ДАРЗАЛЕКС®

Состав

Действующее вещество: daratumumab;

1 мл концентрата содержит 20 мг даратумумабу;

Вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная; манит (E 421) полисорбат 20; натрия ацетат, тригидрат; натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор от бесцветного до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства. Моноклональные антитела. Даратумумаб. Код АТХ L01X C24.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Даратумумаб - это моноклональное антитело IgG1-каппа человека, связывается с белком CD38, который экспрессируется на высоком уровне на поверхности опухолевых клеток множественной миеломы, а также на различных уровнях на клетках и тканях других типов. Белок CD38 выполняет несколько функций, таких как адгезия, опосредованная рецепторами, сигнальная и ферментативная активность.

Установлено, что даратумумаб сильно ингибирует in vivo рост опухолевых клеток, экспрессирующих CD38. На основании исследований in vitro, даратумумаб может выполнять несколько эффекторных функций, следствием чего является иммуноопосредованных гибель опухолевых клеток. Эти исследования позволяют предположить, что даратумумаб может вызвать лизис опухолевых клеток путем комплемент-зависимой цитотоксичности, антителозависимую клеточно-опосредованной цитотоксичности, а также антителозависимую клеточного фагоцитоза в злокачественных опухолях, экспрессирующих CD38. В результате лизиса клеток, опосредованного даратумумабом, уменьшается численность подгрупп миелоидных супрессорных клеток (CD38 + MDSC), регуляторных Т-клеток (CD38 + Tregs) и В-клеток (CD38 + Bregs). Как известно, Т-клетки (CD3 +, CD4 + и CD8 +) экспрессируют CD38 в зависимости от стадии развития и уровня активации. При лечении даратумумабом наблюдалось значительное увеличение абсолютного количества CD4 + и CD8 + T-клеток, а также процента лимфоцитов в периферической крови и костном мозге. Кроме того, секвенирование ДНК рецептора Т-клеток подтвердило, что клональнисть T-клеток увеличивается при применении даратумумабу, что указывает на его иммуномодулирующее действие, может способствовать клинической ответа.

Даратумумаб стимулировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного поперечного связывания. Кроме того, даратумумаб менял ферментативную активность CD38, ингибируя ферментативную активность циклазы и стимулируя активность гидролазы. Значение этих эффектов in vitro в клинических условиях и влияние на рост опухоли выяснены не полностью.

Количество естественных клеток-киллеров (NK) и Т-клеток.

Известно, что NK-клетки экспрессируют CD38 и чувствительны к лизису клеток, опосредованного даратумумабом. При применении даратумумабу наблюдалось снижение абсолютного количества и процентного содержания общего числа NK-клеток (CD16 + CD56 +) и активированных (CD16 + CD56 ^dim) NK-клеток в периферической крови и костном мозге. Однако уровне NK-клеток перед началом лечения не подтверждали связи с клиническим ответом.

Иммуногенность.

У пациентов, получавших даратумумаб качестве монотерапии (n = 199) или в составе комбинированной терапии (n = 412), оценивали уровень антител к даратумумабу несколько раз во время лечения и в период до 8 недель после окончания лечения. После начала лечения даратумумабом у одного из пациентов в группе монотерапиине зарегистрированном антител к даратумумабу; а во 2 из 412 пациентов в группе комбинированной терапии зарегистрировали положительный результат анализа на антитела к даратумумабу. У одного пациента из группы комбинированной терапии появились преходящие нейтрализующие антитела к даратумумабу.

Однако задействован анализ имеет ограничения в выявлении антител к даратумумабу в случае высоких концентраций. Поэтому объективная оценка частоты развития антител не может быть достоверно установлена.

Клиническая эффективность и безопасность.

Впервые диагностирована множественная миелома.

Комбинированная терапия с применением бортезомиба, мелфалана и преднизона (VMP) у пациентов, которые не являются кандидатами для аутологичной трансплантации стволовых клеток.

В открытом рандомизированном контролируемом исследовании III фазы MMY3007 проводилось сравнение лечения Дарзалекс^® в дозе 16 мг/кг в сочетании с Бортезомиб, мелфаланом и преднизоном (D-VMP) и терапии VMP с участием пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой. Бортезомиб вводили подкожно в дозе 1,3 мг / ^м2 площади поверхности тела два раза в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 в течение первого 6-недельного цикла (цикл 1, 8 доз), а затем вводили один раз в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 в течение еще восьми 6-недельных циклов (циклы 2-9, 4 дозы на цикл). Мелфалан в дозе 9 мг / м ² и преднизон в дозе 60 мг / ^м2 применяли внутрь в дни 1-4 в течение девяти 6-недельных циклов (циклы 1-9). Лечение препаратом Дарзалекс^® продолжалось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

706 пациентов были рандомизированы следующим образом: 350 пациентов в группу D-VMP и 356 - в группу VMP. Медиана возраста пациентов составила 71 год (диапазон: 40-93 года), 30% пациентов были в возрасте от 75 лет. Большинство из них - представители европеоидной расы (85%), 54% составляли женщины, в 25% оценка функционального статуса по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) составила 0 баллов, у 50% - 1 балл, а в 25% - 2 балла. IgG / IgA / легкие цепи миеломной белка проявляли в 64% / 22% / 10% пациентов, у 19% пациентов заболевание И стадии по Международной системе стадирования (ISS), в 42% - заболевания II стадии, в 38% - заболевания ИИИ стадии, у 84% пациентов - стандартный риск по результатам цитогенетического исследования. Эффективность лечения оценивали на основании данных выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) по критериям Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG).

Первичный анализ ВБП в исследовании MMY3007 продемонстрировал улучшение в группе D-VMP по сравнению с группой VMP; средний показатель ВБП ни был достигнут в группе D-VMP и составил 18,1 месяца в группе VMP (отношение рисков [HR] = 0,5; 95% ДИ: 0,38; 0,65; p

Дополнительные результаты эффективности исследования MMY3007 представлен в таблице 1 ниже.

Таблица 1

Дополнительные результаты в исследовании MMY3007 ^a по эффективности

Показатели эффективности	D-VMP (n = 350)	VMP (n = 356)
Общий ответ (СПВ + ПО + ДДЧВ + ЧО) [n (%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
Р-значение b
Строгая полный ответ (СПВ) [n (%)]	63 (18,0)	25 (7,0)
Полный ответ (ПО) [n (%)]	86 (24,6)	62 (17,4)
Очень хорошая частичный ответ (ДДЧВ) [n (%)]	100 (28,6)	90 (25,3)
Частичный ответ (ЧО) [n (%)]	69 (19,7)	86 (24,2)
Уровень негативности МОХ (95% ДИ) c (%)	22,3 (18,0; 27,0)	6,2 (3,9; 9,2)
Отношение рисков с 95% ДИ d	4,36 (2,64; 7,21)
Р-значение е

СПВ - строгая полный ответ; ПВ - полный ответ; ДДЧВ - очень хорошая частичный ответ; ЧО - частичный ответ; МОХ - минимальная остаточная болезнь.

^a На основании популяции, включенной в исследование.

^b p-значения на основе критерия кси-квадрат Кохрана - Мантеля - Хензель.

^c На основе порогового значения 10 ^-5.

^d Для оценки отношения общих рисков для стратифицированных таблиц используется критерий Мантеля-Хензель. Отношение рисков> 1 указывает на преимущество D-VMP.

^Е p-значения на основе точного критерия Фишера.

У пациентов, в которых наблюдалась ответ на лечение, медиана времени до ответа составила 0,79 месяца (диапазон 0,4-15,5 месяца) в группе D-VMP и 0,82 месяца (диапазон от 0,7-12,6 месяца) в группе VMP. Медиана времени продолжительности ответа не была достигнута в группе D-VMP и составила 21,3 месяца (диапазон 18,4, не может быть установлена) в группе VMP.

Был проведен анализ данных в подгруппе пациентов в возрасте от 70 лет или старше 65-69 лет с функциональным статусом по шкале ECOG 2, или в возрасте до 65 лет со значительными сопутствующими заболеваниями или функциональным статусом 2 по шкале ECOG (n = 273 в группе D-VMP , n = 270 в группе VMP). Результаты эффективности в этой подгруппе были сопоставимыми с таковыми у общей популяции. В этой подгруппе медиана ВБП не была достигнута в группе D-VMP и составила 17,9 месяца в группе VMP (отношение рисков [HR] = 0,56; 95% ДИ: 0,42, 0,75); г. 0,0001). Общий коэффициент ответы составил 90% в группе D-VMP и 74% в группе VMP (ДДЧВ - 29% в группе D-VMP и 26% в группе VMP; ПВ: 22% в группе D-VMP и 18% в группе VMP; СПВ: 20% в группе D-VMP и 7% в группе VMP). Результаты анализа данных по безопасности в этой подгруппе были сопоставимы с таковыми у общей популяции. Более того, результаты анализа данных по безопасности у пациентов с функциональным статусом 2 по шкале ECOG (n = 89 в группе D-VMP, n = 84 в группе VMP) также были сопоставимы с таковыми у общей популяции.

Рецидивирующее / рефрактерная множественная миелома.

Монотерапия.

В двух открытых исследованиях было продемонстрировано клиническую эффективность и безопасность лечения Дарзалекс^® монотерапии взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, предшествующая терапия которых включала ингибитор протеасом и иммуномодулирующие препараты и в каких наблюдалось прогрессирование заболевания во время последней терапии.

В исследовании MMY2002 106 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой получали Дарзалекс^® в дозе 16 мг/кг до прогрессирования заболевания. Медиана возраста пациентов составила 63,5 года (диапазон от 31 до 84 лет), 11% пациентов были в возрасте от 75 лет, 49% - мужчины и 79% - представители европеоидной расы. Пациенты получили в среднем 5 предыдущих линий терапии. 80% пациентов предварительно прошли аутологичную трансплантацию стволовых клеток. Предыдущие терапии включали бортезомиб (99%), леналидомид (99%), помалидомид (63%) и карфилзомиб (50%). В начале у 97% пациентов заболевание было рефрактерным к последней линии терапии, в 95% - к обоим препаратам (ингибитора протеасом и иммуномодулирующих препаратов), у 77% пациентов заболевание было рефрактерным к алкилирующих средств, в 63% - до помалидомиду и в 48% пациентов - до карфилзомибу.

Результаты оценки эффективности в рамках предварительно запланированного промежуточного анализа на основе оценки независимого надзорного комитета (ННК) представлено в таблице 2 ниже.

Таблица 2

Результаты эффективности по ННК в исследовании MMY2002

Показатели эффективности	Дарзалекс® 16 мг/кг N = 106
Общая частота ответа 1 (ЗЧВ: СПВ + ПО + ДДЧВ + ЧО) [n (%)] 95% ДИ	31 (29,2) (20,8, 38,9)
Строгая полный ответ (СПВ) [n (%)]	3 (2,8)
Полный ответ (ПО) [n (%)]
Очень хорошая частичный ответ (ДДЧВ) [n (%)]	10 (9,4)
Частичный ответ (ЧО) [n (%)]	18 (17,0)
Частота клинической эффективности (ЗЧВ + МВ) [n (%)]	36 (34,0)
Медиана продолжительности ответа [месяца (95% ДИ)]	7,4 (5,5, н / в)
Медиана времени до ответа [месяц (диапазон)]	1 (0,9; 5,6)

¹ Первичная конечная точка эффективности (критерии Международной группы по изучению множественной миеломы)

ДИ - доверительный интервал; н / в - не подлежит оценке; МВ - минимальная ответ

Общая частота ответа (ЗЧВ) в исследовании MMY2002 была подобной независимо от типа предшествующей терапии миеломы.

При обновлении данных о выживаемости при средней продолжительности периода наблюдения 14,7 месяца медиана продолжительности общей выживаемости (ОВ) составляла 17,5 месяца (95% ДИ: 13,7, а не оценивалось).

В исследовании GEN501 42 пациента с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой получали Дарзалекс^® в дозе 16 мг/кг до прогрессирования заболевания. Средний возраст пациента составил 64 года (диапазон 44 - 76 лет), 64% - мужчины, 76% - представители европеоидной расы. Пациенты получали в среднем 4 предыдущие линии терапии. 74% пациентов предварительно прошли аутологичную трансплантацию стволовых клеток. Предыдущие терапии включали бортезомиб (100%), леналидомид (95%), помалидомид (36%) и карфилзомиб (19%). В начале у 76% пациентов заболевание было рефрактерным к последней линии лечения, у 64% - до ингибитора протеасом и иммуномодулирующего средства, в 60% - до алкилирующих средств, в 36% - до помалидомиду и у 17% пациентов - до карфилзомибу.

Предварительно запланирован промежуточный анализ показал, что лечение даратумумабом в дозе 16 мг/кг обеспечивало достижение 36% ЗЧВ с 5% ПВ и 5% ДДЧВ. Медиана времени до наступления ответа стоновила 1 месяц (диапазон от 0,5 до 3,2). Медиана продолжительности ответа не была достигнута (95% ДИ: 5,6 месяца, нельзя оценить).

При обновлении данных о выживаемости при средней продолжительности периода наблюдения 15,2 месяца медиана продолжительности общей выживаемости не была достигнута (95% ДИ: 19,9 месяцев, не оценивалось), 74% пациентов до сих пор живут.

Комбинированное лечение с леналидомидом.

В открытом рандомизированном исследовании с активным контролем III фазы MMY3003 проводили сравнение лечения Дарзалекс^® в дозе 16 мг/кг в комбинации с леналидомидом и низкой дозой дексаметазона (DRd) с лечением леналидомидом и низкой дозой дексаметазона (Rd) пациентов с впервые диагностированной или рефрактерной множественной миеломой, которые получили хотя бы одну линию терапии. Леналидомид (25 мг один раз в сутки на в дни 1- 21 повторяющихся 28-дневных (4-недельных) циклов) применяли с низкой дозой дексаметазона 40 мг в неделю (или в пониженной дозе 20 мг в неделю для пациентов в возрасте от 75 лет или с индексом массы тела ® дексаметазон в дозе 20 мг вводили перед инфузией, а остальные - в день после инфузии. Лечение продолжалось в обеих группах до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

569 пациентов были рандомизированы следующим образом: 286 в группу DRd и 283 - в группу Rd. Медиана возраста пациентов составила 65 лет (диапазон от 34 до 89 лет), 11% пациентов были в возрасте от 75 лет. Большинство пациентов (86%) получали предварительно ингибитор протеасом, 55% пациентов получали предварительно иммуномодулирующее средство, в том числе 18% пациентов получали предварительно леналидомид; и 44% пациентов получали предварительно как ингибитор протеасом, так и иммуномодулирующее средство. В начале у 76% пациентов заболевание было рефрактерным к последней линии терапии, в 18% - только к ингибитора протеасом, в 21% - до бортезомиба. Пациентов, у которых заболевание было рефрактерным к леналидомиду, не допускали к участию в исследовании.

Исследование MMY3003 показало улучшение показателя ВБП в группе DRd по сравнению с группой Rd; средний показатель ВБП не достигнуто в группе DRd, он составлял 18,4 месяца в группе Rd (отношение риска [HR] = 0,37; 95% ДИ: 0,27; 0,52; p

Дополнительные результаты эффективности в исследовании MMY3003 представлены в Таблице 3 ниже.

Таблица 3

Дополнительные результаты эффективности в исследовании MMY3003.

Показатели эффективности	Количество пациентов, у которых исследовали ответ
Общий ответ (СПВ + ПО + ДДЧВ + ЧО) [n (%)]	261 (92,9)	211 (76,4)
Р-значения а
Строгая полный ответ (СПВ)	51 (18,1)	20 (7,2)
Полный ответ (ПО)	70 (24,9)	33 (12,0)
Очень хорошая частичный ответ (ДДЧВ)	92 (32,7)	69 (25,0)
Частичный ответ (ЧО)	48 (17,1)	89 (32,2)
Медиана времени до ответа [месяца (95% ДИ)]	1,0 (1,0, 1,1)	1,3 (1,1, 1,9)
Медиана продолжительности ответа [месяца (95% ДИ)]	Н / о (н / о, н / в)	17,4 (17,4, н / в)
Уровень негативности МОИ (95% ДИ) b (%)	29,0 (23,8, 34,7)	7,8 (4,9, 11,5)
Отношение рисков с 95% ДИ с	4,85 (2,93, 8,03)
Р-значение d

МОИ - минимальная остаточная болезнь; ДИ - доверительный интервал; н / в - не оценивается.

^a p-значения на основе критерия кси-квадрат Кохрана - Мантеля - Хензель.

^b. На основании популяции, включенной в исследование с предельным значением 10 ^-4.

^c Критерий кси-квадрат определяет отношение общих рисков. Отношение рисков> 1 указывает на преимущество для DRd.

^d p-значения на основе коэффициента вероятности критерия кси-квадрат.

Медианы ЗВ не достигнуто ни в одной из групп лечения. При общей средней продолжительности периода последующего наблюдения 13,5 месяца отношение рисков для ЗВ составило 0,64 (95% ДИ: 0,40, 1,01, р = 0,0534).

Комбинированное лечение с бортезомиба.

В открытом рандомизированном контролируемом исследовании III фазы MMY3004 проводили сравнение лечения Дарзалекс^® в дозе 16 мг/кг в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном (DVd) с лечением бортезомиба и дексаметазоном (Vd) пациентов с впервые диагностированной или рефрактерной множественной миеломой, которые получали по крайней мере одну линию терапии. Бортезомиб вводили путем подкожной инъекции или инфузии в дозе 1,3 мг / м ² поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (в дни 1, 4, 8 и 11) с повторными циклами на 21 день (3 недели), всего 8 циклов. Дексаметазон применяли внутрь в дозе 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 каждого из 8 циклов терапии бортезомиба (80 мг / неделю в течение двух из трех недель цикла бортезомиба) или в уменьшенной дозе 20 мг неделю для пациентов старше 75 лет, индексом массы тела ® дексаметазон в дозе 20 мг вводили перед инфузией. Лечение препаратом Дарзалекс^® продолжалось до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

498 пациентов были рандомизированы следующим образом: 251 в группу DVd и 247 в группу Vd. Выходные демографические характеристики и характеристики заболевания были сопоставимы в обеих группах. Медиана возраста пациентов составила 64 года (диапазон от 30 до 88 лет), 12% пациентов были в возрасте ≥ 75 лет. 69% пациентов получали предварительно ингибитор протеасом (66% получали бортезомиб), а 76% пациентов получали иммуномодулирующее средство (42% получали леналидомид). В начале у 32% пациентов заболевание было рефрактерным к последней линии терапии, в 33% - только в иммуномодулирующего средства, а в 28% - до леналидомиду. Пациентов, у которых заболевание было рефрактерным к бортезомиба, не допускали к участию в исследовании.

Исследование MMY3004 показало улучшение показателя ВБП в группе DVd по сравнению с группой Vd; медианы показателя ВБП не было достигнуто в группе DVd; он составлял 7,2 месяца в группе Vd (HR [95% ДИ]: 0,39 [0,28, 0,53], р-значение

Таблица 4

Дополнительные результаты эффективности в исследовании MMY3004.

Показатели эффективности	Количество пациентов, у которых исследовали ответ
Общий ответ (СПВ + ПО + ДДЧВ + ЧО) n (%)	199 (82,9)	148 (63,2)
Р-значения а
Строгая полный ответ (СПВ)	11 (4,6)	5 (2,1)
Полный ответ (ПО)	35 (14,6)	16 (6,8)
Очень хорошая частичный ответ (ДДЧВ)	96 (40,0)	47 (20,1)
Частичный ответ (ЧО)	57 (23,8)	80 (34,2)
Медиана времени до ответа [месяца (диапазон)]	0,9 (0,8, 1,4)	1,6 (1,5, 2,1)
Медиана продолжительности ответа [месяца (95% ДИ)]	Н / о (11,5, н / в)	7,9 (6,7, 11,3)
Уровень негативности МОИ (95% ДИ) b (%)	13,5% (9,6%, 18,4%)	2,8% (1,1%, 5,8%)
Отношение рисков с 95% ДИ с	5,37 (2,33, 12,37)
Р-значение d	0,000006

МОИ - минимальная остаточная болезнь; ДИ - доверительный интервал; н / в - не оценивается.

^a p-значения на основе критерия кси-квадрат Кохрана - Мантеля - Хензель

^b На основании популяции в соответствии с назначенного лечения и при предельном значении 10 ^-4.

^c Критерий кси-квадрат определяет отношение общих рисков. Отношение рисков> 1 указывает на преимущество для DVd.

^d p-значения на основе коэффициента вероятности критерия кси-квадрат.

Медиану ЗВ не было достигнуто ни в одной из групп лечения. При общей медиане продолжительности периода последующего наблюдения 7,4 месяца (95% ДИ: 0,0, 14,9) отношение рисков для ЗВ составило 0,77 (95% ДИ: 0,47, 1,26, р = 0,2975 ).

Кардиоелектрофизиология.

Поскольку даратумумаб - это моноклональное антитело IgG1-каппа человека, существует низкая вероятность его прямого взаимодействия с ионными каналами. Влияние даратумумабу на интервал QTc оценивали в открытом исследовании с участием 83 пациентов (исследование GEN501) с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой после инфузий даратумумабу (в дозе 4-24 мг/кг). Линейные смешанные фармакокинетические-фармакодинамические анализы показали отсутствие значительного увеличения среднего интервала QTcF (то есть более 20 мсек) при максимальной концентрации (Cmax) даратумумабу.

Фармакокинетика

Фармакокинетику даратумумабу после введения в дозах от 0,1 мг/кг до 24 мг/кг монотерапии оценивали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой.

В когортах применения препарата в дозах от 1 до 24 мг/кг максимальная концентрация в сыворотке крови (Cmax) после первой дозы увеличивалась примерно пропорционально дозе, а объем распределения отвечал начальном распределения в плазменном компартмента. После последней еженедельной инфузии Cmax даратумумабу повышалась более чем пропорционально дозе, в соответствии с целевым опосредованного распределения препарата. Значение AUC повышалось более чем пропорционально дозе, а клиренс уменьшался с увеличением дозы. Эти наблюдения указывают на то, что насыщение CD38 может происходить при более высоких дозах даратумумабу, после чего влияние клиренса, зависимого от связывания с мишенью минимизируется и клиренс даратумумабу приближается к линейному клиренса эндогенного IgG1. Клиренс также снижается при многократных дозах, может быть связано с уменьшением опухолевого нагрузки.

При увеличении дозы и при повторном применении препарата его период полувыведения в терминальной фазе увеличивается. Средний (стандартное отклонение [SD]) период полувыведения даратумумабу в терминальной фазе после первой дозы 16 мг/кг составил 9 (4,3) дней. Период полувыведения даратумумабу в терминальной фазе после последней дозы 16 мг/кг увеличился, но для надлежащей оценки недостаточно данных. На основании популяционного ФК анализа установлено, что средний (SD) период полувыведения, связанный с неспецифическим линейным выводом, составлял примерно 18 (9) дней это период полувыведения в терминальной фазе, который можно ожидать при полном насыщении целевого опосредованного клиренса и повторном применении даратумумабу.

В конце еженедельного применения препарата в рамках рекомендованного режима монотерапии в дозе 16 мг/кг средняя (SD) концентрация Cmax препарата в сыворотке крови составляла 915 (410,3) мкг/мл, примерно в 2,9 раза выше, чем после первой инфузии. Средняя (остаточная) концентрация в сыворотке крови перед применением очередной дозы в конце еженедельного применения составляла 573 (331,5) мкг/мл.

С целью описания фармакокинетических характеристик даратумумабу и оценки влияния независимых переменных на фармакокинетический профиль даратумумабу у пациентов с множественной миеломой было проведено три популяционные фармакокинетические анализы; анализ 1 (n = 223) был проведен с участием пациентов, получавших Дарзалекс^® в качестве монотерапии, тогда как анализы 2 (n = 694) и 3 (n = 352) - с участием пациентов с множественной миеломой, которые получали даратумумаб в составе комбинированной терапии. Анализ 2 включал 694 пациента (n = 326 в группе леналидомид + дексаметазон, n = двести сорок шестой группе бортезомиб + дексаметазон, n = девяносто девятой группе помалидомид + дексаметазон, n = одиннадцатой группе бортезомиб + мелфалан + преднизон и n = 12 -в группе бортезомиб + талидомид + дексаметазон.

Анализ 3 включал 352 пациента (группа бортезомиб + мелфалан + преднизон).

На основе результатов фармакокинетического анализа монотерапии даратумумабом, концентрация даратумумабу в равновесном состоянии достигается через 5 месяцев в каждом 4-недельном цикле (до 21 инфузии), а среднее (SD) соотношение Cmax в равновесном состоянии и Cmax после первой дозы составляло 1, 6 (0,5). Среднее (SD) значение объема распределения в центральном компартмента составляет 56,98 (18,07) мл/кг.

С участием пациентов с множественной миеломой, получавших комбинированную терапию даратумумабом, проводили два дополнительных фармакокинетических анализы. Профили зависимости концентрации даратумумабу от времени были подобными после монотерапии и комбинированной терапии. Средний ориентировочный период полувыведения в терминальной фазе, связанный с линейным клиренсом в комбинированной терапии, составлял примерно 22 - 23 дня.

По результатат трех популяционных фармакокинетических анализов, массу тела определили как статистически значимую ковариату для клиренса даратумумабу. Поэтому дозирования на основе массы тела является целесообразной стратегией для пациентов с множественной миеломой.

Особые группы пациентов

Влияние возраста и пола.

На основе результатов трех популяционных фармакокинетических анализов с участием пациентов, получавших монотерапию даратумумабом или даратумумаб в комбинации с различными препаратами, установлено, что возраст (диапазон 31-93 лет) не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику даратумумабу, а экспозиция даратумумабу в младших (в возрасте до 65 лет, n = 515) и старших (в возрасте> 65 лет и до 75 лет, n = 562, в возрасте> 75 лет, n = 181) пациентов была сопоставимой.

Пол не было клинически значимого влияния на экспозицию даратумумабу.

Пациенты с нарушением функции почек.

Формальные исследования даратумумабу с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Три популяционные фармакокинетические анализы проводили на основании предварительных данных о функции почек у пациентов, получавших монотерапию даратумумабом или даратумумаб в комбинации с различными препаратами. Эти анализы включали в целом 381 пациента с нормальной функцией почек (клиренс креатинина [CRCL] ≥ 90 мл/мин), 480 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (CRCL

Пациенты с нарушением функции печени.

Формальные исследования даратумумабу с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились. Скорее всего, изменения функции печени не влияют на вывод даратумумабу, поскольку молекулы IgG1-каппа, такие как даратумумаб, а не метаболизируется с помощью печеночных метаболических путей.

Было проведено три популяционные фармакокинетические анализы с участием пациентов, получавших монотерапию даратумумабом или даратумумаб в комбинации с различными препаратами. Эти анализы включали в целом 1081 пациента с нормальной функцией печени (уровень общего билирубина и АсАТ (АСТ) ≤ верхней границы нормы (ВМН)), 159 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (уровень ЗБ 1,0-1,5 × ВГН или уровень АСТ> ВМН) и 7 пациентов с нарушением функции печени средней (уровень ЗБ> 1,5-3,0 × ВГН; n = 6) или тяжелой степени (уровень ЗБ> 3,0 × ВГН; n = 1). У пациентов с нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени отсутствуют клинически значимые различия в экспозиции даратумумабу.

Расовая принадлежность.

Результаты трех популяционных фармакокинетических анализов у пациентов, получавших монотерапию даратумумабом или даратумумаб в комбинации с различными препаратами, показывают, что экспозиция даратумумабу была сопоставимой у пациентов европеоидной расы (n = 1046) и представителей других рас (n = 212).

Показания

Дарзалекс^®Назначают

• в сочетании с Бортезомиб, мелфаланом и преднизоном для лечения взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые не являются кандидатами для аутологичной трансплантации стволовых клеток;

• в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, предшествующая терапия которых включала ингибитор протеасом и иммуномодулирующее средство и у которых было прогрессирования заболевания при последней терапии

• в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном, или бортезомиба и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере одну линию терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия не проводилось.

Поскольку даратумумаб - это моноклональное антитело IgG1-каппа человека, почечная экскреция и метаболизм, опосредованный печеночными ферментами, вряд ли являются основными путями выведения препарата в неизмененном виде. В связи с этим ожидается, что изменения ферментов, которые метаболизируются лекарственные средства, влиять на вывод даратумумабу. Освидетельствованию на высокое сродство с уникальным эпитопом на CD38 не предвидится, что даратумумаб влиять на ферменты, метаболизируют лекарственные средства.

Клинические фармакокинетические оценки помалидомиду, талидомида и бортезомиба не продемонстрировали клинически значимого лекарственного взаимодействия препарата Дарзалекс^® и этих лекарственных средств, входящих в состав комбинированного лечения.

Влияние на результаты косвенного антиглобулиновая теста (непрямой пробы Кумбса)

Даратумумаб связывается с CD38 на эритроцитах и влияет на результаты тестирования на совместимость, включая скрининг на антитела и перекрестную совместимость (см. Раздел «Особенности применения»). Методы устранения взаимодействия даратумумабу с эритроцитами включают обработку реагентных эритроцитов дитиотреитолом (ДТТ) для нарушения их связывания с даратумумабом или другие проверенные на местном уровне методы. Поскольку ДТТ может влиять на результаты определения групп крови по системе Келл, после исключения или выявления аллогенных антител с помощью эритроцитов, обработанных ДТТ, следует поставлять Келл-отрицательные единицы. Кроме того, можно рассмотреть необходимость проведения фенотипирования или генотипирование (см. Раздел «Особенности применения»).

Влияние на результаты анализов электрофореза сывороточных белков и электрофореза с имунофиксациею

Даратумумаб можно выявить с помощью анализов электрофореза сывороточных белков (SPE) и электрофореза с имунофиксациею (IFE), которые используются для мониторинга моноклональных иммуноглобулинов (M-протеина). Это может привести к ложно-положительных результатов анализа SPE и IFE у пациентов с наличием миеломной белка IgG-каппа, что, в свою очередь, влияет на начальную оценку полного ответа с критериями Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG). Для облегчения определения полного ответа у пациентов со стойкой очень хорошей частичным ответом, в которых подозревают возможное влияние даратумумабу на результаты анализа, следует рассмотреть использование достоверного даратумумаб-специфического анализа IFE для дифференциации даратумумабу от остаточного эндогенного М-белка в сыворотке крови пациента.

Особенности применения

Инфузионные реакции.

Препарат Дарзалекс^® может вызвать серьезные инфузионные реакции (ИР), включая анафилактические реакции (см. Раздел «Побочные реакции»).

Время введения препарата необходимо контролировать состояние пациентов относительно возникновения ИР. Мониторинг состояния пациентов, у которых возникают ИР любой степени тяжести, следует продолжать до исчезновения симптомов.

В клинических испытаниях ИР регистрировали примерно у половины всех пациентов, получавших препарат Дарзалекс ^®.

Большинство ИР возникали при первой инфузии и были 1-2 степени (см. Раздел «Побочные реакции»). В 4% всех пациентов ИР возникали в случае получения более одной инфузии. Возникали серьезные реакции, в том числе бронхоспазм, гипоксия, одышка, гипертензия, отек гортани и отек легких. Симптомы преимущественно включали заложенность носа, кашель, раздражение горла, озноб, рвота и тошнота. Менее распространенными симптомами были хрипы, аллергический ринит, пирексия, дискомфорт в груди, зуд и гипотензия (см. Раздел «Побочные реакции»).

Перед применением препарата Дарзалекс^® пациентам следует предварительно применять антигистаминные препараты, жаропонижающие средства и кортикостероиды, чтобы снизить риск возникновения ИР. Инфузию препарата Дарзалекс^® следует приостановить в случае возникновения ИР любой степени тяжести и начать, если нужно, лечение / поддерживающее лечение ИР. Для пациентов с инфузионными реакциями 1, 2 или 3 степени при восстановлении инфузии следует уменьшить ее скорость. В случае возникновения анафилактической реакции или опасной для жизни реакции (4 степени) следует немедленно начать соответствующие реанимационные мероприятия. Терапию Дарзалекс^® следует немедленно и окончательно отменить (см. Раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Противопоказания»).

Чтобы уменьшить риск возникновения ИР замедленного типа, всем пациентам следует назначать пероральные кортикостероиды после введения препарата Дарзалекс ^®. Кроме того, следует рассмотреть необходимость применения препаратов после инфузии (например ингаляционных кортикостероидов, бронхолитических средств кратковременной и долговременной действия) пациентам с хроническим обструктивным заболеванием легких в анамнезе для лечения респираторных осложнений, если они возникнут (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Нейтропения / тромбоцитопения.

Дарзалекс^®Может усиливать нейтропению и тромбоцитопению, вызванную сопутствующей терапией (см. Раздел «Побочные реакции»).

Периодически во время лечения необходимо выполнять общий анализ крови в соответствии с инструкциями по применению лекарственных средств сопутствующей терапии. Следует контролировать состояние пациентов с нейтропенией относительно признаков инфекции. Для восстановления количества лейкоцитов может потребоваться приостановить применение препарата Дарзалекс ^®. Уменьшение дозы Дарзалексу^® не рекомендуется. Следует рассмотреть необходимость поддерживающей терапии в виде переливания крови или применение факторов роста.

Влияние на результаты косвенного антиглобулиновая теста (непрямой пробы Кумбса).

Даратумумаб связывается с CD38, выявляемых при низком количестве эритроцитов в крови, что может привести к положительному результату косвенной пробы Кумбса. Положительный результат косвенной пробы Кумбса, опосредованный применением даратумумабу, может сохраняться в течение 6 месяцев после последней инфузии даратумумабу. Следует признать, что связывание даратумумабу с эритроцитами может маскировать выявления антител к незначительным антигенов в сыворотке крови пациента. Применение препарата не влияет на результаты определения группы крови по типу ABO и резус-фактора (Rh) пациента.

Пациентов следует классифицировать по фенотипу и провести скрининг перед началом лечения даратумумабом. Классификация по фенотипу следует провести до начала лечения даратумумабом в соответствии с местной практики. Даратумумаб не влияет на генотипирование эритроцитов, поэтому его можно проводить в любое время.

В случае запланированного переливания следует сообщить центры переливания крови о возможном влиянии препарата на результаты косвенного антиглобулиновая теста (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости срочного переливания крови местные банки крови могут предоставить ABO / RhD-совместимую эритроцитарную массу, проверенную на перекрестную совместимость.

Влияние на определение полного ответа

Даратумумаб - это моноклональное антитело IgG-каппа человека, которое можно определить с помощью анализа электрофореза сывороточных белков (SPE) и электрофореза с имунофиксациею (IFE), используемый для клинического мониторинга эндогенного М-белка (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Это взаимодействие может влиять на определение полного ответа и прогрессирования заболевания у некоторых пациентов с миеломной белком IgG-каппа.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон объемом 5 мл и 20 мл препарата Дарзалекс^® содержит 0,4 ммоль и 1,6 ммоль (9,3 мг 37,3 мг) натрия соответственно. Это соответствует 0,46% и 1,86% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы потребления 2 г натрия для взрослого человека соответственно.

Прослеживаемость.

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует регистрировать торговую название и номер серии лекарственного средства, применяемого пациенту.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после прекращения лечения даратумумабом.

Беременность.

Данные исследования оценки риска использования даратумумабу во время беременности у людей или животных отсутствуют. Как известно, моноклональные антитела IgG1 проходят через плаценту после первого триместра беременности. Поэтому даратумумаб не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения для женщины превышает потенциальный риск для плода. Если пациентка беременеет в период применения этого лекарственного средства, его следует проинформировать о возможном риске для плода.

Кормления грудью.

Неизвестно, выделяется даратумумаб в грудное молоко или животных.

Материнский IgG выделяется в грудное молоко, но не проникает в значительном количестве в кровь новорожденных и младенцев, поскольку разлагается в желудочно-кишечном тракте и не всасывается.

Влияние даратумумабу на новорожденных / младенцев неизвестно. Решение о прекращении кормления грудью или прекращения терапии Дарзалексом^® необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность.

Данные по определению потенциального воздействия даратумумабу на фертильность у мужчин и женщин отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Дарзалекс^®Не влияет или незначительно влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с механизмами. Однако были сообщения о том у пациентов, получавших даратумумаб, и это следует учитывать при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Дарзалекс^®Имеет вводить врач в условиях доступа к средствам реанимации.

Для уменьшения риска развития инфузионных реакций (ИР) до и после инфузии даратумумабу следует применять соответствующие лекарственные средства, см. ниже «Рекомендуемая сопутствующая терапия», «Лечение инфузионных реакций» и «Особенности применения».

Дозировка

Впервые диагностирована множественная миелома.

Схема применения Дарзалексу^® в сочетании с Бортезомиб, мелфаланом и преднизоном (режим применения в виде 6-недельных циклов) для пациентов, которые не являются кандидатами для аутологичной трансплантации стволовых клеток рекомендуемая доза Дарзалекс^® составляет 16 мг/кг массы тела. Препарат вводят путем внутривенных инфузий в соответствии со схемой применения, представленной в таблице 5.

Таблица 5

Схема применения лекарственного средства Дарзалекс^® в сочетании с Бортезомиб, мелфаланом и преднизоном ([режим VMP (бортезомиб [Velcade], мелфалан и преднизон)]; режим применения в виде 6-недельных циклов).

Недели	Схема применения
Недели 1-6	Еженедельно (всего 6 доз)
Недели 7-54 а	Каждые три недели (всего 16 доз)
С недели 55 до прогрессирования заболевания b	Каждые четыре недели

^а Первую дозу схемы применения каждого 3-недельного цикла вводят еженедельно 7.

^b Первую дозу схемы применения каждого 4-недельного цикла вводят на неделе 55.

Бортезомиб вводят дважды в неделю в недели 1, 2, 4 и 5 в течение первого 6-недельного цикла, а затем один раз в неделю в недели 1, 2, 4 и 5 еще в течение восьми других 6-недельных циклов. Информацию о дозах препаратов в рамках режима VMP и схему его применения в комбинации с препаратом Дарзалекс^® см. в разделе «Фармакологические».

Рецидивирующее / рефрактерная множественная миелома.

Схема применения препарата в качестве монотерапии и в комбинации с леналидомидом (режим применения в виде 4-недельных циклов) рекомендуемая доза Дарзалексу^® составляет 16 мг/кг массы тела. Лекарственное средство вводят путем внутривенных инфузий в соответствии со схемой применения, которая представлена в таблице 6.

Таблица 6

Схема применения препарата Дарзалекс^® в качестве монотерапии и в комбинации с леналидомидом (режим применения в виде 4-недельных циклов).

Недели	Схема применения
Недели 1-8	Еженедельно (всего 8 доз)
Недели 9-24 а	Каждые две недели (всего 8 доз)
С недели 25 до прогрессирования заболевания b	Каждые четыре недели

^а Первую дозу схемы применения каждого 2-недельного цикла вводят еженедельно 9.

^b Первую дозу схемы применения каждого 4-недельного цикла вводят на неделе 25.

Информацию о дозах и схему применения лекарственных средств, применяемых с препаратом Дарзалекс^® см. в разделе «Фармакологические» и в инструкции для медицинского применения лекарственных средств.

Схема применения в комбинации с бортезомиба (режим применения в виде 3-недельных циклов):

Рекомендуемая доза Дарзалекс^® составляет 16 мг/кг массы тела. Лекарственное средство вводят путем внутривенных инфузий в соответствии со схемой применения, представлена в таблице 7.

Таблица 7

Схема применения препарата Дарзалекс^® в сочетании с Бортезомиб (режим применения в виде 3-недельных циклов).

Недели	Схема применения
Недели 1-9	Еженедельно (всего 9 доз)
Недели 10-24 а	Каждые три недели (всего 5 доз)
С Недели 25 до прогрессирования заболевания b	Каждые четыре недели

^а Первую дозу схемы применения каждого 3-недельного цикла вводят на неделе 10.

^b Первую дозу схемы применения каждого 4-недельного цикла вводят на неделе 25.

Информацию о дозы и схемы применения лекарственных средств, применяемых с препаратом Дарзалекс^® см. в разделе «Фармакологические» и в инструкции для медицинского применения лекарственных средств.

Скорость инфузии.

После разведения раствора препарат Дарзалекс^® следует вводить с начальной скоростью инфузии, представленной в таблице 8 ниже. Постепенное повышение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций.

Таблица 8

Скорость инфузии лекарственного средства Дарзалекс ^®.

Проведденя инфузии	Объем разведения	Начальная скорость инфузии (первый час)	Постепенное повышение скорости инфузии а	Максимальная скорость инфузии
Инфузия 1 недели
Вариант 1 (однократное введение)
Неделя 1 День 1 (16 мг/кг)	1000 мл	50 мл/ч	50 мл/ч каждый час	200 мл/ч
Вариант 2 (разделено введения дозы)
Неделя 1 День 1 (8 мг/кг)	500 мл	50 мл/ч	50 мл/ч каждый час	200 мл/ч
Неделя 1 День 2 (8 мг/кг)	500 мл	50 мл/ч	50 мл/ч каждый час	200 мл/ч
Инфузия 2 недели (16 мг/кг) b	500 мл	50 мл/ч	50 мл/ч каждый час	200 мл/ч
Следующие инфузии с	500 мл	100 мл/ч	50 мл/ч каждый час	200 мл/ч

^а Постепенное повышение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций.

^b Объем разведения 500 мл следует применять только в случае, если в течение первых 3:00 после первой инфузии не обнаружено инфузионных реакций. В противном случае следует продолжать использовать объем разведения 1000 мл и инструкции для первой инфузии.

^С Измененную начальную скорость для дальнейших инъекций (например, третья инфузия) следует применять только в случае, если в течение первых двух инфузий систем не зарегистрировано инфузионных реакций при окончательной скорости инфузии ≥ 100 мл / час. В противном случае используйте инструкции для второй инфузии.

Лечение инфузионных реакций.

Для уменьшения риска развития инфузионных реакций перед введением препарата Дарзалекс^® следует применять соответствующие лекарственные средства.

В случае развития инфузионных реакций любой степени тяжести следует немедленно прекратить инфузию препарата Дарзалекс^® и лечить симптомы, которые возникли.

Управление инфузионными реакциями может также потребовать снижения скорости инфузии или прекращения лечения Дарзалекс ^®, как указано ниже (см. Раздел «Особенности применения»).

• Степень 1-2 (легкой и средней степени): после исчезновения симптомов реакции инфузию следует восстановить со скоростью, не превышающей половины от той, при которой возникла инфузионная реакция. Если у пациента не возобновляются симптомы инфузионной реакции, можно увеличить скорость инфузии с клинически целесообразным шагом увеличения и интервалами до достижения максимальной скорости 200 мл/ч (таблица 8).

• Степень 3 (тяжелой степени): после исчезновения симптомов реакции инфузию следует восстановить со скоростью, не превышающей половины той, при которой возникла инфузионная реакция. Если у пациента возобновляются симптомы инфузионной реакции, можно увеличить скорость инфузии с клинически целесообразным шагом увеличения и интервалами (таблица 8). В случае возобновления симптомов 3 степени следует повторить методику, указанную выше. Если инфузионные реакции 3 степени или выше возникают в третий раз, следует прекратить применение препарата Дарзалекс ^®.

• Степень 4 (опасные для жизни): прекратить применение препарата Дарзалекс ^®.

Пропущена (и) доза (ы).

Если запланирована доза Дарзалекс^® пропущена, ее следует ввести как можно быстрее, а схему применения откорректировать, сохраняя интервал введения.

Корректировка дозы.

Уменьшение дозы Дарзалексу^® не рекомендуется. В случае гематологической токсичности для восстановления количества клеток крови может потребоваться приостановлении лечения (см. Раздел «Особенности применения»). Информацию о лекарственных средствах, применяемых в сочетании с Дарзалексом^® см. в инструкции для медицинского применения лекарственных средств.

Рекомендуемая сопутствующая терапия.

Препараты перед инфузией.

Препараты перед инфузией следует вводить для уменьшения риска возникновения инфузионных реакций всем пациентам за 1-3 часа до каждой инфузии препарата Дарзалекс^® следующим образом:

• ГКС (пролонгированного действия или среднего высвобождения).

Монотерапия:

Метилпреднизолон 100 мг или эквивалентный лекарственное средство внутривенно. После второй инфузии дозу кортикостероидов можно уменьшить (метилпреднизолон 60 мг перорально или внутривенно).

Комбинированная терапия:

Дексаметазон 20 мг или эквивалентный лекарственное средство вводить перед каждой инфузией препарата Дарзалекс^® (см. Раздел «Фармакологические»).

Дексаметазон вводят перед первой инфузии препарата Дарзалекс ^®, а пероральный прием можно рассматривать перед последующими инфузиями. Дополнительные сопутствующие кортикостероиды в зависимости от схемы применения (например преднизолон) не следует применять в дни инфузии препарата Дарзалекс ^®, когда пациенты получали дексаметазон как премедикацию.

• Жаропонижающие средства (парацетамол в дозе 650-1000 мг перорально).

• Антигистаминный средство (дифенгидрамин 25-50 мг перорально или внутривенно или эквивалентный лекарственное средство).

Препараты после инфузии.

Препараты после инфузии следует вводить для уменьшения риска инфузионных реакций замедленного типа следующим образом:

Монотерапия:

Пероральные кортикостероиды (20 мг метилпреднизолона или эквивалентная доза ГКС среднего высвобождения или пролонгированного действия в соответствии с местными стандартами) следует применять каждые два дня после всех инфузий (начиная со следующего дня после инфузии).

Комбинированная терапия:

Следует рассмотреть возможность применения низких доз перорального метилпреднизолона (≤ 20 мг) или эквивалента на следующий день после введения препарата Дарзалекс ^®. Однако, если сопутствующие кортикостероиды в зависимости от схемы применения (например дексаметазон, преднизолон) применять на следующий день после инфузии препарата Дарзалекс ^®, потребности в дополнительных препаратах после инфузии может не быть (см. «Фармакологические»).

Кроме того, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе следует учитывать применение препаратов после инфузии, включающих бронхолитические средства кратковременной и долговременной действия и ингаляционные кортикостероиды. Если у пациента не возникает основных инфузионных реакций после первых четырех инфузий, применение этих ингаляционных лекарственных средств после инфузии можно прекратить по решению врача.

Профилактика реактивации вируса опоясывающего герпеса.

Антивирусную профилактику следует рассмотреть для предупреждения реактивации вируса опоясывающего герпеса.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек.

Формальных исследований применения даратумумабу пациентам с нарушением функции почек не проводилось. На основании фармакокинетического анализа популяции пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Формальных исследований применения даратумумабу пациентам с нарушением функции печени не проводилось. На основании фармакокинетического анализа популяции пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Корректировка дозы нельзя считать необходимым (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Дарзалекс^® предназначен для внутривенного введения. Вводят путем внутривенной инфузии после разведения раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%).

Флакон с лекарственным средством предназначен для одноразового использования.

Приготовьте раствор для инфузий в асептических условиях следующим образом:

• Определите дозу (мг), общий объем (мл) необходимого раствора препарата Дарзалекс^® и количество флаконов препарата Дарзалекс^® в зависимости от массы тела пациента.

• Проверьте, чтобы раствор препарата Дарзалекс^® был от бесцветного до желтого цвета. Не используйте раствор при наличии непрозрачных частиц, посторонних примесей или при изменении цвета.

• В асептических условиях наберите с инфузионного мешка / контейнера объем 0,9% хлорида натрия, равна необходимом объема раствора Дарзалекс ^®.

• Наберите необходимый объем раствора препарата Дарзалекс^® и доведите до соответствующего объема путем добавления к инфузионного мешка / контейнера, содержащего раствор 0,9% натрия хлорида. Инфузионные мешки / контейнеры должны быть изготовлены из поливинилхлорида (ПВХ), полипропилена (ПП), полиэтилена (ПЭ) или полиолефиновой смеси (ПП + ПЭ). Разведите в соответствующих асептических условиях. Утилизация неиспользованную часть раствора, осталась в флаконе.

• Осторожно переверните мешок / контейнер для смешивания раствора. Не трясет.

• Перед введением проверьте раствор на наличие механических включений и изменения цвета. Разведенный раствор может образовывать очень маленькие, от полупрозрачных до белых белковые частицы, поскольку даратумумаб является белком. Не используйте раствор при наличии непрозрачных частиц, посторонних примесей или при изменении цвета.

• Поскольку Дарзалекс^® не содержит консервантов, разбавленный раствор следует ввести в течение 15 часов (включая время инфузии) при комнатной температуре (15-25 °C) и при комнатном освещении.

• Если раствор не используется немедленно, его можно хранить до введения не более 24 часов при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте. Не замораживать.

• Раствор вводят путем инфузии с использованием инфузионного набора, оснащенного регулятором потока, и с внутренним стерильным непирогенним полиефирсульфоновим фильтром с низким связыванием белков (PES) (размер пор 0,22 или 0,2 мкм). Необходимо использовать полиуретановые (ПУ), полибутадиена (ПБД), ПВХ, ПП или ПЭ наборы для внутривенного введения.

• Не вводите Дарзалекс^® одновременно с другими лекарственными засобами. за помощью одной системы для внутривенного введения.

• Не храните неиспользованную часть инфузионных растворов для повторного использования. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Дарзалекс^® детям (в возрасте до 18 лет) не установлено. Данные отсутствуют (см. Раздел «Фармакологические»).

Передозировка

Симптомы. Опыта передозировки в клинических исследованиях нет. В клиническом исследовании препарат вводили внутривенно в дозе до 24 мг/кг.

Лечение. Известного специфического антидота к даратумумабу нет. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента о возникновении каких-либо симптомов нежелательных явлений и немедленно начать соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Частыми нежелательными реакциями (≥ 20%) были инфузионные реакции, усталость, тошнота, диарея, мышечные спазмы, пирексия, кашель, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, периферическая сенсорная нейропатия и инфекция верхних дыхательных путей. Серьезные побочные реакции включали пневмонию, инфекции верхних дыхательных путей, отек легких, грипп, пирексия, диарею и фибрилляцией предсердий.

В таблице 9 обобщен нежелательные реакции, которые возникали у пациентов, получавших препарат Дарзалекс ^®. Данные отражают применение препарата Дарзалекс^® (16 мг/кг) 1166 пациентам с множественной миеломой, в том числе 872 пациентам из трех контролируемых исследований III фазы, которые получали Дарзалекс^® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (DRd; n = 283; исследования MMY3003) ; Бортезомиб и дексаметазоном (DVd; n = 243; исследования MMY3004) или бортезомиба, мелфаланом и преднизоном (D-VMP, n = 346; исследования MMY3007), и из пяти открытых клинических испытаний, в которых пациенты получали Дарзалекс^® в сочетании с помалидомидом и дексаметазоном (DPd; n = 103), в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (n = 35) или в качестве монотерапии (n = 156).

В перечень также включены нежелательные реакции, возникающие в послерегистрационный период.

Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 9

Побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, которые получали Дарзалекс^® в дозе 16 мг/кг.

Класс систем органов	нежелательная реакция	частота	Распространенность (%)
			Любой степени	Степень 3-4
Инфекции и инвазии	Пневмония а	очень часто	16	11
	Инфекции верхних дыхательных путей а		50	5
	Грипп	Часто	4	1 *
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения а	очень часто	46	38
	Тромбоцитопения а		40	27
	Анемия а		30	16
	Лимфопения а		10	8
Со стороны иммунной системы	Анафилактические реакции b	Редко	-	-
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия	Очень часто	22	2
	Головная боль	Очень часто	11
Со стороны сердца	Мерцание предсердий	Часто	4	1
Со стороны сосудистой системы	Артериальная гипертензия а	Очень часто	10	5
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель а	очень часто	27
	Одышка а		19	3
	Отек легких a	Часто	1	1
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея	очень часто	31	3
	Тошнота		22	1 *
	Рвота		15	1 *
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Спазмы мышц	Очень часто	13
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Усталость	очень часто	28	5
	Пирексия		21	1 *
	Периферический отек а		19	1
Травмы, отравления и осложнения процедур	Инфузионная реакция с	Очень часто	42	5

* Никакой реакции 4 степени.

^АОбозначает сгруппированы сроки.

^b Нежелательная реакция, возникшая в послерегистрационный период.

^c «Инфузионная реакция» включает явления, определенные исследователями, считаются связанными с инфузией см. ниже.

Инфузионные реакции.

В клинических исследованиях (монотерапия и комбинированное лечение, N = 1166) частота возникновения инфузионных реакций любой степени тяжести составила 40% при первой инфузии препарата Дарзалекс ^®, 2% - при второй инфузии и 4% - при последующих инфузии. При второй или последующей инфузии инфузионные реакции третьей степени тяжести возникали в менее чем 1% пациентов. Инфузионные реакции 4 степени тяжести зарегистрированы в 2 з1166 (0,2%) пациентов.

Медиана времени до начала реакции составляла 1,4 часа (диапазон от 0 до 72,8 часа). Частота смены инфузий в результате реакций составляла 37%. Средняя продолжительность 1-й, 2-й и последующих инфузий составила соответственно 7, 4,3 и 3,4 часа.

Тяжелые инфузионные реакции включали бронхоспазм, одышку, отек гортани, отек легких, гипоксию и гипертонией. Другие нежелательные инфузионные реакции включают заложенность носа, кашель, озноб, раздражение горла, рвота и тошнота (см. Раздел «Особенности применения»).

В исследовании MMY1001, пациентам, получавших комбинированную терапию даратумумабом (n = 97), на первой неделе сначала вводили дозу даратумумабу 1 недели 16 мг/кг, разделенную на 2 дня, то есть по 8 мг/кг в первый и во второй день.

Частота возникновения инфузионных реакций любой степени тяжести составила 42%, при этом у 36% пациентов реакция возникала в первый день 1 недели, в 4% - на второй день 1 недели, и в 8% - при последующих введениях. Среднее время до возникновения реакции составлял 1,8 часа (от 0,1 до 5,4 часа). Частота прерываний инфузии вследствие возникновения таких реакций составила 30%. Средняя продолжительность 10 инфузий составляла: 4,2 ч в течение первого дня недели 1; 4,2 ч в течение второго дня недели 1 и 3,4 часа для следующих инъекций.

Инфекции.

У пациентов, получавших Дарзалекс^® в составе комбинированной терапии, инфекции 3 и 4 степени при применении препарата Дарзалекс^® в комбинации с препаратами фоновой терапии регистрировали с такой частотой: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%; DPd: 28%. Пневмония была частой тяжелой (3 или 4 степени) инфекцией в ходе исследования. Вследствие инфекции лечение прекращали в 1-5% пациентов. Количество инфекций со смертельным исходом в контрольных исследованиях, как правило, была похожей в группах схем лечения, которые включали Дарзалекс ^®, и группе активного контроля (

Гемолиз.

Существует теоретический риск гемолиза. Непрерывный мониторинг этого сигнала безопасности будет происходить в клинических исследованиях и послерегистрационных данных по безопасности.

Другие особые популяции.

В исследовании III фазы MMY3007, что сравнивали лечения D-VMP с лечением VMP у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые не являются кандидатами для аутологичной трансплантации стволовых клеток, анализ безопасности подгруппы пациентов с показателем оценки функционального статуса ECOG 2 балла (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) соответствует общей популяции (см. раздел «Фармакологические»).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза / риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

Срок годности

2 года.

Учитывая возможное микробиологическое загрязнение, если только метод открытия и разведения не исключает риска микробного загрязнения, лекарственное средство следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не был применен немедленно, срок и условия хранения разбавленного раствора является ответственностью лица, применяющего лекарственное средство; разведенный раствор следует хранить при температуре 2-8 °C в течение не более 24 часов в защищенном от света месте, после чего не более 15 часов (включая время инфузии) при температуре 15-25 °C и комнатном освещении.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре 2-8 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия хранения разбавленного раствора см. в разделе «Срок годности».

Несовместимость

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 5 мл или 20 мл концентрата в стеклянном флаконе с эластомерных пробкой, алюминиевой обкаткой и крышкой отламывается; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производители, ответственные за выпуск серии.

Янссен Байолоджикс Б. В. или Силаг АГ.

Адрес

Янссен Байолоджикс Б. В., Ейнштейнвег 101, 2333 СБ Лейден, Нидерланды или

Силаг АГ, Хохштрассе 201, 8200 Шаффхаузен, Швейцария

Заявитель

ООО «Джонсон и Джонсон Украина».

Местонахождение заявителя.

02152, Украина, г. Киев, проспект Павла Тычины, 1в.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины