ГЕМЦИТ СПАЛ 1000

Состав

Действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида эквивалентно 200 мг или 1000 мг гемцитабина;

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат, кислота соляная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизированная масса или порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Цитотоксическое активность в клеточных культурах

Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1 / S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальная противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он оказывал значительную противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатных и трифосфатных нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатных нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), для синтеза ДНК, приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидив вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпоруючись в ДНК, конкурирует с dCTP.

Так же некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP делает включения трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК, синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепей ДНК, синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибирования дальнейшего синтеза ДНК и зaпрограмованои гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика

Фармакокинетику гемцитабина изучали в процессе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании принимали участие 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно 45% этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг / м ² с помощью инфузий в течение 0,4-1,2 часа были получены следующие фармакокинетические параметры.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови (полученные в течение 5 мин после завершения инфузии) составляли 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг / м ² в течение 30 мин превышали 5 мкг/мл через 30 мин после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл через 1:00.

Распределение

Объем распределения в центральной крови составлял 12,4 л / ^м2 у женщин и 17,5 л / ^второй мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9%). Объем распределения в периферической крови составлял 47,4 л / ^м2 (не зависел от пола). Связывание с белками плазмы крови незначительное и им можно пренебречь.

Период полувыведения варьирует от 42 до 94 мин в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс вывода гемцитабина должен быть практически завершен через 5-11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабина моно-, ди- и трифосфата (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты обнаруживаются в плазме крови или в моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU), неактивный и обнаруживается в плазме крови и мочи.

Выведение

Системный клиренс варьирует от 29,2 до 92,2 л/ч / ^м2 в зависимости от возраста и пола (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин был примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг / ^м2 с помощью инфузии в течение 30 мин низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для отмены препарата.

Вывод с мочой менее 10% препарата выводится в неизмененном виде.

Почечный клиренс составляет 2-7 л/ч / ^м2.

В течение недели после введения препарата выводится от 92 до 98% введенной дозы, 99% выводится с мочой, в основном в виде dFdU, и 1% от введенной дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCTP

Этот метаболит оказывается в мононуклеарах периферической крови.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35-350 мг / ^м2 / 30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4-5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемость процесса образования этого метаболита. Терминальный период полувыведения - 0,7-12 часов.

Кинетика dFdU

Максимальная концентрация в плазме крови (через 3-15 мин после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг / м ² в течение 30 мин) составляет 28-52 мкг/мл. Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю - 0,07-1,12 мкг/мл, аккумуляция не наблюдается. Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).

Образование dFdU с исходного соединения 91-98%.

Средний объем распределения в центральной крови - 18 л / ^м2 (в диапазоне 11-22 л / ^м2).

Средний стационарный объем распределения (Vss) - 150 л / ^м2 (в диапазоне 96-228 л / ^м2).

В тканях распределяется экстенсивно.

Средний клиренс - 2,5 л/ч / м ² (в диапазоне 1-4 л/ч / ^м2).

Выведение с мочой полное.

Комбинация гемцитабина с карбоплатином

При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется.

Комбинация гемцитабина с паклитакселом

Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не имеет длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

Рак мочевого пузыря. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. ГЕМЦИТ СПАЛ показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическим аденокарциномами поджелудочной железы.

Рак легeнiв немелкоклеточным. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. ГЕМЦИТ СПАЛ качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномы яичников. ГЕМЦИТ СПАЛ показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлял не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии в первой линии препаратами платины.

Рак молочной железы. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельной, локально рецидивирующий или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной / неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак желчных протоков. ГЕМЦИТ СПАЛ показан для лечения больных раком желчных протоков.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Особенности пpuготування раствора для инфузий

Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадания раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Специфических исследований взаимодействия не проводили.

Радиотерапия

Сопутствующая радиотерaпия (вместе или ≤7 дней после). Токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизуючу активность. В процессе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг / ^м2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с недрибноклiтинним раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально загpозливого для жизни пациента мукозита, в частности в виде езофагитy и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см ^3). В процессе последующих исследований было установлено, что целесообразно вводить гемцитабин в низких дозах с сопутствующей лучевой с ожидаемой токсичностью, как было сделано в процессе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучения грудной клетки в дозе 66 Gy применяли вместе с введением гемцитабина (600 мг / м ^2, 4 раза) и цисплатина (80 мг / ^м2 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несупутня радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышение токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии (например, эзофагит, колиты и пневмониты) при одновременном и несупутньому применении гемцитабина.

Другие

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, проявляется лейкопения, тромбоцитопения и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед введением каждой дозы необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гpанулоцитiв. Дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы в случае обнаружения угнетение костного мозга (миелосупрессии). Поскольку миелосупрессия является кратковременной, то обычно нет необходимости уменьшать дозу или прекращать терапию.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. Пациентам с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетение костного мозга в случае назначения гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерaпия

В процессе сопутствующей радиотерапии (вместе или ≤7 дней после) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают лечение гемцитабином.

Синдром оборотной задней энцефалопатии

Сообщалось о случаях развития синдрома оборотной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и в которых зафиксированы случаи PRES, наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки. Также у пациентов возможно возникновение и других симптомов, таких как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанный состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).

PRES является обратимым состоянием при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если PRES развивается в процессе терапии гемцитабином следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром «капиллярного просачивания»

Сообщалось о синдроме «капиллярного просачивания» у пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярного просачивания» обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальный исход. Это состояние возникает из-за повышенной системную сосудистую проницаемость, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о таких клинические признаки: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярного просачивания» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярного просачивания» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный (например, отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)). Этиология этих состояний неизвестна. Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система

Клинические данные, связанные с гемолитико-уремический синдромом (ГУС), редко отмечались у пациентов, получавших гемцитабин. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков какого-либо доказательства микроангиопатической гемолитической aнeмiи, например при быстром снижении вмистy гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина, креатинина сыворотки крови, мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не бyты оборотной даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Фертильность

В процессе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающих лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время лечения и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы до начала лечения.

Согласно доклинических данных гемцитабин является мутагенным в мутационном тесте in vitro и в микронуклеарному тесте на клетках костного мозга in vivo.

Натрий

Пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание натрия в количестве:

1 флакон ГЕМЦИТ СПАЛ 200 содержит 3,5 мг (

1 флакон ГЕМЦИТ СПАЛ 1000 содержит 17,5 мг (

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам беременеть в процессе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина.

Кормления грудью.

Неизвестно, проникает гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения гемцитабином.

Фертильность.

В процессе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающих лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время лечения и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость (от легкой до умеренной), особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

Способ применения и дозы

Гемцитабин необходимо применять только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Рак мочевого пузыря

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза ГЕМЦИТ пришло 1000 мг / м ^2, что вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й, 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованная доза 70 мг / м ² в первый день после ГЕМЦИТ пришло или в другой день каждого 28-денногo цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени тoксичности, которой подвергается пациент.

Рак поджелудочной железы

Взрослые. Рекомендуемая доза ГЕМЦИТ СПАЛ составляет 1000 мг / м ² поверхности тела, что вводится путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инъекций в течение 3 недель подряд с последующей недельным перерывом. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или в течение какого-то одного цикла, не дожидаясь его окончания.

Рак легких немелкоклеточным

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг / м ² поверхности тела и вводится путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается недельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Комбинированное применение. Взрослые. При комбинированной терапии гемцитабином и цисплатином гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1250 мг / ^м2 поверхности тела путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного курса. Цисплатин вводить в дозе 75-100 мг / ^м2 1 раз в 3 недели. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Рак молочной железы

Комбинированное применение. Взрослые. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг / м ² поверхности тела) вводить в 1-й день в течение 3-часовой инфузии с последующим применением гемцитабина (1250 мг / м ² поверхности тела), который вводить в течение 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания. Перед первым введением комбинации ГЕМЦИТ СПАЛ и паклитаксела пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов, по меньшей мере 1500 (× ¹⁰ июня / л).

Рак яичников

Комбинированное применение. Взрослые. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с карбоплатином: рекомендовано вводить гемцитабин 1000 мг / м ² поверхности тела путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после препарата ГЕМЦИТ СПАЛ вводить карбоплатин в дозе для достижения запланированного соотношения показателей «концентрация-время» (AUC) 4 мг/мл × мин. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Рак желчных протоков

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза ГЕМЦИТ СПАЛ - 1000 мг / ^м2, внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг / м ² в 1-й день цикла путем инфузии, далее вводить ГЕМЦИТ СПАЛ в дозе 1250 мг / ^м2. ГЕМЦИТ СПАЛ вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени тoксичности, которой подвергается пациент.

Контроль токсичности и модификация дозы, связана с токсичностью

Модификация дозы, связанная с негематологических токсичностью

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

В общем при обнаружении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу ГЕМЦИТ СПАЛ необходимо уменьшить или отложить введение дозы в зависимости от состояния пациента. Пока токсичности не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

В случае комбинированной терапии коррекцию дозы цисплатина, карбоплатина или паклитаксела проводить в соответствии с инструкциями по применению последних.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности

В начале цикла лечения

У пациентов, получающих ГЕМЦИТ спала, перед каждой дозой следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 (× ¹⁰ июня / л), а тромбоцитов - 100000 (× ¹⁰ июня / л).

В течение цикла лечения

В случае необходимости дозу препарата ГЕМЦИТ СПАЛ можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градации:

Модификация дозы ГЕМЦИТ пришло в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточным раком легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (× 10 июня / л)	Количество тромбоцитов (× 10 июня / л)	Процент стандартной дозы ГЕМЦИТ пришло (%)
> 1000 500-1000	И Или Или	> 100000 50000-100000	100 75 Отложить введение дозы *

* От введения дозы в течение цикла следует воздерживаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (× ¹⁰ июня / л), а тромбоцитов - 50000 (× ¹⁰ июня / л).

Модификация дозы ГЕМЦИТ пришло в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом
Абсолютное количество гранулоцитов (× 6 октября / л)	Количество тромбоцитов (× 10 июня / л)	Процент стандартной дозы ГЕМЦИТ пришло (%)
> 1200 1000- 700-	И Или И Или	> 75000 50000-75000 ≥50000	100 75 50 Отложить введение дозы *

* Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение начнется с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (× ¹⁰ июня / л), а тромбоцитов - 100000 (× ¹⁰ июня / л).

Модификация дозы ГЕМЦИТ спали цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (× 10 июня / л)	Количество тромбоцитов (× 10 июня / л)	Процент стандартной дозы ГЕМЦИТ пришло (%)
> 1500 1000-1500	И Или Или	≥100000 75000-100000	100 50 Отложить введение дозы *

* Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение начнется с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (× ¹⁰ июня / л), а тромбоцитов - 100000 (× ¹⁰ июня / л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности, в течение следующих циклов для всех показаний

Дозу ГЕМЦИТ СПАЛ необходимо уменьшить до 75% от полной начальной дозы, которую вводили в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности:

· Абсолютное количество гранулоцитов ⁶ / л в течение 5 суток.

· Абсолютное количество гранулоцитов ⁶ / л в течение более 3 суток.

· Фебрильная нейтропения.

· Количество тромбоцитов ⁶ / л.

· Отложения цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Методы применения

Препарат хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае экстравазации необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить ввод в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что необходимые корректировки дозы у пациентов пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (и дальнейшего разведения, если это необходимо)

Единственным испытуемым растворителем для растворения препарата является 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для гемцитабина после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг/мл, может привести к неполному растворения препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведения нужно осуществлять в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Взболтать, чтобы растворить. Каждое из этих разведенных обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, учитывающий объем замещения лиофилизат. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка желтоватого цвета.

3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям (возраст

Передозировка

Известного антидота в случае передозировки гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг / м ² 30-минутной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с проведением соответствующих анализов крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых чаще всего сообщалось: тошнота, как с рвотой так и без, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), а также щелочной фосфатазы наблюдались примерно у 60% пациентов; о протеинурию и гематурия сообщалось примерно у 50% пациентов; одышка наблюдалась у 10-40% пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25% пациентов, а у 10% они сопровождались зудом.

Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимы побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Нижеприведенные данные по побочных реакций и частоты их возникновения полученные в процессе клинических исследований гемцитабина. В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке убывания серьезности с частотой: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и

Инфекции и инвазии. Часто инфекции. Частота неизвестна: сепсис.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы. Очень часто лейкопения (нейтропения III степени = 19,3%; IV степени = 6%). Угнетение костного мозга по силе зачастую являются от незначительного до умеренного и больше влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия. Часто фебрильная нейтропения. Очень редко тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия.

Со стороны иммунной системы. Очень редко анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма и питания. Часто анорексия.

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, сонливость, бессонница. Нечасто: нарушение мозгового кровообращения. Очень редко синдром оборотной задней энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто аритмии, чаще всего суправентрикулярные по происхождению, сердечная недостаточность. Редко: инфаркт миокарда, клинические проявления периферического васкулита и гангрены, артериальная гипотензия. Очень редко синдром «капиллярного просачивания».

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто одышка (чаще легкая и проходит быстро без лечения). Часто кашель, ринит. Нечасто интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (чаще легкий и преходящий, но может возникнуть необходимость парентерального лечения). Редко отек легких, дистресс-синдром у взрослых.

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота, рвота. Часто диарея, стоматит и появление язв во рту, запор. Очень редко ишемический колит.

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: повышение уровня печеночных ферментов, таких как аспартат-аминотрансфераза (АSТ), аланин-аминотрансфераза (АLТ) и ЩФ. Часто: повышение уровня билирубина. Нечасто серьезная гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности и летальному исходу. Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (GGT).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень часто аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом, облысение. Часто зуд, повышенная потливость. Редко: тяжелые кожные реакции, в частности десквамация, и буллезные высыпания на коже, язвы, везикулярные образования, шелушение. Очень редко токсический эпидермальный синдром, синдром Стивенса-Джонсона. Частота неизвестна: псевдоцелюлит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата. Часто боль в спине, миалгия.

Со стороны выделительной и мочеполовой системы. Очень часто гематурия, умеренная протеинурия. Нечасто почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

Общие расстройства и расстройства в месте введения. Очень часто гpипоподибни симптомы, о которых чаще всего сообщалось: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие aпeтитy. Кашель, ринит, недомогание, повышенная потливость и расстройства сна - симптомы, о которых также было сообщено. Отеки, в том числе периферические (в том числе на лице), что исчезали с прекращением лечения. Часто: лихорадка, астения, озноб. Редко умеренные кожные реакции в месте инъекции.

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры. Редко радиотоксичность, «радиационная память».

Комбинированное применение при раке молочной железы

Частота случаев явлений гематологической токсичности III и IV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом
Количество пациентов (%)
Монотерапия паклитакселом (N = 259)		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N = 262)
Степень ИИИ	Степень IV	Степень ИИИ	Степень IV
лабораторные показатели
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6) *	82 (31,3)	45 (17,2) *
Нелабораторни показатели
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	8 (3,1)
Моторная нейропатия	2 (0,8)	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась в 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря

Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином
Количество пациентов (%)
Комбинация МВДЦ (N = 196)		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N = 200)
Степень ИИИ	Степень IV	Степень ИИИ	Степень IV
лабораторные показатели
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторни показатели
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Комбинированное применение при раке яичников

Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином
Количество пациентов (%)
Карбоплатин (N = 174)		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N = 175)
Степень ИИИ	Степень IV	Степень ИИИ	Степень IV
лабораторные показатели
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторни показатели
Кровоизлияние	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильная нейтропения	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат восстанавливается только с использованием стерильного 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов. Совместимость с другими препаратами не исследовалась.

Упаковка

ГЕМЦИТ СПАЛ 200: 200 мг лиофилизата эквивалентно гемцитабина во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в коробке.

ГЕМЦИТ СПАЛ 1000: по 1000 мг лиофилизата эквивалентно гемцитабина во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

СП Акура Лабс ПВТ. Лтд.

Адрес

Плот № 12 Биотек Парк Фейз 2, Лалгади Малакпет, Шамирпет (М), Медхал достать, Телангана, 500101, Индия.

Заявитель

PP Фармасьютикалз Прайвет Лимитед.

Местонахождение заявителя.

С-158, Окла Индастриал Эриа, Фейз - И Нью Дели ДЛ 110020, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины