БОЗЕНТАН АЛВОГЕН

Состав

Действующее вещество: bosentan;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бозентан (в виде моногидрата) 62,5 мг или 125 мг;

Другие составляющие: крахмал кукурузный прежелатинизированный 1500, повидон К-30, натрия крахмала гликолят тип А, магния стеарат, вода очищенная; пленочная оболочка: Опадрай оранжевый 03К93638, содержащий: гидроксипропил метилцеллюлозу, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Для таблеток 62,5 мг: оранжево-белые, круглые, таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением "B" с одной стороны и "62,5" с другой стороны;

Для таблеток 125 мг: оранжево-белые, овальные, таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением "B" с одной стороны и "125" с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антигипертензивные средства для лечения легочной гипертензии. Бозентан.

Код ATX C02K X01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бозентан – антагонист рецептора двойного эндотелина, по структуре близкий к рецепторам эндотелина А и В (ETA и ETB). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЭТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты опосредованы связыванием эндотелина с рецепторами ETA и ETB, расположенными в эндотелии и клетках гладких мышц сосудов. Концентрация ET-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и системной гипертензии. участие ЭТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности при отсутствии антагонизма рецепторов к эндотелину (ЭТ) повышение концентрации ET-1 сильно коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан препятствует связыванию ET-1 и других пептидов ET к рецепторам ETA и ETB, с более высоким сродством к рецепторам ETA (Ки составляет 4,1-43 нМ), чем к рецепторам ETB (Ki составляет 38-730 нМ). Бозентан cпецифически блокирует ET и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Модели на животных

У животных с легочной гипертензией длительное пероральное применение бозентана уменьшало легочное сосудистое сопротивление и обратимое действие на легочную гипертрофию и гипертрофию правого желудочка. В животной модели легочного фиброза бозентан уменьшал отложение коллагена в легких.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ

Были проведены два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых плацебо-контролируемых исследований с участием 32 (исследования AC-052-351) и 213 (исследования AC-052-352 [BREATHE-1]) взрослых пациентов с ЛАГ III-IV класса по функциональной классификации ВОЗ (первичная или вторичная легочная гипертензия, главным образом склеродермия). Через 4 недели приема бозентана в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки, поддерживающие дозы, изучаемые в этих исследованиях, составляли 125 мг 2 раза в сутки в исследовании AC-052-351 и 125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза. в сутки в исследовании AC-052-352.

Бозентан начали дополнительно применять к текущей терапии пациентов, включавшей комбинацию антикоагулянтов, вазодилататоров (например, блокаторы кальциевых каналов), диуретиков, кислорода и дигоксина, но не эпопростенол. Контроль проводился благодаря применению плацебо и текущей терапии.

Первичной конечной точкой в каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6-минутной ходьбой на 12-й неделе (в первом исследовании) и на 16-й неделе – во втором исследовании. В обоих исследованиях лечение бозентаном приводило к значительному увеличению способности переносить физическую нагрузку. При применении плацебо происходило увеличение расстояния ходьбы по сравнению с исходным уровнем на 76 м (р=0,02; т-тест) и 44 м (р=0,0002; тест Манна-Уитни U) от первичной конечной точки каждого исследования соответственно. Различия между двумя группами (125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза в сутки) не были статистически значимыми, но существует тенденция к улучшению толерантности к физической нагрузке в группе пациентов, получавших бозентан в дозе 250 мг 2 раза в сутки.

Улучшение переносимости физических нагрузок (дистанции ходьбы) было очевидным после 4 недель лечения, четко прослеживалось после 8 недель лечения и сохранялось в течение 28 недель двойного слепого лечения в выбранной группе пациентов.

В ретроспективном анализе ответа на основе изменения в минутах ходьбы, по функциональной классификации ВОЗ, и одышки у 95 пациентов, рандомизированно принимавших бозентан 125 мг 2 раза в сутки в плацебо-контролируемых исследованиях, было установлено, что на 8 неделе состояние 66 больных улучшилось, состояние 22 было стабильным и состояние 7 ухудшилось. Из 22 пациентов, состояние которых было стабильным на 8 неделе, состояние 6 улучшилось на 12 – 16 неделе и состояние 4 ухудшилось по сравнению с исходным уровнем. У 7 пациентов, чье состояние ухудшилось на 8 неделе, состояние 3 улучшилось на 12 – 16 неделе и состояние 4 ухудшилось по сравнению с исходным уровнем.

Зафиксировано, что у пациентов с ЛАГ применение бозентана сопровождалось увеличением сердечного индекса и сочеталось со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления (ЛСО) и среднего давления в правом предсердии.

При применении бозентана наблюдалось уменьшение симптомов ЛАГ. Измерение одышки во время ходьбы продемонстрировало улучшение у больных, принимавших бозентан. Лечение препаратом приводило к улучшению состояния по функциональной классификации ВОЗ у 42,4% пациентов (плацебо – 30,4%). Общее изменение класса по функциональной классификации ВОЗ в ходе обоих исследований было значительно лучше у пациентов, принимавших бозентан по сравнению с плацебо. При лечении бозентаном наблюдалось значительное снижение скорости клинического ухудшения по сравнению с плацебо через 28 недель.

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-364 [EARLY]) пациенты с ЛАГ, относящиеся ко II классу по функциональной классификации ВОЗ (среднее исходное значение – 6 минут на расстояние ходьбы 435 м). в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем в дозировке 125 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 6 месяцев.

В исследование были включены пациенты, не проходившие лечение ЛАГ или те, которые длительно применяли силденафил в одинаковой дозе. Сопутствующей первичной конечной точке выступало процентное изменение по сравнению с исходным ЛСО и изменение от базовой линии в 6 минутах ходьбы в течение 6 месяцев по сравнению с плацебо.

Лечение бозентаном связано со снижением скорости клинического ухудшения, которая определяется как комбинация симптоматической прогрессии, госпитализации по поводу ЛАГ и летального исхода по сравнению с плацебо (пропорциональное снижение риска 77%, 95% ДИ 20 – 94%, р=0,0114) . Лечебный эффект был обусловлен улучшением в компоненте симптоматической прогрессии. Зафиксирован 1 случай госпитализации, связанный с ухудшением ЛАГ в группе приема бозентана и 3 случая госпитализации в группе приема плацебо. Только 1 летальный случай наблюдался в каждой группе лечения в течение 6-месячного двойного слепого исследования, поэтому невозможно сделать вывод о выживании.

Получены долгосрочные данные от пациентов, леченных бозентаном в контролируемой фазе и/или переведенных с плацебо на бозентан в фазе расширения без контроля плацебо в исследовании EARLY. Средняя продолжительность влияния на лечение бозентаном составила 3,6±1,8 года (до 6,1 года), причем 73% пациентов применяли препарат в течение как минимум 3 лет и 62% – в течение как минимум 4 лет. Пациенты могут получать дополнительное лечение ЛАГ, предусмотренное открытым расширенным исследованием. У большинства пациентов была диагностирована идиопатическая или наследственная ЛАГ (61%). В общей сложности 78% пациентов отнесены к классу II по функциональной классификации ВОЗ. Выживаемость по шкале Каплана-Мейера составила 90% и 85% через 3 и 4 года соответственно после начала лечения. В течение такого же периода времени у 88% и 79% пациентов не зафиксировано ухудшение ЛАГ (что определяется как летальное последствие по всем причинам, трансплантация легких, мерцательная септостомия или начало внутривенного или подкожного лечения простаноидами). Относительные взносы предварительного лечения плацебо в двойной слепой фазе и другими лекарственными средствами, начавшимися в течение открытого расширенного исследования, не известны.

В проспективном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-405 [BREATHE-5]) пациентов с ЛАГ класса III по функциональной классификации ВОЗ и физиологическому комплексу Эйзенменгера, связанного с врожденным пороком. в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, затем – в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение последующих 12 нед. Основной целью было продемонстрировать, что бозентан не усугубит гипоксемию. Через 16 недель среднее насыщение крови кислородом было увеличено в группе применения бозентана на 1% (95% ДИ – 0,7-2,8%) по сравнению с группой плацебо, что свидетельствует о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию. Средний ЛСО был значительно снижен в группе бозентана (преимущественный эффект продемонстрирован в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечным шунтом). Через 16 недель среднее плацебо-скорректированное увеличение 6-минутной дистанции ходьбы было 53 м (р=0,0079), что отражает улучшение способности переносить физическую нагрузку. 26 пациентов продолжали получать бозентан в фазе 24-недельного открытого расширенного исследования (АС-052-409) BREATHE-5 (средняя продолжительность лечения составляла 24,4±2 недели), эффективность в целом поддерживалась.

Открытое расширенное, несравнимое исследование (АС-052-362 [BREATHE ОН-4]) включало 16 пациентов класса III по функциональной классификации ВОЗ с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией. Пациенты получали бозентан в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, после чего в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение следующих 12 недель. После 16 недель приема препарата зафиксировано значительное улучшение исходных данных по способности переносить физическую нагрузку: среднее увеличение расстояния 6 минут ходьбы было 91,4 м от 332,6 м в среднем от исходных данных (рбозентан на антиретровирусную эффективность лекарственного средства).

Не существует никаких исследований, которые продемонстрировали бы положительные эффекты применения бозентана на выживание. Однако долгие годы жизни были зафиксированы для всех пациентов, применявших бозентан в двух ключевых плацебо-контролируемых исследованиях (AC-052-351 и AC-052-352) и/или двух неконтролируемых открытых расширенных исследованиях. Средняя продолжительность влияния бозентана составляла 1,9±0,7 года (минимум – 0,1 года, максимум – 3,3 года) и наблюдалась у пациентов в среднем 2±0,6 года. У большинства пациентов была диагностирована первичная ЛАГ (72%), отнесенная к классу III по функциональной классификации ВОЗ (84%). В этом общем количестве населения оценка выживаемости по шкале Каплана-Мейера была 93% и 84% (1 и 2 года после начала применения бозентана) соответственно. Выживаемость была ниже в подгруппе пациентов со вторичной ЛАГ по сравнению с системным склерозом. На это могло повлиять лечение эпопростенолом.

Исследование, проведенное у детей с ЛАГ

BREATHE-3 (AC-052-356)

Бозентан в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, был оценен в открытом неконтролируемом исследовании без контроля плацебо у детей от 3 до 15 лет с ЛАГ. Это исследование было разработано, прежде всего, как фармакокинетическое (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты страдали первичной ЛАГ или ЛАГ, связанной с врожденными заболеваниями сердца, и относились к классу II по функциональной классификации ВОЗ или к классу III перед началом исследования. Пациенты были разделены на 3 группы в соответствии с массой тела, им вводили бозентан в дозе около 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 недель. Половине пациентов в каждой группе уже вводили лечение внутривенно эпопростенолом, и доза эпопростенола оставалась неизмененной в течение всего срока исследования.

Среднее увеличение исходных данных в сердечном индексе составило 0,5 л/мин/м ² , среднее уменьшение среднего ЛАД было 8 мм рт. ст., а среднее понижение ЛСО – 389 дин. с. см ^-5 . Гемодинамическое улучшение от исходных данных было схожим как у больных, дополнительно получавших эпопростенол, так и у больных, которые его не получали. Параметры теста на физическую выносливость на 12 неделе по сравнению с исходными данными сильно отличались и не были значительными.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 – неконтролируемое исследование без контроля плацебо, проводившееся с препаратом бозентан в форме таблеток, диспергирующихся в полости рта, в поддерживающей дозе 4 мг/кг 2 в сутки с участием пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Это исследование было разработано прежде всего как фармакокинетическое исследование (см. раздел «Фармакокинетика»). В начале исследования пациенты имели идиопатическую или семейную ЛАГ и относились к классу II или III по функциональной классификации ВОЗ. В исследовании FUTURE 1 среднее значение экспозиции для изучения лечения составило 13,1 недели (диапазон: 8,4 – 21,1). Пациенты были обеспечены удлиненным приемом бозентана в форме диспергированных таблеток в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки в ходе проведения неконтролируемой расширенной фазы исследования FUTURE 2, где среднее значение продолжительности лечения составляло 2,3 года (диапазон: 0,2-5 лет. ). Исходными данными исследования FUTURE 1 было то, что пациенты принимали эпопростенол. Пациенты недавно начали применять специальные препараты для лечения ЛАГ во время исследования. Ухудшение ЛАГ по шкале Каплана – Мейера (летальное последствие, трансплантация легких или госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ) за 2 года составило 78,9%. Выживаемость по шкале Каплана – Мейера в течение 2 лет составила 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

В этом рандомизированном исследовании без контроля плацебо при применении бозентана в форме таблеток, диспергирующихся в полости рта, в дозировке 32 мг 64 детей со стабильной ЛАГ в возрасте от 3 месяцев до 11 лет были рандомизированы на 24 неделе лечения бозентаном в дозировке 2 мг/кг. раза в день или 2 мг/кг 3 раза в день. Исследование было, прежде всего, разработано как фармакокинетическое (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому конечные точки эффективности только исследовались. Этиология ЛАГ, согласно классификации Даны Пойнт, включала идиопатическую и наследственную ЛАГ и ассоциированную с корректирующей операцией на сердце и с ишемической болезнью сердца, связанной с системно-легочными шунтами, в том числе синдром Эйзенменгера. Пациенты относились к классу I по функциональной классификации ВОЗ, классу II или III перед началом лечения в ходе проведения исследования. В начале исследования пациенты получали препараты для лечения ЛАГ (чаще всего только ингибитор ФДЭ-5 [силденафил] [35,9%], только бозентан [10,9%] или сочетание бозентана, илопроста и силденафила у 10,9% больных) и продолжали лечение ЛАГ в ходе исследования

В начале исследования менее половины включенных пациентов применяли только бозентан без сочетания с другими препаратами для лечения ЛАГ. 40,6% пациентов применяли бонзентан в качестве монотерапии в течение 24 недель исследования, не чувствуя ухудшения ЛАГ. Анализ общего количества добровольцев показал, что состояние большинства из них оставалось по крайней мере стабильным (т. е. без ухудшения), принимая за основу непедиатрические конкретные функциональные оценки класса ВОЗ (97% – 2 раза в сутки, 100% – 3 раза в сутки) и глобальный удовлетворительный клинический состояние (94% – 2 раза в сутки, 93% – 3 раза в сутки) в течение всего периода лечения. Оценка функции выживания по шкале Каплана – Мейера для ухудшения ЛАГ (летальное последствие, трансплантация легких или госпитализация из-за ухудшения ЛАГ) в течение 24 недель составляла 96,9% и 96,7% в группах приема бонзентана 2 раза в сутки и 3 раза в сутки. . Не было получено никаких доказательств преимуществ клинического эффекта дозирования 2 мг/кг 3 раза в сутки по сравнению с 2 мг/кг 2 раза в сутки.

Проведение исследования у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией у новорожденных (ПЛГН):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Было проведено двойное слепое, плацебо-контролируемое рандомизированное исследование новорожденных, в том числе недоношенных (гестационный возраст 36-42 недели) с ПЛГН. Пациенты с субоптимальным ответом на ингаляционный оксид азота (INO), несмотря на по крайней мере 4 часа непрерывного лечения, применяли бозентан в форме таблеток, диспергирующихся в полости рта, в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки или плацезон через дозировку. стандартного лечения INO до полного отлучения INO или до неудачного лечения (определяемого как потребность в экстратилесной мембранной оксигенации [ЭКМО] или в инициировании альтернативного легочного вазодилататора) и в течение более 14 дней.

Среднее значение для изучения лечения составило 4,5 (диапазон: 0,5 – 10,0) дней в группе бозентана и 4,0 (диапазон: 2,5 – 6,5) дней – в группе плацебо.

Результаты не указывают на дополнительные преимущества бозентана в данной группе пациентов.

Средний срок завершения действия INO составляет 3,7 дня (95% КН 1,17; 6,95) в группе бозентана и 2,9 дня (95% КН 1,26; 4,23) – в группе плацебо (р=0 ,34).

Средний срок завершения отключения от искусственного дыхания составлял 10,8 дня (95% КН 3,21; 12,21 дня) при приеме бозентана и 8,6 дня (95% КН 3,71; 9,66 дня) в группе плацебо (р=0,24).

У одного пациента из группы бозентана наблюдалось неэффективное лечение (потребность в ЭКМО по определению протокола), на основе возрастающих значений индекса оксигенации в течение 8 часов после первой дозы исследуемого препарата. Состояние этого пациента возобновилось в течение 60-дневного периода наблюдения.

Комбинация с эпопростенолом

Комбинирование бозентана и эпопростенола было исследовано в двух исследованиях: AC-052-355 (BREATHE-2) и AC-052-356 (BREATHE-3). Исследование AC-052-355 было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, в параллельных группах бозентана по сравнению с плацебо у пациентов с тяжелой ЛАГ, получавших сопутствующую терапию эпопростенолом. Исследование AC-052-356 было открыто без контроля плацебо, неконтролируемым исследованием; в котором 10 из 19 пациентов младенческого возраста получали комбинированную терапию бозентаном и эпопростенолом в течение 12 недель. Профиль безопасности комбинации не отличался от ожидаемого от каждого компонента и комбинированная терапия хорошо переносилась детьми и взрослыми. Клинический эффект применения такой комбинации не продемонстрирован.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Два рандомизированных, двойных слепых, многие центровые плацебо-контролируемые исследования были проведены с участием 122 (исследования AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследования AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентов с системным склерозом и язвенным поражением конечностей (с активным язвенным поражением пальцев в анамнезе – в течение предыдущего года).

В исследовании AC-052-331 зафиксировано, что пациенты страдали по крайней мере по одной появившейся язве пальцев и 85% пациентов страдали постоянное язвенное поражение конечностей на начальном уровне. Через 4 недели приема бозентана в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки исследовали поддерживающую дозу 125 мг 2 раза в сутки в обоих этих исследованиях. Продолжительность двойного слепого лечения составляла 16 недель в исследовании AC-052-401 и 24 недели в исследовании AC-052-331.

Было разрешено применять фоновую терапию системного склероза и язвы пальцев, если они оставались неизменными в течение, по крайней мере, 1 месяца до начала лечения и в период двойного слепого исследования.

Количество новых язв от базового (начального) значения исследования до конечного значения исследования было первичной конечной точкой в обоих исследованиях. Лечение бозентаном привело к уменьшению количества новых язв в течение всего срока терапии по сравнению с плацебо. В исследовании АС-052-401, в течение 16 недель двойной слепой терапии, у пациентов в группе бозентана зафиксировано в среднем 1,4 новых язв по сравнению с 2,7 новых язв в группе плацебо. В исследовании AC-052-331 в течение 24 недель двойного слепого лечения соответствующие показатели составляли 1,9 по сравнению с 2,7 новыми язвами пальцев соответственно. В обоих исследованиях пациенты, принимавшие бозентан, были менее склонны к развитию новых язв во время исследования (им потребовалось больше времени для образования каждой следующей новой язвы), чем те, кто принимал плацебо. Эффект бозентана по сокращению количества новых язв пальцев был более выражен у больных с множественными язвами.

В обоих случаях не наблюдалось влияния бозентана на длительность заживления язв пальцев.

Фармакокинетика

Фармакокинетика бозентана в основном была исследована у здоровых добровольцев. Ограниченные данные у пациентов показывают, что влияние бозентана на взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза больше, чем на здоровых взрослых добровольцев.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. Клиренс и объем распределения снижаются с увеличением внутривенной дозы и увеличением времени.

После перорального приема системное влияние пропорционально дозе 500 мг. При приеме внутрь в более высокой дозе увеличение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) бозентана относительно приемлемой дозы непропорциональны и достигаются с меньшей скоростью.

Всасывание

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность бозентана составляет примерно 50% и не зависит от еды. Cmax достигается в течение 3-5 часов.

Распределение

Связывание бозентана с белками плазмы крови, главным образом с альбумином, составляет 98%. Бозентан не проникает в эритроциты.

Объем распределения, около 18 л, определяется после введения дозы 250 мг.

Метаболизм и выведение

После однократного введения препарата в дозе 250 мг клиренс составляет 8,2 л/ч, период полувыведения (t½) – 5,4 часа.

После многократной дозировки плазменная концентрация бозентана постепенно уменьшается до 50-65% по сравнению с наблюдавшейся после однократного введения дозы. Это понижение связано, вероятно, с автоиндукцией метаболизирующих ферментов печени. Статические условия достигаются в течение 3-5 дней.

Бозентан выводится из организма через желчь, метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP CYP2C9 и CYP3A4, выводится с желчью, менее 3% введенной пероральной дозы выявляется в моче.

Бозентан образует три метаболита, и только один из них является фармакологически активным. Этот метаболит в основном выводится в неизмененном виде с желчью. У взрослых пациентов влияние активного метаболита больше, чем у здоровых взрослых добровольцев. У пациентов с признаками наличия холестаза влияние активного метаболита может быть увеличено.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, возможно, CYP2C19 и Р-гликопротеина. В ходе исследований в лабораторных условиях бозентан тормозит экспорт солей желчных кислот в культурах гепатоцитов in vitro.

Зафиксировано, что бозентан не оказывает ответного ингибирующего действия на CYP изоферментов (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, маловероятно, что бозентан увеличивает плазменную концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

На основании исследований не ожидается, что фармакокинетика бозентана может зависеть от пола, массы тела, расы или возраста взрослого населения.

Дети

Фармакокинетика у больных детей изучалась в 4 клинических исследованиях (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 и FUTURE 4). Фармакокинетические данные относительно детей младше 2 лет ограничены. В ходе исследования АС-052-356 [BREATHE 3] оценивали фармакокинетику однократных и многократных пероральных доз препарата бозентан у детей от 3 до 15 лет с ЛАГ. Применяли препарат с начала 2 мг/кг 2 раза в день. В этом исследовании влияние бозентана со временем уменьшается в соответствии с известными автоиндукционными свойствами бозентана. Среднее значение AUC бозентана у детей, получавших препарат в дозировке 31,25, 62,5 или 125 мг 2 раза в сутки, составляло 3,496 (49) нг-ч/мл, 5,428 (79) нг-ч/мл и 6,124 (27) нг-ч/мл соответственно и было ниже, чем значение 8,149 (47) нг-ч/мл, что наблюдалось у взрослых пациентов с ЛАГ при дозировке препарата 125 мг 2 раза в сутки. В устойчивом состоянии системное влияние у пациентов младенческого возраста с массой тела 10-20 кг, 20-10 кг и > 40 кг составило 43%, 67% и 75% соответственно по сравнению с системным влиянием у взрослых.

В исследовании АС-052-365 [FUTURE 1] диспергированные таблетки принимали дети с ЛАГ в возрасте от 2 до 11 лет. Пропорциональность дозы не была установлена в стационарных концентрациях бозентана в плазме крови, в то же время AUC была аналогична оральным дозам 2 и 4 мг/кг (AUC ɽ: 3,577 нг-ч × час/мл и 3,371 нг-ч × час/мл в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки и в дозировке 4 мг/кг 2 раза в сутки соответственно). Среднее влияние бозентана у детей составило около половины экспозиции у взрослых пациентов при применении поддерживающей дозы 125 мг 2 раза в сутки, но показало достаточное совпадение с экспозицией у взрослых.

В исследовании АС-052-373 [FUTURE 3] с применением диспергирующих таблеток влияние бозентана на пациентов, получавших 2 мг/кг 2 раза в сутки, было сравнимо с таким же в ходе проведения исследования FUTURE 1. В общей группе пациентов применение дозы 2 мг /кг 2 раза в сутки привело к суточной экспозиции 8,535 нг-ч/мл; AUC составила 4,268 нг-ч/мл (CV – 61%). У пациентов от 3 месяцев до 2 лет суточная экспозиция составляла 7,879 нг-ч/мл; AUC – 3,939 нг-ч/мл (CV – 72%). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года AUC составляла 5,914 нг-ч/мл (CV – 85%), у больных от 1 до 2 лет – 3,507 нг-ч/мл (CV – 70%). У пациентов от 2 лет дневная экспозиция составляла 8,820 нг-ч/мл, AUC – 4,410 нг-ч/мл (CV – 58%). Дозировка бозентана 2 мг/кг 3 раза в сутки не увеличила экспозицию, ежедневное влияние составляло 7,275 нг-ч/мл (CV – 83%).

Полученные данные исследований BREATHE 3, FUTURE 1 и FUTURE 3 свидетельствуют, что влияние бозентана достигает фазы плато при применении более низких доз у детей чем у взрослых, а прием препарата в дозе выше 2 мг/кг 2 раза в сутки (4 мг/кг) 2 раза в сутки или 2 мг/кг (3 раза в сутки), не приводит к увеличению влияния бозентана на детей.

В исследовании АС-052-391 [FUTURE 4], проводившемся у новорожденных, медленно и непрерывно увеличивали концентрацию бозентана в течение первого интервала дозирования, что привело к низкой экспозиции (AUC в цельной крови: 164 нг-ч/мл). В стационарном состоянии AUC составляла 6,165 нг-ч/мл (CV – 133%), что аналогично экспозиции, которая наблюдается у больных ЛАГ взрослых, применявших препарат в дозе 125 мг 2 раза в сутки, и учитывая соотношение распределения крови/плазмы, что равно 0,6.

Последствия соответствующих выводов о гепатотоксичности неизвестны. Пол и сопутствующее введение эпопростенола существенно не влияли на фармакокинетику бозентана.

Печеночная недостаточность

У больных с умеренными нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлда – Пью) не было обнаружено никаких значимых изменений фармакокинетики. Стационарная AUC бозентана была на 9% выше, а AUC активного метаболита (Ro 48-5033) у пациентов с легкой печеночной недостаточностью на 33% выше, чем у здоровых взрослых добровольцев.

Влияние умеренного нарушения функции печени (класс B по шкале Чайлда – Пью) на фармакокинетику бозентана и его первичного метаболита (Ro 48-5033 изучался в исследовании, включавшем 5 пациентов с ЛАГ, связанной с портальной гипертензией и печеночной недостаточностью) В по шкале Чайлда - Пью) и 3 пациентов по другим причинам и нормальной функцией печени. У больных детей с поражениями печени (класс B по шкале Чайлда-Пью, среднее (95 % ДИ) стационарное AUC бозентана составило 360 (212) -613) нг. ч/мл, то есть в 4,7 раза выше среднего (95% > ДИ) AUC активного метаболита (Ro 48-5033), составлявшего 106 (58,4-192) нг. ч/мл, то есть в 12,4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее [95% ДИ] AUC: 76,1[9,07-638] нг. ч/мл; Ro 48-5033: среднее [ 95 % ДИ] AUC 8,57 [1,28-57,2] нг. ч/мл) Хотя количество включенных пациентов было ограничено и с высокой изменчивостью, эти данные указывают на заметное увеличение экспозиции бозентана и его первичного метаболита Ro 48- 5033 в пацие нтов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда – Пью).

Фармакокинетика бозентана не исследовалась у больных с печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда – Пью). Бозентан противопоказан применять больным с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой (класс В или С по шкале Чайлда – Пью).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) концентрация бозентана в плазме крови снизилась примерно на 10%. Концентрация в плазме метаболитов бозентана у этих пациентов увеличилась примерно в 2 раза по сравнению с нормальной почечной функцией. Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Отсутствует клинический опыт у больных, находящихся на диализе.

Учитывая физико-химические свойства и принимая во внимание высокую степень связывания с белками плазмы крови, не ожидается, что бозентан будет удален из кровотока путем диализа в значительной степени.

Данные доклинических исследований по безопасности

2-летнее исследование канцерогенности на животных показало повышенную частоту комбинированной гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы у мужчин при концентрации в плазме крови примерно в 2-4 раза по сравнению с плазменной концентрацией, достигнутой в терапевтической дозе в организме человека. У животных пероральное введение бозентана в течение 2 лет привело к незначительному увеличению комбинированной заболеваемости щитовидной фолликулярной аденомы клеток и карцином у мужчин при концентрации в плазме крови примерно 9-14 раз больше по сравнению с достигнутой при терапевтической дозе в организме человека. Бозентан был отрицательным в тестах на генотоксичность. В ходе исследований, проведенных на животных, зафиксирован легкий щитовидный гормональный дисбаланс, вызванный приемом бозентана. Однако не получены никакие доказательства влияния бозентана на функции щитовидной железы (тироксин, ТТГ) в организме человека.

Влияние бозентана на митохондриальную функцию неизвестно.

В ходе исследований, проведенных на животных, зафиксирована тератогенность бозентана при концентрации в плазме крови выше, чем в 1,5 раза по сравнению с концентрацией в плазме крови, которая достигается в терапевтической дозе в организме человека. Тератогенные эффекты, включая пороки развития головы и лица и магистральных сосудов, проявились в зависимости от дозировки. Сходство картины пороков развития, которые наблюдаются с другими антагонистами ET-рецепторов и демонстрируют классовый эффект у животных, у которых искусственно заблокированы (нокаутированы) любые отдельные гены для исследования их функций для симулирования человеческих заболеваний.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применить соответствующие меры предосторожности.

Развитие тестикулярной трубчатой атрофии и нарушение фертильности было связано с хроническим введением антагонистов рецепторов эндотелина у животных.

В исследованиях фертильности самцов и самок животных не наблюдалось влияния на количество сперматозоидов, их подвижность и жизнеспособность или на продуктивность спаривания или фертильности при экспозиции, составлявших соответственно 21 и 43 раза больше, чем ожидаемый терапевтический уровень у людей; также не оказывало никакого неблагоприятного влияния на развитие эмбриона до имплантации или имплантированного.

Незначительное увеличение количества случаев тестикулярной трубчатой атрофии наблюдалось у животных, получавших бозентан перорально в дозах до 125 мг/кг/сутки (приблизительно в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы человека [МРДЛ] и самая низкая протестированная доза) в течение 2 лет, но в дозах не выше 1500 мг/кг/сут (примерно в 50 раз выше MРДЛ) в течение 6 месяцев. В исследовании ювенильной токсичности животных, где они были обработаны с 4 дня после родов до зрелого возраста, наблюдалось снижение абсолютного веса семенников и придатков, а также снижение количества сперматозоидов в придатках после прикорма. Максимальная нетоксичная доза была в 21 раз (на 21-е сутки после родов) и в 2,3 раза (69 сутки после родов) больше по сравнению с терапевтическим влиянием на здоровье человека соответственно.

Однако не было выявлено никакого влияния на общее развитие, рост, сенсорные, когнитивные и репродуктивные функции при терапевтическом применении у человека на 21 день после родов в 7 случаях (мужчины) и 19 случаях у женщин. В более взрослом возрасте (69-й день после родов) не было выявлено никакого влияния босентана при увеличении лечебного действия при применении у детей с ЛАГ: в 1,3 раза (для мужского пола) и в 2,6 раз (у женского) .

Показания

Лечение легочной артериальной гипертензии для улучшения толерантности к физической нагрузке и клинических симптомов у пациентов ІІІ класса по функциональной классификации ВОЗ. Продемонстрирована эффективность при следующих состояниях:

– первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия;

– вторичная легочная артериальная гипертензия по поводу склеродермии без существенного интерстициального легочного заболевания;

– легочная артериальная гипертензия, связанная с врожденными системными и легочными шунтами и физиологией Эйзенменгера.

Определенное улучшение также было продемонстрировано у пациентов с легочной артериальной гипертензией II класса по функциональной классификации ВОЗ.

Уменьшение количества новых дигитальных язв у взрослых с системным склерозом и при прогрессирующем язвенном поражении конечностей (пальцев рук и ног).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бозентану или любому из вспомогательных веществ препарата.

Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой формы (класс В или С по шкале Чайлда-Пью).

Исходное повышение активности печеночных трансфераз (аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (AЛТ)), более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы.

Одновременное применение циклоспорина A.

Беременность.

Женщины репродуктивного возраста, не использующие надежные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Бозентан является индуктором цитохрома P450 (CYP) изоферментов CYP2C9 и CYP3A4.

Данные лабораторных исследований также свидетельствуют об индукции CYP2C19. Следовательно, концентрация в плазме веществ метаболизирующихся этими изоферментами будет снижена при одновременном применении с препаратом бозентан. Необходимо учитывать возможность изменения эффективности лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами. Необходимо провести корректировку доз этих лекарственных средств в начале лечения, изменение дозы или прекращение сопутствующей терапии бозентаном.

Бозентан метаболизируется CYP2C9 и CYP3A4. Подавление этих изоферментов может увеличить концентрацию в плазме бозентана (см. Кетоконазол). Воздействие ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучено, поэтому следует с осторожностью применять такую комбинацию.

Флуконазол и другие ингибиторы, такие как CYP2C9 и CYP3A4. Одновременное применение с флуконазолом, который подавляет главным образом CYP2C9, но в некоторой степени также CYP3A4 может привести к значительному увеличению концентрации в плазме бозентана. Поэтому не рекомендуется применять такую комбинацию. По той же причине не рекомендуется сопутствующее применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибиторов CYP2C9 (такого как вориконазол) с бозентаном.

Циклоспорин A. Одновременное применение бозентана и циклоспорина А (ингибитор кальциневрин) противопоказано. При комбинированном применении начальная концентрация бозентана была примерно в 30 раз выше, чем при монотерапии бозентаном. При устойчивом состоянии концентрация бозентана в плазме крови была в 3-4 раза выше, чем при применении одного бозентана. Механизм этого взаимодействия наиболее вероятен, учитывая ингибирование транспорта опосредованного поглощения белка бозентаном в гепатоцитах из-за использования циклоспорина. Концентрация в крови циклоспорина А (CYP3A4 субстрата) снизилась примерно на 50%. Это происходит скорее через индукцию CYP3A4 бозентаном.

Такролимус, сиролимус. Нет данных по одновременному применению такролимуса или сиролимуса с бозентаном. Совместное применение такролимуса или сиролимуса и бозентана может привести к повышению концентрации в плазме бозентана по аналогии с циклоспорином А. Одновременное применение бозентана может привести к снижению плазменной концентрации такролимуса и сиролимуса, поэтому не рекомендуется их совместное применение. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, требующими комбинации бозентана с такролимусом и сиролимусом, ввиду концентрации в крови этих препаратов.

Глубенкламид. Одновременное применение с бозентаном в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней уменьшает плазменную концентрацию глибенкламида (CYP3A4 субстрата) на 40% с потенциалом значительного снижения гипогликемического эффекта. Концентрация в плазме бозентана также снизилась на 29%. Кроме того, было отмечено увеличение случаев повышенной аминотрансферазы у пациентов, получавших сопутствующую терапию. Оба препарата, глибенкламид и бозентан, ингибируют обмен желчных кислот, что можно объяснить повышением аминотрансферазы. Не следует использовать такую комбинацию. Отсутствуют данные по взаимодействию с другими сульфонилмочевиной.

Рифампицин. Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки с рифампицином, мощным индуктором CYP2C9 и CYP3A499 здоровыми добровольцами в течение 7 дней, приводило к снижению плазменной концентрации бозентана на 58%. Такое снижение может достигать почти 90% в каждом конкретном случае. В результате значительно снижается ожидаемый эффект бозентана при одновременном применении с рифампицином. Одновременное применение бозентана и рифампицина не рекомендуется. Недостаточно данных по другим индукторам CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой), но ожидается, что их одновременное применение приведет к снижению системного воздействия бозентана. Нельзя исключать клинически значимого понижения эффективности.

Лопинавир+ритонавир (и другие ингибиторы ритонавира протеазы). Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки с лопинавиром+ритонавиром 400+100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев привело к увеличению плазменной концентрации бозентана в 48 раз по сравнению с применением самого бозентана. На 9 сутки плазменная концентрация бозентана была примерно в 5 раз выше, чем при применении только бозентана. Скорее всего, это взаимодействие приводит к ингибированию ритонавира опосредованным поглощением транспортного белка в гепатоциты и CYP3A4, уменьшая тем самым выведение бозентана. Следует осуществлять контроль переносимости пациентом бозентана при одновременном применении препарата с лопинавиром+ритонавиром или другими ингибиторами ритонавира протеазы.

После одновременного применения с бозентаном в течение 9,5 дней плазменная предрасположенность лопинавира и ритонавира снизилась незначительно до клинической (приблизительно на 14% и 17% соответственно). Однако полная индукция бозентана, возможно, не была достигнута, и нельзя исключать дальнейшее снижение ингибиторов протеазы. Необходимо проводить соответствующий мониторинг терапии ВИЧ-инфекции. Аналогичные эффекты можно ожидать с другими ингибиторами ритонавира протеазы.

Другие антиретровирусные препараты. Из-за отсутствия данных невозможно дать никаких конкретных рекомендаций по другим антиретровирусным агентам. В связи с выраженной гепатотоксичностью невирапина, что может увеличить токсичность печени бозентаном, эта комбинация не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной дозой перорального контрацептива, содержащего норетистерон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг, привело к снижению AUC норетистерона и этинилэстрадиола на 14%. Однако уменьшение защищенности у отдельных пациентов составило 56% и 66% соответственно. Таким образом, использование только контрацептивов на основе гормона, независимо от способа введения (оральный, инъекционный, трансдермальный или имплантированный), не считается надежным методом контрацепции.

Варфарин. Одновременное применение варфарина с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней уменьшило плазменную концентрацию S-варфарина (CYP2C9 субстрата) и R-варфарина (CYP3A4 субстрат) на 29% и 38% соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям в соответствии с международным нормализованным отношением (МНО) или дозой варфарина (базовый уровень по сравнению с окончанием клинических исследований). Кроме того, частота изменений дозы варфарина в ходе исследований, из-за изменений в МНВ или побочных эффектов, была сходной у пациентов, принимавших бозентан и плацебо. При применении варфарина и аналогичных пероральных антикоагулянтов не требуется регуляция дозы в начале применения препарата бозентан, но следует проводить мониторинг МНО, особенно в начале применения препарата бозентан и на период до титрования.

Симвастатин. Одновременное применение с бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней уменьшает плазменную концентрацию симвастатина (CYP3A4 субстрата) и его активного метаболита бета-гидрокси-кислоты на 34% и 46% соответственно. Концентрация бозентана в плазме крови не была нарушена при одновременном применении с симвастатином. Следует учитывать мониторинг уровня холестерина и проводить дальнейшую коррекцию дозы.

Кетоконазол. Одновременное применение бозентана в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, увеличивает плазменную концентрацию бозентана примерно в 2 раза. Корректировка дозы бозентана не требуется и не продемонстрирована исследованиями в естественных условиях, аналогичное увеличение концентрации бозентана в плазме крови ожидается при применении с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, ритонавир). Однако при сочетании с ингибитором CYP3A4 пациенты с неудовлетворительным метаболизмом CYP2C9 подвергаются риску увеличения концентрации бозентана в плазме крови с более высокой величиной, что приводит к потенциально опасным побочным эффектам.

Эпопростенол. Ограниченные данные, полученные из исследования (АС-052-356 [BREATHE 3]), когда 10 детей получали комбинацию бозентана и эпопростенола, свидетельствуют, что после введения как одной, так и нескольких доз, значение Cmax и соотношение AUC с момента введения препарата до определение последней, подвергающейся количественному измерению концентрации бозентана, было одинаковым у пациентов с или без непрерывной инфузии эпопростенола.

Силденафил. Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки (устойчивое состояние) с силденафилом в дозировке 80 мг 3 раза в сутки (устойчивое состояние) в течение 6 дней у здоровых добровольцев привело к уменьшению на 63% и соотношения AUC с момента введения препарата в определение последней, подвергающейся количественному измерению концентрации силденафила и увеличению на 50% соотношения AUC от момента введения препарата до определения последней, подвергающейся количественному измерению концентрации бозентана. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Тадалафил:Бозентан (125 мг дважды в день) снижал системную экспозицию тадалафила (40 мг один раз в сутки) на 42% и Cmax на 27% после нескольких доз одновременного введения. Тадалафил не влиял на экспозицию (AUC и Cmax) босентана или его метаболитов.

Дигоксин. При одновременном применении в течение 7 дней препарата бозентана в дозировке 500 мг 2 раза в сутки с дигоксином AUC, Cmax и Cmin уменьшались на 12%, 9% и 23% соответственно. Механизмом этого взаимодействия может быть индукция Р-гликопротеина. Это взаимодействие не имеет клинического значения.

Пациенты детского возраста

Исследования по изучению взаимодействия были проведены только среди взрослых пациентов.

Особенности применения

Эффективность бозентана не была установлена у больных с тяжелой ЛАГ. Переход к терапии, рекомендованной на тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол) следует рассматривать, если клиническое состояние ухудшается.

Соотношение польза/риск применения бозентана не было установлено у пациентов с функциональным состоянием ЛАГ I класса по функциональной классификации ВОЗ.

Применение препарата Бозентан ЗЕНТИВА необходимо начинать только тогда, когда общее артериальное систолическое давление выше 85 мм рт. ст.

Не установлено влияние бозентана на заживление существующих дигитальных язв.

Функция печени

Ассоциированное с бозентаном повышение уровней печеночных аминотрансфераз, то есть АСТ и/или АЛТ, является дозозависимым. Изменения уровней печеночных ферментов возникают обычно в течение первых 26 недель лечения, но могут возникать и позже (см. раздел «Побочные реакции»). Такое повышение уровней печеночных ферментов частично может быть связано с конкурентным ингибированием выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, однако в развитии нарушения функции печени вероятно вовлечены другие механизмы, которые еще до конца не выяснены. Не исключается также возможность накопления бозентана в гепатоцитах, что приводит к цитолизу с потенциальным тяжелым поражением печени или наличием иммунологического механизма. Риск нарушения функции печени также может повышаться в случае одновременного применения с бозентаном лекарственных средств, которые являются ингибиторами экспортной помпы солей желчных кислот, например рифампицина, глибенкламида и циклоспорина А (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), однако данные по этому поводу ограничены.

Уровни печеночных аминотрансфераз необходимо определять перед началом лечения и в дальнейшем каждый месяц в течение всего периода лечения препаратом. Кроме того, уровни печеночных аминотрансфераз должны определяться через 2 недели после любого повышения дозы препарата.

Рекомендации при повышении уровней АЛТ/АСТ

Уровни АЛТ/АСТ Рекомендации по лечению и мониторингу

> 3 и ≤ 5 × ВМН Результат должен быть подтвержден повторным тестом на определение печеночных ферментов; в случае подтверждения необходимо принимать индивидуальное решение относительно того, продолжать ли применение препарата, возможно в низшей дозе, или прекратить применение лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Мониторинг уровней аминотрансфераз должен продолжаться как минимум каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз возвращаются к показателям, которые были перед лечением, следует рассмотреть возможность продолжить или возобновить лечение препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже.

> 5 и ≤ 8 × ВМН Результат должен быть подтвержден повторным тестом на определение печеночных ферментов; в случае подтверждения следует прекратить лечение препаратом и проводить мониторинг уровней аминотрансфераз по крайней мере каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз возвращаются к показателям, которые были перед лечением, тогда следует рассмотреть возможность возобновить лечение препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже.

> 8 × ВМН Лечение препаратом следует прекратить без рассмотрения возможности его восстановления.

В случае появления клинических симптомов, ассоциированных с поражением печени , а именно: тошноты, рвоты, повышение температуры тела, боли в животе, желтухе, патологической сонливости или повышенной утомляемости, гриппоподобных симптомов (артралгия, миалгия, повышение температуры тела), лечение препаратом следует прекратить . без рассмотрения возможности его обновления.

Восстановление лечения препаратом

Восстановление лечения препаратом следует рассматривать только в случае, если потенциальная польза от лечения преобладает потенциальные риски и если уровни печеночных аминотрансфераз находятся в пределах, которые были перед лечением. Рекомендуемая консультация гепатолога. Восстановление лечения следует проводить согласно инструкциям, приведенным в разделе «Способ применения и дозы». Контроль уровней аминотрансфераз следует выполнить через 3 дня после восстановления лечения препаратом, после этого – через следующие 2 недели и в дальнейшем – в соответствии с рекомендациями, приведенными выше.

Концентрация гемоглобина

Выявлено влияние дозы бозентана на уменьшение уровня концентрации гемоглобина в цельной крови. В плацебо-контролируемых исследованиях, связанных с применением бозентана, снижение уровня гемоглобина не было прогрессирующим, гемоглобин стабилизировался после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль этого показателя ежемесячно перед началом терапии в течение первых 4 месяцев, а затем – 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое понижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В период постмаркетингового исследования зафиксированы случаи анемии, требовавшие переливание эритроцитов.

Женщины репродуктивного возраста

Учитывая, что бозентан может снизить эффективность применения гормональных контрацептивов и ввиду риска ухудшения ЛАГ в связи с беременностью, а также учитывая тератогенные эффекты, которые наблюдаются у животных:

• не следует начинать лечение бозентаном женщин репродуктивного возраста, если они не используют надежные методы контрацепции и в случае отрицательного теста на беременность перед началом лечения;

• гормональные контрацептивы не могут выступать единственным методом контрацепции при лечении бозентаном;

• рекомендуется ежемесячное тестирование на беременность во время лечения с целью раннего выявления беременности.

Легочная веноокклюзионная болезнь

У пациентов с легочной веноокклюзионной болезнью зарегистрированы случаи отека легких при одновременном приеме вазодилататоров (в основном простациклинов). Необходимо рассмотреть возможность ассоциированного облитерирующего заболевания при возникновении признаков отека легких при приеме бозентана у пациентов с ЛАГ. Известно о редких случаях отека легких у пациентов, ранее принимавших бозентан, и имели подозреваемый диагноз легочной веноокклюзионной болезни.

ЛАГ у пациентов с сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Не проводилось никаких конкретных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка. Однако 1611 пациентов (804 из них принимали бозентан и 807 – плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) лечились в среднем в течение 1,5 года в плацебо-контролируемом исследовании (исследование АС-052-301/302) [ВКЛЮ ). Указанное исследование продемонстрировало увеличение количества случаев госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4-8 недель лечения бозентаном, что могло быть результатом содержания жидкости. В этом исследовании задержка жидкости сопровождалась начальным увеличением массы тела, понижением концентрации гемоглобина и увеличением количества случаев отека ног. В конце этого исследования не выявлена разница ни в общей госпитализации, вызванной сердечной недостаточностью, ни в отношении летальности среди пациентов, получавших терапию бозентаном и принимавших плацебо. Рекомендуется проводить обследование пациентов на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно если они одновременно страдают тяжелой систолической дисфункцией. При выявлении указанных признаков рекомендуется приступить к лечению диуретиками или увеличить дозу существующих диуретиков. До начала терапии бозентаном следует учитывать лечение диуретиками у пациентов с признаками задержки жидкости.

ЛАГ, связанная с ВИЧ-инфекцией

Существует ограниченный клинический опыт исследования применения бозентана пациентам с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, которые принимают антиретровирусные лекарственные средства. Исследования взаимодействия между бозентаном и лопинавиром+ритонавиром у здоровых добровольцев показали увеличение плазменной концентрации бозентана с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения. При назначении бозентана пациентам, применяющим ингибиторы протеазы роста ритонавира, необходимо тщательно контролировать с особым вниманием переносимость пациента бозентана, особенно в начале фазы инициации, учитывая риск артериальной гипотензии и осуществлять проверку функции печени. Не может исключаться повышенный длительный риск печеночной токсичности и гематологических побочных эффектов при применении бозентана в комбинации с антиретровирусными лекарственными средствами. Необходимо проводить мониторинг пациентов с ВИЧ-инфекцией, поскольку при взаимодействии препаратов для лечения с бозентаном может возникнуть эффект индуцирования бозентана на CYP450, что может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии.

Вторичная ЛАГ по поводу хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ)

Безопасность и переносимость бозентана исследована в разведывательном, неконтролируемом 12-недельном исследовании у пациентов с вторичной ЛАГ в отношении тяжелого ХОБЛ (стадия III по классификации GOLD). Наблюдалось увеличение минутной вентиляции и понижение насыщения кислородом. Частым побочным эффектом была одышка, которая исчезала после прекращения терапии бозентаном.

Применение с другими лекарственными средствами

Одновременное применение бозентана с циклоспорином А противопоказано. Одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо избегать одновременного применения бозентана с ингибитором CYP3A4 и ингибитором CYP2C9.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Исследования, проведенные на животных, свидетельствуют о репродуктивной токсичности (тератогенной, эмбриотоксической). Отсутствуют достоверные данные по применению бозентана беременным. Потенциальный риск для людей до сих пор не установлен. Бозентан противопоказан в период беременности.

Применение женщинам репродуктивного возраста

Перед началом терапии Бозентаном ЗЕНТИВА у женщин репродуктивного возраста необходимо проверить отсутствие беременности, обеспечить соответствующие рекомендации по надежным методам контрацепции и начать использование надежной контрацепции. Пациентки, которым назначают препарат, должны знать, что из-за возможных фармакокинетических взаимодействий бозентан может привести к неэффективности гормональных контрацептивов. Таким образом, женщины репродуктивного возраста не должны применять гормональные противозачаточные средства (в том числе пероральные, в виде инъекций, в форме имплантов или через кожу) в качестве единого метода контрацепции, а также использовать дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При возникновении каких-либо сомнений в индивидуальном использовании контрацептивов для каждой пациентки рекомендуется консультация гинеколога. Ввиду возможности неэффективности гормональной контрацепции при лечении бозентаном, а также учитывая риск того, что ЛАГ сильно ухудшается в период беременности, рекомендуется осуществлять ежемесячное тестирование на беременность в течение лечения бозентаном для обеспечения раннего выявления беременности.

Период кормления грудью

Нет информации о попадании бозентана в грудное молоко, поэтому во время терапии препаратом не рекомендуется кормление грудью.

Фертильность

Исследования на животных продемонстрировали тестикулярный эффект. В исследовании изучения влияния бозентана на тестикулярную функцию у пациентов-мужчин с ЛАГ, 8 из 24 пациентов показали пониженную концентрацию сперматозоидов по сравнению с начальным уровнем не менее 42% после 3 или 6 месяцев лечения бозентаном. На основании этих выводов и доклинических данных не может быть исключено, что бозентан может оказать негативное влияние на сперматогенез у мужчин. У детей мужского пола не может быть исключено длительное влияние на фертильность после лечения бозентаном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Какие-либо конкретные исследования не были проведены для оценки прямого влияния препарата Бозентан ЗЕНТИВА на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако прием бозентана может вызвать артериальную гипотензию с симптомами головокружения или обморока, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

ЛАГ

Терапию должен назначать и контролировать только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Взрослые

У взрослых пациентов лечение бозентаном начинают с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличивают дозу до поддерживающей – 125 мг 2 раза в сутки. Те же рекомендации можно применить при восстановлении бозентана после прерывания лечения.

Действия при клиническом ухудшении ЛАГ

В случае клинического ухудшения (например, уменьшение при 6-минутном тесте ходьбы, по меньшей мере на 10% по сравнению с предыдущими результатами исследований), несмотря на применение бозентана в течение, по крайней мере, 8 недель (целевой дозы не менее 4 недель), должны быть рассмотрены альтернативные методы лечения. Однако некоторые пациенты, которые не показывают никакой реакции после 8 недель лечения бозентаном, могут положительно реагировать после дополнительных от 4 до 8 недель лечения.

При позднем клиническом ухудшении, несмотря на лечение бозентаном (после нескольких месяцев лечения) необходимо провести повторную оценку лечения. Некоторые пациенты не реагируют на дозировку 125 мг бозентана 2 раза в сутки, однако могут немного улучшить их способность к физической нагрузке, когда доза увеличивается до 250 мг 2 раза в сутки. Необходимо провести тщательную оценку соотношения пользы/ риска такого применения препарата, учитывая, что дозировка влияет на гепатотоксичность.

Прекращение лечения

Существует ограниченный опыт внезапного прекращения применения бозентана пациентам с ЛАГ. Никаких признаков острого обратимого действия не наблюдалось. Однако во избежание возможного возникновения вредного клинического ухудшения из-за потенциального эффекта обратимого действия следует применять снижение дозы постепенно (уменьшить дозу вдвое в течение от 3 до 7 дней). Рекомендуется осуществление усиленного мониторинга в течение периода прекращения приема.

Прекращение приема бозентана необходимо производить постепенно при одновременном введении альтернативной терапии.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Лечение назначает и контролирует только врач, имеющий опыт лечения системного склероза.

Взрослые

Лечение бозентаном следует начинать с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличивать дозу до поддерживающей – 125 мг 2 раза в сутки. Те же рекомендации можно применить для повторного введения бозентана после прерывания лечения.

Контролируемый клинический опыт исследования с этими симптомами ограничен 6 месяцами.

Следует постоянно оценивать реакцию пациента на лечение и необходимость продолжения терапии, провести тщательную оценку соотношения пользы/риска применения препарата, учитывая влияние дозировки на гепатотоксичность.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Применение бозентана противопоказано больным дисфункцией печени от умеренной до тяжелой степени. Не требуется регулировка дозы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс A по шкале Чайлда - Пью).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется регулирование дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Не требуется регулирование дозы у пациентов, находящихся на диализе.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется регулирование дозы у пациентов в возрасте от 65 лет.

Способ применения и дозы

Таблетки принимают внутрь утром и вечером, независимо от еды, запивая водой.

Дети.

Легочная артериальная гипертензия

Показатели фармакокинетики у пациентов детского возраста свидетельствуют о том, что концентрации бозентана в плазме крови у детей с легочной артериальной гипертензией в возрасте 1-15 лет в среднем были ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышались с увеличением дозы босентана более 2 мг/кг тела или при увеличении частоты приема препарата с двух до 3 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Считается, что увеличение дозировки или частоты приема препарата не приведет к дополнительной клинической пользе.

Учитывая данные результаты исследования фармакокинетики при применении препарата у детей от 1 года, рекомендованной начальной и поддерживающей дозой является по 2 мг/кг утром и вечером.

У новорожденных с персистирующей легочной артериальной гипертензией новорожденных преимущества применения бозентана не наблюдалось на фоне стандартного лечения. Никаких рекомендаций по дозировке нельзя дать (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Системный склероз с активным язвенным поражением пальцев

Данные по безопасности и эффективности применения препарата пациентам младше 18 лет отсутствуют. Фармакокинетические данные для бозентана у детей раннего возраста отсутствуют.

Передозировка

Бозентан назначают в виде разовой дозы до 2400 мг для здоровых добровольцев и до 2000 мг/сут в течение 2 месяцев – пациентам с другими заболеваниями, чем легочная гипертензия. Наиболее распространенной неблагоприятной реакцией была головная боль от легкой до умеренной степени.

Сильная передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей активной поддержки сердечно-сосудистой системы. В период постмаркетингового исследования сообщалось о передозировке 10000 мг бозентаном у пациента-подростка мужского пола. Зафиксированы симптомы: тошнота, рвота, головокружение, повышенная потливость и затуманенное зрение. Он полностью выздоровел за 24 часа благодаря поддержке АД. Бозентан не удаляется диализом.

Побочные реакции

В исследованиях, проведенных по различным терапевтическим показаниям, в общей сложности 2486 пациентов получали бозентан в суточных дозах в диапазоне от 100 до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 45 недель. Побочные реакции проявлялись по меньшей мере у 1% пациентов, принимавших бозентан, с частотой не менее 0,5% больше, чем в группе плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (11,5%), отек/задержка жидкости (13,2%), тест на нарушение функции печени (10,9%) и анемия/снижение гемоглобина (9,9%).

Лечение бозентаном связано с дозозависимым увеличением в аминотрансферазе печени и снижением концентрации гемоглобина.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях и после прекращения применения бозентана, указаны в соответствии с такой классификацией частоты их возникновения: очень часто (>1/10); часто (> 1/100 до 1/1000 до 1/10 000 к

В пределах каждой частотной группировки побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести. Нет клинически значимых отличий побочных реакций между общим набором данных и утвержденными указаниями.

Система-Орган-Класс	Частота	Нежелательные реакции
Со стороны крови и лимфатической системы	часто	Анемия, снижение уровня гемоглобина (см. раздел «Особенности применения»)
	частота неизвестна	Анемия или снижение уровня гемоглобина, требующего трансфузии эритроцитарной массы 1
нечасто	Тромбоцитопения 1 , нейтропения, лейкопения 1
Со стороны иммунной системы	часто	Реакции гиперчувствительности (включая дерматит, зуд и сыпь) 2
	редко	Анафилаксия и/или ангионевротический отек .
Со стороны нервной системы	очень часто	Головная боль
	часто	Синкопе 1,4
Со стороны сердца	часто	Усиленное сердцебиение 1,4
Со стороны органа зрения	частота неизвестна	Нечеткость зрения
Со стороны сосудов	часто	Гиперемия, артериальная гипотензия 1,4
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	часто	Заложенность носа 1
Со стороны желудочно-кишечного тракта	часто	Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея
Со стороны печени и желчевыводящих путей	очень часто	Отклонение от нормы результатов печеночных функциональных тестов (см. «Особенности применения»)
	нечасто	Повышение уровней аминотрансфераз, ассоциированное с гепатитом (включая возможное обострение течения фонового гепатита) и/или желтуха 1 (см. «Особенности применения»)
	редко	Цирроз печени, печеночная недостаточность 1
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	часто	Эритема
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата	Очень часто	Отеки, задержка жидкости в организме 5

¹ Данные, полученные после окончания приема препарата, частота базируется на основании статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических испытаний.

² Реакции повышенной чувствительности были зарегистрированы у 9,9% больных, получавших бозентан и у 9,1% пациентов, получавших плацебо.

³ О головной боли сообщали 11,5% больных, получавших бозентан, и 9,8% пациентов, получавших плацебо.

⁴ Эти типы реакций также могут быть связаны с основным заболеванием.

⁵ Об отеке или задержке жидкости сообщали 13,2% больных, получавших бозентан, и 10,9% больных, получавших плацебо.

В течение постмаркетингового исследования были зарегистрированы единичные случаи невыясненного цирроза печени после длительной терапии бозентаном у больных с множественными сопутствующими заболеваниями и терапией лекарственными средствами. Также имелись редкие случаи печеночной недостаточности. Поэтому необходимо строго соблюдать месячный график для мониторинга функции печени на время лечения бозентаном.

Детский возраст

Неконтролируемые клинические исследования больных детского возраста

Результаты исследования безопасности препарата в первом детском неконтролируемом исследовании, проведенном с применением таблеток, покрытых пленочной оболочкой (BREATHE 3: возраст 10 лет [диапазон 3-15 лет], без контроля плацебо, применение бозентана 2 мг/кг 2 раза в сутки, длительность лечения 12 недель) были аналогичны тем, которые наблюдаются в основных исследованиях взрослых пациентов с ЛАГ. В ходе исследования BREATHE 3, наиболее частыми побочными реакциями были гиперемия (21%), головная боль и нарушение функции печени (биохимический показатель) (каждые 16%).

Объединенный анализ неконтролируемых педиатрических исследований, проведенный при ЛАГ с применением бозентана 32 мг измельченная таблетка (FUTURE 1/2, FUTURE 3/продолжение) включал в общей сложности 100 детей, принимавших бозентан в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки. мг/кг 3 раза в день или 4 мг/кг 2 раза в день. В начале исследования 6 пациентов были в возрасте от 3 месяцев до 1 года, 15 детей были в возрасте от 1 до 2 лет, и 79 – в возрасте от 2 до 12 лет. Средняя продолжительность лечения составила 71,8 недель (0,4-258 недель).

Результаты исследования безопасности препарата в этом объединенном анализе неконтролируемых педиатрических исследований были подобны тем, которые получены в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ, за исключением инфекций, которыми чаще болеют дети, чем взрослые (69,0% против 41,3% ). Такая разница в частоте инфекции может быть частично обусловлена более длительной средней продолжительностью лечения детей (медиана – 71,8 недели) по сравнению с лечением взрослых (в среднем 17,4 недели). Наиболее частыми побочными эффектами были инфекции верхних дыхательных путей (25%), легочная (артериальная) гипертензия (20%), ринофарингит (17%), пирексия (15%), рвота (13%), бронхит (10%), боль в брюшной полости (10%) и диарея (10%). Не выявлено никакого значимого различия в неблагоприятной частоте событий между пациентами старше и младше 2 лет, однако такой вывод основан только на исследовании 21 ребенка в возрасте до 2 лет, в том числе 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Побочные эффекты аномалий печени и анемии снижения гемоглобина зафиксированы у 9% и 5% пациентов соответственно.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов с устойчивой легочной гипертензией новорожденных (FUTURE 4), в общей сложности 13 новорожденных применяли диспергированный бозентан в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки (8 пациентов получали плацебо). Среднее значение продолжительности лечения бозентаном и плацебо составило соответственно 4,5 дня (диапазон 0,5-10,0 дней) и 4,0 дня (диапазон 2,5-6,5 дней). Наиболее частыми побочными эффектами при применении бозентана и плацебо у пациентов были анемия (уменьшение гемоглобина) (7 и 2 пациента), генерализованный отек (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов) соответственно.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Отклонение печеночной пробы

В клинической программе дозозависимое повышение печеночных трансаминаз обычно происходило в течение первых 26 недель лечения, обычно развивалось постепенно и проходило в основном бессимптомно. После окончания приема препарата зафиксированы редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности.

Механизм этого неблагоприятного эффекта не обнаружен. Эти повышения могут проходить самопроизвольно при продолжении лечения поддерживающей дозой бозентана или после снижения дозы, но возможно возникновение необходимости прерывания или прекращения приема препарата.

В 20 интегрированных плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось повышение печниковых трансаминаз > 3 раза ВМН (верхний предел нормы) у 11,2% больных, лечившихся бозентаном, по сравнению с 2,4% пациентов, получавших плацебо. Повышения до 8-х ВМН были замечены у 3,6% пациентов, получавших лечение бозентаном, и у 0,4% пациентов, получавших плацебо. Повышение печеночных трансаминаз было связано с повышением билирубина (>2 х ВМН) без признаков билиарной обструкции у 0,2% (5 пациентов), принимавших бозентан, и 0,3% (6 пациентов), принимавших плацебо.

В обобщенном анализе 100 пациентов с ЛАГ по неконтролируемым педиатрическим исследованиям FUTURE 1/2 и FUTURE 3 / продолжение, повышение печеночных трансаминаз >3х ВМН наблюдалось у 2% больных.

В исследовании FUTURE 4, включающем 13 новорожденных из ПЛГА принимали бозентан в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение менее 10 дней (диапазон: 0,5-10,0 дней), не было случаев аминотрансферазы печени >3 х ВМН под время лечения, но зафиксирован 1 случай гепатита через 3 дня после окончания лечения бозентаном.

Гемоглобин

В плацебо-контролируемых исследованиях взрослых сообщалось о снижении концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл по сравнению с исходными значениями у 8,0% пациентов, принимавших бозентан, и у 3,9% пациентов, принимавших плацебо.

В обобщенном анализе 100 детей с ЛАГ по неконтролируемым педиатрическим исследованиям FUTURE 1/2 и FUTURE 3 / продолжение, у 10,0% больных сообщалось об уменьшении концентрации гемоглобина от исходного уровня до уровня ниже 10 г/дл.

В исследовании FUTURE 4 у 6 из 13 новорожденных с ПЛГА наблюдалось снижение уровня гемоглобина внутри опорного диапазона на исходном уровне ниже нижней границы нормы во время лечения.

Сообщение о побочных явлениях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск относительно препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере. По 1, 4 или 8 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Фармасайнс Интернешенл Лимитед.

Адрес

Адрес места осуществления деятельности: 81-83 Грива Дигени Авеню, 1-й этаж Яковидес Тауэр, НИКОСИЯ, 1090, Кипр.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины