ЛЕНАЛИДОЛ

Состав

Действующее вещество: леналидомид;

1 капсула твердая содержит леналидомиду 5 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Капсула (корпус / крышечка): желатин, титана диоксид (Е 171), чернила черное (шеллак, этанол, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная), чернила зеленый (шеллак, этанол, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), индиго (Е 132)

1 капсула твердая содержит леналидомиду 7,5 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Капсула (корпус / крышечка): желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), индиго (Е 132), чернила черное (шеллак, этанол, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная), чернила зеленый (шеллак, этанол, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172) , индиго (Е 132)

1 капсула твердая содержит леналидомиду 10 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Капсула (корпус / крышечка): желатин, титана диоксид (Е 171), индиго (Е 132), железа оксид желтый (Е172), чернила черное (шеллак, этанол, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная), чернила зеленый (шеллак, этанол, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172) , индиго (Е 132)

1 капсула твердая содержит леналидомиду 15 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Капсула (корпус / крышечка): желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), чернила черное (шеллак, этанол, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная), чернила зеленый (шеллак, этанол, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, титана

Диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), индиго (Е 132)

1 капсула твердая содержит леналидомиду 20 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Капсула (корпус / крышечка): желатин, титана диоксид (Е 171), индиго (Е 132), железа оксид желтый (Е172), чернила черное (шеллак, этанол, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная), чернила зеленый (шеллак, этанол, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172) , индиго (Е 132)

1 капсула твердая содержит леналидомиду 25 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Капсула (корпус / крышечка): желатин, титана диоксид (Е 171), чернила черное (шеллак, этанол, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная), чернила зеленый (шеллак, этанол, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), индиго (Е 132).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы твердые по 5 мг непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 5, состоящие из корпуса и крышечки белого непрозрачного цвета, с маркировкой черного цвета «LENALIDOMIDE» (в крышечке) и маркировкой зеленого цвета «5 mg» (в корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок

Капсулы твердые по 7,5 мг непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 4, состоящие из крышечки лавандового цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой черного цвета «LENALIDOMIDE» (в крышечке) и маркировкой зеленого цвета «7,5 mg» (в корпусе ), капсулы содержат белый или почти белый порошок

Капсулы твердые по 10 мг непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 3, состоящие из крышечки зеленого цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой черного цвета «LENALIDOMIDE» (в крышечке) и маркировкой зеленого цвета «10 mg» (в корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок

Капсулы твердые по 15 мг непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2, состоящие из крышечки оранжевого цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой черного цвета «LENALIDOMIDE» (в крышечке) и маркировкой зеленого цвета «15 mg» (в корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок

Капсулы твердые по 20 мг непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 1, состоящие из крышечки зеленого цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой черного цвета «LENALIDOMIDE» (в крышечке) и маркировкой зеленого цвета «20 mg» (в корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок

Капсулы твердые по 25 мг непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0, состоящие из крышечки и корпуса белого непрозрачного цвета, с маркировкой черного цвета «LENALIDOMIDE» (в крышечке) и маркировкой зеленого цвета «25 mg» (в корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Другие иммунодепрессанты. Леналидомид. Код АТХ L04A X04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия леналидомиду включает антинеопластичес, антиангиогенные, проеритропоетични и иммуномодулирующие свойства. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованное Т-лимфоцитами и клетками - естественными киллерами (ПК) иммунитет, увеличивает количество ПК Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает выработку фетального гемоглобина CD34 + стволовыми гемопоэтических клеток, и ингибирует выработку о-воспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкина-6 (ИЛ-6 ) моноцитами.

При миелодиспластический синдромах (МДС) с цитогенетическими дефектами хромосомы 5 леналидомид продемонстрировал селективное подавление аномального клона путем увеличения апоптоза клеток с цитогенетическими дефектами хромосомы 5.

Леналидомид связывается непосредственно с цереброном, компонентом кулинового кольца E3 ферментного комплекса убиквитин-лигаза, который включает белок 1, что связывается с поврежденной ДНК (DDB1), Кулин 4 (CUL4) и регулятором Кулин 1 (Roc1). В присутствии леналидомиду цереброн связывает субстратные белки Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционных факторов, приводя к их убиквитинации и дальнейшей деградации, что в результате приводит к цитотоксическим и иммуномодулирующих эффектов.

Фармакокинетика

В структуру леналидомиду входит асимметричный атом углерода, поэтому он может существовать в оптически активных формах S (-) и R (+). Леналидомид рацемическая смесь этих изомеров. Обычно леналидомид хорошо растворим в органических растворителях, однако максимальной растворимости достигает в буферном растворе 0.1м HCl.

Всасывание

Леналидомид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь натощак здоровыми добровольцами. Максимальная концентрация в плазме крови достигается между 0,5 и 2:00 после приема. У пациентов с множественной миеломой, так же как и у здоровых добровольцев, максимальные концентрации (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Многократный прием доз не влечет к накоплению лекарственного препарата. Относительная экспозиция S- и R- энантиомеров леналидомиду в плазме крови составляет приблизительно 56% и 44% соответственно.

Сопутствующий прием леналидомиду с жирной и высококалорийной пищей ухудшает всасывание препарата у здоровых добровольцев, приводит примерно к 20% снижению значения площади под кривой концентрация-время (AUC) и 50% снижение концентрации Cmax в плазме. Однако в основных регистрационных испытаниях у пациентов с множественной миеломой, где были установлены эффективность и безопасность леналидомиду, лекарственный препарат принимали независимо от приема пищи. Итак, леналидомид можно принимать как с пищей, так и натощак.

Фармакокинетический анализ популяций свидетельствует о том, что уровень приема поглощения леналидомиду подобный среди пациентов с ММ, МДС и ГКБ.

Распределение

В исследованиях in vitro связывание ⁽¹⁴ C) -леналидомиду с белками плазмы крови больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составило 23% и 29% соответственно.

Леналидомид оказывается в семенной жидкости (25 мг/сут, однако не обнаруживается через 3 дня после прекращения приема препарата у здоровых добровольцев (см. Раздел «Особенности применения»).

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участие в метаболизме леналидомиду у человека, поэтому при взаимодействии с препаратами, угнетающими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомиду на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (ОАТ) ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), МАТЕ1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.

Исследования in vitro показывают, что леналидомид не обладает ингибирующим влиянием на белок-транспортер желчных кислот человека (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Основная часть леналидомиду выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90%; 4% леналидомиду выводится с калом.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме 82% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от выводимой дозы соответственно. Почечный клиренс леналидомиду превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому процесс вывода носит как пассивный, так и активный характер.

При приеме в дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения из плазмы здоровых добровольцев составляет примерно 3:00 и 3-5 часов у пациентов с ММ, МДС, ГКБ.

Пациенты пожилого возраста

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомиду у пациентов пожилого возраста не проводили. Анализ популяций, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомиду (экспозиция в плазме крови). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику леналидомиду исследовали у пациентов с нарушением функции почек неопухолевой природы. В данном исследовании для классификации функции почек были использованы два метода: измерение клиренса креатинина в суточной моче и расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Исследование показало, что при снижении функции почек (50 мл/мин до более 9:00 у пациентов с нарушением функции почек и клиренсом креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью

Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N = 16, общий билирубин> 1 и ≤ 1,5 x ULN, верхняя граница нормы, или AST> ULN) обнаружил отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомиду (экспозиция в плазме крови). Данных о влиянии леналидомиду на пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести не было получено.

Другие эндогенные факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных выявил отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и типа онкогематологического заболевания (ММ, МДС или МКЛ) на клиренс леналидомиду у взрослых пациентов.

Показания

Множественная миелома

Поддерживающее лечение (монотерапия) у взрослых пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, которые прошли аутологичную трансплантацию стволовых клеток.

Лечение (в комбинации с другими препаратами, см. Раздел «Способ применения и дозы») взрослых пациентов с множественной миеломой, которые ранее не проходили лечение и, к тому же, таким пациентам нельзя применять трансплантацию.

Лечение (в комбинации с дексаметазоном) больных с множественной миеломой, которые получили хотя бы одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Лечение (монотерапия) взрослых пациентов с трансфузионной зависимой анемией из-за низкого или промежуточный риск возникновения миелодиспластический синдромов, связанных с выявлением del (5q) цитогенетической аномалии, когда другие терапевтические варианты лечения недостаточны или неподходящими.

Мантийная-клеточная лимфома

Лечение (монотерапия) взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной мантийная-клеточной лимфомой (см. Раздел «Особенности применения», «Фармакологические»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, указанной в составе лекарственного средства.

Беременность, репродуктивный возраст за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий программы предотвращения беременности.

Особые меры безопасности

Если содержимое капсулы Леналидолу попал на кожу, ее следует немедленно промыть водой с мылом. При попадании леналидомиду на слизистую оболочку ее следует промыть большим количеством воды.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Еритропоетичнои препараты или другие меры, которые могут повышать риск развития тромбоза, например препараты для заместительной гормональной терапии, следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, которые получают леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») .

Пероральные контрацептивы

Исследование взаимодействия с оральными контрацептивами не проводили. Леналидомид не является индуктором фермента. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид при различных концентрациях не вызывало индукции CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 / 5. Поэтому индукция, что приводит к снижению эффективности лекарственных средств, включая гормональные контрацептивы, маловероятно, если леналидомид принимать в качестве монотерапии. Однако дексаметазон является слабым и умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты и транспортеры. Не исключено, что эффективность применения пероральных контрацептивов может уменьшиться во время лечения. Необходимо соблюдать эффективные меры контрацепции во избежание беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин

Одновременное введение нескольких доз леналидомиду по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременное введение однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомиду. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие во время клинического применения (комбинированная терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым и умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестен. Рекомендуется проводить тщательный контроль концентрации варфарина во время лечения.

Дигоксин

При одновременном применении леналидомиду по 10 мг 1 раз в сутки с дигоксином сопровождается увеличением экспозиции дигоксина в плазме крови (0,5 мг, однократно) на 14% при 90% ДИ (доверительный интервал) [0,52-28,2%] . Неизвестно, будет ли меняться эффект при изменении терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомиду и сопроводительное прием дексаметазона). Итак, при лечении леналидомидом рекомендуется проверять концентрацию дигоксина.

Статины

При комбинированном приеме леналидомиду с препаратами группы статинов существует повышенный риск развития рабдомиолиза, который может быть обусловленным суммацией действия этих препаратов. Существует необходимость в усиленном клиническом и лабораторном наблюдении, особенно в течение первых недель лечения.

Дексаметазон

Одновременное введение единовременной или многократных доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного введения доз леналидомиду (25 мг 1 раз в сутки).

Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеинов (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не их ингибитором. Одновременное введение нескольких доз сильного ингибитора P-гликопротеинов хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора / субстрата P-gp темсиролимусу (25 мг) не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику леналидомиду (25 мг/сут). Одновременное введение леналидомиду не влияет на фармакокинетику темсиролимусу.

Особенности применения

Предостережение при беременности

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, который обладает выраженным тератогенным эффектом, вызывает тяжелые нарушения внутренних органов плода, которые могут угрожать жизни. Экспериментальные исследования леналидомиду на обезьянах показали результаты, подобные описанным ранее результатов для талидомида (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При приеме леналидомиду в период беременности риск развития врожденных дефектов у человека очень высок.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предотвращения беременности распространяется на всех пациентов репродуктивного возраста с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждена его отсутствие.

Критерии для женщин с бесплодием

Пациентка или партнерша мужчины-пациента считается бесплодной, при наличии хотя бы одного из ниже указанных критериев:

- возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие онкотерапии или в период кормления грудью не исключает наличие репродуктивного потенциала)

- преждевременное угасание функции яичников подтверждено специалистом-гинекологом;

- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе

- генотип XY, синдром Шерешевского-Тернера, агенезия матки.

Рекомендации

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом прием леналидомиду противопоказан, если не выполняется хотя бы одно из следующих условий, согласно которым женщина должна:

- понимать ожидаемый тератогенный риск для будущего ребенка;

- понимать необходимость непрерывных эффективных методов контрацепции за 4 недели до начала лечения, в течение полного цикла лечения и через 4 недели после окончания лечения;

- соблюдать все советы по эффективной контрацепции, даже при наличии аменореи;

- быть способным соблюдать эффективных средств контрацепции;

- быть проинформированы, понимать возможные последствия беременности и необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступление беременности;

- понимать необходимость немедленного начала соблюдения эффективных мер контрацепции после назначения леналидомиду и получения отрицательных результатов теста на беременность

- осознавать необходимость и проводить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной трубной стерилизации;

- подтвердить понимание всех возможных нежелательных последствий и мер на фоне лечения леналидомидом.

Для мужчин, которые принимали леналидомид, фармакокинетические данные показали, что в ходе лечения леналидомид оказывается в сперме в чрезвычайно низких количествах и не проявляется через 3 дня после прекращения терапии у здоровых лиц. В качестве меры пресечения и учитывая особенности популяции с длительным периодом элиминации, например пациенты с нарушением функции почек, все пациенты мужского пола, принимающих леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:

- осознавать ожидаемый тератогенный риск при осуществлении полового акта с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом;

- понимать необходимость использования презерватива, если осуществляется половой акт с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом, не используя эффективную контрацепцию (даже если у мужчины была вазэктомия) во время лечения и в течение 1 недели после прерывания применения и / или прекращения лечения;

- осознавать, что если его женщина-партнер забеременела во время его лечения леналидомидом или сразу же после прекращения терапии, он должен немедленно проинформировать об этом своего врача, и то, что его женщине-партнеру рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератолога.

Врач, который назначает лечение леналидомидом женщине с сохраненным репродуктивным потенциалом, имеет убедиться, что:

- пациентка соблюдает условия Программы предотвращения беременности, а также адекватно понимает условия Программы;

- пациентка соглашается на соблюдение всех вышеупомянутых условий.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала терапии, во время терапии, а также в течение 4 недель после завершения терапии леналидомидом и даже в случаях временного прекращения терапии. Исключение составляют только те пациентки, которые полностью воздерживаются от половых отношений в течение всего указанного срока, ежемесячно подтверждается документально. При необходимости пациентка должна быть направлена ​​к специалисту для подбора эффективного метода контрацепции.

Примерами надлежащих методов контрацепции можно считать следующее:

- подкожные гормональные импланты;

- внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС)

- депо-препараты медроксипрогестерона ацетата (для длительной контрацепции);

- перевязка маточных труб;

- вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

- таблетки, содержащие прогестерон и ингибуюють овуляцию (например, дезогестрел).

Вследствие повышенного риска возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ММ, которые получают леналидомид в комбинированной терапии и в меньшей степени у пациентов с ММ, МДС и мантийная-клеточной лимфомой (МКЛ), которые получают монотерапии леналидомидом, применение комбинированных оральных контрацептивов Не рекомендуется (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если пациентка в настоящее время использует комбинированные пероральные контрацептивы, она должна перейти в один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Риск возникновения тромбоэмболических осложнений сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения комбинированной пероральной контрацепции. Эффективность применения контрацептивных стероидов может уменьшиться при комбинации леналидомиду с дексаметазоном (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связанные с повышенным риском инфекционных осложнений при введении и спонтанными вагинальными кровотечениями. В связи с этим необходимо профилактически назначать антибиотики, особенно пациенткам с нейтропенией.

Внутриматочные устройства, высвобождают медь, как правило, не рекомендуются из-за возможных рисках развития инфекционных осложнений на момент введения или вследствие менструальной кровопотери, что может повлечь угрозу для пациенток с нейтропенией или тромбоцитопенией.

Тест на беременность

Тесты на беременность чувствительностью не менее 25 мМЕ / мл должны выполняться в соответствии с методикой, приведенной ниже, под контролем врача всеми женщинами с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая тех, кто постоянно полностью воздерживается от половых отношений. Тесты выполняются в день назначения лечения. Прием первой дозы леналидомиду женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом должен быть осуществлен не позднее 7 дней с момента назначения лечения.

Перед началом лечения

Тесты на беременность выполняют в день назначения лечения под контролем врача или за 3 дня до визита к врачу, даже если пациентка использовала методы контрацепции в течение 4 последних недель до начала лечения. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на момент начала лечения леналидомидом.

Период наблюдения и завершения лечения

Тесты на беременность под контролем врача выполняются каждые 4 недели, в том числе и через 4 недели после окончания приема леналидомиду, кроме пациенток с перевязкой маточных труб. Такие тесты на беременность выполняют в день очередного назначения лечения или за 3 дня до визита к врачу.

Дополнительные противопоказания

Пациенты не должны передавать Леналидол другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения.

Пациентам не разрешается сдавать донорскую кровь или сперму в течение всего курса лечения леналидомидом и в течение 1 недели после окончания курса лечения.

Учебные материалы, ограничения для назначения и выдачи препарата

Для повышения безопасности и снижения риска возникновения тератогенного эффекта при использовании препарата Леналидол владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов учебными материалами, которые включают в себя всю необходимую информацию о возможных тератогенные эффекты вследствие использования леналидомиду, рекомендации по эффективной контрацепции во время, до и после терапии, а также информацию по использованию тестов для определения беременности.

Другие особые предостережения и противопоказания к использованию

Инфаркт миокарда

Есть сообщения о случаях возникновения инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев использования в комбинации с дексаметазоном. Пациенты с известным факторами риска (включая наличие тромбозов в анамнезе) должны находиться под тщательным наблюдением, и принимать меры для попытки уменьшения всех факторов риска, поддающиеся терапии (например. Курения, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболии

У пациентов с ММ комбинация леналидомиду с дексаметазоном сопровождается повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и легочная эмболия). В сочетании с мелфаланом и преднизоном был зафиксирован меньшую степень венозной и артериальной тромбоэмболии.

У пациентов с ММ, МДС и ГКБ лечения леналидомидом в качестве монотерапии сопровождалось ниже риском развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозом глубоких вен и легочной эмболии), чем у пациентов с ММ, которые лечились леналидомидом в комбинированной терапии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »и« Побочные реакции »).

У пациентов с ММ комбинация леналидомиду с дексаметазоном сопровождалась повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфаркта миокарда и цереброваскулярными нарушениями). В сочетании с мелфаланом и преднизоном был зафиксирован меньшую степень риска. Риск артериальной тромбоэмболии ниже у пациентов с ММ, которые лечатся леналидомидом (мототерапия), чем у тех, кто лечится леналидомидом в комбинации с другими лекарственными средствами.

Следовательно, необходимо контролировать состояние пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболии, в том числе тромбозы в анамнезе. Следует принимать меры относительно возможного устранения таких управляемых факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Больше прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие еритропоетичнои активностью, а также препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительной терапии), следует назначать с осторожностью больным ММ, которые принимают леналидомид в сочетании с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предусматривает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможности развития тромбоэмболии. Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в груди, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять антитромботические препараты для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска. Решение о назначении антитромботической терапии с профилактической целью следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента возникли тромбоэмболические осложнения, лечение следует прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. Если в процессе проведения антикоагулянтной терапии состояние пациента стабилизировалось и возможные осложнения тромбоэмболии были урегулированы, лечение леналидомидом можно восстановить с начальной дозы в зависимости от оценки соотношения польза / риск. Пациент должен продолжить курс антикоагулянтной терапии в течение курса лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения и тромбоцитопения являются основными дозолимитирующим эффектами леналидомиду. Полный анализ крови, включая уровень лейкоцитов с расчетом лейкоцитарной формулы, уровень тромбоцитов, гемоглобина и показатель гематокрита следует осуществлять на постоянной основе каждую неделю в течение первых 8 недель лечения леналидомидом и ежемесячно после этого для предупреждения возникновения цитопении. У пациентов с ГКБ схема мониторинга должна быть следующей: каждые 2 недели в 3 и 4 циклах, и затем в начале каждого следующего цикла. Возможно возникновение необходимости уменьшения дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

При развитии нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о повышении температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупресантом. Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечений, включая петехиального кровотечения и кровотечения из носа, особенно для пациентов, попутно получают лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

Заболевания щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, которые способны влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и его регулярный контроль на фоне применения препарата Леналидол.

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомиду структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферической нейропатии. Однако отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомиду при лечении впервые диагностированной ММ.

Транзиторное увеличение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли

Поскольку леналидомид обладает антинеопластическую активностью, может проявляться синдром лизиса опухоли. Синдром лизиса опухоли и преходящее увеличение клинических проявлений опухоли может наблюдаться в основном у пациентов с хроническим лимфолейкозом, и редко - у пациентов с лимфомой, которые лечатся леналидомидом. Летальные случаи синдрома лизиса опухоли были зарегистрированы в течение лечения леналидомидом. Пациенты, имевшие высокое опухолевое нагрузки до начала лечения, имели более высокую вероятность возникновения синдрома лизиса опухоли и транзиторного увеличения клинических проявлений. Такие пациенты необходимо тщательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при увеличении дозы с принятием соответствующих профилактических мероприятий, и учесть соответствующие особенности применения. Имеющиеся малораспространенные отчеты о синдрома лизиса опухоли у пациентов с ММ, которые лечились леналидомидом и отсутствуют отчеты по лечению пациентов с МДС.

Опухолевое нагрузки

Леналидомид не рекомендуется назначать для лечения ГКБ пациентам с высокой опухолевой нагрузкой, если имеющиеся варианты альтернативного лечения. В исследовании MCL-002 было обнаружено общее увеличение летальности в начале лечения (в течение 20 недель). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой должны находиться под тщательным наблюдением относительно нежелательных эффектов (см. Раздел «Побочные реакции»), включая признаки транзиторного увеличения проявлений опухоли.

Высокое опухолевое нагрузки определялось как минимум одно поражение ≥ 5 см в диаметре или 3 поражения ≥ 3 см в диаметре.

Преходящее усиление клинических проявлений опухоли

Рекомендуется тщательный мониторинг и оценка транзиторного усиление клинических проявлений опухоли у пациентов с ГКБ. Риск транзиторного усиление клинических проявлений опухоли может угрожать пациентам с установленным высоким международным прогностическим индексом ГКБ или массивной лимфоаденопатией (по крайней мере 1 опухоль ≥ 7 см в самом длинном диаметре). Также данный симптом может имитировать обострения болезни. Пациенты в испытаниях MCL-002 и MCL-001, которые подверглись транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли I и II степени, лечились ГКС, НПВП лекарственными средствами (НПВС) и / или наркотическими анальгетиками. Решение относительно принятия терапевтических мероприятий следует принимать после детальной клинической оценки каждого отдельного пациента (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Аллергические реакции

Есть сообщения о случаях возникновения аллергических реакций / реакций гиперчувствительности у пациентов, принимающих леналидомид (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентам, которые должны аллергические реакции в анамнезе во время лечения талидомидом, следует находиться под тщательным контролем, поскольку возможно возникновение перекрестной аллергической реакции между леналидомидом и талидомидом, как указано в литературных источниках.

Серьезные кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозное высыпания с эозинофилией и системными проявлениями были зарегистрированы при применении леналидомиду. Необходимо немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения данных симптомов.

Лечение леналидомидом следует остановить в случаях появления шелушения кожи и пухирцевих высыпаний или если есть подозрения возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или медикаментозного высыпания с эозинофилией и системными проявлениями. Решение о прерывании или приостановлении использования леналидомиду следует осуществлять на основе идентификации вида кожной реакции в зависимости от ее серьезности. Пациентам, имели серьезные высыпания, вызванные приемом талидомида, применение леналидомиду противопоказано.

Непереносимость лактозы

Препарат Леналидол содержит лактозу. Применение Леналидолу пациентам с малораспространенными унаследованными проблемами непереносимости лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозы нарушением всасывания противопоказано.

Первичные злокачественных опухолей другой локализации (ПЗПИЛ)

В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота возникновения ПЗПИЛ среди пациентов, которые ранее лечились леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПЗПИЛ включали в себя базалиом или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗПИЛ относилось к солидных опухолей.

В клинических исследованиях среди больных с впервые диагностированным ММ, которые получали леналидомид, наблюдалось 4-кратное увеличение случаев ПЗПИЛ (7,0%) по сравнению с контрольной группой (1,8%). С инвазивных ПЗПИЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение леналидомидом и мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, МДС и развитие солидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда леналидомид применяли после аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Следует принимать во внимание риск развития ПЗПИЛ перед назначением леналидомиду. Врачи должны тщательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов для выявления онкологических заболеваний как перед принятием решения о назначении Леналидолу, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить в соответствии с общепринятыми рекомендациями.

Прогрессирование до острой миелоидной лейкемии при низком или среднем -1 -риск МДС

Кариотип

Базовая линия переменных, включая комплексную цитогенетику, связана с прогрессированием острой миелоидной лейкемии у пациентов, которые зависят от переливания и имеют аномалию делеции короткого плеча 5 хромосомы. При комбинированном анализе двух клинических испытаний леналидомиду при низком или среднем-1-риска МДС, субъекты, имеющие сложную цитогенетику, имеют высокий установленный совокупной риск прогрессии в течение 2 лет до острой миелоидной лейкемии (38,6%). Установлен двухлетний показатель прогрессии к острой миелоидной лейкемии у пациентов с изолированной аномалией del (5q) составляет 13,8%, по сравнению с 17,3% у пациентов с аномалией del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией. Как следствие, соотношение польза / риск применения леналидомиду когда МДС сопровождается аномалией del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией является неизвестным.

TP53 статус

Мутация TP53 имеется у 20-25% пациентов с низким риском МДС с делецией del (5q) и сопровождается высоким риском прогрессии к острой миелоидной лейкемии.

Прогрессия к другим злокачественных новообразований при ГКБ

При ГКБ, острой миелоидной лейкемии, злокачественных новообразованиях В-лимфоцитов и немеланомного рака кожи существуют потенциальные риски.

Печеночная недостаточность

Были получены сообщения о печеночной недостаточности, включая летальные случаи, среди пациентов, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Также были зарегистрированы случаи острой печеночной недостаточности, токсического, цитолитического или холестатического гепатитов и смешанного цитолитического / холестатического гепатита. Механизмы серьезной гепатотоксичности, вызванной лекарственными препаратами, остаются неизвестными хотя в некоторых случаях факторами риска могут быть сопутствующие вирусные заболевания печени, повышенный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечения антибиотиками.

Часто сообщали об отклонении печеночных проб, которые носят бессимптомный характер и являются обратимыми после отмены препарата. После восстановления параметров печеночной пробы к исходным значениям, лечение может быть продолжено уменьшенной дозой препарата. Леналидомид выводится почками. Следует принять во внимание важность корректировки дозы у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови уровня препарата, способного повысить риск возникновения гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени у пациентов с перенесенными или существующими вирусными заболеваниями печени, а также при сочетании леналидомиду с препаратами, в отношении которых известно, что они могут вызывать гепатотоксичность.

Инфекции при отсутствии или наличии нейтропении

Пациенты с ММ склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Чаще всего возникновение инфекции наблюдается при комбинации леналидомиду с дексаметазоном, затем с МПТ у пациентов с впервые диагностированной ММ, которые не подходят для трансплантации. Инфекции ≥ III степени были обнаружены с сопутствующей нейтропенией меньше чем в 1/3 пациентов. Пациенты с известными факторами риска возникновения инфекций должны быть под тщательным наблюдением специалистов. Необходимо обращаться за медицинской помощью сразу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), поэтому разрешается ранняя коррекция с целью предупреждения серьезных состояний.

Случаи реактивации вирусов были зарегистрированы для пациентов, получавших леналидомид, включая серьезные случаи опоясывающего герпеса или реактивации вируса гепатита В. Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальный исход.

Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса переросли в диссеминированный опоясывающий герпес, менингит, вызванный опоясывающим герпесом или опоясывающий герпес глаза, которые требуют временного или полного прерывания лечения леналидомидом и соответствующего противовирусного лечения.

Реактивация вируса гепатита В редко была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид и предварительно были инфицированы вирусом гепатита В. Некоторые из этих случаев переросли в острую печеночную недостаточность, в связи с которой было прервано лечение леналидомидом и было осуществлено соответствующее противовирусное лечение. Должен быть установлен статус вируса гепатита В до начала лечения леналидомидом. Тем пациентам, для которых результаты теста на вирус гепатита В были положительными, рекомендуется консультация врача компетентного по вопросам лечения гепатита В. Противопоказания должны быть учтены при применении леналидомиду пациентам, которые предварительно были инфицированы вирусом гепатита В, включая пациентов, которые являются положительными на антитела к ядерного антигена вируса гепатита В, но отрицательными на поверхностный антиген вируса гепатита В. В течение терапии этих пациентов следует тщательно контролировать на признаки и симптомы активного вируса гепатита В.

Пациенты с недавно диагностированной ММ

Был зафиксирован высокий уровень непереносимости (побочные реакции ИИИ или IV степени, серьезные побочные реакции, приостановление лечения) у пациентов в возрасте> 75 лет, ISS стадия ИИИ, ECOG PS ≥ 2 CLcr ISS стадии ИИИ, ECOG PS ≥ 2 или CLcr

Катаракта

С более высокой частотой катаракту отмечали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно во время длительной терапии. Рекомендуется проводить регулярный контроль зрения.

Применение в период беременности и кормлении грудью

В связи с тератогенным потенциалом леналидомиду его следует назначать в рамках Программы профилактики беременности (см. Раздел «Особенности применения»), если нет надежных доказательств того, что пациент не имеет репродуктивного потенциала.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом / контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если во время лечения леналидомидом у пациентки наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить, а пациентка должна быть направлена ​​к гинекологу или специалиста по тератологии для обследования и получения дальнейших рекомендаций. Если беременность наступает у женщины-полового партнера пациента, получающего лечение леналидомидом, ей также рекомендуется обратиться к гинекологу или специалиста по тератологии для обследования и получения рекомендаций.

Во время приема леналидомиду в очень низких концентрациях он оказывается в семенной жидкости, и не проявляется через 3 дня после прекращения приема препарата здоровыми добровольцами (см. Раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, и принимая во внимание увеличение времени выведения препарата при почечной недостаточности, мужчины-пациенты должны пользоваться презервативом на протяжении всего курса лечения леналидомидом, в перерывах в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если их половой партнер - беременна женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом не использует высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид - это известная тератогенным активная субстанция относительно человека, вызывает тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни.

Нарушения, вызванные приемом леналидомиду в исследовании на обезьянах, были подобные описанным ранее результатов приема талидомида. Поскольку риск развития врожденных дефектов очень большой, прием леналидомиду противопоказан в период беременности (см. Раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Неизвестно, проникает леналидомид в грудное молоко. В связи с этим на период лечения леналидомидом кормления грудью следует прекратить.

Фертильность

Исследование фертильности на крысах показало, что леналидомид в дозах до 500 мг/кг (что примерно в 200-500 раз превышает терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, в пересчете на площадь поверхности тела), не вызывало нарушения фертильности и не оказывал токсических эффектов на организм родителей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Некоторые побочные действия леналидомиду, такие как головокружение, слабость, сонливость и нечеткость зрения, могут негативно влиять на способность управлять автомобилем или другими механизмами. В связи с этим при управлении автомобилем и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Леналидол необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт работы.

Для всех показаний, приведенных ниже:

- Модификация дозы осуществляется на основании полученных клинических и лабораторных данных (см. Раздел «Особенности применения»).

- Корректировать дозу в течение лечения и повторного лечения рекомендуется в зависимости от 3 или 4 уровня тромбоцитопении, нейтропении или иного 3 или 4 уровня токсичности, связанной с леналидолом.

- В случае нейтропении использования фактора роста для пациента должно быть учтено.

- Если меньше 12:00 прошло с момента пропуска приема препарата, пациент может принять лекарственное средство. Если больше чем 12:00 прошло с момента пропускания дозы, пациент не должен принимать лекарственное средство, но принять следующую необходимую дозу в подходящее время на следующий день.

Дозировка

Недавно диагностирована множественная миелома (НДММ)

Лечение леналидомидом пациентов, которым были трансплантированы аутологичные стволовые клеток (ТAСК)

Леналидомид следует назначать после соответствующего гематологического восстановления после ТАСК пациентам без признаков прогрессирования болезни. Не следует начинать терапию, если абсолютное количество нейтрофилов (АЧН) 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов), назначать в течение прогрессирования заболевания или непереносимости. После 3-х циклов лечения леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если лекарственное средство хорошо переносится пациентом.

Постепенное снижение дозы

Начальная доза (10 мг)	Если дозу увеличено (15 мг), а
Доза 1 уровня	5 мг	10 мг
Доза 2 уровня	5 мг (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов)	5 мг
Доза 3 уровня	не назначать	5 мг (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов)
Не применять дозировки ниже 5 мг (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов)

^АПосле 3 циклов приема леналидомиду дозировка может быть более 15 мг перорально 1 раз в сутки, если лекарственное средство хорошо переносится

Тромбоцитопения

количество тромбоцитов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Остановить лечения леналидомидом
Восстановилась до ≥ 30 10 9 / л	Возобновить лечение в дозе 1-го уровня 1 раз в сутки
Каждое последующее снижение ниже 30 · 10 9 / л	Остановить лечения леналидомидом
Возврат к ≥ 30 10 9 / л	Возобновить лечение с меньшей дозировкой 1 раз в сутки

Нейтропения

количество нейтрофилов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Остановить лечения леналидомидом а
Восстановилась до ≥ 0,5 · 10 9 / л	Возобновить лечение в дозе 1-го уровня 1 раз в сутки
Каждое последующее снижение ниже 0,5 · 10 9 / л	Остановить лечения леналидомидом
Возврат к ≥ 0,5 · 10 9 / л	Возобновить лечение в меньшей дозировке 1 раз в сутки

^АНа усмотрение врача, если нейтропения является единственной токсичностью любого уровня дозировки, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозировки леналидомиду.

НДММ у пациентов, не подлежат трансплантации и получали лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона

Не следует начинать прием препарата Леналидол, если АЧН 1,0 · 10 ⁹ / л и / или количество тромбоцитов 50 10 ⁹ / л.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 25 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов).

Рекомендуемая доза дексаметазона - 40 мг перорально 1 раз в сутки на 1, 8, 15 и 22 день повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до момента прогрессирования заболевания или к возникновению непереносимости препарата.

Постепенное снижение дозы

Леналидомид а	дексаметазон а
начальная доза	25 мг	40 мг
Доза 1 уровня	20 мг	20 мг
Доза 2 уровня	15 мг	12 мг
Доза 3 уровня	10 мг	8 мг
Доза 4 уровня	5 мг	4 мг
Доза 5 уровня	2,5 мг *	не назначать

^АУменьшение дозировки для обеих лекарственных средств может корректироваться самостоятельно.

* Применяют препараты леналидомиду в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

количество тромбоцитов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилось до 9 / л	Остановить лечения леналидомидом а
Возобновилось в ≥ 50 10 9 / л	Уменьшить дозировку на 1 уровне, но восстановить на следующей

^А если дозолимитирующим токсичность (ДЛТ) оказывается на> 15 день цикла, лечение леналидомидом будет прервано по крайней мере на остальные текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения

количество нейтрофилов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Остановить лечения леналидомидом а
Восстановилась до ≥ 1 · 10 9 / л, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности	Возобновить лечение в дозе 1-го уровня 1 раз в сутки
Восстановилась до ≥ 0,5 · 10 9 / л, когда наблюдается, кроме нейтропении, еще нестабильна гематологическая токсичность	Возобновить лечение в дозе 1-го уровня 1 раз в сутки
Каждое последующее снижение ниже 0,5 · 10 9 / л	Остановить лечения леналидомидом
Возврат к ≥ 0,5 · 10 9 / л	Возобновить лечение в дозе 1-го уровня 1 раз в сутки

При гематологической токсичности терапия леналидомидом может быть восстановлена с последующим высоким уровнем дозировки (по сравнению с начальной дозой) при улучшении функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение по крайней мере 2 последовательных циклов: АНК ≥ 1,5 · 10 ⁹ / L с тромбоцитами ≥ 100 x 10 ⁹ / L в начале нового цикла).

НДММ у пациентов, не подлежат трансплантации и получали лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Не следует начинать прием препарата Леналидол, если АНК 1,5 · 10 ⁹ / л и / или количество тромбоцитов 75 10 ⁹ / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 10 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до 9 циклов, мелфалан 0,18 мг/кг перорально с 1 по 4 день повторных 28-дневных циклов, преднизон 2 мг/кг перорально с 1 по 4 день повторных 28-дневных циклов). Пациенты, завершают 9 циклов или не способны завершить комбинированную терапию из-за непереносимости препарата, получают монотерапии леналидомиду следующим образом: 10 мг однократно 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов, которые осуществляются до прогрессирования заболевания.

Постепенное снижение дозы

Леналидомид	мелфалан	преднизолон
начальная доза	10 мг а	0,18 мг/кг	2 мг/кг
Доза 1 уровня	7,5 мг	0,14 мг/кг	1 мг/кг
Доза 2 уровня	5 мг	0,10 мг/кг	0,5 мг/кг
Доза 3 уровня	2,5 мг *	не назначается	0,25 мг/кг

^АЕсли нейтропения является единственной токсичностью любого уровня дозировки, следует добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозы леналидомиду.

* Применяют препараты леналидомиду в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

количество тромбоцитов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Остановить лечения леналидомидом а
Восстановилась до ≥ 25 10 9 / л	Возобновить лечение при дозировке 1-го уровня 1 раз в сутки
Возобновилось в ≥ 0,5 · 10 9 / л, когда наблюдается, кроме нейтропении, еще нестабильна гематологическая токсичность	Остановить лечения леналидомидом
Каждое последующее снижение ниже 0,5 · 10 9 / л	Остановить лечения леналидомидом
Возврат к к ≥ 0,5 · 10 9 / л	Возобновить лечение при дозировке 1-го уровня 1 раз в сутки

^АЕсли субъект не получал терапию G-CSF, начать терапию G-CSF. На 1-й день следующего цикла продолжить G-CSF и поддерживать уровень дозировки леналидомиду, если нейтропения является единственной дозолимитирующим токсичностью. Иначе уменьшить дозу на один уровень в начале следующего цикла.

Множественная миелома у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии

Не следует начинать прием препарата Леналидол, если АНК 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л или в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов 9 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 25 мг перорально 1 раз в сутки в течение 1-2 дней с повторным 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона - 40 мг перорально 1 раз в сутки в день с 1 по 4, с 9 по 12 и с 17 по 20 день каждого 28-дневного цикла для первых 4-х циклов терапии, а затем 40 мг 1 раз в сутки с 1 по 4 день каждые 28 дней.

Врачи, которые назначают лекарственное средство, должны тщательно оценить, какую дозу дексаметазона использовать, с учетом условий и состояния болезни пациента.

Постепенное снижение дозы

Леналидомид
начальная доза	25 мг
Доза 1 уровня	15 мг
Доза 2 уровня	10 мг
Доза 3 уровня	5 мг

Тромбоцитопения

количество тромбоцитов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Остановить лечения леналидомидом а
Восстановилась до ≥ 30 10 9 / л	Возобновить лечение в дозе 1-го уровня 1 раз в сутки
Каждое последующее снижение ниже 30 · 10 9 / л	Остановить применения леналидомиду до конца цикла а
Возврат к к ≥ 30 10 9 / л	Остановить лечения леналидомидом а

Нейтропения

количество нейтрофилов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Остановить лечения леналидомидом а
Восстановилась до ≥ 0,5 · 10 9 / л, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности	Возобновить лечение в первоначальном дозировке 1 раз в сутки
Возобновилось в ≥ 0,5 · 10 9 / л, когда наблюдается, кроме нейтропении, еще нестабильна гематологическая токсичность	Возобновить лечение в дозе 1-го уровня 1 раз в сутки
Каждое последующее снижение ниже 0,5 · 10 9 / л	Остановить лечения леналидомидом
Возврат к ≥ 0,5 · 10 9 / л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозировке (дозы 2-го и 3-го уровней) 1 раз в сутки. Не применять дозы ниже 5 мг в сутки

Миелодиспластические синдромы

Лечение леналидомидом не следует начинать, если АНК 0,5 · 10 ⁹ / л и / или количество тромбоцитов 25 10 ⁹ / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторяющихся 28-дневных циклов.

Постепенное снижение дозы

начальная доза	10 мг 1 раз в сутки с 1 по 21 день, каждые 28 дней
Доза 1 уровня	5 мг 1 раз в сутки с 1 до 28 день повторяющегося 28-дневного цикла
Доза 2 уровня	2,5 мг * 1 раз в сутки с 1 до 28 день повторяющегося 28-дневного цикла
Доза 3 уровня	2,5 мг * 1 раз в сутки с 1 до 28 день повторяющегося 28-дневного цикла

* Применяют препараты леналидомиду в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

количество тромбоцитов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Остановить лечения леналидомидом
Восстановилась до ≥ 25 10 9 / л - 50 x · 10 9 / л минимум 2 раз в течение ≥ 7 дней или когда количество тромбоцитов восстанавливается до ≥ 50 x · 10 9 / L в любое время	Возобновить лечение леналидомидом на следующем уровне низкой дозы (уровень дозы 1, -2 или -3)

Нейтропения

количество нейтрофилов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Остановить лечения леналидомидом
Восстановилась до ≥ 0,5 · 10 9 / л	Возобновить лечение леналидомидом на следующем уровне низкой дозы (уровень дозы 1, -2 или -3)

Отмены леналидомиду

Если пациенты в течение 4 месяцев после начала терапии не имеют хотя бы незначительной эритроидного ответы, продемонстрированной крайней мере 50% снижением необходимости в переливании крови или, если без переливания, увеличением гемоглобина на 1 г/дл, следует прекратить прием леналидомиду.

Мантийная-клеточная лимфома (MКЛ)

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Постепенное снижение дозы

начальная доза	25 мг 1 раз в сутки с 1 по 21 день, каждые 28 дней
Доза 1 уровня	20 мг 1 раз в сутки с 1 по 21 день, каждые 28 дней
Доза 2 уровня	15 мг 1 раз в сутки с 1 по 21 день, каждые 28 дней
Доза 3 уровня	10 мг 1 раз в сутки с 1 по 21 день, каждые 28 дней
Доза 4 уровня	5 мг 1 раз в сутки с 1 по 21 день, каждые 28 дней
Доза 5 уровня	2,5 мг * 1 раз в сутки с 1 по 21 день, каждые 28 дней 1 5 мг через день с 1 по 21 день, каждые 28 дней

¹В странах, где имеются капсулы по 2,5 мг

* Применяют препараты леналидомиду в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

количество тромбоцитов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Остановить лечения леналидомидом и проводить полный анализ крови (ПАК) по крайней мере каждые 7 дней
Восстановилась до ≥ 60 10 9 / л	Возобновить лечение леналидомидом в низком дозировке 1-го уровня
Каждое последующее снижение ниже 50 · 10 9 / л	Остановить лечения леналидомидом и проводить полный анализ крови (ПАК) по крайней мере каждые 7 дней
Возврат к ≥ 60 10 9 / л	Возобновить лечение леналидомидом на следующем уровне низкой дозы (уровень дозы -1, -2, -3, -4, -5). Не применять дозы ниже 5 мг в сутки

Нейтропения

количество нейтрофилов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л в течение 7 дней Уменьшилась до 9 / л в в связи с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C) или Уменьшилась до 9 / л	Остановить лечения леналидомидом и проводить полный анализ крови (ПАК) по крайней мере каждые 7 дней
Восстановилась до ≥ 1 · 10 9 / л	Возобновить лечение леналидолом в низком дозировке 1-го уровня
Для каждого последующего снижения ниже 1 · 10 9 / л в течение не менее 7 дней или снижение до 9 / л с соответствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C) или снижение до 9 / л	Остановить лечения леналидомидом
Возврат к ≥ 1 · 10 9 / л	Возобновить лечение леналидомидом на следующем уровне низкой дозы (уровень дозы -1, -2, -3, -4, -5). Не применять дозы ниже 5 мг в сутки

Реакция транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли

Лечение леналидомидом может быть продлен у пациентов с реакциями транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли I-II степени без остановки лечения или коррекции дозы на усмотрение врача. У пациентов с реакциями транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли III-IV степени, необходимо остановить лечение леналидомидом до момента остановки развития реакции транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли ≤ I степени и пациенты могут продолжить лечение для снятия симптомов согласно инструкции по лечению I и II степени реакции транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли (см. раздел «Особенности применения»).

Все показания

Для других видов токсичности III-IV степени, связанные с леналидомидом, лечение следует прекратить и возобновить только с использованием дозы низшего уровня, если токсичность установлена ≤ II степени по усмотрению врача.

Прерывания или отмены леналидомиду следует рассматривать при появлении высыпания на коже II-III степени. Лечение леналидомидом следует прекратить в случае возникновения ангионевротического отека, высыпания IV степени, шелушение кожи или пузырьковых высыпаниях, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или при реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами и не следует восстанавливать при следующем прерывании этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети

Леналидол не следует применять детям и подросткам до 18 лет из-за проблем безопасности.

Пациенты пожилого возраста

Результаты исследования фармакокинетики леналидомиду у пациентов пожилого возраста представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначали пациентам в возрасте до 86 лет (см. Раздел «Фармакологические»). Процент пациентов в возрасте от 65 лет в группах, получавших леналидомид / дексаметазон или плацебо / дексаметазон, существенно не отличался. В целом не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомиду у более молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, хотя нельзя исключить возможность большей чувствительности к препарату у пациентов старшей возрастной группы. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность нарушения функции почек большая, дозу нужно подбирать осторожно, во время лечения рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью

Леналидомид выводится преимущественно почками, поэтому следует быть осторожными при подборе дозы рекомендуется контроль функции почек.

Для пациентов с легкой формой почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. В таблице представлены начальные дозы, рекомендуемые для пациентов с умеренной или тяжелой формой почечной недостаточности, а также для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Не существует опыта прохождения III фазы с конечной стадией почечной недостаточности (ССЗР) (CLcr

Множественная миелома

Функции почек (клиренс креатинина)	Рекомендуемая доза Леналидол (С 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла)
Умеренная почечная недостаточность 30 мл/мин ≤ клиренс креатинина	10 мг 1 раз в сутки 1
Тяжелая почечная недостаточность УК	7,5 мг 1 раз в сутки 2 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности УК	5 мг 1 раз в сутки. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.

¹ Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии в случае отсутствия реакции на терапию и если лекарственное средство хорошо переносится.

² В стране, в которой имеются капсулы в дозировке 7,5 мг.

После начала лечения леналидомидом следующая модификация дозы у пациентов с почечной недостаточностью должна быть основана на индивидуальной переносимости лечения пациентом, как указано выше.

Миелодиспластические синдромы

Функция почек (клиренс креатинина)	Рекомендуемая доза Леналидол
Умеренная почечная недостаточность 30 мл/мин ≤ клиренс креатинина	начальная доза	5 мг 1 раз в сутки (с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла)
	Дозировка 1 уровня #	2,5 мг * 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла)
	Дозировка 2 уровня #	2,5 мг * 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла)
Тяжелая почечная недостаточность УК 30 мл/мин, диализ не требуется	начальная доза	2,5 мг * 1 раз в сутки (с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла)
	Дозировка 1 уровня #	2,5 мг * 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла)
	Дозировка 2 уровня #	2,5 мг * 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла)
Терминальная стадия почечной недостаточности УК 30 мл/мин, необходимый диализ В день диализа, дозу препарата необходимо принимать после окончания диализа.	начальная доза	2,5 мг * 1 раз в сутки (с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла)
	Дозировка 1 уровня #	2,5 мг * 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла)
	Дозировка 2 уровня #	2,5 мг * 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла)

^# Рекомендуемые этапы уменьшение дозы при лечении и повторного лечения нейтропении или тромбоцитопении III-IV степени или других видов токсичности III-IV степени, которые считаются связанными с леналидомидом, как указано выше.

* Применяют препараты леналидомиду в соответствующей дозировке.

Мантийная-клеточная лимфома

функции почек	Рекомендуемая доза Леналидол (С 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла)
Умеренная почечная недостаточность 30 мл/мин ≤ клиренс креатинина	10 мг 1 раз в сутки 1
Тяжелая почечная недостаточность УК 30 мл/мин, не нужно диализ	7,5 мг 1 раз в сутки 2 15 мг через сутки
Терминальная стадия почечной недостаточности УК 30 мл/мин, нужно диализ	5 мг 1 раз в сутки В день диализа, дозу нужно принимать после окончания сеанса диализа.

¹ Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии реакции на терапию и при условии, если лекарственное средство хорошо переносится. ² В стране, в которой имеются капсулы в дозировке 7,5 мг.

После начала лечения леналидомидом следующая модификация дозы у пациентов с почечной недостаточностью должна быть обусловлена индивидуальной реакцией на лечение пациента, как указано выше.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Поскольку специальных исследований леналидомиду у пациентов с нарушенной функцией печени не проводили, специальных рекомендаций относительно дозирования препарата для данной категории лиц нет.

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Капсулы Леналидолу рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Капсулы нельзя открывать, ломать или разжевывать; их следует глотать целиком, запивая водой независимо от приема пищи. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы, чтобы удалить ее из блистера, снижая риск деформации или поломки капсулы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Некоторые побочные действия леналидомиду, такие как головокружение, слабость, сонливость и нечеткость зрения, могут негативно влиять на способность управлять автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности. В связи с этим при управлении автомобилем и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Дети.

Безопасность и эффективность Леналидолу в возрасте до 18 лет не установлена. Данных о применении препарата в этой группе пациентов нет.

Передозировка

Специального плана действий при передозировке леналидомидом в настоящее время не разработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях влияния однократного приема - до 400 мг. Дозолимитирующим токсичность в этих исследованиях была исключительно гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Недавно диагностирована ММ у пациентов, прошедших аутологичную трансплантацию стволовых клеток с поддерживающей терапией леналидомидом

Для определения побочных реакций в ходе исследования CALGB 100104 использовали консервативный подход. Побочные реакции, указанные в таблице 1, описывают случаи, зарегистрированные после применения высоких доз мелфалана (ВДМ) / проведения АТКМ у пациентов, а также о побочных реакциях в течение поддерживающей терапии. Второй анализ, который выявил случаи, возникшие после начала поддерживающей терапии, показал, что частота возникновения побочных реакций, указанная в таблице 1, может быть выше, чем фактически наблюдалось в течение периода поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02, побочные реакции возникали только при поддерживающей терапии.

Серьезными побочными эффектами, которые наблюдались чаще (≥ 5%) при поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были:

- пневмония (10,6%; комбинированный срок) во время исследования IFM 2005-02;

- легочная инфекция (9,4% [9,4% после начала поддерживающей терапии]) во время исследования CALGB 100104.

В исследовании IFM 2005-02, побочные реакции, которые наблюдались чаще при поддерживающей терапии леналидомидом, чем при приеме плацебо, были: нейтропения (60,5%), бронхит (47,4%), диарея (38,9%), назофарингит (34,8%), спазмы мышц (33,4%), лейкопения (31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), тромбоцитопения 23,5%), гастроэнтерит (22,5%) и лихорадка (20,5%).

В исследовании CALGB 100104, побочными реакциями, которые наблюдались чаще при поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были: нейтропения (79,0% [71,9% после начала поддерживающей терапии]), тромбоцитопения (72,3% [ 61,6%]), диарея (54,5% [46,4%), сыпь (31,7% [25,0%]), инфекции верхних дыхательных путей (26,8% [26,8%]) , усталость (22,8% [17,9%]), лейкопения (22,8% [18,8%]) и анемия (21,0% [13,8%]).

Недавно диагностирована ММ у пациентов, не подлежат трансплантации и получали лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона

Серьезными побочными эффектами, которые наблюдались чаще (≥ 5%) при терапии леналидомидом в сочетании с пониженными дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем при получении мелфалана, преднизона и талидомида (MPT), были:

- пневмония (9,8%);

- нарушение функции почек (включая острые формы) (6,3%).

Побочными реакциями, чаще наблюдались при терапии Rd и Rd18, чем при МПТ, были: диарея (45,5%), усталость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28 2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%) и спазмы мышц (20,5%).

Недавно диагностирована ММ у пациентов, не подлежат трансплантации и получали лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными побочными эффектами, которые наблюдались чаще (≥ 5%) при терапии мелфаланом, преднизоном и леналидомидом с поддерживающей терапией леналидомидом (MPR R) или мелфаланом, преднизоном и леналидомидом с последующим использованием плацебо (MPR + p) по сравнению с терапией мелфаланом, преднизоном и плацебо с последующим получением плацебо (MPp + p), были:

- фебрильная нейтропения (6,0%);

- анемия (5,3%).

Побочными реакциями, чаще наблюдались при терапии MPR + R или MPR + p, чем во время MPp + p, были: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), усталость (27,0%), периферический отек (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

ММ у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии

В двух плацебо-контролируемых исследованиях ИИИ фазы, 353 пациентов с ММ получали комбинацию леналидомид / дексаметазон, а 351 пациент получал комбинацию плацебо / дексаметазон.

Наиболее серьезными побочными реакциями при использовании комбинации леналидомид / дексаметазон по сравнению с комбинацией плацебо / дексаметазон, были:

- венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. Раздел «Особенности применения»);

- нейтропения 4 степени (см. Раздел «Особенности применения»).

Побочными реакциями, чаще наблюдались при использовании комбинации леналидомиду / дексаметазона по сравнению с комбинацией плацебо / дексаметазон во время клинических исследований терапии множественной миеломы (ММ-009 и ММ-010), были: усталость (43,9%), нейтропения (42, 2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), судороги мышц (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21 2%).

Миелодиспластические синдромы

Общий профиль безопасности леналидомиду основывается на данных одного исследования II фазы и одного ИИИ фазы среди 286 пациентов с Миелодиспластический синдромами. Во второй фазе исследований все 148 пациентов получали лечение леналидомидом. В исследовании ИИИ фазы 69 пациентов получали 5 мг леналидомиду, другие 69 пациентов получали 10 мг и 67 пациентов получали плацебо в течение двойных слепых фаз исследования.

Чаще всего побочные реакции возникали в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Серьезными побочными реакциями были:

- венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. Раздел «Особенности применения»);

- нейтропения III-IV степени, фебрильная нейтропения и тромбоцитопения III-IV степени (см. Раздел «Особенности применения»).

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались в группе леналидомиду по сравнению с контрольной группой в III фазе исследований были: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6% ), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), усталость (18,1%) и спазмы мышц (16,7%).

Мантийная-клеточная лимфома

Общий профиль безопасности леналидомиду основывается на результатах рандомизированного контролируемого исследования II фазы (MCL-002) среди 254 пациентов из мантийных-клеточной лимфомой.

Информация о неблагоприятных побочных реакциях, которые возникали в ходе исследования MCL-001, приведены в таблице 3.

Серьезными побочными эффектами, которые наблюдались чаще всего в ходе исследования MCL-002 (с разницей как минимум 2 процента) в группе леналидомиду по сравнению с контрольной группой, были:

- нейтропения (3,6%);

- эмболия легочной артерии (3,6%);

- диарея (3,6%).

Побочными реакциями, которые чаще всего наблюдались в группе леналидомиду по сравнению с контрольной группой в исследовании MCL-002, были: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), усталость (21,0 %), запор (17,4%), лихорадка (16,8%), сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).

В исследовании MCL-002 наблюдалось общее увеличение ранней (в течение 20 недель) летальности. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой базового уровня имеют повышенный риск ранней летальности (16/81 (20%) в группе леналидомиду и 2/28 (7%) ранней летальности в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие показатели составляли 32/81 (39,5 %) и 6/28 (21%).

В течение 1 цикла лечения 11/81 (14%) больных с высокой опухолевой нагрузкой были изъяты из группы терапии леналидомидом сравнению с 1/28 (4%), удаленным в контрольной группе. Основной причиной прерывания лечения леналидомидом у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой в течение 1 цикла лечения были побочные эффекты, 7/11 (64%).

Высокой опухолевой нагрузкой считали по крайней мере одно новообразование ≥ 5 см в диаметре или 3 новообразования ≥ 3 см.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов во время лечения леналидомидом, указанные ниже в соответствии с классом систем органов и частоте возникновения. В рамках каждой группы частота побочных реакций приведена в порядке уменьшения их тяжести. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до ³ 1/1000 до ³ 1/10000 до

Побочные реакции были включены в соответствующие категорий в таблице, приведенной ниже в соответствии с частой побочной реакции, наблюдалась в любом из основных клинических исследований.

Обобщенная таблица побочных реакций при монотерапии ГКБ

Данные следующей таблицы были получены в ходе исследований недавно диагностированной множественной миеломы среди пациентов, перенесших АТКМ с последующей поддерживающей терапией леналидомидом. Данные не корректировались в соответствии с длинной продолжительности лечения в группах с терапией леналидомидом, которая продолжалась до момента прогрессирования заболевания по сравнению с группой, получавшей плацебо в основных клинических исследованиях множественной миеломы.

Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований среди пациентов с ММ, которые получали поддерживающую терапию леналидомидом

Таблица 1.

Классы систем органов / Рекомендуемые сроки	Побочные реакции (суммарно) / Частота возникновения	Побочные реакции III-IV степени тяжести / Частота возникновения
Инфекции и инвазии	очень часто Пневмония 1,2, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция при нейтропении, бронхит 1, грипп 1, гастроэнтерит 1, синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекция 1, инфекция мочевыводящих путей 1,4, инфекция нижних дыхательных путей, инфекция легких 1	очень часто Пневмония 1,2, инфекция при нейтропении Часто Сепсис 1,3, бактериемия, инфекция легких 1, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит 1, грипп 1, гастроэнтерит 1, опоясывающий герпес 1, инфекция 1
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	часто МДС 1,4
Со стороны крови и лимфатической системы	очень часто Нейтропения 1,5, фебрильная нейтропения 1,5, тромбоцитопения 1,5, анемия, лейкопения 1, лимфопения	очень часто Нейтропения 1,5, фебрильная нейтропения 1,5, тромбоцитопения 1,5, анемия, лейкопения 1, лимфопения Часто Панцитопения 1
Со стороны метаболизма и питания	очень часто Гипокалиемия	часто Гипокалиемия, дегидратация
Со стороны нервной системы	очень часто Парестезии Часто Периферическая нейропатия 6	часто Головная боль
Со стороны сосудов	часто Эмболия легких 1,4	часто Тромбоз глубоких вен 1,5,7
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения	очень часто Кашель Часто Одышка 1, ринорея	часто Одышка 1
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, абдоминальной боли в верхней части живота	часто Диарея, тошнота, рвота
Со стороны пищеварительной системы	очень часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов	часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто Высыпания, сухая кожа	часто Сыпь, зуд
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	очень часто Мышечные спазмы Часто Миалгия, костно-мышечная боль
Общие нарушения и реакции в месте введения	очень часто Усталость, астения, лихорадка	часто Усталость, астения

¹ Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые перенесли АТКМ.

² «Пневмония» включает следующие неблагоприятные эффекты: бронхопневмония, крупозная пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, клебсиелла пневмонии, легионеллезная пневмония, микоплазмозна пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, расстройства легких, пневмонит.

³ «Сепсис» включает следующие неблагоприятные эффекты: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

⁴ Применять только к серьезным неблагоприятных реакций.

⁵ См. детальное описание в разделе «Побочные реакции».

⁶ «Периферическая нейропатия» включает следующие неблагоприятные эффекты: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полиневропатия.

⁷ «Тромбоз глубоких вен» включает следующие неблагоприятные эффекты: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Обобщенная таблица побочных реакций при комбинированной терапии множественной миеломы

Данные следующей таблицы были получены при применении комбинированной терапии для лечения множественной миеломы. Данные не корректировались в соответствии с длинной продолжительности лечения в группе, получавшей леналидомид по сравнению с контрольной группой в основных клинических исследованиях множественной миеломы.

Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований среди пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомид / дексаметазон или мелфалана / преднизон Таблица 2.

Классы систем органов / Рекомендуемые сроки	Побочные реакции (суммарно) / Частота возникновения	Побочные реакции III-IV степени тяжести / Частота возникновения
Инфекции и инвазии	очень часто Пневмония 1, инфекция верхних дыхательных путей 1, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1, назофарингит, фарингит, бронхит 1 Часто Сепсис 1, синусит 1	часто Пневмония 1, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1, целлюлит 1, сепсис 1, бронхит 1
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	нечасто Базальноклеточный карцинома 1,2, плоскоклеточный рак кожи 1,2,3	часто Острый миелоидный лейкоз 1, миелодиспластический синдром 1, плоскоклеточный рак кожи 1,2,4 Нечасто Т-клеточная острый лимфобластный лейкоз 1, базально-клеточная карцинома 1,2, синдром лизиса опухоли
Со стороны крови и лимфатической системы	очень часто Нейтропения 1,2, тромбоцитопения 1,2, анемия 1, геморрагические синдромы 2, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения 1,2, панцитопения 1 Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия	очень часто Нейтропения 1,2, тромбоцитопения 1,2, анемия 1, Лейкопения Часто Фебрильная нейтропения 1,2, Панцитопения 1, гемолитическая анемия Нечасто Гиперкоагуляция, коагулопатия
Со стороны иммунной системы	нечасто Гиперчувствительность 2
Со стороны эндокринной системы	часто Гипотиреоз
Со стороны метаболизма и питания	очень часто Гипокалиемия 1, гипергликемия, гипокальциемия 1, снижение аппетита, потеря массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация 1, гиперкальциемия 5	часто Гипокилиемия 1, гипергликемия, гипокальциемия 1, сахарный диабет 1, гипофосфатемия, гипонатриемия 1, гиперурикемия, подагра, снижение аппетита, потеря массы тела
психические расстройства	очень часто Депрессия, бессонница Часто Потеря либидо	часто Депрессия, бессонница
Со стороны нервной системы	очень часто Периферическая нейропатия (в том числе моторная невропатия), головокружение, тремор, дизгевзия, головная боль) Часто Атаксия, нарушение равновесия	часто Инсульт 1, головокружение, обмороки Нечасто Внутричерепное кровоизлияние 2, транзиторная ишемическая атака, церебральная ишемия
Со стороны органов зрения	очень часто Катаракта, нечеткость зрения Часто Снижение остроты зрения	часто Катаракта Нечасто Слепота
Со стороны органов слуха и равновесия	часто Глухота (в том числе тугоухость), звон в ушах
Со стороны сердца	часто Мерцательная аритмия 1, брадикардия Нечасто Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия	часто Инфаркт миокарда (в том числе острый) 1,2, мерцательная аритмия 1, застойная сердечная недостаточность 1, тахикардия, сердечная недостаточность 1, ишемия миокарда 1
Со стороны сосудов	очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) 1,2 Часто Артериальная гипотензия 1, артериальная гипертензия, экхимозы 2	очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) 1,2 Часто Васкулит Нечасто Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения	очень часто Одышка 1, носовое кровотечение 2	часто Дыхательная недостаточность 1, одышка 1
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто Диарея 1, запор 1, боль в животе 1, тошнота, рвота, диспепсия Часто Желудочно-кишечные кровотечения (в том числе ректальные, геморроидальные, кровотечение при язвенной болезни и гингивальную кровотечение) 2, сухость во рту, стоматит, дисфагия Нечасто Колит, тифлит	часто Диарея 1, запор 1, боль в животе 1, тошнота, рвота
Со стороны пищеварительной системы	часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов 1 Нечасто Печеночная недостаточность 2	часто Холестаз 1, отклонения от нормы результатов печеночных тестов 1 Нечасто Печеночная недостаточность 2
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто Сыпь, зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто Нарушение цвета кожи, фотосенсибилизация	часто Высыпания
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	очень часто Мышечные судороги, боль в костях 1, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (в том числе боль в спине 1), атралгия 1 Часто Мышечная слабость, отек сустава, миалгия	часто Мышечная слабость, боль в костях 1, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (в том числе боль в спине 1), Нечасто Отек сустава
Со стороны мочевыделительной системы	очень часто Почечная недостаточность (в том числе острая) 1 Часто Гематурия 2, задержка мочи, недержание мочи Нечасто Приобретенный синдром Фанкони	нечасто Тубулярный почечный некроз
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	часто Эректильная дисфункция
Общие нарушения и реакции в месте введения	очень часто Усталость 1, отеки (в том числе периферические), лихорадка 1, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгия, скелетно-мышечная боль, головная боль и озноб) Часто Боль в груди, летаргия	часто Усталость 1, лихорадка 1, астения
лабораторные исследования	часто Увеличение показателя С-реактивного белка
Повреждения (травмы, раны), отравления	часто Слабость, ушиб 2

¹ Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с множественной миеломой, которые получали лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном.

² См. детальное описание в разделе «Побочные реакции».

³ Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи во время клинических исследований среди пациентов с множественной миеломой, которые получали лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном сравнению с контролем.

⁴ Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи во время клинических исследований среди пациентов, предварительно лечились от миеломы и получали лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном сравнению с контролем.

⁵ Применять только к серьезным неблагоприятных реакций.

Обобщенная таблица побочных реакций при монотерапии

Данные следующей таблицы были получены при использовании монотерапии леналидомидом для лечения миелодиспластический синдромов и мантийная-клеточной лимфомы.

Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований среди пациентов с МДС, которые получали леналидомид

Таблица 3.

Классы систем органов / Рекомендуемые сроки	Побочные реакции (суммарно) / Частота возникновения	Побочные реакции III-IV степени тяжести / Частота возникновения
Инфекции и инвазии	очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1	очень часто Пневмония 1, Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1, бронхит
Со стороны крови и лимфатической системы	очень часто Тромбоцитопения 1,2, нейтропения 1,2, лейкопения	очень часто Тромбоцитопения 1,2, нейтропения 1,2, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения 1,2
Со стороны эндокринной системы	часто Гипотиреоз
Со стороны метаболизма и питания	очень часто Снижение аппетита Часто Избыток железа, потеря массы тела	часто Гипергликемия 1, снижение аппетита
психические расстройства	часто Изменение настроения 1,3
Со стороны нервной системы	очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезии
Со стороны сердца	часто Острый инфаркт миокарда 1,2, мерцательная аритмия 1, сердечная недостаточность 1
Со стороны сосудов	часто Артериальная гипертензия, гематома	часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) 1,2
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения	очень часто Носовое кровотечение 2
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто Диарея 1, боль в животе (в том числе верхней части живота), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия	часто Диарея 1, тошнота, зубная боль
Со стороны пищеварительной системы	часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов	часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто Высыпания, сухость кожи, зуд	часто Сыпь, зуд
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	очень часто Мышечные судороги, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (в том числе боль в спине 1 и конечностях), атралгия, миалгия	часто Боль в спине
Со стороны мочевыделительной системы	часто Почечная недостаточность 1
Общие нарушения и реакции в месте введения	очень часто Усталость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, фарингит, миалгия, скелетно-мышечные и головные боли)	часто Лихорадка
Повреждения (травмы, раны), отравления	часто Слабость

¹ Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с Миелодиспластический синдромами.

² См. детальное описание в разделе «Побочные реакции».

³ Изменения настроения были зарегистрированы как частые побочные реакции при лечении миелодиспластический синдромов в клинических исследованиях ИИИ фазы; однако они не были расценены как неблагоприятные побочные реакции III-IV степени тяжести.

Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований среди пациентов с МКЛ, которые получали леналидомид

Таблица 4.

Классы систем органов / Рекомендуемые сроки	Побочные реакции (суммарно) / Частота возникновения	Побочные реакции III-IV степени тяжести / Частота возникновения
Инфекции и инвазии	очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1, назофарингит, пневмония 1 Часто Синусит	часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1, пневмония 1
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	часто Преходящее ухудшение клинических проявлений опухоли	часто Преходящее ухудшение клинических проявлений опухоли, плоскоклеточный рак кожи 1,2, Базальноклеточный карцинома 1,2
Со стороны крови и лимфатической системы	очень часто Тромбоцитопения 2, нейтропения 1,2, лейкопения 1 анемия 1 Часто Фебрильная нейтропения 1,2	очень часто Тромбоцитопения 2, нейтропения 1,2, анемия 1, Часто Фебрильная нейтропения 1,2, лейкопения 1
Со стороны метаболизма и питания	очень часто Снижение аппетита, потеря массы тела, гипокалиемия Часто Дегидратация 1	часто Дегидратация 1, гипокальциемия
психические расстройства	часто Бессонница
Со стороны нервной системы	часто Дизгевзия, головная боль, периферическая нейропатия	часто Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия
Со стороны органов слуха и равновесия	часто Вертиго
Со стороны сердца	часто Инфаркт миокарда (в том числе острый) 1,2, сердечная недостаточность
Со стороны сосудов	часто Артериальная гипотензия 1	часто Тромбоз глубоких вен 1, легочная эмболия 1,2, артериальная гипотензия 1
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения	очень часто Одышка 1	часто Одышка 1
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто Диарея 1, тошнота 1, рвота 1, запор Часто Боль в животе 1	часто Диарея 1, боль в животе 1, запор 1,
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто Высыпания (в том числе аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи	часто Высыпания
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	очень часто Мышечные судороги, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость 1	часто Боль в спине, мышечная слабость 1, атралгия, боль в конечностях
Со стороны мочевыделительной системы	часто Почечная недостаточность 1
Общие нарушения и реакции в месте введения	очень часто Усталость, астения 1, периферический отек, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку 1, кашель) Часто Озноб	часто Лихорадка 1, астения

¹ Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с мантийноклитинною лимфомой.

² См. детальное описание в разделе «Побочные реакции».

Обобщенная таблица побочных реакций во время постмаркетинговых исследований

В дополнение к вышеупомянутым побочных реакций, выявленных в ходе проведения основных клинических исследований, следующая таблица содержит данные, отобранные во время постмаркетинговых исследований.

Побочные реакции, полученные из постмаркетинговых данных у пациентов, получавших леналидомид

Таблица 5.

Классы систем органов / Рекомендуемые сроки	Побочные реакции (суммарно) / Частота возникновения	Побочные реакции III-IV степени тяжести / Частота возникновения
Инфекции и инвазии	неизвестно Вирусные инфекции, в том числе опоясывающий герпес и реактивация вируса гепатита В	неизвестно Вирусные инфекции, в том числе опоясывающий герпес и реактивация вируса гепатита В
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	редко Синдром лизиса опухоли
Со стороны крови и лимфатической системы	неизвестно Острая гемофилия
Со стороны иммунной системы	неизвестно Отторжения трансплантированного солидного органа
Со стороны эндокринной системы	неизвестно Гипертиреоз
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения	неизвестно Интерстициальная пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	неизвестно Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (в том числе Дивертикулярная, интестинальную и перфорацию толстой кишки) 1
Со стороны пищеварительной системы	неизвестно Острая печеночная недостаточность 1, гепатотоксичность 1, цитолитический гепатит 1, холестатический гепатит 1, смешанный (холестатично- цитолитический) гепатит 1	неизвестно Острая печеночная недостаточность 1, гепатотоксичность 1
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	нечасто Ангиодема Редко Синдром Стивенса-Джонсона 1, токсический эпидермальный некролиз 1 Неизвестно Лейкоцитарный васкулит, взаимодействие лекарственных средств при эозинофилии и системные симптомы 1

¹ См. детальное описание в разделе «Побочные реакции».

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида - вещества, обладает выраженным тератогенным действием, что приводит к развитию тяжелых врожденных дефектов плода является угрозой для жизни. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, подобные результатов, описанных для талидомида (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если леналидомид применяется во время беременности, существует большой риск развития врожденных дефектов плода.

Нейтропения и тромбоцитопения

Недавно диагностирована ММ у пациентов, прошедших аутологичную трансплантацию стволовых клеток с поддерживающей терапией леналидомидом

Использование леналидомиду после АТКМ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении IV степени тяжести по сравнению с группой, получавшей плацебо (32,1% по сравнению с 26,7% [16,1% по сравнению с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 16,4% по сравнению с 0,7% в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Сообщалось о возникновении нейтропении, приводила к прекращению приема леналидомиду в 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и 2,4% в IFM 2005-02 соответственно. Показатели фебрильной нейтропении IV степени имели схожие процентные значение при поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо (0,4% по сравнению с (0,5% [0,4% по сравнению с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 0,3% по сравнению с 0% в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Использование леналидомиду после АТКМ сопровождается более высокой вероятностью возникновения тромбоцитопении III-IV степени тяжести по сравнению с плацебо (37,5% по сравнению с 30,3% [17,9% по сравнению с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в CALGB 100104 и 13 0% по сравнению с 2,9% в IFM 2005-02 соответственно).

Недавно диагностирована ММ у пациентов, не подлежат трансплантации и получали лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона

Комбинация леналидомиду с низкими дозами дексаметазона у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождались более низкой частотой нейтропении IV степени (8,5% в Rd и Rd18, по сравнению с 15% в MPT). Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась редко (0,6% в Rd и Rd18 по сравнению с 0,7% в MPT).

Комбинация леналидомиду с низкими дозами дексаметазона у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождались более низкой частотой тромбоцитопении 3/4 степени тяжести (8,1% в Rd и Rd18 по сравнению с 11% в MPT).

Недавно диагностирована ММ у пациентов, не подлежат трансплантации и получали лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном для лечения пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождались более высокой частотой нейтропении IV степени (34,1% в MPR + R / MPR + p по сравнению с 7,8% в MPp + p). Была обнаружена более высокая частота возникновения фебрильной нейтропении IV степени (1,7% в MPR + R / MPR + p сравнению с 0,0% в MPp + p).

Комбинация леналидомиду с мелфаланом и преднизоном для лечения пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой сопровождалась более высокой частотой тромбоцитопении III-IV степени тяжести (40,4% MPR + R / MPR + p сравнению с 13,7% в MPp + p).

ММ у пациентов получивших хотя бы одну линию терапии

Применение комбинации леналидомид / дексаметазоном для пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении IV степени (в 5,1% пациентов, принимавших леналидомид / дексаметазон по сравнению с 0,6% пациентов, принимавших дексаметазон / плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомид / дексаметазон, определялась нечасто -0,6% (у пациентов, принимавших дексаметазона / плацебо - 0,0%).

Применение комбинации леналидомид / дексаметазон при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении III-IV степени тяжести (соответственно 9,9% и 1,4% у пациентов, принимавших леналидомид / дексаметазон по сравнению с 2,3% и 0,0% - у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазон / плацебо).

Пациенты с МДС

У пациентов с МДС, получавших лечение леналидомидом, наблюдалась более высокая частота нейтропении III-IV класса (в 74,6% пациентов, принимавших леналидомид по сравнению с 14,9% пациентов, получавших плацебо в III фазе исследований). Фебрильная нейтропения III-IV степени тяжести наблюдалась в 2,2% пациентов, получавших леналидомид по сравнению с 0,0% в группе плацебо. Применение леналидомиду связано с повышенным риском возникновения тромбоцитопении III-IV степени тяжести (37% для пациентов, которые принимали леналидомид сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо в III фазе исследований).

Пациенты с ГКБ

У пациентов с МКЛ, получавших лечение леналидомидом, наблюдалась более высокая частота нейтропении III-IV класса (в 43,7% пациентов по сравнению с 33,7% пациентов в группе сравнения II фазы исследований). Фебрильная нейтропения III-IV степени тяжести наблюдалась в 6,0% пациентов, получавших леналидомид по сравнению с 2,4% в группе сравнения.

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии связывают с применением леналидомиду в комбинации с дексаметазоном для пациентов с ММ и в меньшей степени для пациентов, получающих комбинацию мелфалан / преднизон. Использование леналидомиду при монотерапии ММ, МДС и ГКБ также может сопровождаться повышенным риском развития данных явлений. Одновременное назначение леналидомиду со средствами еритропоетичнои действия или наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен могут увеличить риск тромботических осложнений для данной группы пациентов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, наблюдались случаи инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические нарушения приведены в соответствии с классом систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние) со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения (носовое кровотечение) со стороны желудочно-кишечного тракта (гингивальную, геморроидальные, ректальные кровотечения) Со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия) повреждения, интоксикации, осложнения при выполнении манипуляций (ушиб) и сосудистые нарушения (экхимозы).

Аллергические реакции

Сообщалось о развитии аллергических реакций / реакции гиперчувствительности. В литературе описаны случаи перекрестной аллергической реакции между леналидомидом и талидомидом.

Серьезные кожные реакции

Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи во время приема талидомида (см. Раздел «Особенности применения»).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новыми злокачественными новообразованиями, которые наблюдались во время клинических исследований у пациентов с миеломой после использования комбинации леналидомиду с дексаметазоном по сравнению с контролем, главным образом были базальноклеточная или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз

Случаи острой миелоидной лейкемии наблюдались во время клинических исследований недавно диагностированной множественной миеломы у пациентов, принимающих комбинацию леналидомиду с мелфаланом или сразу же после ВДМ / АТКМ (см. Раздел «Особенности применения»). Острый миелоидный лейкоз не отмечено во время клинических исследований пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, которые получали комбинацию леналидомиду с низкими дозами дексаметазона по сравнению с талидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизоном.

Базовые переменные, включая комплексную цитогенетику и мутации TP53, связанные с прогрессированием острой миелоидной лейкемии у пациентов, которые зависят от переливания крови и имеют аномалию Del (5q) (см. Раздел «Особенности применения»). Оценка 2-летний кумулятивный риск прогрессирования острой миелоидной лейкемии у пациентов с аномальным Del (5q) составил 13,8% по сравнению с 17,3% пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6% для пациентов с тяжелым кариотипом.

При Апостериорные анализе клинического исследования леналидомиду при миелодиспластический синдромах двухлетний кумулятивный риск прогрессирования острой миелоидной лейкемии составил 27,5% пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6% для пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р36 (р = 0,0038). Среди пациентов с положительной реакцией ИГХ-р53 ниже темп развития острой миелоидной лейкемии наблюдался в 11,1% тех, которые достигли отсутствии потребности в трансфузиях по сравнению с 34,8% пациентов с отсутствующей клиническим ответом.

Со стороны печени

В течение послерегистрационного периода были зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), _ токсичний_гепатит, _цитолитичний_гепатит, _змишаний_цитолитичний / холеста-ческий гепатит.

Рабдомиолиз

Редко наблюдались случаи рабдомиолиза, некоторые из них возникали при взаимодействии леналидомиду с препаратами группы статинов.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреозу_ (см. Раздел «Особенности применения»).

Реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли

В исследовании MCL-002, примерно у 10% пациентов, получавших леналидомид, наблюдались реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли по сравнению с 0% пациентов в группе сравнения. Большинство реакций состоялись в течение 1 цикла, были оценены как реакции, связанные с лечением и имели III-IV степени тяжести. Пациенты с высоким индексом МЕРЕ во время диагностики или генерализованной лимфаденопатией (не менее одно поражение, что составляет ≥ 7 см в диаметре самой широкой участка) на базовой линии могут быть под угрозой возникновения реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. В исследовании MCL-002 сообщали о возникновении реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли у одного пациента в каждой из двух групп лечения. Во время дополнительного исследования MCL-001, примерно у 10% пациентов наблюдались реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли; они были оценены как реакции, связанные с лечением и имели I-II степени тяжести. Большинство реакций состоялись в течение 1 цикла. В основном исследовании MCL-001 сообщений о реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли не было получено (см. Раздел «Особенности применения»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Перфорация желудочно-кишечного тракта, которая может приводить к септических осложнений и летального исхода, была зарегистрирована на фоне применения леналидомиду.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Специальные условия хранения препарата не предусмотрены.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС прайвит ЛИМИТЕД (ПЛАНТ 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Адрес

ДХИРУБХАЙ Амбани ЛАЙФ САЙНСЕС Центро (ДАЛС), ТАЕТ, БЕЛАПУР РОАД, Рабаль, Нави Мумбаи, 400701, ИНДИЯ

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

Заявитель

М. БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя.

Глэдстоун Хауз, 77-79 Хай Стрит, Егам ТВ20 9ГЫ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины