БРЕЦЕР

Состав

Действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Код АТХ L01X X32.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющее химотрипсиноподибну действия протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и каскад реакций, приводящих к апоптозу.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасомы. При концентрации 10 мкм бортезомиб не угнетает ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнишим к протеасомы, чем к энзимов. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; наблюдалась диссоциация бортезомиба от протеасомы с t½ 20 минут, что свидетельствовало об обратимости подавления протеасомы бортезомиба.

Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, который контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. Фактор NF-kB является фактором транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб имеет цитотоксические свойства по многим типов раковых клеток и раковые клетки имеют большую склонность к апоптозу, вызванного бортезомиба, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественной миеломой.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex-vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитического болезнь на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика

Абсорбция. После болюсного введения в дозах 1,0 мг / м ² и 1,3 мг / м ² пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг / мл в соответствии. При следующих дозах средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг / мл для дозы 1,0 мг / м ² и от 89 до 120 нг / мл для дозы 1,3 мг / ^м2.

После болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг / м ² пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе введения и n = 17 в группе подкожного введения) общий системный влияние после введения повторных доз (AUClast) был эквивалентным для подкожного и внутривенного введения. Концентрация Cmax после подкожного введения (20,4 нг / мл) была ниже, чем после введения (223 нг / мл). Среднее геометрическое соотношение AUClastстановило 0,99 и 90%, доверительный интервал составлял 80,18-122,80%.

Распределение. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг / м ² или 1,3 мг / м ² пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется главным образом в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг/мл связывание препарата с белками плазмы крови человека составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека и изоферментов цитохрома Р450, кодированных кДНК человека, окислительный метаболизм бортезомиба происходил в основном ферментами цитохрома Р450, а именно 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, затем подвергаются гидроксилируется с образованием других метаболитов. Бортезомиб-деборовани метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод. Период полувыведения (t1 / 2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после введения первой дозы 1,0 мг / м ² и 1,3 мг / м ² соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч - после введения последующих доз 1,0 мг / м ² и 1,3 мг / м ² соответственно.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался у пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени, которые получали бортезомиб в дозах от 0,5 до 1,3 мг / ^м2.

По сравнению с пациентами при нормальной функции печени, легкая степень нарушения функции печени не менял стандартизированный по дозе показатель AUC бортезомиба. Однако средние значения стандартизированного по дозе показателя AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов со средним или тяжелым нарушением функции печени. Пациентам со средним или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения (см. Таблицу 6).

Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводили с участием пациентов с различными степенями нарушения функции почек, которые были классифицированы по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥60 мл/мин / 1,73 ^м2, n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40-59 мл/мин / 1,73 ^м2, n = 10), нарушение функций средней степени тяжести (CrCL = 20-39 мл/мин / 1,73 ^м2, n = 9) и тяжелое нарушение (CrCL 2, n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили бортезомиб в дозах 0,7-1,3 мг / м ² раза в неделю. Экспозиция бортезомиба (стандартизированы по дозой показатели AUC и Cmax) была сравнима всех групп.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болезненных инъекций в дозе 1,3 мг / ²¹⁰⁴ пациентам детского возраста (2-16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острую миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значение клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составило 7,79 (25%) л/ч / м ^2, объем распределения в равновесном состоянии составлял 834 (39%) л / ^м2, период полувыведения - 100 (44%) часов. После поправки на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не имели клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значение клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Показания

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальной доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или не подлежащих трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечения и подлежащих лечению высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклитиннои лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или любого из вспомогательных компонентов препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения Брецеру в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по применению этих лекарственных средств по дополнительным противопоказаний.

Особые меры безопасности

Общие предостережения. Брецер - цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие методов асептики при манипуляциях с Брецером, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях из-за ложного интратекальное введение лекарственного средства. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ бортезомиба Интратекально

Инструкция по приготовлению раствора для внутривенного введения

Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Следует применять соответствующую асептическую методику.

Для введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая резиновой пробки из флакона. Растворения лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона осторожно растворить в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая резиновой пробки из флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Стабильность. Флаконы бортезомиба для инъекций, не открывались, являются стабильными до даты, указанной на упаковке, при условии хранения в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Бортезомиб для инъекций содержит антимикробных консервантов. Восстановленный раствор бортезомиба для инъекций следует вводить в течение 8:00 после приготовления. При растворения в соответствии с указаниями бортезомиб для инъекций может храниться при температуре 20-25 °C. Восстановленный раствор перед введением может храниться в оригинальном флаконе и / или шприце. Раствор может храниться в шприце в течение временного промежутка до 8:00, однако общее время хранения восстановленного раствора не должен превышать 8:00 в условиях обычного внутреннего освещения.

Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного влияния CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), изменения фенотипа с низкой активностью CYP2D6 на общее распределение препарата не ожидается.

Исследование взаимодействия лекарственных средств, оценивали влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (CI90% [1,032 до 1,772]). Таким образом, при лечении бортезомиба в сочетании с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, ритонавиром) рекомендуется тщательный мониторинг пациентов.

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Существуют ограниченные данные относительно влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, на фармакокинетику бортезомиба: выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например рифампицин, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В исследовании лекарственных взаимодействий с оценкой влияния дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, не было отмечено существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%, что не является клинически важным.

Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо- и гипергликемии. Пациентам, принимающим пероральные противодиабетические препараты, при лечении бортезомиба необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу противодиабетических средств.

Особенности применения

Если Брецер применять в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Если применять талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное введение. Сообщалось о летальных случаях из-за ложного интратекальное введение бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ бортезомиба Интратекально

Желудочно-кишечная токсичность. Лечение бортезомиба очень часто сопровождается желудочно-кишечной токсичности, включая тошноту, диарею, рвоту и запор. Наблюдались редкие случаи непроходимости кишечника (частота определена как нечасто). Таким образом, пациенты с запором должны находиться под контролем.

Гематологическая токсичность. Лечение бортезомиба очень часто связано с гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченных мантийноклитинною лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была оборотная тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения бортезомиба и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. Самая низкая средняя измеренная количество тромбоцитов составляла примерно 40% начального уровня.

В среднем самая низкая измеренная количество тромбоцитов составляла около 40% такой в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии у пациентов с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов 75000 / мкл только 14% пациентов имели количество тромбоцитов ≤ 25000 / мкл в ходе исследований.

У пациентов с мантийноклитинною лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений минимум III степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались переливания тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба.

Количество тромбоцитов следует определять перед каждой дозой бортезомиба. Лечение Бортезомиб следует приостановить, если количество тромбоцитов составляет

Поэтому в течение терапии препаратом бортезомиба необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклитинною лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения бортезомиба и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их о симптомах инфекции и принимать соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих лечение бортезомиба. В ходе ИИИ фазы исследований у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу множественной миеломы, общая частота случаев реактивации вируса Herpes zoster была выше у пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон по сравнению с комбинацией мелфалан + преднизон (14% по сравнению с 4% соответственно).

Среди пациентов с мантийноклитинною лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ). Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с Брецером следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и Брецером. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). У пациентов, получавших лечение бортезомиба, были зарегистрированы очень редкие случаи инфицирования вирусом JC (Джона Каннингема) по неизвестной причине, что приводило к развитию ПМЛ и летальному исходу. Пациенты с диагнозом ПМЛ одновременно получали иммуносупрессивную терапию, или такую терапию им проводили раньше. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента первого введения бортезомиба. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). В случае подозрения на диагноз ПМЛ пациентов следует направить на консультацию к специалисту по ПМЛ и провести соответствующие диагностические мероприятия по ПМЛ. Прекратить применение бортезомиба при подтверждении диагноза ПМЛ.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом бортезомиб очень часто связано с периферической нейропатии, преимущественно сенсорной. Однако сообщали о случаях острой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатии или без нее. Частота случаев периферической нейропатии растет в начале лечения и достигает максимума на 5-м цикле.

Рекомендуется проводить тщательное наблюдение за пациентами в отношении симптомов нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезии, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе ИИИ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и 16% пациентов в группе внутривенного применения.

Пациентам с появлением или усилением существующей периферической нейропатии необходимо провести неврологическое обследование и может потребоваться коррекция дозы и режима введения бортезомиба или изменение пути введения на подкожный. Нейропатии лечили поддерживающими мерами.

При применении одного препарата у пациентов с множественной миеломой коррекция нейропатии достигалась путем применения поддерживающей терапии и других методов лечения, при этом улучшение наблюдалось у 51% пациентов с периферической нейропатии II степени. Состояние восстановился у 71% пациентов с периферической нейропатии III или IV степени или периферической нейропатии, которая привела к прекращению лечения.

Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатии (такими как талидомид) следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены препарата.

Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти нежелательные эффекты ограничено.

Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе отмечались редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов с факторами риска развития судорог необходимо соблюдать особую осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомиба часто сопровождается ортостатической / постуральной гипотензии. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивается ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомиба. Большинство пациентов нуждаются в лечении по поводу ортостатической гипотензии. В меньшем количестве пациентов с ортостатической гипотензии наблюдались эпизоды обморока. Ортостатическая / постуральная гипотензия ни была четко связана с болюсной инфузии бортезомиба. Механизм развития такого явления неизвестен, хотя возможно связь с вегетативной нейропатии. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба, или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. Ч. Диабетической или амилоидные нейропатии. Лечение пациентов, имеющих в анамнезе обмороки при применении лекарственных средств, вызывающих гипотензию, а также пациентов с дегидратацией вследствие рецидивирующей диареи или рвоты необходимо осуществлять с осторожностью. Тактика ведения ортостатической / постуральной гипотензии может включать коррекцию дозы гипотензивных препаратов, регидратацию или введение глюкокортикоидов и / или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае возникновения головокружения, предобморочное состояние или эпизодов обморока.

Синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Сообщалось о случаях СОЗЛ у пациентов, получавших бортезомиб. СОЗЛ является редким оборотным неврологическим заболеванием, быстро прогрессирует, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие нарушения со стороны органов зрения и неврологические нарушения. Для подтверждения диагноза используют диагностические методы визуализации головного мозга, преимущественно МРТ (магнитно-резонансную томографию). При появлении СОЗЛ необходимо прекратить лечение бортезомиба. Безопасность повторного применения бортезомиба у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Сердечная недостаточность. При лечении бортезомиба отмечались случаи острого развития или усиления существующей застойной сердечной недостаточности и / или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развития признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с заболеваниями сердца или факторами риска развития таких заболеваний нуждаются в тщательном наблюдении.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях, причинность установлена не была.

Со стороны легких. У пациентов, принимавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных легочных заболеваний неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о начальном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае возникновения новых или ухудшение имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует провести быструю диагностическую оценку и назначить соответствующее лечение пациента. Следует рассмотреть соотношение польза / риск перед началом лечения бортезомиба.

Во время клинического исследования два пациента (из двух), которые получали высокую дозу цитарабина (2 г / м ² в сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицина и бортезомиба по поводу рецидивирующего острого миелоидного лейкоза, умерли от СГДН в начале курса лечения, после чего исследование было прекращено. Таким образом, этот специфический режим одновременного применения с высоких дозах (2 г / м ² в сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются осложнения со стороны почек. Пациенты с нарушением функции почек нуждаются в тщательном наблюдении.

Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средними или тяжелыми нарушениями функции печени экспозиция бортезомиба увеличивается, поэтому при лечении таких пациентов дозы бортезомиба следует снижать и проводить тщательное наблюдение относительно проявлений токсичности.

Со стороны печени. Редко сообщали о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомиба одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о других реакции со стороны печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Такие изменения проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим препаратом, может быстро убивать опухолевые клетки плазмы, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и принятия необходимых мер.

Одновременное применение лекарственных средств. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении при применении бортезомиба в сочетании с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Перед началом лечения следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, принимающим пероральные гипогликемические средства.

Реакции, потенциально косвенные иммунокомплексов. Реакции, потенциально косвенные иммунокомплексов, такие как реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались редко. В случае возникновения серьезных реакций бортезомиб следует отменить.

В постмаркетинговый период были сообщения о возникновении раздражения, воспаления и инфекции век, ресниц и слезной железы у пациентов, как получали бортезомиб. Зарегистрировано возникновения Халязион, блефарита, мейбомианиту и / или дисфункция мейбомианськои железы. Биологическая сходство cтворюе связь между бортезомиба и Халязион / блефаритом; поскольку теоретически миелосупрессия, связанная с бортезомиба, может облегчить вирусные инфекции, такие как опоясывающий герпес, тем самым стимулируя халязию. На основании этого обзора халязион / блефарит считается заключенным с применением бортезомиба.

Данные мировой литературы свидетельствуют о риске возникновения тромботической микроангиопатии (ТМА) при лечении бортезомиба. В целом результаты литературы свидетельствуют о возможной причинно-следственную связь между бортезомиба (и другими ингибиторами протеасомы) и ТМА.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет клинических данных по применению бортезомиба беременным. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы. В доклинических исследованиях бортезомиб не проявлял воздействия на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза.

Исследование пре- и постнатального развития у животных не проводили. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины предусматривает лечение бортезомиба.

Контрацепция у женщин и мужчин

Нет клинических данных о влиянии бортезомиба в период беременности. Пациентов информируют о необходимости применения эффективной контрацепции во время лечения и в течение трех месяцев после прекращения терапии бортезомиба. Если бортезомиб необходимо применять в период беременности или при наступлении беременности, пациентов следует проинформировать о возможной опасности для плода.

Талидомид - лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, принимающим Брецер в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомиба.

Фертильность

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводили.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Бортезомиб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомиба может быть связано с усталостью, головокружением, обмороками, ортостатической / постуральной гипотензии и нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии)

Монотерапия

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не в полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомиба, но не более 8 циклов. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановления лечения бортезомиба в качестве монотерапии

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомиба необходимо прекратить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомиба можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг / ^м2 снижать до 1 мг / м ^2; 1 мг / м ² снижать до 0,7 мг / м ^2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатический боль и / или периферическая нейропатия

При появлении нейропатической боли и / или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатии в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза / риск.

Рекомендуемая * изменение дозы при развитии вызванной бортезомиба нейропатии

Таблица 1

тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезии) без боли или потери функций	Доза и режим введения не требуют коррекции
И степень с болью или ИИ степень (симптомы средней тяжести, ограничения инструментальной повседневной активности) **	Уменьшить дозу до 1 мг / м 2 Или изменить режим лечения бортезомиба до 1,3 мг / м2 1 раз в неделю
ИИ степень с болью или III степень (тяжелые симптомы, ограничения повседневного ухода за собой) ***	Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг / м2 1 раз в неделю
IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и / или тяжелая вегетативная нейропатия	Прекратить применение бортезомиба

* На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и пр.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание / раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостильний режим и тому подобное.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальной доксорубицином

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированным липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг / м ² в 4-й день цикла лечения бортезомиба путем одночасовой инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует лечения в течение более 8 циклов. Пациенты, у которых равны парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 -21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять внутрь в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомиба.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации по дексаметазона см. инструкцию по применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой

См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при лечении в качестве монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не подлежат трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в сочетании с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (таблица 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяется перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении

С мелфаланом и преднизоном

Таблица 2

Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1-4)
неделя	1				2		3	4		5		6
бортезомиб (1,3 мг / м 2)	1 день	-	-	4 день	8 день	11 день	перерыв	22 день	25 день	29 день	32 день	перерыв
M (9 мг / м2) P (60 мг / м 2)	1 день	2 день	3 день	4 день	-	-	перерыв	-	-	-	-	перерыв
Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5-9)
неделя	1				2		3	4		5		6
Бортезомиб (1,3 мг / м 2)	1 день	-	-	-	8 день		перерыв	22 день		29 день		перерыв
M (9 мг / м2) P (60 мг / м 2)	1 день	2 день	3 день	4 день	-		перерыв	-		-		перерыв

M = мелфалан, P = преднизон.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

§ количество тромбоцитов должно быть ≥ 70 × · 10 ⁹ / л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0 × · 10 ⁹ / л;

§ негематологическая токсичность возвращается к I степени или начального уровня.

Коррекция дозы при последующих циклов терапии бортезомиба в сочетании

С мелфаланом и преднизоном

Таблица 3

токсичность	Изменение дозы или прекращения лечения
Гематологическая токсичность при цикла: - если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле	Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле
- если количество тромбоцитов ≤ 30 × · 10 9 / л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × · 10 9 / л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня)	Дозу бортезомиба следует пропустить
- если несколько доз бортезомиба в цикле пропущенные (≥ 3 доз при введении два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю)	Дозу бортезомиба следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг / м 2 до 1 мг / м 2 или 1 мг / м 2 до 0,7 мг / м 2)
негематологические токсичности ≥ III степени	Лечение Бортезомиб следует прекратить до облегчения симптомов к исходному уровню или к I степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг / м 2 до 1 мг / м 2 или 1 мг / м 2 до 0,7 мг / м 2). Для бортезомиб-зависимого нейропатической боли и / или периферической нейропатии следует удерживать и / или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

Для дополнительной информации о мелфалана и преднизона см. инструкцию по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 -21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять внутрь в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомиба.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 17-дневным перерывом (12 -28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять внутрь в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомиба.

Талидомид применять внутрь в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15-28-й дни цикла, в дальнейшем доза может быть увеличена до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой, которые подлежат трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Таблица 4

Бортезомиб + Dx	циклы 1-4
	неделя	1		2		3
	Бортезомиб (1,3 мг / м 2)	День 1, 4		День 8, 11		перерыв
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Бортезомиб + Dx + Т	цикл 1
	неделя	1	2		3		4
	Бортезомиб (1,3 мг / м 2)	День 1, 4	День 8, 11		перерыв		перерыв
	Т (50 мг)	ежедневно	ежедневно		-		-
	Т (100 мг) а	-	-		ежедневно		ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2-4 b
	Бортезомиб (1,3 мг / м 2)	день 1,4	День 8, 11		перерыв		перерыв
	Т (200 мг) а	ежедневно	ежедневно		ежедневно		ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx = дексаметазон; Т = талидомид

^АДозу талидомида повышать до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

^b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести более 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые подлежат трансплантации

Для коррекции дозы при возникновении нейропатии см. таблицу 1.

Если бортезомиб применять с другими химиотерапевтическими средствами, с информацией о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. инструкции по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклитинна лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12 -21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Брецеру должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение была впервые продемонстрирована в течение шестого цикла лечения, рекомендуется получить два дополнительных циклы терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в первый день каждого трехнедельного цикла лечения Брецером: ритуксимаб в дозе 375 мг / м ^2, циклофосфамид - 750 мг / ^м2, доксорубицин - 50 мг / ^м2.

Преднизон применять внутрь в дозе 100 мг / м ² в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения Брецером.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

§ количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл / мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл / мкл,

§ количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл / мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или отторжением селезенки,

§ уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,

§ негематологическая токсичность вернулась к I степени или начального уровня.

Следует приостановить лечение Брецером при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Брецера, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Коррекция дозы терапии для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой

Таблица 5

токсичность	Изменение дозы или приостановления лечения
гематологическая токсичность
· Нейтропения ≥ III степени, сопровождающееся лихорадкой, нейтропения IV степени, длящаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл / мкл.	Следует приостановить лечение Брецером на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл / мкл, а количество тромбоцитов в ≥ 25000 кл / мкл. · Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение Брецера. · Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл / мкл, а количество тромбоцитов в ≥ 25000 кл / мкл), лечение Брецером можно восстановить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг / м 2 до 1 мг / м 2 или 1 мг / м 2 до 0,7 мг / м 2).
· Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл / мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл / мкл в день применения Брецера (за исключением первого дня каждого цикла лечения).	Отложить введение дозы Брецера.
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связана с применением Брецера.	Лечение препаратом Брецер следует приостановить до облегчения симптомов ко II степени тяжести или лучше. Затем Брецер можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг / м 2 до 1 мг / м 2 или 1 мг / м 2 до 0,7 мг / м 2). Для Брецер-зависимого невропатической боли и / или периферической нейропатии следует удерживать и / или изменять дозу Брецера как указано в таблице 1.

Если Брецер применять с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств по информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба у пациентов пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые подлежат лечению высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклитинною лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% - ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы BzR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение бортезомиба с дозы 0,7 мг / м ² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг / ^м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг / м ² в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам

С нарушениями функции печени

Таблица 6

Степень нарушения функций печени *	уровень билирубина	уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
легкий	≤ 1,0 × ВГН	> ВМН	не требуется
	> 1,0 × 1,5 × ВГН	Любые	не требуется
умеренный	> 1,5 × -3 × ВМН	Любые	Уменьшение дозы бортезомиба до 0,7 мг / м 2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг / м2 или уменьшения дозы до 0,5 мг / м 2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.
тяжелый	> 3 × ВГН	Любые

Аббревиатуры: АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхняя граница нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функции почек

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина> 20 мл/мин / 1,73 ^м2), поэтому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина 2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения и дозы

Брецер применять путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекального введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенная инъекция

Раствор непосредственно после приготовления вводить путем 3-5 секундной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промывать 0,9% (9 мг/мл) раствором хлорида натрия. Между введением последовательных доз Брецеру должно проходить не менее 72 часов.

Подкожная инъекция

Раствор непосредственно после приготовления вводить подкожно в область бедра (левого или правого) или живота (левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45-90 °. При проведении следующих инъекций места инъекций следует менять.

В случае возникновения местных реакций в области подкожной инъекции бортезомиба рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор бортезомиба (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных в настоящее время, недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке детям.

Передозировка

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым развитием симптоматической артериальной гипотензии и тромбоцитопении с летальным исходом.

Специфический антидот к передозировке бортезомиба неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать основные показатели жизнедеятельности пациента и принять соответствующие симптоматические меры для поддержания артериального давления (таких как инфузионная терапия для поддержания водного баланса, вазопрессорные препараты и / или инотропные препараты) и температуры тела.

Побочные реакции

Среди тяжелых побочных реакций в течение лечения бортезомиба нечасто сообщали об остановке сердца, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства и редко - о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомиба являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг / ^м2. В общем лекарственное средство применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 7

системы органов	частота возникновения	побочная реакция
Инфекции и инвазии	часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями на органы зрения), пневмония *, простой герпес *, грибковая инфекция *
	нечасто	Инфекции * бактериальные инфекции * вирусные инфекции * сепсис (включая септический шок) *, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция *, герпетический менингоэнцефалит #, бактериемия (включая стафилококковой), ячмень, грипп, флегмона; инфекции, связанные с устройством ввода; кожные инфекции * ушные инфекции * стафилококковая инфекция, зубная инфекция *
	редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусний синдром усталости
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование *
Со стороны системы крови и лимфатической системы	очень часто	Тромбоцитопения *, нейтропения *, анемия *
	часто	Лейкопения *, лимфопения *
	нечасто	Панцитопения * фебрильная нейтропения, коагулопатия *, лейкоцитоз *, лимфаденопатия, гемолитическая анемия #
	редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз *, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитарный расстройство, тромботическая микроангиопатия # (в том числе тромбоцитопеническая пурпура) #, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	нечасто	Ангионевротический отек #, гиперчувствительность *
	редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексных-опосредованные реакции ИИИ типа
Со стороны эндокринной системы	нечасто	Синдром Кушинга *, гипертиреоз *, нарушение секреции АДГ
	редко	гипотиреоз
метаболические нарушения	очень часто	снижение аппетита
	часто	Обезвоживания, гипокалиемия *, гипонатриемия * нарушения уровня глюкозы в крови *, гипокальциемия *, нарушение уровня ферментов *
	нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª *, гипомагниемия *, гипофосфатемия *, гиперкалиемия *, гиперкальциемия *, гипернатриемия * нарушение уровня мочевой кислоты *, сахарный диабет *, задержка жидкости в организме
	редко	Гипермагниемия *, ацидоз, нарушение электролитного баланса *, гиперволемия, гипохлоремия *, гиповолемия, гиперхлоремия * гиперфосфатемия *, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	часто	Расстройства настроения *, тревожное расстройство * расстройства сна *
	нечасто	Психическое расстройство * галлюцинации * психотическое расстройство *, спутанность сознания *, возбуждение
	редко	Суицидальные мысли *, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	очень часто	Нейропатии *, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия *, невралгия *
	часто	Двигательная нейропатия * потеря сознания (в т. Ч. Обмороки), головокружение *, дизгевзия *, летаргия, головная боль *
	нечасто	Тремор, сенсорно-моторная периферическая нейропатия, дискинезия *, нарушение координации и равновесия * потеря памяти (без деменции) *, энцефалопатия *, синдром оборотной задней энцефалопатии #, нейротоксичность, судорожные расстройства * постгерпетическая невралгия, расстройства речи *, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушение рефлексов * паросмия
	редко	Кровоизлияние в мозг * внутричерепное кровоизлияние (в т. Ч. Субарахноидальное) *, отек головного мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения со стороны вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва * паралич * парез * , пресинкопе, синдром поражения мозгового ствола, инсульта, поражения нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония
Со стороны органов зрения	часто	Отек глаз *, нарушение зрения *, конъюнктивит *
	нечасто	Глазные кровотечения * инфекции век * халязион #, блефарит #, воспаление глаз *, диплопия, сухость глаз *, раздражение глаз *, ощущение боли, увеличение слезотечение, выделения из глаз
	редко	Поражение роговицы *, экзофтальм, ретинит, скотома, другие нарушения со стороны глаз (и век), приобретенный дакриоаденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва #, ухудшение зрения разной степени (до слепоты) *
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	часто	вертиго *
	нечасто	Дизакузия (в т. Ч. Ощущение шума / звона в ушах) *, ухудшение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах *
	редко	Ушная кровотечение, вестибулярный нейронита, другие заболевания уха
Со стороны сердца	нечасто	Тампонада сердца #, кардиопульмональный шок *, фибрилляция сердца (в т. Ч. Предсердий), сердечная недостаточность (в т. Ч. Левого и правого желудочков) *, аритмия * тахикардия *, сердцебиение, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальных экссудат) * кардиомиопатия * дисфункция желудочков *, брадикардия
	редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда * блокада *, сердечно-сосудистые расстройства (в т. Ч. Кардиогенный шок), полиморфная желудочковая тахикардия (torsade de pointes), нестабильная стенокардия, нарушения со стороны клапанов сердца * недостаточность коронарных артерий, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системы	часто	Артериальная гипотензия *, ортостатическая артериальная гипотензия, артериальная гипертензия *
	нечасто	Нарушение мозгового кровообращения #, тромбоз глубоких вен * кровотечение *, тромбофлебит (в т. Ч. Поверхностных вен), сосудистый коллапс (в т. Ч. Гиповолемический шок), флебит, приливы * гематома (в т. Ч. Паранефральная) * нарушения периферического кровообращения * васкулит, гиперемия (включая очную) *
	редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, еритромелалгия, расширение сосудов, венозная пигментация, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	часто	Одышка *, носовое кровотечение, инфекции верхних / нижних дыхательных путей * кашель *
	нечасто	Тромбоэмболия легочной артерии, плевральный выпот, отек легких (в т. Ч. Острый), легочный внутриальвеолярный кровоизлияние #, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких * гипоксемия * ухудшение проходимости дыхательных путей *, гипоксия, плеврит *, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
	редко	Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальная расстройства * гипокапния *, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущение сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	Тошнота и рвота * диарея *, запор
	часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. Ч. Слизистых оболочек) *, диспепсия, стоматит *, вздутие живота, орофарингеальный боль *, боль в животе (в т. Ч. Желудочно-кишечный и боль в области селезенки) * заболевания ротовой полости * метеоризм
	нечасто	Панкреатит (в т. Ч. Хронический) *, рвота кровью, отек губ *, желудочно-кишечная непроходимость (в т. Ч. Непроходимость тонкой кишки, илеус) *, дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости *, энтерит * , гастрит * кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь * колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile) *, ишемический колит #, воспаление желудочно-кишечного тракта *, дисфагия, синдром раздражения кишечника, желудочно-кишечное расстройство БГУ, обложен язык, расстройство желудочно-кишечной моторики * нарушения со стороны слюнных желез *
	редко	Острый панкреатит, перитонит *, отек языка *, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома *, желудочно-кишечные язвы и перфорации *, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образования пузырьков в ротоглотке * боль губ, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма стула, прокталгия, аномальные стул
Со стороны пищеварительной системы	часто	Нарушение активности печеночных ферментов *
	нечасто	Гепатотоксичность (в т. Ч. Нарушения со стороны печени), гепатит *, холестаз
	редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, ЦМВ гепатит, печеночный кровоизлияние, холелитиаз
Со стороны кожи и подкожных тканей	часто	Высыпания *, зуд *, эритема, сухость кожи
	нечасто	Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз #, синдром Стивенса-Джонсона #, дерматит *, болезни волос *, петехии, экхимозы, раздражение кожи, пурпура, затвердевания кожи *, псориаз, гипергидроз, ночное потение, пролежни #, акне * волдыри * нарушение пигментации кожи *
	редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, фотосенсибилизация, себорея, холодный пот, другие нарушения со стороны кожи, эритроза, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата	очень часто	Мышечно-скелетные боли *
	часто	Мышечные спазмы *, боль в конечностях, мышечная слабость
	нечасто	Подергивания мышц, опухание суставов, артрит * скованность суставов, миопатии *, ощущение тяжести
	редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление костно-мышечной системы и соединительной ткани * синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыводящих путей	часто	Почечная недостаточность *
	нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность *, инфекции мочевыводящих путей * признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей *, гематурия *, задержка мочи, расстройства мочеиспускания *, протеинурия, азотемия, олигурия * полакиурия
	редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальный боль *, эректильная дисфункция
	редко	Тестикулярные расстройства *, простатит, нарушения молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врожденные, семейные и генетические расстройства	редко	Аплазия, пороки развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	очень часто	Пирексия *, усталость, астения
	часто	Отеки (в т. Ч. Периферические), озноб, боль *, лихорадка *
	нечасто	Ухудшение общего физического здоровья *, отек лица *, реакции в месте инъекции * нарушения со стороны слизистых оболочек *, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация *; осложнения, связанные с установлением катетера *; жажда *, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела *, боль в месте инъекции *
	редко	Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте инъекции * грыжа (в т. Ч. Хиатальна) *, ухудшение заживления *, воспаление, флебит в месте инъекции * болезненность при пальпации, язва, раздражение, некардиальных боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателей	часто	Снижение массы тела
	нечасто	Гипербилирубинемия * отклонения показателей белков от нормы *, увеличение массы тела, отклонения от нормы результатов анализа крови * увеличение уровня C-реактивного белка
	редко	Отклонение от нормы показателей газов в крови * отклонения на ЭКГ (в т. Ч. Удлинение интервала QT) *, отклонение от нормы международного нормализованного отношения * снижение pH в желудке, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях * отклонения от нормы в анализе мочи *
Травмы, отравления и процедурные осложнения	нечасто	Падение, спутанность сознания
	редко	Трансфузионные реакции, переломы * дрожь * травмы лица, травмы суставов *, ожоги, порезы, процедурный боль, радиационные поражения *
Хирургические и медицинские процедуры	редко	Активация макрофагов

* - Обзор несколько сроков MedDRA (Медицинского словаря терминологии для регуляторной деятельности).

^# - побочные реакции о которых сообщали в постмаркетинговом периоде.

ª ухудшение состояния пациента - общий термин, определяется как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклитинна лимфома (МКЛ)

Профиль безопасности применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг / м ² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) и пациентам, которые получали ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R -CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомиба. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой сопровождалось большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексия, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1%, похожей или высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, что, возможно или вероятно, были связаны с лекарственными средствами, входящих в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей, возможно или вероятно, были связаны с бортезомиба, опираясь на опыт применения во время исследований с участием пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 8

системы органов	частота	побочная реакция
Инфекции и инвазии	очень часто	пневмония *
	часто	Сепсис (в т. Ч. Септический шок) *, опоясывающий лишай (в т. Ч. Диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция * бактериальные инфекции *, инфекции верхних / нижних дыхательных путей * грибковая инфекция * простой герпес *
	нечасто	Гепатит В, инфекция * бронхопневмония
Со стороны системы крови и лимфатической системы	очень часто	Тромбоцитопения *, фебрильная нейтропения, нейтропения *, лейкопения *, анемия *, лимфопения *
	нечасто	панцитопения *
Со стороны иммунной системы	часто	гиперчувствительность *
	нечасто	анафилактическая реакция
метаболические нарушения	очень часто	снижение аппетита
	часто	Гипокалиемия * нарушения уровня глюкозы в крови *, гипонатриемия * сахарный диабет *, задержка жидкости в организме
	нечасто	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	часто	Расстройства сна *
Со стороны нервной системы	очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия *, невралгия *
	часто	Нейропатии * моторная нейропатия * потеря сознания (в т. Ч. Обмороки), энцефалопатия *, сенсорно-моторная периферическая нейропатия, головокружение *, дизгевзия *, вегетативная нейропатия
	нечасто	Со стороны вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	часто	Нарушение зрения *
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	часто	Дизакузия (в т. Ч. Ощущение шума / звона в ушах) *
	нечасто	Вертиго *, ухудшение слуха (до глухоты)
Со стороны сердца	часто	Фибрилляция сердца (в т. Ч. Предсердий), аритмия * сердечная недостаточность (в т. Ч. Левого и правого желудочков) *, ишемия миокарда, дисфункция желудочков *
	нечасто	Сердечно-сосудистые расстройства (в т. Ч. Кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системы	часто	Артериальная гипертензия *, артериальная гипотензия *, ортостатическая артериальная гипотензия
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	часто	Одышка * кашель *, икота
	нечасто	Острый респираторный дистресс-синдром, тромбоэмболия легочной артерии, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (в том числе острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	Тошнота и рвота * диарея *, стоматит *, запор
	часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. Ч. Слизистых оболочек) *, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальный боль *, гастрит * язвы в ротовой полости *, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта *, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечный и боль в области селезенки) * заболевания ротовой полости *
	нечасто	Колит (в т. Ч. Вызванный Clostridium difficile) *
Со стороны пищеварительной системы	часто	Гепатотоксичность (в т. Ч. Нарушения со стороны печени)
	нечасто	печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	очень часто	Болезни волос *
	часто	Зуд *, дерматит *, высыпания *
Со стороны опорно-двигательного аппарата	часто	Мышечные спазмы *, костно-мышечная боль *, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	часто	Инфекция мочевыводящих путей *
Общие осложнения и реакции в месте введения	очень часто	Пирексия *, усталость, астения
	часто	Отеки (в т. Ч. Периферические), озноб, реакция в месте инъекции *, лихорадка *
Изменения лабораторных показателей	часто	Гипербилирубинемия * отклонения белков от нормы *, снижение массы тела, увеличение массы тела

* - Обзор несколько сроков MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома

Противовирусное профилактику проводили 26% пациентов, которым применяли комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17% пациентов, не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3% пациентов, получавших противовирусные средства.

Мантийноклитинна лимфома

Противовирусное профилактику проводили 57% пациентов, которым применяли бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался в 10,7% пациентов, не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклитинна лимфома

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом в 0,8% пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и в 0,4% пациентов (n = 1), которые получали бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была сходной в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированной терапии

Множественная миелома

В таблице 9 приведена частота возникновения периферической нейропатии в ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционные лечения в комбинации с дексаметазоном и дексаметазон-талидомидом.

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения

По степени токсичности и необходимостью прерывания лечения через НН

Таблица 9

Показатели периферической нейропатии	Комбинированная терапия с дексаметазоном		Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом
	VDDx (N = 239)	BDx (N = 239)	TDx (N = 126)	BTDx (N = 130)
Частота ПН (%)
Все степени НН	3	15	12	45
≥ ИИ степень НН	1	10	2	31
≥ III степень НН	5	5
Прерывание лечения через ПН (%)	2	1	5

VDDx - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BDx - бортезомиб, дексаметазон; TDx - талидомид, дексаметазон; BTDx - бортезомиб, талидомид, дексаметазон; ПН - периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия включает: периферической нейропатии, периферическую моторную нейропатии, периферическую сенсорную нейропатии и полинейропатию.

Мантийноклитинна лимфома

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшиеся во время исследования применения бортезомиба в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба

Пациентам с мантийноклитинною лимфомой по степени токсичности и необходимостью

Прерывания лечения через НН

Таблица 10

Показатели периферической нейропатии	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Частота ПН (%)
Все степени НН	30	29
≥ ИИ степень НН	18	9
≥ III степень НН	8	4
Прерывание лечения через ПН (%)	2

VcR-CAP - бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон; ПН - периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатии, периферической нейропатии, периферическую моторную нейропатии и периферическую сенсомоторную нейропатии.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклитинною лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65˗74 года, а 10,4% - ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили их сочетание схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составлял 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 48% в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно

Во время исследования ИИИ фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5% ниже была частота прерывания лечения бортезомиб. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатии была на 12-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой введения. Также частота возникновения периферийных нейропатии III степени или выше была ниже на 10% и частота прерывания терапии через периферийную нейропатии была ниже на 8%.

У 6% пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась 2 пациентам. У двух пациентов (1%) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных исходов во время лечения составляла 5% в группе подкожного введения и 7% в группе введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18% и 9% в группе введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба как повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечалась как минимум частичный ответ на комбинированное лечение, включающее бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, возникавшие в менее 25% пациентов, включали тромбоцитопения (55 %), нейропатии (40%), анемию (37%), диарея (35%) и запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от света, в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не следует смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме приведенных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд (Производственный отдел - 7).

Адрес

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, Все3, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины