ВОТРИЕНТ™

Состав

Действующее вещество: пазопаниб;

1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопанибу (в форме пазопанибу гидрохлорида)

Вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмала (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171) оболочка Opadry Pink YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гипромеллоза, железа оксид красный (E 172), макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171).

Ликарcька форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 400 мг: белая таблетка, покрытая оболочкой, капсулоподобной формы с маркировкой GS UHL с одной стороны;

Таблетки по 200 мг розовая таблетка, покрытая оболочкой, капсулоподобной формы с маркировкой GS JT с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТC L01XE11.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Вотриент ^ТМ является средством для перорального применения, мощным багатомишеневим ингибитором тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR] -1, -2 и -3, рецепторов тромбоцитарного фактора роста [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR] -α и -β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC50 препарата составляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль / мл соответственно. Во время доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лиганд-индуцированное аутофосфорилювання рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. Во время исследований in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное VEGFR-2 фосфорилирования в легких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных.

Фармакогеномика

В фармакогенетических мета данных 31 клинического исследования пазопанибу, который был назначен в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами, в 19% пациентов с HLA-B * 57: 01 аллелей и у 10% пациентов без него наблюдали уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 5 раз выше верхней границы нормы (ВМН) (3 степень), 133 из 2235 пациентов указанных выше клинических исследований имели HLA-B * 57: 01 аллель (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема разовой дозы пазопанибу 800 мг у пациентов с солидными опухолями Cmax примерно 19 ± 13 мкг/мл в плазме крови достигается в среднем через 3,5 часа (диапазон: 1,0-11,9 часов), а значение AUC (0- ∞) составляет примерно 650 ± 500 мкг × ч/мл. Ежедневный прием препарата вызывает рост AUC (0-T) в 1,23-4 раза. При увеличении дозы Вотриенту ^ТМ более 800 мг соответствующий рост AUC и Cmax отсутствует.

Системное всасывание пазопанибу возрастает, если он принимается вместе с пищей. Применение Вотриенту ^ТМ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому Вотриент ^ТМ должен назначаться по крайней мере за 1:00 до еды или через 2:00 после него (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Применение одной измельченной таблетки пазопанибу 400 мг увеличивало AUC (0-72) на 46% и Cmax примерно в 2 раза и уменьшало tmax примерно на 2:00 по сравнению с приемом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопанибу и уровень абсорбции при пероральном приеме растут после применения измельченной таблетки по сравнению с приемом целой таблетки препарата. В связи с этим, учитывая такое возможно увеличение всасывания препарата, таблетки Вотриенту ^ТМ не нужно измельчать (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопанибу с белками плазмы крови у человека in vivo составляло более 99% независимо от концентрации препарата в крови в пределах диапазона концентраций 10-100 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что пазопаниб является субстратом для гликопротеина P (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболизм

Результаты исследований in vitro показали, что метаболизм пазопанибу опосредованный преимущественно CYP3A4 за незначительным участием CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 часа после приема рекомендованной дозы 800 мг. Выведение препарата происходит преимущественно с калом, при этом выведение препарата почками составляет

Показания

Лечение местно распространенной и / или метастатической почечноклеточного карциномы (НКК).

Лечение пациентов с распространенной саркомой мягких тканей, предварительно получали химиотерапию, за исключением пациентов с стромальных опухолью желудочно-кишечного тракта или Липосаркома.

Противопоказания

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые оказывают ингибирующее или индуцирующее действие на ферменты цитохрома P450 3A4.

По данным исследований in vitro было сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопанибу в микросомах печени человека опосредованное преимущественно ферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопанибу.

Ингибиторы CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаниб является субстратом для CYP3A4, P-gp и BCRP.

В результате одновременного применения пазопанибу (400 мг 1 раз в сутки) с сильным CYP3A4 и P-gp ингибитором кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд увеличиваются средние значения AUC (0-24) и максимальная концентрация пазопанибу на 66% и 45% соответственно по сравнению с применением пазопанибу (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) отдельно. AUC и максимальная концентрация пазопанибу увеличиваются в меньшей степени пропорционально увеличению дозы в пределах от 50 мг до 2000 мг. Поэтому в результате уменьшения дозы пазопанибу до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии сильного CYP3A4 ингибитора у большинства пациентов системная экспозиция пазопанибу будет подобна таковой, наблюдаемой после применения 800 мг пазопанибу 1 раз в сутки отдельно. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопанибу будет выше той, что наблюдается при применении 800 мг пазопанибу отдельно.

Одновременное применение с Вотриентом ^ТМ других сильных ингибиторов CYP3A4 (например таких, как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличивать концентрацию пазопанибу. Грейпфрутовый сок также может вызывать повышение концентраций пазопанибу в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может также изменить экспозицию и распределение пазопанибу, включая распределение в отделах центральной нервной системы.

Назначение 1500 мг лапатиниба, что является субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, BCRP и P-gp вместе с 800 мг Вотриенту ^ТМ обусловило повышение уровня AUC (0-24) и Cmax пазопанибу примерно на 50-60% по сравнению с применением только 800 мг Вотриенту ^ТМ . Одновременное применение Вотриенту ^ТМ и ингибитора CYP3A4, переносчиков BCRP и P-gp, такого как лапатиниба, приводит к увеличению концентраций пазопанибу в плазме крови.

Следует избегать совместного применения пазопанибу с сильными ингибиторами CYP3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильном ингибитора CYP3A4 следует уменьшать дозу пазопанибу до 400 мг в сутки во время их совместного применения (см. Раздел «Особенности применения»). В случае появления побочных реакций, связанных с применением препарата, следует дальше уменьшать дозу препарата.

Комбинаций препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP следует избегать, или в таких случаях рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства - с отсутствующей или минимальной способностью ингибировать P-gp или BCRP.

Индукторы CYP3A4, P-gp, BCRP

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопанибу в плазме крови. Одновременное применение пазопанибу с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопанибу, включая распределение в отделах центральной нервной системы. Рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства - с отсутствующим или минимальным индуцирующих действием на этот фермент.

Влияние Вотриенту ^ТМ на другие лекарственные средства

Исследования in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует CYP-ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. Во время исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептора [Pregnane X Receptor, PXR] человека было продемонстрировано потенциальную индуцирующее действие препарата на CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых Вотриент ^ТМ назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что Вотриент ^ТМ не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) в онкологических пациентов. Вотриент ^ТМ приводит к увеличению средней AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30%, а также повышение на 33-64% соотношение концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрорфана в моче после приема декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Комбинированное применение Вотриенту ^ТМ по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг / ^м2 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитаксела в среднем на 26% и 31% соответственно.

Пазопаниб следует с осторожностью применять одновременно с другими оральными субстратами BCRP и P-gp, учитывая его ингибиторное влияние на эти белки.

Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и OATP1B1. Пазопаниб может увеличивать концентрацию лекарственных средств, которые элиминируются преимущественно благодаря UGT1A1 и OATP1B1.

Совместное применение Вотриенту ^ТМ и симвастатина

Совместное применение Вотриенту ^ТМ и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. Во время клинических исследований монотерапии Вотриентом ^ТМ увеличение уровня АЛТ в 3 раза выше верхней границы нормы наблюдалось в 126 с 895 пациентов (14%), не принимавших статины, по сравнению с 11 из 41 пациента (27%), которые попутно принимали симвастатин. Если у больного, как сопутствующий препарат принимает симвастатин, возникнет увеличение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозированию Вотриенту ^ТМ и прекратить применение симвастатина (см. Раздел «Особенности применения»). Следует с осторожностью применять Вотриент ^ТМ с другими статинами, поскольку данных по оценке риска для таких комбинаций недостаточно.

Влияние пищи на Вотриент ^ТМ

Применение Вотриенту ^ТМ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому Вотриент ^ТМ должен назначаться по крайней мере за 1:00 до еды или через 2:00 после него (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, влияющие на рН желудка

Совместное применение пазопанибу с эзомепразолом уменьшает биодоступность пазопанибу примерно на 40% (AUC и Cmax), поэтому следует избегать применения пазопанибу вместе с лекарственными средствами, повышающими рН желудка. В случае необходимости совместного применения с ингибитором протонного насоса рекомендуется дозу пазопанибу принимать 1 раз в день без еды вечером вместе с ингибитором протонного насоса. В случае необходимости совместного применения с антагонистом Н2-рецептора рекомендуемую дозу пазопанибу принимать без еды хотя бы за 2:00 до или через 10:00 после приема антагониста Н2-рецептора. Пазопаниб следует принимать хотя бы за 1:00 до или через 2:00 после приема короткого антацидов.

Особенности применения

Влияние на печень.

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе летальные) на фоне применения Вотриенту ^ТМ. В клинических исследованиях с Вотриентом ^ТМ на фоне его приема наблюдалось повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина (см. Раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сообщалось о изолированное повышение уровня АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов старше 60 лет больше риск умеренного (АЛТ> 3 ВГН) или значительного (АЛТ> 8 ВМН) повышение АЛТ. Пациенты, которые являются носителями HLA-B * 57: 01 аллеля, также имеют больший риск повышений уровня АЛТ, связанного с применением Вотриенту ^ТМ. Следует контролировать функцию печени у всех пациентов, получающих лечение Вотриентом ^ТМ независимо от их генотипа или возраста.

Необходимо определять сывороточный содержание печеночных ферментов перед началом лечения Вотриентом ^ТМ и на 3, 5, 7 и 9 неделе лечения. Затем контроль следует проводить на 3-м и четвёртого месяца лечения и дополнительно по клиническим показаниям. После 4 месяца терапии следует продолжать периодический контроль уровня печеночных ферментов, учитывая клинические показания.

Для пациентов с исходными (до начала лечения) уровнями общего билирубина ≤ 1,5 ВМН и АСТ и АЛТ ≤ 2 ВМН следует придерживаться следующих рекомендаций.

Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 ВМН и 8 ВМН могут продолжать лечение Вотриентом ^ТМ в условиях еженедельного контроля состояния функции печени, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню.

Пациенты с АЛТ> 8 ВМН должны прекратить прием Вотриенту ^ТМ, пока уровень этого показателя не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного назначения Вотриенту ^ТМ расценены как такие, что перевешивают риск гепатотоксичности препарата, можно снова начать лечение Вотриентом ^ТМ в меньшей дозе (400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель (см. «Способ применения и дозы»). Если после повторного назначения Вотриенту ^ТМ снова наблюдается повышение уровня АЛТ> 3 ВГН, следует окончательно отменить препарат.

Если повышение уровня АЛТ> 3 ВГН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина> 2 ВМН, нужно окончательно отменить Вотриент ^ТМ. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровня этих показателей, пока последние не снизятся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильберта на фоне приема этого препарата может развиться легкая косвенная (несвязанная) гипербилирубинемия. Ведение пациентов с только легкую косвенную гипербилирубинемию, ранее установленный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение уровня АЛТ> 3 ВГН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями, приводились для случаев изолированного повышения уровня АЛТ.

Совместное применение Вотриенту ^ТМ и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и должно осуществляться осторожно и с тщательным наблюдением.

Кроме рекомендаций, пациентам с незначительными изменениями печеночных проб (определяется как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ) следует назначать 800 мг Вотриенту ^ТМ 1 раз в день и больным с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина превышает в 1,5-3 раза ВМН независимо от уровня АЛТ) следует уменьшать начальную дозу до 200 мг в день, дальнейших рекомендаций по коррекции дозы учитывая результаты печеночных тестов для больных с уже существующей печеночной недостаточностью пока не разработано. Пазопаниб не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Во время клинических исследований пазопанибу наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов необходимо контролировать уровень артериального давления в самом начале лечения (не позднее чем через неделю после начала лечения Вотриентом ^ТМ) и затем с частотой, необходимой для обеспечения контроля за артериальным давлением крови и быстро назначать стандартную антигипертензивную терапию в сочетании со снижением дозы или перерывом в лечении Вотриентом ^ТМ в соответствии с клинического состояния больного (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Артериальная гипертензия (уровень систолического АД ≥ 150 или диастолического ≥ 100 мм рт. ст.) на фоне лечения Вотриентом ^ТМ развивается в ранние сроки (в примерно в 40% случаев она развивается до 9 суток, в примерно 90% случаев - в первые 18 недель ). Вотриент ^ТМ необходимо отменить, если есть признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистирует, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы Вотриенту ^ТМ.

Синдром задней обратной энцефалопатии / задней обратной лейкоэнцефалопатии.

При применении Вотриенту ^ТМ сообщалось о случаях синдрома задней обратной энцефалопатии / задней обратной лейкоэнцефалопатии. Синдром может проявляться головной болью, артериальной гипертензией, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями и может иметь летальный исход. В случае возникновения этого синдрома лечение Вотриентом ^ТМ следует прекратить навсегда.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) / пневмонит

По ИЗЛ, которое может быть со смертельным исходом, было сообщение о развитии ИЗЛ, что связано с пазопанибом (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует установить тщательное наблюдение за пациентами с индикативными симптомами по ИЗЛ / пневмонита и прекратить лечение пазопанибом пациентов, у которых установлен развитие ИЗЛ или пневмонита.

Нарушение функции сердца / сердечная недостаточность

Следует оценить соотношение рисков и пользы лечения пазопанибом перед началом терапии у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались нарушения функции сердца. Безопасность и фармакокинетика пазопанибу у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью или у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормального уровня не исследовались.

В клинических исследованиях с пазопанибом наблюдались случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и уменьшение фракции выброса левого желудочка. В рандомизированном клиническом исследовании лечения больных почечноклеточного карциному пазопанибом по сравнению с сунитиниб, у пациентов, имевших контроль за фракцией выброса левого желудочка с начала и в течение исследования, нарушение функции миокарда наблюдали в 13% (47/362) пациентов группы пазопанибу, по сравнению с 11% (42/369) пациентов группы сунитиниб. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5% пациентов в каждой группе пациентов. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1%) в ходе клинических исследований ИИИ фазы больных саркомой мягких тканей. В этом исследовании уменьшение фракции выброса левого желудочка у субъектов исследования, проходили измерения в начале и в процессе лечения, наблюдалось в 11% (15/140) в группе, получавшей Вотриент ^ТМ, по сравнению с 3% (1/39) в группе, получавшей плацебо. В 13 из 15 субъектов, получавших Вотриент ^ТМ, была сопутствующая артериальная гипертензия, могла заострять сердечные нарушения у пациентов с факторами риска (например предварительно леченных антрациклинами) путем увеличения сердечного постнагрузки. Следует контролировать давление крови и быстро его корректировать, применяя комбинацию антигипертензивных средств и Вотриенту ^ТМ, меняя дозировку (перерыв в лечении и повторный начало в уменьшенной дозе в соответствии с клинического состояния). Следует тщательно контролировать состояние пациента для выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с факторами риска нарушения функции сердца рекомендуется проверять исходный уровень фракции выброса левого желудочка и контролировать его потом.

Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes).

Во время клинических исследований по изучению Вотриенту ^ТМ были случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Вотриент ^ТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имели удлинение интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут быть потенциальной причиной удлинения интервала QT, или которые имеют значимые сердечно-сосудистые заболевания. При применении Вотриенту ^ТМ рекомендуется сделать электрокардиограмму перед началом лечения и повторять ее периодически во время терапии и поддерживать уровни электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормального диапазона значений этих показателей.

Артериальный тромбоз.

Во время клинических исследований по изучению Вотриенту ^ТМ наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, ишемии миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящих ишемических атак на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи в результате этих осложнений. Вотриент ^ТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют повышенный риск тромботических явлений или имели такие явления в анамнезе. Пазопаниб не изучались у пациентов, которые имели тромботические явления за предыдущие 6 месяцев. Решение о назначении лечения этим препаратом должна основываться на оценке соотношения польза / риск для каждого отдельного пациента.

Венозная тромбоэмболия.

Во время клинических исследований действия Вотриенту ^ТМ наблюдались случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Частота этих случаев в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше (5%), чем в группе с почечноклеточного карциномой (2%).

Тромботическая микроангиопатия.

Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии в ходе клинических исследований применения Вотриенту ^ТМ в качестве монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения у больного тромботической микроангиопатии лечения Вотриентом ^ТМ следует прекратить навсегда. После прекращения лечения Вотриентом ^ТМ наблюдался обратное развитие эффекта от тромботической микроангиопатии. Вотриент ^ТМ не предназначен для лечения в комбинации с другими лекарственными средствами.

Геморрагические осложнения.

По данным клинических исследований, по изучению Вотриенту ^ТМ сообщалось о случаях появления геморрагических осложнений на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные исходы в результате геморрагических осложнений. Вотриент ^ТМ не изучали у пациентов, в анамнезе имели эпизоды кровохарканье, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 месяцев. Вотриент ^ТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют существенное риск геморрагических явлений.

Аневризмы и расслоения артерий

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и / или расслоению артерий. Прежде чем применять пазопаниб, этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Во время клинических исследований по изучению Вотриенту ^ТМ были случаи перфорации и образования свищей ЖКТ на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи после перфорации. Вотриент ^ТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют риск возникновения перфораций и образования свищей ЖКТ.

Заживление ран.

Исследования по изучению влияния Вотриенту ^ТМ на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут ухудшать процесс заживления ран, терапию Вотриентом ^ТМ следует прекратить по крайней мере за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о возобновлении терапии Вотриентом ^ТМ должно основываться на клинической оценке, которая будет свидетельствовать об адекватном заживления операционной раны. Вотриент ^ТМ необходимо отменить пациентам с открытыми ранами.

Гипотиреоиз.

Во время клинических исследований по изучению Вотриенту ^ТМ были случаи развития гипотиреоизу на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуемый проактивный (упреждающий) мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия.

По данным клинических исследований по изучению Вотриенту ^ТМ сообщалось о случаях появления протеинурии на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется делать анализ мочи до начала лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже существующей протеинурии. Вотриент ^ТМ следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Пневмоторакс.

В клинических исследованиях с привлечением пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пневмоторакса (см. Раздел «Побочные реакции»). Во время лечения пазопанибом пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков и симптомов пневмоторакса.

Инфекции.

Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда летальные.

Комбинация с другими системными противоопухолевыми препаратами.

Клинические исследования действия Вотриенту ^ТМ в сочетании с пеметрекседом (немелкоклеточным раком легких) и лапатиниба (рак шейки матки) были приостановлены ранее из предостережения относительно превышенной токсичности и / или смертности. Безопасной и эффективной комбинации доз этих препаратов установить не удалось. Вотриент ^ТМ не предназначен для применения в комбинации с этими препаратами.

Ювенильная токсичность у животных.

Учитывая механизм действия, Вотриент ^ТМ может сильно влиять на развитие органов и созревания в раннем постнатальном периоде, поэтому Вотриент ^ТМ нельзя назначать детям до 2 лет.

Беременность.

Доклинические исследования на животных показали репродуктивной токсичности препарата. Если Вотриент ^ТМ применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения, необходимо информировать пациентку о потенциальной опасности препарата для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время лечения пазопанибом и в течение 2 недель после его прекращения (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействия.

Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р-gp или BCRP из-за риска повышения экспозиции пазопанибу (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования CYP3A4, Р-gp или BCRP.

Следует избегать совместного применения с индукторами CYP3A4 из-за риска уменьшения экспозиции пазопанибу (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При совместном применении с кетоконазолом наблюдались случаи гипергликемии.

С осторожностью следует применять пазопаниб с субстратами UGT1A1 (например иринотекана), поскольку пазопаниб является ингибитором UGT1A1 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать приема грейпфрутового сока во время лечения пазопанибом.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Фертильность.

Вотриент ^ТМ может нарушать фертильность у мужчин и женщин. При исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности животных женского пола.

Беременность.

До сих пор отсутствуют убедительные доказательные данные по применению Вотриенту ^ТМ беременным женщинам. Экспериментальные исследования у животных репродуктивной токсичности препарата. Потенциальный риск препарата для человека пока остается неизвестным. Вотриент ^ТМ не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск. Если Вотриент ^ТМ применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо объяснить пациентке о потенциальной опасности препарата для плода.

С целью предотвращения беременности при терапии пазопанибом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время применения пазопанибу и в течение 2 недель после отмены пазопанибу.

Пациенты мужского пола (в том числе те, кому проводили вазэктомию) должны использовать презервативы во время полового акта в период лечения пазопанибом и в течение минимум 2 недель после приема последней дозы пазопанибу, чтобы избежать возможного влияния препарата на партнеров - беременных женщин репродуктивного возраста.

Период кормления грудью.

Сегодня безопасность применения Вотриенту ^ТМ в период кормления грудью не исследована. Неизвестно, выводится пазопаниб в грудное молоко, поэтому во время лечения Вотриентом ^ТМ необходимо прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

До сих пор не проводилось исследований влияния Вотриенту ^ТМ на способность управлять автомобилем или возможность работать с механизмами. Учитывая фармакологические свойства пазопанибу, его неблагоприятное воздействие на такие виды деятельности маловероятно. При оценке способности пациента решать задачи, требующие принятия решений, уровня его моторных и когнитивных навыков, должен учитываться клинический статус больного и профиль побочных реакций Вотриенту ^ТМ.

Способ применения и дозы

Лечение Вотриентом ^ТМ назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуемая доза Вотриенту ^ТМ для лечения почечноклеточного карциномы и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Вотриент ^ТМ следует принимать за приемами пищи (по крайней мере за час до еды или через 2:00 после нее) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Вотриент ^ТМ следует принимать не разжевывая, запивая водой, убедившись в том, что таблетка не поломана но не раздавленная (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Если очередной прием препарата пропущен, его не нужно принимать менее чем за 12:00 до следующего приема.

Коррекция дозы.

С целью контроля за побочными реакциями и в случае повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможна модификация дозы. Изменения дозировки - как при увеличении, так и при уменьшении дозы - выполняются поэтапно, с «шагом» в 200 мг, учитывая индивидуальную переносимость препарата, чтобы обеспечить надлежащий надзор за побочными реакциями. Доза Вотриенту ^ТМ не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

До сих пор отсутствует опыт применения Вотриенту ^ТМ пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, получающим перитонеальный диализ или гемодиализ, поэтому назначение Вотриенту ^ТМ таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна иметь клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопанибу, учитывая низкий уровень экскреции пазопанибу и его метаболитов через почки, коррекции дозы препарата при этом не требуется больным с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Безопасность применения пазопанибу и особенности его фармакокинетики у пациентов с существующей печеночной недостаточностью до сих пор изучены недостаточно (см. Раздел «Особенности применения»).

Всем пациентам следует сделать печеночные пробы о нарушении функции печени перед началом и во время лечения пазопанибом. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени следует применять пазопаниб с осторожностью, а также проводить тщательный контроль переносимости.

Для больных с незначительными изменениями печеночных проб, определяются как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ, доза составляет 800 мг 1 раз в день.

У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общий билирубин в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ) дозу Вотриенту ^ТМ необходимо снизить до 200 мг в сутки. До сих пор недостаточно данных о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ) в связи с этим назначение Вотриенту ^ТМ таким пациентам не рекомендуется.

Больные пожилого возраста.

Пациенты старше 65 лет не нуждаются в коррекции дозы, частоты и способа приема препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Вотриенту ^ТМ у детей до сих пор не изучены (см. Раздел «Особенности применения»).

Передозировка

В клинических исследованиях изучались дозы Вотриенту ^ТМ до 2000 мг. В 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозе 2000 мг и 1000 мг в сутки, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующим токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно.

Симптомы и признаки.

До сих пор опыт передозировки Вотриенту ^ТМ ограничен.

Лечение.

Специфического антидота при передозировке пазопанибу нет. Применяются обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопанибу, поскольку этот препарат существенно не выводится почками и во многом связывается с белками плазмы крови.

Побочные реакции

Сводные данные, полученные в основном исследовании у пациентов с НКК (VEG105192, n = 290), расширенном исследовании (VEG107769, n = 71), вспомогательном исследовании фазы II (VEG102616, n = 225) и рандомизированном открытом исследовании неменьшей эффективности в параллельных группах фазы III (VEG108844, n = 557), были проанализированы в рамках общей оценки безопасности и переносимости пазопанибу (всего n = 1149) у лиц с НКК.

Сводные данные, полученные в базовом исследовании у пациентов с саркомой мягких клеток (СМТ) (VEG110727, n = 369) и вспомогательном исследовании фазы II (VEG20002, n = 142), были проанализированы в рамках общей оценки безопасности и переносимости пазопанибу (общая популяция для оценки безопасности n = 382) у лиц с СМТ.

Наиболее важными серьезными побочными эффектами, идентифицированными в исследованиях у пациентов с НКК или СМТ, были транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и инфаркт мозга, сердечная дисфункция, перфорация и свищи в ЖКТ, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа « пируэт »и кровоизлияние в легких, ЖКТ и головном мозге. Все нежелательные реакции возникали в

Смертельные явления, которые считались возможно связанными с пазопанибом, включали кровоизлияние в ЖКТ, кровоизлияние в легких / кровохарканье, отклонения показателей функции печени, перфорацию кишечника и ишемический инсульт.

Наиболее распространенные побочные реакции (возникли по меньшей мере у 10% пациентов) любой степени, которые были зарегистрированы в испытаниях у пациентов с НКК и ПГТ: диарея, изменение цвета волос, гипопигментация кожи, эксфолиативный сыпь, гипертензия, тошнота, головная боль, утомляемость, анорексия, рвота, дисгевзия, стоматит, снижение массы тела, боль, повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Ниже приведены побочные реакции в соответствии с терминологии «система-орган-класс» MedDRA. Для классификации по частоте были использованы следующие условные обозначения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, (≥ 1/1000,

Категории определены на основании абсолютной частоты побочных реакций по данным клинических исследований. Также оценивались послерегистрационные данные по безопасности и переносимости во всех клинических исследованиях пазопанибу и спонтанные сообщения. В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции с аналогичным частотой представлены в порядке убывания серьезности.

Нежелательные реакции, связанные с лечением, зарегистрированные в исследованиях у пациентов с НКК (n = 1149) или при пострегистрационных применения

Нейтропения, тромбоцитопения и ладонно-подошвенный синдром чаще наблюдались у пациентов восточно-азиатского происхождения.

Нежелательные реакции, связанные с лечением, зарегистрированные в исследованиях у пациентов с СМТ (n = 382)

У пациентов восточно-азиатского происхождения чаще наблюдали нейтропению, тромбоцитопению и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Отчет о подозреваемых нежелательные реакции

Отчет о подозреваемых нежелательные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемые нежелательные реакции через Национальную систему отчетности (Автоматизированная информационная система с фармаконадзора).

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить препарат при температуре ниже 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток в непрозрачном флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовой крышкой имеет защиту от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Великобритания /

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Глаксо Веллком С. А., Испания /

Glaxo Wellcome SA, Spain.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины