ФИНГОЛИМОД МЕДЕК

Состав

Финголимода гидрохлорид;

1 капсула содержит 0,56 мг (эквивалентно 0,5 мг финголимода);

Вспомогательные вещства: клейстеризированный крахмал (Starch 1500), магния стеарат, железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин, вода.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы с белым непрозрачным корпусом и ярко-желтой непрозрачной крышкой: тиснение чернилами "TO 0.5 mg" на крышечке и две радиальные полоски на корпусе, нанесенные желтыми чернилами: размер капсулы: 3;

Содержимое капсулы: порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммуносупрессанты.

Код ATX L04A А27.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Финголимод – это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой к активному метаболиту - финголимоду фосфата. Финголимода фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается со сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с SlP-рецепторами 1 типа, расположенными в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1 Р-рецепторов на лимфоцитах, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов исходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th 17, в ЦНС. где бы они могли участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать через взаимодействие с SlP-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты

В течение 4-6 часов после применения первой дозы финголимода 0,5 мг количество лимфоцитов периферической крови снижается примерно до 75% от начальной. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества около 500 клеток/мкл. или примерно 30% от исходного количества. 18% пациентов достигли минимального количества менее 200 клеток/мкл по меньшей мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном повседневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки главным образом подвергаются финголимоду. Приблизительно 15-20% Т-лимфоцитов имеют фенотип сфсктора памяти, клеток, которые важны для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не подвергаются финголимоду. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом. а характерное нормальное количество достигается в течение 1-2 месяцев. Постоянное применение финголимода) приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80% от исходного количества. Моноциты не испытывают влияния финголимода.

Финголимод влечет за собой временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 ч после приема дозы, а 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом. может быть откорректировано применением атропина или изопреналина. Также был продемонстрирован умеренный положительный хронотронный эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол. но отсутствует рост частоты фибрилляции/трипотения предсердий или желудочковых аритмий. или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано с понижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не испытывают влияния при лечении финголимодом.

Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах по 0,5 и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым в соответствии с показателями объема форсированного выдоха (FEVi) и скоростью форсированного выдоха (FEF) на уровне 27-75%. Однако однократное введение финголимода в дозе >5 мг (в 10 раз превышающее рекомендуемую дозу) связано с дозозатежным увеличением сопротивления дыхательным путям. Многократный прием финголимода в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Лица, получающие лечение финголимодом. имеют нормальную бронходилататорную реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом является финголимод фосфат.

Абсорбция

Абсорбция финголимода происходит медленно (Т_mах - 12-16 часов) и экстенсивно (>85%). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93% (95% доверительный интервал: 79-111%). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 мес после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровни примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Прием пищи не влияет на Сmах или экспозицию (AUC) финголимода. Масса финголимода фосфата была несколько увеличена на 34%, а AUC не изменилась, поэтому препарат можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови 86%. Финголимода фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови - <17%. Финголимод и финголимода фосфат активно связываются с белками (>99%).

Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200 ± 260 литров.

Биотрансформация

Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфориляции в фармакологически активный (Б)-энантиомер финголимода фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируемой CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующего распада, подобно жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода. частично определен: им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4.

После разового перорального приема [14С] финголимода основными родственными финголимодом компонентами в крови, установленными по их доле в AUC общих радиоактивно меченных компонентов в течение 34 дней после приема дозы, являются финголимод (23%), финголимода фосфаты (10%) (метаболит М3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида М29 (9%) и метаболит церамида М30 (7%)).

Выведение 

Показатель клиренса финголимода из крови составляет 6.3±2.3 л/ч. а средний кажущийся конечный период полувыведения (Тш) составляет 6-9 дней. Уровни финголимода и финголимода фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному периоду полувыведения.

После приема внутрь примерно 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимода фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2.5% от дозы, через 34 дня выведения принятой дозы составляет 89%.

Линейность

Концентрации финголимода и финголимода фосфата возрастают практически пропорционально дозе после многократного применения доз по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс А. В и С по Чайлду-Пью) не наблюдали изменений С_max финголимода. но AUC росла на 12%. 44% и 103% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду-Пью) С_max финголимода фосфата была снижена на 22%, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимода фосфата не была оценена у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности. Воображаемый период полувыведения финголимода оставался неизмененным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но продлился примерно на 50 % у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью.

Финголимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду-Пью). Финголимод следует применять с осторожностью пациентам с легкими и средней тяжести нарушениями функции печени.

Клинический опыт и результаты исследований фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Финголимод следует с осторожностью применять пациентам в возрасте от 65 лет.

Дети

Есть ограниченное количество данных по исследованию почечной трансплантации, в которое было включено детей в возрасте от 11 лет. Сравнение этих данных с взрослыми здоровыми добровольцами имеет ограниченное значение, и невозможно сделать обоснованные выводы относительно фармакокинетических свойств финголимода у детей.

Показания

Финголимод медек показан как монотерапия, модифицирующая рецидивирующее течение рассеянного склероза у следующих групп взрослых пациентов:

Пациенты с высокой активностью

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения по меньшей мере одним препаратом, модифицирующим заболевание (исключения и информация о периоде вымывания приведены в разделах «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»), не показал терапевтического эффекта.

Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремитирующим течением рассеянного склероза

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление на МРТ головного мозга одного или более гадолиний усиленных очагов или увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания

• Синдром иммунодефицита.
• Противопоказано пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом к терапии).
• Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез).
• Противопоказано пациентам с новообразованиями.
• Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду-Пью).
• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.
• Инфаркт миокарда, который произошел за последние 6 месяцев.
• Нестабильная стенокардия.
• Инсульт.
• Транзиторная ишемическая атака.
• Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.
• Сердечная недостаточность класса II1/IV.
• Существующие или имеющиеся в анамнезе атриовентрикулярная блокада П степени типа Мобитц II или атриовентрикулярная блокада III степени.
• Синдром слабости синусового узла (если у пациента нет функционирующего кардиостимулятора).
• Базовый интервал QTc > 500 мс.
• Одновременное применение с антиарит. мическими средствами класса Iа и класса ПИ.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Антинеопластическое. иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение

Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластические. иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного воздействия на иммунную систему. Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия. влияющих на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон. В клинических исследованиях рассеянного склероза одновременное лечение рецидива коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной при лечении финголи. модом. а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может приводить к риску возникновения инфекций и поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препараты, индуцирующие развитие брадикардии

Было исследовано лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения финголимодом, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие средства, которые могут увеличить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Iа и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, через частоту сердечных сокращений.

Введение одной дозы финголимода вместе с изопретеренолом или атропином не изменяло влияние препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетики последнего.

Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом финголимод, следует обратиться за консультацией к кардиологу по поводу перевода пациента на препараты, не снижающие частоту сердечного ритма, или соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проводить мониторинг по крайней мере в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимод.

Финголимод метаболизируется главным образом с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4. также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияние мощных ингибиторов гранспортных белков на распределение финголимода. Сопутствующее применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции финголимода и финголимода фосфата (AUC) в 1.7 раза благодаря ингибиции CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно с такими средствами, которые могут ингибировать активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов. некоторыми макролидными средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг два раза в день в равновесном состоянии и однократной дозе финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40%. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4. например рифампицин. фенобарбитал, фенитоин. эфавиренц и зверобой, могут снижать AUC финголимода и его метаболита по меньшей мере в такой же степени. Поскольку это может влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать сопутствующее применение этих средств. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимод фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимод фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин. прегабалин. Кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Воздействие на лабораторные тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови из-за перераспределения их во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови\связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими веществами

Маловероятно, что финголимод взаимодействует со средствами, метаболизируемыми главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков.

При одновременном применении финголимода с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода не было отмечено. Таким образом, не предполагается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. В результате сопутствующего применения финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивных средств обнаружено не было. Исследование лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащими другие прогестагены. не проводились, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию.

Особенности применения

Брадиаритмия

Начало лечения препаратом Финголимод медек сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности есть отдельные сообщения о транзиторной полной АВ-блокаде, которая спонтанно исчезает.

После применения первой дозы понижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6 час. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата в среднем частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости, как правило, были временными и асимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. В случае необходимости снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное Финголимодом медек, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.

Начало лечения препаратом Финголимод медек связано с задержками атриовентрикулярной проводимости, как правило, атриовентрикулярной блокады первой степени (длительные PR интервалы на ЭКГ). Атриовентрикулярная блокада второй ступени, как правило, тип Мобитца I (Wenckebach), наблюдалась в менее чем 0.2% случаев у пациентов, получавших 0,5 мг препарата Финголимод медек. Аномалии проводимости обычно являлись временными, бессимптомными. как правило, не нуждались в лечении и принятии мер в течение первых 24 часов лечения. Возможны редкие случаи переходного процесса, спонтанно снимающие полностью атриовентрикулярную блокаду.

До применения препарата Финголимод медек и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму и измерить АТ. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

В случае развития симптомов последозовой брадиаритмии, если необходимо, следует назначить надлежащее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если необходимо медикаментозное вмешательство в период наблюдения после первого приема препарата Финголимод медек, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения.

Если частота сердечных сокращений на 6 часов самая низкая с момента применения первой дозы Финголимода медек (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продлить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится снова. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений <45 ударов в минуту или ЭКГ показывает возникновение АВ-блокады второй ступени или более высокого класса, или интервал QTc > 500 мс. следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере, в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады третьей ступени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере, в течение ночи).

Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца Т у пациентов, получавших лечение финголимодом. При инверсии зубца Т врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма препарат Финголимод медек противопоказан назначать пациентам с атриовентрикулярной блокадой второй ступени (тип Мобитца II) или выше, синдромом слабости синусового узла или пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc>470 мс (женщины) или > мужчины)). Поскольку пациенты с ишемической болезнью сердца (в том числе со стенокардией), нарушением мозгового кровообращения, инфарктом миокарда в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой гипертензией или тяжелым апноэ во сне. не лечившиеся могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначать им препарат Финголимод медек противопоказано.

Рекомендуется до начала лечения Финголимода медек провести консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере, в течение ночи.

Применение препарата Финголимод медек пациентам с аритмиями. требующими лечения антиаритмическими препаратами класса 1а (такими как хинидин, дизопирамид) или класса ПИ (такими как амиодарон. соталол) не исследовалось. Антиаритмические препараты класса Iа и класса ПИ ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией, поскольку начало применения препарата Финголимод медек сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, препарат Финголимод медек противопоказано и одновременно с такими лекарственными средствами. Опыт применения препарата Финголимод медек пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими средствами, уменьшающими частоту сердечных сокращений (такими как или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения препаратом Финголимод медек также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, сопутствующее применение этих средств при начале лечения препаратом ФИНГОЛИМОД МЕДЕК может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лечение препаратом Финголимод медек в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими средствами. Назначение препарата Финголимода медек этим пациентам возможно, только если ожидаемая польза преобладает. В случае назначения лечения Финголимодом медек рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере, в течение ночи.

Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 ч для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема препарата Финголимода медек возникнут симптомы брадиаритмии. необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом, пока симптомы не исчезнут.

Воздействие препарата на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть вновь при возобновлении лечения препаратом ФИНГОЛИМОД МЕДЕК и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения препаратом. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение за пациентом в ночное время в стационаре, а также повторить мониторинг первой дозы и после второй дозы финголимода. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется при прерывании лечения на:

• 1 день или более в течение первых 2 недель лечения:
• более чем на 7 дней в течение 3-й и 4-й недели лечения;
• более 2 нед после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, лечение следует продолжать с применением следующей дозы.

Удлинение интервала QT

В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах по 1,25 или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии еще наблюдалось негативное хронотропное действие финголимода. лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTc с верхним пределом 90% ДИ <13,0 мсек. Связи между зависимостью доза или экспозиция/ответ финголимода и удлинением интервала QTc нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту отклонений в интервале QTc. если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанным с применением финголимода, отсутствует.

Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT в клинические исследования включены не были. Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к продлению интервала QTc. лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QТ.

Инфекции

Основным фармакодинамическим действием препарата Финголимода медек является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20-30% от начальных значений. Это возникает в результате обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.

До начала лечения препаратом Финголимод медек должны находиться результаты последнего общего анализа крови (т. е. проведенного в течение 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводили периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и по меньшей мере ежегодно, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов <0,2x109/л. следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, так как в клинических исследованиях лечение финголимодом временно прекращалось у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0,2х109/л.

Начало лечения Финголимодом медек следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до ее завершения.

До начала терапии Финголимодом медек следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella (ветряной оспе). Рекомендуется, чтобы до начала терапии препаратом Финголимод медек пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует документный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), прошли тест на обнаружение антител к вирусу VZ. Рекомендуется, чтобы предварительно до начала лечения Финголимодом медек пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививки от ветряной оспы, после чего начало лечения Финголимодом медек следует отложить на 1 месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Действие препарата Финголимода медек на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических. Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникших во время лечения. В течение лечения препаратом Финголимода медек пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Следует рассмотреть временное прекращение применения препарата Финголимод медек в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед восстановлением терапии следует провести оценку соотношения польз-риска.

Сообщалось о случаях развития криптококкового менингита (грибковой инфекции) во время постмаркетингового периода, после примерно 2-3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококовому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечение финголимодом следует прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведены консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если восстановление лечения финголимодом необходимо.

При лечении финголимодом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, которую вызывает вирус Джона Каннингема (вирус JC). что может привести к смерти или тяжелой инвалидности. О случаях ПМЛ сообщалось после 2-3 лет монотерапии без предварительного приема натализумаба. однако точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ имели место у пациентов, ранее принимавших натализумаб. прием которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод. не изучался. Также следует учитывать то. что отрицательный результат анализа антител к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (как правило, МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Во время проведения стандартной МРИ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мер по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ.

После прекращения лечения выведение финголимода из организма может длиться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение по выявлению инфекции. Пациентам следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2-х месяцев после отмены лечения финголимодом.

Макулярный отек

У 0,45% пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг. сообщалось о развитии макулярного отека с или без возникновения симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек чаще всего наблюдался в течение первых 3-4 месяцев лечения.

Таким образом, через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует провести обследование глазного дна. включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен. Препарат финголимода не изучался у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендовано у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения.

Продолжение применения препарата финголимодом пациентам с макулярным отеком не оценивалось. В случае развития макулярного отека у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о восстановлении терапии после исчезновения макулярного отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельно.

Функция печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов. особенно аланинаминотраисферазы (АЛТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспаргатаминотрансферазы (ACT) у пациентов, больных рассеянным склерозом, получавших препарат финголимод. При проведении клинических исследований у 8% пациентов, получавших лечение финголимодом в лозе 0,5 мг. наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН) по сравнению с 1.9% пациентов, получавших плацебо. 5-кратное превышение ВМП наблюдалось у 1.8% пациентов, получавших финголимод. и у 0,9% пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВМН. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при восстановлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в сыворотке крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

Препарат финголимода не исследовался у пациентов с тяжелыми предварительно существующими нарушениями функции печени (класса С по Чайлду-Пью). Препарат Финголимода медек (финголимода) этим пациентам назначать нельзя.

Из-за иммунодепрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до завершения.

Последние (т. е. полученные в течение последних б месяцев) результаты анализов по определению уровней трансаминаз и билирубина должны быть налицо до начала лечения препаратом Финголимод медек. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторине активности печеночных трансаминаз в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически. Если уровни печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышают ВМН. следует ввести более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЛФ) в сыворотке крови. При повторном подтверждении повышенных уровней печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВМН лечение препаратом Финголимод медек следует прекратить и восстановить только при нормализации уровней трансаминаз.

У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота, рвота, боль в абдоминальном участке, утомляемость, анорексия или желтуха и/или черная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения препарат Финголимода медек (например, если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВМН и/или повышенный уровень билирубина в сыворотке крови). Решение о восстановлении терапии будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени и от пользы восстановления терапии для пациента по сравнению с рисками рецидива дисфункции печени.

Хотя данных, позволяющих установить рост риска повышения показателей печеночных проб при применении препарата финголимод у пациентов с предварительно существующим заболеванием печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Финголимод медек пациентам, имеющим значимое заболевание печени в анамнезе.

Интерференция с серологическими тестами

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получавших лечение препаратом Финголимод медек. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объема крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Воздействие на артериальное давление

Пациенты с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не исследовались в клинических исследованиях финголимода. поэтому следует соблюдать особые меры предосторожности при получении пациентами с неконтролируемой гипертензией лечения препаратом Финголимод медек.

В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, применявших финголимод в дозе 0.5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 м. м рт. ст., что впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохраняюсь при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у 6.5% пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг. и у 3.8% пациентов, получающих плацебо. Следовательно, при лечении препаратом Финголимод медек следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Респираторные эффекты

Незначительные дозозатежные уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении препарата финголимода с 1-го месяца лечения и впоследствии сохраняться стабильными. Препарат Финголимода медек следует с осторожностью назначать пациентам с гибким респираторным заболеванием, фиброзом легких и хроническим обструктивным заболеванием легких.

Синдром обратимой задней энцефатопатии

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой залной энцефалопатии (PRES) при применении препарата финголимода в дозе 0.5 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильных головных болей, тошноты, рвоты, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно носят обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат Финголимод медек.

Предварительное лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Не проводилось исследований для оценки эффективности и безопасности препарата финголимод при переводе пациентов с терапии терифлуномидом. диметилфумаратом или алемтузумабом на финголимоде. При переводе пациентов из другого препарата, модифицирующего заболевание, на финголимод необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия. чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения препарата Финголимод медек. чтобы убедиться, что эффект предварительной терапии на иммунную систему (т. е. цитопения) уже устранен.

Интерферона бета, глатиралиера ацетат или диметилфумарат

Обычно прием препарата Финголимод медек можно начинать сразу после прекращения применения бета-интерферона, глатирамера ацетата или диметилфумарата.

Натализумаб или терифлуномид

Следует проявлять бдительность по отношению к потенциальным сопутствующим эффектам со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Финголимод медек. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Период выведения обычно длится до 2-3 месяцев после прекращения применения.

Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как отмечено в краткой характеристике лекарственного средства терифлуномид. рекомендуется процедура ускоренной элиминации или как альтернатива - период вымывания не менее 3,5 месяца.

Алемтузумаб

Алемтузумаб оказывает глубокий и длительный иммуносупрессивный эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Финголимод медек после применения алемтузумаба, кроме случаев, когда польза от такого лечения явно превосходит риски для конкретного пациента.

Решение о сопутствующем применении пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять Финголимод медек вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Базально-клеточная карцинома

Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы (БКК) у пациентов, получавших препарат финголимода. Рекомендуется усиленное наблюдение по поводу возникновения поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения Финголимодом медек. по крайней мере, через один год. а затем по меньшей мере 1 раз в год. принимая во внимание клиническую оценку. При выявлении подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Финголимод медек необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом периода полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока. Количество лимфоцитов, как правило, возвращается в нормальный диапазон значений в течение 1-2 месяцев после прекращения лечения. Восстановление лечения в течение этого периода времени приведет к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены препарата Финголимод медек может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Перед началом лечения препаратом ФИНГОЛИМОД МЕДЕК женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции при лечении препаратом. Поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает около двух месяцев, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать употреблять в течение этого периода.

Беременность

Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует получить отрицательный результат теста на беременность. Во время лечения женщинам не следует беременеть, рекомендуется применение эффективной контрацепции. Если женщина забеременела при приеме препарата ФИНГОЛИМОД МЕДЕК. рекомендуется прекратить применение препарата.

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общий артериальный ствол и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (рецептор сфингозин-1-фосфат), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза.

Период кормления грудью

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, в 2-3 раза превышающих концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод у грудных детей на период применения препарата женщинам следует прекратить кормить грудью.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Нет данных о влиянии на период родов и на фертильность у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Финголимод медек не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Однако головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии препаратом ФИНИГОЛИМОД МЕДЕК. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 часов.

Способ применения и дозы

Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Рекомендованная доза препарата Финголимод медек – 1 капсула по 0.5 мг внутрь один раз в сутки. Препарат ФИНГОЛИМОД МЕДЕК можно применять независимо от еды. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану.

Мониторинг первого приема дозы Финголимода медек. как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения:

• На 1 день или более в течение первых 2 недель лечения:
• более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недель лечения;
• более 2 недель после одного месяца лечения.
• Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, лечение ФИНГОЛИМОД МЕДЕК следует продолжить применением следующей дозы.

Дозировка для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Применение препарата финголимодом пациентам с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют, что нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушение функции печени

Препарат Финголимода медек не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду-Пью). Хотя нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени, этим пациентам следует с осторожностью начинать терапию.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Финголимода медек следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности.

Пациенты с диабетом

Препарат Финголимода медек следует применять с осторожностью пациентам с сахарным диабетом, поскольку возможно повышение риска возникновения макулярного отека. Следует проводить регулярные офтальмологические обследования этих пациентов для выявления макулярного отека.

Дети

Безопасность и эффективность применения Финголимода медек детям (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка

Разовые дозы финголимода. что до 80 раз выше рекомендованной дозы (0.5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. Относительно дозы финголимода 40 мг у 5 из 6 наблюдалось легкое ощущение сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей.

Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное понижение наблюдается в течение 6 часов. Отрицательный хронотропный эффект препарата финголимода сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Были получены сообщения о медленной атриовентрикулярной проводимости вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, которая исчезала спонтанно.

Если передозировка происходит при первом применении Финголимода медек. важно проводить наблюдение за пациентом с длительным проведением ЭКГ. ежечасным измерением частоты пульса и АД по крайней мере в течение первых 6 часов.

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет <45 ударов в минуту или если на ЭКГ через 6 часов после приема первой дозы Финголимода медек обнаружена АВ-блокада второй ступени или выше, или если интервал QTc > 500 мс. мониторинг следует расширить и проводить по крайней мере в течение ночи и до исчезновения выявленных признаков. Появление АВ-блокады третьей степени никогда также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.

Диализ или замещение плазмы крови не приводит к выведению финголимода из организма.

Побочные реакции

Ниже приведены данные о побочных реакциях, о которых сообщалось при применении препарата финголимода в дозе 0,5 мг. Побочные явления приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии:

Очень часто – инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит;

Часто – инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай;

Нечасто – пневмония;

Неизвестно** - криптококковые инфекции.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая дополнительные кисты и полипы):

Часто – базальноклеточный рак;

Редко – лимфома.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Часто – лимфопения. лейкопения;

Неизвестно*** – периферические отеки.

Со стороны иммунной системы:

Неизвестно*** – реакции гиперчувствительности. включая сыпь, крапивница и отек Квинке после начала лечения.

Психические нарушения:

Часто – депрессия;

Нечасто – подавленное настроение.

Со стороны нервной системы:

Очень часто – головная боль;

Часто - головокружение, мигрень

Редко* – синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES).

Со стороны органов зрения:

Часто – нечеткость зрения;

Нечасто – макулярный отек.

Кардиологические нарушения:

Часто – брадикардия, атриовентрикулярная блокада;

Очень редко*** – инверсия зубца Т.

Со стороны сосудистой системы:

Часто – артериальная гипертензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:

Очень часто – кашель;

Часто – диспное.

Со стороны пищеварительной системы:

Очень часто – диарея;

Нечасто** – тошнота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто – экзема, алопеция. зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Очень часто – боль в спине; миалгии и артралгии

Системные нарушения и осложнения в месте введения:

Часто – астения.

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований:

Очень часто – рост активности печеночных ферментов (рост уровня АЛТ, гамма- глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансфсразы);

Часто – рост уровней триглицеридов в крови;

Нечасто – уменьшение количества нейтрофилов.

*Не сообщалось в исследованиях. Категория частоты основывается на расчетной экспозиции около 10 000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях.

** ПМЛ и криптококковые инфекции, в том числе случаи криптококкового менингита, наблюдались в рамках постмаркетингового опыта применения.

*** Побочные реакции из спонтанных сообщений и литературы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1%) при применении дозы 0.5 мг финголимода была сходной с таковой при применении плацебо.

Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония чаще наблюдались у пациентов, которых лечили препаратом финголимод.

Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, включая летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В послерегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], который вызывает прогрессирующую мульгифокальную лейкоэнцефалопатию [HSV]. в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальные (в том числе с участием атипичных микобактерий).

Учитывая фармакологические свойства финголимода в отношении иммунитета и случаев реактивации (в некоторых случаях после нескольких лет латентности), в послерегистрационный период наблюдались случаи реактивации вируса папилломы человека (ВПЧ).

Макулярный отек

В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался у 0,45% пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и у 1,1% пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3-4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомными и диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек обычно уменьшался или исчезал спонтанно после отмены препарата. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17% с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6% без увеита в анамнезе). Применение препарата финголимодом пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеваниям, которые ассоциируются с повышенным риском макулярного отека, не изучалось. В исследованиях трансплантации почки, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом, лечение препаратом финголимода в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия

Начало лечения препаратом финголимода сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциирован с задержкой атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала лечения с уменьшением средней частоты сердечных сокращений – 12-13 ударов в минуту – при применении препарата финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту редко наблюдалась у пациентов, применявших препарат финголимода в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходному в течение 1 месяца непрерывного лечения.

Брадикардия была, как правило, бессимптомной. но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или сердцебиение, исчезавшие в течение первых 24 часов после начала лечения. В клинических исследованиях рассеянного склероза атриовентрикулярная блокада 1-ой степени (пролонгированный интервал частоты пульса на электрокардиограмме) возникала после начала лечения у 4.7% пациентов при лечении препаратом финголимода 0,5 мг, у 2,8% пациентов при лечении интерфероном бета-la для внутримышечного применения и у 1,6% пациентов, получавших плацебо. Атриовентрикулярная блокада 2-й степени наблюдалась менее чем у 0,2% пациентов при лечении препаратом финголимода в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной атриовентрикулярной блокады, прошедшей спонтанно, наблюдались через 6 часов после приема первой дозы препарата финголимода. Пациенты поправились без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения, были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, применявшему препарат финголимод в дозе 0.5 мг. был назначен изопреналин при асимптомной атриовентрикулярной блокаде 2 степени типа Мобитца I.

Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 часов после приема первой дозы финголимода возникали единичные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай по невыясненной причине. В этих случаях применялись также сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты с другими болезнями. Связь таких явлений с приемом препарата финголимодом не определена.

Артериальное давление

В клинических исследованиях рассеянного склероза применение препарата финголимод в дозе 0.5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт. ст. среднего показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт. ст. - диастолического АД, что наблюдалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у 6.5% пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, получавших плацебо. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которые могли нуждаться в лечении антигипертензивными средствами или прекращении приема препарата финголимодом.

Функция печени

Сообщалось о повышении уровней печеночных ферментов у больных рассеянным склерозом, получавших препарат финголимодом. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8,0% и 1,8% пациентов, применявших препарат финголимода в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточных уровней АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхним пределом нормы (ВМН) и более чем в 5 раз по сравнению с ВМН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз отмечалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровни АЛТ возвращались в норму в течение примерно 2-х месяцев после прекращения применения препарата финголимод. У небольшого количества пациентов (N=10 для 1,25 мг, N=2 для 0,5 мг), у которых уровни АЛТ повышались более чем в 5 раз по сравнению с ВМН и продолжали лечение препаратом ФИНГОЛИМОД МЕДЕК. уровни АЛТ возвращались к нормальным в течение примерно 5 месяцев.

Со стороны нервной системы

В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи со стороны нервной системы, возникающие у пациентов при лечении препаратом финголимод в высоких дозах (1,25 или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острому. диссеминированного энцефаломиелита (ГДЭМ).

Сосудистые реакции

У пациентов, применявших препарат финголимода в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.

Респираторная система

Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении препарата финголимода в первый месяц лечения и сохранялись стабильным впоследствии. На 24 месяца лечения процентное уменьшение по сравнению с начальными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составило 2,7% для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2% для пациентов, получавших плацебо, различие заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. По показателю DLCO уменьшение на 24 месяца составило 3,3% для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7% для пациентов, получавших плацебо.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и постмаркетинговом применении, включая летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной на вирус Эпштейна-Барр (EBV). В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы (В-клеток и Т-клеток) была выше, чем ожидалось в общей популяции.

Сообщалось также о тенденции увеличения заболеваемости грибовидным микозом. Сообщалось о регрессии кожных поражений после прекращения финголимода, что свидетельствует о сильном взаимодействии с фиеголидомо лечением и его иммуносупрессантным эффектом.

У лиц с индивидуальной непереносимостью какого-либо компонента препарата возможны реакции гиперчувствительности.

Гемофагоцитарный синдром

Сообщается об очень редких случаях гемафагоцитарного синдрома (HPS) с летальным исходом у пациентов, получавших финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, описанным в связи с развитием инфекции, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях о нежелательных реакциях.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 капсул в блистере, по 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Интас Фармасьютикалз Лимитед/ Intas Pharmaceuticals Limited.

Местонахождение производителя

Забор №457. 458, Саркедж-Бавла Хайвэй, поселок Матода. Толука Сананд. Ахмедобад. 1 уджарат 382210. Индия (IND) / Plot No. 457. 458. Саркхей-Бавла Highway, Village Matoda, Taluka Sanand, Ahmedabad. Gujarat 382210. Индия (IND).

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины