АДВЕЙТ

Состав

Действующее вещество: coagulation factor VIIІ (octocog alfa);

1 флакон содержит:

250 МЕ* фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного (рДНК)**, октокога альфа, который после разведения составляет примерно 50 МЕ/мл фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного, октокога альфа;

500 МЕ* фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного (рДНК)**, октокога альфа, который после разведения составляет примерно 100 МЕ/мл фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного, октокога альфа;

1000 МЕ* фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного (рДНК)**, октокога альфа, который после разведения составляет примерно 200 МЕ/мл фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного, октокога альфа;

1500 МЕ* фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного (рДНК)**, октокога альфа, который после разведения составляет примерно 300 МЕ/мл фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного, октокога альфа;

2000 МЕ* фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного (рДНК)**, октокога альфа, который после разведения составляет примерно 400 МЕ/мл фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного, октокога альфа;

3000 МЕ* фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного (рДНК)**, октокога альфа, который после разведения составляет примерно 600 МЕ/мл фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного, октокога альфа;

Другие составляющие: трегалоза, гистидин, гидроксиметиламинометан, натрия хлорид, кальция хлорид, глутатион (восстановленный), полисорбат 80, маннитол.

* Активность (в международных единицах) определяется с использованием хромогенной количественной пробы по сравнению с внутренним стандартным образцом, соответствующим стандарту ВОЗ. Удельная активность составляет примерно 4000 – 10000 МЕ/мг белка.

** Фактор коагуляции крови человека VIII производится по технологии рекомбинантной ДНК из клеток яичника китайского хомяка. В процессе посева клеточной культуры, на этапе очищения и окончательного приготовления рецептуры не добавляются (экзогенные) белки человеческого или животного происхождения.

Лекарственная форма

Порошок и растворитель для инъекций.

Основные физико-химические свойства: рассыпчатый порошок белого или почти белого цвета; после восстановления – прозрачный, бесцветный раствор, свободный от посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа

Кровь и кроветворные органы. Антигеморрагические средства. Витамин К и другие гемостатические средства. Факторы свертывания крови. Фактор коагуляции крови VIII.

Код АТН V02V D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из двух молекул (фактора VIII и фактора Виллебранда) с разными физиологическими функциями. АДВЕЙТ содержит рекомбинантный фактор коагуляции человека VIII (октоког альфа), гликопротеин, биологически эквивалентный гликопротеину фактора VIII в человеческой плазме.

Октоког альфа – это гликопротеин, состоящий из 2332 аминокислот с примерной молекулярной массой 280 кДа. При инфузионном введении больному гемофилией октоког альфа связывается с эндогенным фактором Виллебранда в системе кровообращения пациента. Активированный фактор VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. После этого тромбин превращает фиброген в фибрин и формируется фибриновый сгусток. Гемофилия А – это связанное со статьей наследственное расстройство свертывания крови из-за сниженных уровней активности фактора VIII, что приводит к профузным кровотечениям в суставах, мышцах или внутренних органах, возникающих спонтанно или в результате случайной или хирургической травмы. Уровни фактора VIII в плазме крови повышаются благодаря заместительной терапии, что дает возможность временной коррекции недостаточности фактора VIII и уменьшения уровня кровоточивости и тенденции к возникновению кровотечений.

Были собраны данные индукции иммунной толерантности (ІІТ) у пациентов с ингибиторами фактору VIII. В субисследовании 060103 с участием детей, до включения в исследование не получавших лечение, IIТ-процедуры у 11 таких пациентов были задокументированы. Был проведён ретроспективный анализ 30 педиатрических пациентов на IIТ (в исследовании 060703). В неинтервенционном проспективном реестре (PASS-INT-004) задокументировано ИИТ у 44 пациентов детского возраста и взрослых, 36 из которых завершили терапию ИИТ. Данные показывают, что иммунная терпимость может быть достигнута.

В исследовании 060201 у 53 пациентов, предварительно получавших лечение, сравнивали две долгосрочные профилактические схемы лечения: индивидуальный фармакокинетический режим дозирования (в пределах от 20 до 80 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела с интервалами 72 ± 6 ч), n = 2 стандартный профилактический режим дозировки (от 20 до 40 МЕ/кг каждые 48±6 ч, n=30). Режим фармакокинетической дозировки (по формуле) направлен на поддержание минимальных уровней фактора VIII ≥ 1% в течение интервала между дозировками 72 часа. Данные этого исследования указывают на то, что оба режима профилактической дозировки сравнимы с точки зрения снижения частоты кровотечения.

Европейское медицинское агентство отказалось от обязательства подать результаты исследований лекарственного средства АДВЕЙТ во всех подгруппах педиатрических пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора VIII): «Индукция иммунной толерантности (ИИТ) у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора VIII) ингибиторы фактора VIII» и «Лечение и профилактика кровотечения у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора VIII)» (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно информации о применении пациентам детского возраста).

Фармакокинетика

Все фармакокинетические исследования лекарственного средства АДВЕЙТ были проведены при участии предварительно леченных пациентов с тяжелой и умеренно тяжелой гемофилией А (начальный уровень фактора VIII ≤ 2%). Анализ образцов плазмы был произведен в центральной лаборатории с помощью одноуровневого анализа.

В общей сложности 195 пациентов с тяжелой гемофилией А (начальный уровень фактора VIII

Таблица 1

АВычисляется как Cmax – базовый уровень фактора VIII, разделенный на дозу в МЕ/кг, где Cmax является максимальным послеинфузионным значением фактора VIII.

Безопасность и гемостатическая эффективность лекарственного средства АДВЕЙТ в педиатрической популяции аналогична этим показателям у взрослых пациентов. Скорректированное восстановление и конечный период полувыведения (t½) были примерно на 20% ниже у младших детей (до 6 лет), чем у взрослых, что может быть обусловлено частично известным увеличением объема плазмы на килограмм массы тела у младших пациентов.

До сих пор нет данных о фармакокинетике препарата АДВЕЙТ у пациентов, ранее не получавших лечение.

Показания

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденным дефицитом фактора VIII). АДВЕЙТ назначают пациентам всех возрастов.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав», или к белкам мышей или хомякам.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия лекарственного средства АДВЕЙТ не проводили.

Особенности применения

Прослеживание

Для улучшения прослеживания биологических средств следует регистрировать название и номер серии введенного препарата.

Гиперчувствительность

При применении препарата АДВЕЙТ сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе анафилаксии. Препарат содержит белки мышей и хомяков в следовых количествах. При появлении симптомов повышенной чувствительности пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить введение препарата и обратиться к врачу. Пациентам необходимо проинформировать о ранних признаках реакций повышенной чувствительности, таких как крапивница, генерализованная крапивница, сжатие в груди, хрипы, гипотония и анафилаксия.

В случае шока следует начать общие противошоковые меры.

Ингибиторы

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Этими ингибиторами обычно являются иммуноглобулины IgG, направленные против прокоагуляционной активности фактора VIII, которые выражаются в единицах Бетезда (БО) на 1 мл плазмы. Риск образования ингибиторов зависит от тяжести заболевания, а также степени действия фактора VIII и является максимальным в течение первых 20 дней лечения. В редких случаях ингибиторы могут образоваться после первых 100 дней лечения.

Наблюдались случаи рецидива развития ингибиторов (с низким титром) в период более 100 дней после перехода с одного препарата рекомбинантного фактора VIII на другой у пациентов, ранее проходили лечение и у которых в анамнезе наблюдалось развитие ингибиторов. Поэтому следует вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов по развитию ингибиторов после изменения лекарственных средств.

Клиническая значимость образования ингибитора зависит от его титра. При этом ингибиторы с низким титром, которые существуют временно или остаются неизменно низкими, составляют меньший риск недостаточного клинического ответа, чем ингибиторы высокого титра.

В общем, все пациенты, получающие лечение фактором коагуляции VIII, нуждаются в тщательном наблюдении относительно образования ингибиторов путем клинического наблюдения и лабораторных тестов. Если ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме крови не достигнуты или если кровотечение не контролируется с помощью соответствующей дозы, следует провести тестирование на наличие ингибитора фактора VIII. Для пациентов с высоким уровнем ингибитора терапия фактором VIII может быть неэффективной, поэтому следует рассмотреть другие варианты лечения. Лечение таких пациентов должны проводить врачи с опытом лечения гемофилии и ингибиторов фактора VIII.

Осложнения, связанные с катетеризацией

Если необходимо центральное венозное устройство (СVAD), существует риск возникновения CVAD-связанного осложнения, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Факторы, связанные со вспомогательными веществами

Натрий

Это лекарственное средство содержит 10 мг натрия на флакон, являющийся эквивалентом 0,5% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого человека.

Настоятельно рекомендуется каждый раз при введении пациенту препарата АДВЕЙТ регистрировать название и номер серии лекарственного средства для установления связи между состоянием пациента и серией лекарственного средства.

Дети

Предостережения и меры предосторожности для детей не отличаются от таковых для взрослых.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Исследование влияния фактора VIII на репродуктивность животных не проводилось. Из-за низкой частоты заболевания женщин гемофилией А отсутствует опыт применения фактора VIII во время беременности и кормления грудью. Поэтому фактор VIII следует применять во время беременности и кормления грудью только при четких показаниях.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Адвейт не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии; также должны быть доступны средства для реанимации на случай возникновения анафилаксии.

Дозировка

Дозировка и длительность заместительной терапии зависят от уровня дефицита фактора VIII, места и масштаба кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Количество единиц фактора VIII выражают в международных единицах (МО), связанных со стандартом ВОЗ для препаратов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме выражают либо в процентах (относительно нормальной плазмы человека), либо в МЕ (относительно международного стандарта фактора VIII в плазме крови).

1 международная единица (МО) активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной плазмы человека.

Лечение «при необходимости»

Расчет необходимой дозы фактора VIII осуществляется на основе эмпирически выявленной зависимости: 1 МЕ фактора VIII на килограмм массы тела повышает активность фактора VII на 2 МЕ/дл плазмы. Необходимая доза определяется по формуле:

Необходимая доза (МЕ) = масса тела (кг) × желательное повышение фактора VIII(%) × 0,5

В случае развития дальнейших эпизодов кровотечения активность фактора VIII не должна опускаться ниже определенного уровня активности плазмы (в % от нормального уровня или МЕ/дл) в соответствующий период. Нижеследующую таблицу 2 можно использовать как инструкцию по выбору дозы при кровотечениях и хирургических вмешательствах.

Таблица 2

Доза и частота введения должны быть подобраны в соответствии с клинической ситуацией в каждом конкретном случае. При определенных обстоятельствах (например, наличие ингибитора с низким титром) может потребоваться большая доза, чем рассчитано по формуле.

В ходе лечения целесообразно определить уровни активности VIII фактора в плазме крови и использовать их значения при определении нужной дозы и частоты повторных инъекций. В случае проведения больших хирургических вмешательств точный контроль заместительной терапии с помощью количественной пробы активности фактора VIII в плазме крови необходим. Разные пациенты могут иметь разный ответ на фактор VIII, достигая разных уровней восстановления in vivo и демонстрируя разную интенсивность полувыведения.

Профилактика

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А обычные дозы составляют 20–40 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела с интервалом введения от 2 до 3 дней.

Способ применения и дозы

АДВЕЙТ следует вводить внутривенно. В случае введения препарата лицом, не являющимся медицинским работником, необходима соответствующая подготовка.

Скорость введения следует определять таким образом, чтобы она была комфортной для пациента и не превышала 10 мл/мин.

После восстановления раствор должен быть прозрачным, бесцветным, свободным от посторонних примесей и рН от 6,7 до 7,3.

Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед введением

АДВЕЙТ следует вводить в/в после восстановления препарата.

Следует провести визуальную проверку восстановленного раствора на наличие посторонних частиц и/или изменение цвета.

После восстановления раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать посторонних включений. Не используйте мутные или содержащие включения растворы.

- Для ввода следует использовать шприц с замком типа Люера.

- использовать в течение трех часов после восстановления.

– Восстановленный раствор нельзя хранить в холодильнике.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Восстановление с помощью приспособления БАКСДЖЕКТ II

- Для восстановления используют только стерилизованную воду для инъекций и приспособления для разведения, входящего в комплект.

- Не использовать, если приспособление БАКСДЖЕКТ II, его система стерильного барьера или упаковка повреждены или имеют признаки порчи.

- Нужно соблюдать правила асептики.

1. Если препарат хранится в холодильнике, достаньте оба флакона – с порошком АДВЕЙТ и с растворителем – из холодильника и оставьте их нагреться до комнатной температуры (около 15–25 °C).
2. Тщательно вымойте руки теплой водой с мылом.
3. Снимите крышки флаконов с порошком и растворителем.
4. Очистите пробки с помощью спиртовых тампонов. Поставьте флаконы на плоскую чистую поверхность.
5. Откройте упаковку с приспособлением БАКСДЖЕКТ II, сняв бумажную крышку, не прикасаясь к приспособлению внутри (рис. а). Не извлекайте приспособление из упаковки. Не используйте, если приспособление БАКСДЖЕКТ II, его стерильная барьерная система или упаковка повреждены или имеют признаки порчи.
6. Переверните упаковку и вставьте прозрачный пластиковый зубец в пробку флакона с растворителем. Возьмите упаковку за край и снимите ее с приспособления БАКСДЖЕКТ II (рис. б). Не удаляйте синий колпачок из приспособления БАКСДЖЕКТ II.
7. Для разбавления используют только стерильную воду для инъекций и приспособления для разбавления, вложенные в упаковку. Переверните систему приспособления БАКСДЖЕКТ II, подсоединенного к флакону с растворителем так, чтобы флакон оказался над приспособлением. Вставьте белый пластиковый зубец в флаконную пробку с препаратом АДВЕЙТ. Вакуум втянет растворитель во флакон с препаратом Адвейт (рис. в).
8. Аккуратно перемешайте до полного растворения препарата. Убедитесь, что АДВЕЙТ полностью растворился, иначе не весь восстановленный раствор пройдет через фильтр приспособления. Препарат быстро растворяется (обычно менее чем за 1 минуту). После восстановления раствор должен быть чист, прозрачен и свободен от посторонних примесей.

Рис. а Рис. б Рис. в

Введение

Соблюдайте правила асептики.

Лекарственные средства для парентерального применения следует проверять на наличие посторонних частиц непосредственно перед использованием, если это разрешает раствор и флакон. Нужно использовать только прозрачный и бесцветный раствор.

1. Снимите синий колпачок с БАКСДЖЕКТ II.

Не набирайте воздух в шприц. Подсоедините шприц к БАКСДЖЕКТУ II.

2. Переверните систему (флакон с восстановленным раствором должен быть сверху). Наберите восстановленный раствор в шприц, медленно потянув поршень.
3. Отсоедините шприц.
4. Подсоедините иглу-бабочку к шприцу. Введите внутривенно. Раствор следует вводить медленно, со скоростью, определяемой уровнем комфорта пациента, не превышая 10 мл в минуту. Следует определять частоту пульса до и при введении препарата АДВЕЙТ. При значительном росте частоты пульса снижают скорость введения или временно прерывают инъекцию, что обычно достаточно для быстрого исчезновения симптомов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

С микробиологической точки зрения, препарат следует ввести немедленно после восстановления. Однако химическая и физическая устойчивость лекарственного средства после открытия упаковки была продемонстрирована в течение 3 часов при температуре 25 °C.

В течение срока годности препарат может сохраняться при комнатной температуре (не выше 25 С) в течение одного периода, не превышающего 6 месяцев. Истечение срока хранения 6 месяцев при комнатной температуре должно быть указано на упаковке лекарственного средства. Препарат нельзя возвращать для дальнейшего хранения в холодильник.

Дети

При лечении «при необходимости» дозировка у пациентов детского возраста (от 0 до 18 лет) не отличается от дозировки у взрослых пациентов. Пациентам в возрасте до 6 лет для профилактической терапии применяют 20-50 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела 3-4 раза в неделю.

Передозировка

Нет сообщений о симптомах передозировки препарата.

Побочные реакции

Клинические испытания лекарственного средства АДВЕЙТ включали 418 исследований однократного применения лекарственного средства АДВЕЙТ с проявлением 93 побочных реакций. Частые нежелательные побочные реакции включали развитие нейтрализующих антител к фактору VIII (ингибиторов), головную боль и лихорадку.

Гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте инфузии, озноб, гиперемию, генерализованную крапивницу, головную боль, крапивницу, гипотензию, летаргию, тошноту, беспокойство, тахикардию, сжатие рвота, хрипы) наблюдались редко, и в некоторых случаях они прогрессировали до острой анафилаксии (включая шок).

При появлении антител к белку мыши и/или хомяку могут наблюдаться сопутствующие реакции гиперчувствительности.

У пациентов с гемофилией А, получающих фактор VIII, включая АДВЕЙТ, могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы). Если возникают такие ингибиторы, клиническая реакция не будет достаточной. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр лечения гемофилии.

Список побочных реакций в виде таблицы

В таблице 3 указаны побочные реакции на лекарственное средство, о которых сообщали в клинических испытаниях и в спонтанных сообщениях, по частоте возникновения. Таблица соответствует классификации системы органов MedDRA (КСО и терминам преимущественного использования).

Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 3

Частота развития побочных реакций на лекарственное средство, о которых сообщалось в клинических испытаниях и спонтанных сообщениях

АРассчитано на основе общего количества пациентов, получавших АДВЕЙТ (418).

БУ одного пациента во время непрерывной инфузии препарата АДВЕЙТ после хирургической операции (10–14 дней после операции) возникло неожиданное снижение уровня фактора коагуляции VIII. В течение этого периода постоянно поддерживался гемостаз, а уровни фактора VIII в плазме крови и скорость выведения вернулись к надлежащим уровням на 15-й день после операции. Количественные анализы на наличие ингибиторов фактору VIII после завершения непрерывной инфузии и после завершения исследования дали отрицательный результат.

СОбъяснение этой побочной реакции на препарат приведено в разделе ниже.

ДЧастота базируется на данных исследований со всеми препаратами фактора свертывания крови VIII, которые включали пациентов с тяжелой формой гемофилии А. ПОПЛ – пациенты, предварительно получавшие лечение, ПБПЛ – пациенты, предварительно не получавшие лечение.

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции на остатки производственного процесса

У 229 пациентов, получавших лечение, исследовали наличие антител к белковым клеткам китайского хомяка (СНВ): 3 пациента показали статически значимую тенденцию в титрах, у 4 пациентов были устойчивые пики или переходный пиковый потенциал и 1 пациент имел одновременно оба показателя, но никаких клинических симптомов. Из 229 пациентов, которые были проверены на антитела к мышиным IgG, 10 показали статически значимую тенденцию роста, 2 продемонстрировали устойчивый пик или переходный пиковый потенциал и 1 пациент имел одновременно оба показателя. 4 пациента сообщили об частных случаях крапивницы, зуд, сыпи и несколько повышенное количество эозинофилов при повторных применениях лекарственного средства.

Гиперчувствительность

Аллергический тип реакций включает анафилаксию и проявляется головокружением, парестезиями, сыпью, покраснением, отеком лица, крапивницей и зудом.

Дети

Кроме образования нейтрализующих антител (ингибиторов) у детей, ранее не получавших лечение, и осложнений, связанных с катетеризацией, не выявлено различий в побочных реакциях, отмеченных в клинических исследованиях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Растворитель (вода для инъекций) – 5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать! Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводили, препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями.

Упаковка

По 1 флакону с порошком для раствора для инъекций (по 250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ, 1500 МЕ, 2000 МЕ или 3000 МЕ) в комплекте с 1 флаконом с растворителем (5 мл воды для инъекций) и по 1 приспособлению для растворения БАКСДЖЕКТ II в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Баксалта Белджиум Мануфектуринг СА, Бельгия/ Baxalta Belgium Manufacturing SA, Belgium.

Адрес

Бульвар Рене Бранкуа 80, Лессин, 7860, Бельгия/ Boulevard Rene Branquart 80, Lessines, 7860, Belgium.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины