АДАСУВ

Состав

Действующее вещество: локсапин;

1 доза содержит 10,0 мг локсапина основания, что соответствует доставленной дозе 9,1 мг локсапина.

Лекарственная форма

Порошок для ингаляций дозированный.

Основные физико-химические свойства: пластиковый белый корпус и вкладка активации без видимых дефектов.

Фармакотерапевтическая группа

Антипсихотические средства. Код ATX N05A H01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Предполагается, что эффективность локсапина опосредована высокоаффинным антагонизмом к допаминовым D2-рецепторам и серотониновым 5-HT2A рецепторам. Локсапин связывается с норадренергическими, гистаминергическими и холинергическими рецепторами, и это взаимодействие может повлиять на спектр его фармакологических эффектов.

Изменения уровня возбудимости подкорковых ингибиторных участков отмечались у нескольких видов животных, что ассоциировалось с успокаивающими эффектами и угнетением агрессивного поведения.

Фармакокинетика

Абсорбция.

После приема препарата Адасов отмечалась быстрая абсорбция локсапина; медиана времени достижения его максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 2 минуты. Экспозиция локсапина у здоровых добровольцев в течение первых 2 часов после применения (AUC0-2 ч, показатель ранней экспозиции, имеющий значение для наступления терапевтического эффекта) составляла 25,6 нг*ч/мл при получении дозы 4,5 мг и 66,7 нг*ч/мл при дозе 9,1 мг. Фармакокинетические параметры локсапина определяли у пациентов, которым проводили длительную стабильную терапию нейролептиками, после многократного приема Адасова каждые 4 часа с применением в общей сложности 3 доз (4,5 мг или 9,1 мг).

Средние максимальные концентрации Адасова в плазме крови после введения первой и третьей дозы были схожими, что указывает на минимальную кумуляцию препарата в течение 4-часового интервала между приемами препарата.

Деление.

Локсапин быстро выводится из плазмы крови и распределяется в тканях организма.

Результаты исследований на животных после перорального приема препарата свидетельствуют о первоначальном преимущественном распределении препарата в легких, головном мозге, селезенке, сердце и почках. Степень связывания локсапина с белками плазмы крови составляет 96,6%.

Биотрансформация.

Локсапин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием многочисленных метаболитов. Основные метаболические пути включают гидроксилирование с образованием 8-OH-локсапина и 7-OH-локсапапина, N-окисление с образованием локсапина-N-оксида и деметилирование с образованием амоксапина. При приеме препарата Адасов у человека наблюдается следующий ряд метаболитов (в порядке снижения системной экспозиции): 8-ОН-локсапин > локсапина-N-оксид > 7-ОН-локсапин > амоксапин, при этом уровни 8-OH-локсапина в плазме крови были аналогичными таковым исходного соединения. 8-ОН-локсапин не является фармакологически активным в отношении D2-рецептора, тогда как второстепенный метаболит 7-ОН-локсапин имеет высокую аффинность связывания с D2-рецепторами.

Локсапин представляет собой субстрат для нескольких изоферментов CYP450; результаты исследований in vitro показали, что 7-ОН-локсапин образуется преимущественно посредством CYP3A4 и 2D6, 8-ОН-локсапин образуется преимущественно посредством CYP1A2, амоксапин образуется преимущественно посредством CYP3A4, 2C19 и 2C8, а локсапин-N-оксид образуется помощью флавинсодержащих монооксигеназ (ФМО).

Возможность локсапина и его метаболитов (амоксапина, 7-ОН-локсапина, 8-ОН-локсапина и локсапина-N-оксида) ингибировать метаболизм CYP450-опосредованных препаратов (CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C 2E1 и 3A4) изучали в исследованиях in vitro. Значительного ингибирования не наблюдалось. Исследования in vitro указывают на то, что локсапин и 8-ОН-локсапин не являются ингибиторами UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 и 2B15.

Вывод.

Локсапин выводится преимущественно в течение первых 24 часов. Метаболиты выводятся с мочой в виде конъюгатов и с калом в несвязанном виде. Конечный период полувыведения составляет от 6 до 8 часов.

Линейность/нелинейность.

Средняя концентрация локсапина в плазме крови после введения Адасова характеризовалась линейной зависимостью от дозы при применении препарата в диапазоне клинических доз. Показатели AUC0-2 ч, AUCinf и Cmax увеличивались дозозависимо.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Курильщики.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа, в котором сравнивались экспозиции препарата у курильщиков и у некурящих, свидетельствовали о том, что курение, индуцирующее CYP1A2, оказало минимальное влияние на экспозицию препарата Адасов. Корректировка дозы препарата в зависимости от статуса курильщика не рекомендуется. У женщин-курильщиков экспозиция (AUCinf) препарата Адасов и его активного метаболита 7-ОН-локсапина ниже, чем у некурящих (соотношение 7-ОН-локсапина/локсапина – 84% по сравнению со 109%), что, вероятно, обусловлено увеличением клиренса локсапина у курильщиков.

Демографические данные.

Не отмечалось значимых различий в экспозиции или распределении локсапина после применения Адасова в зависимости от возраста, пола, расы, массы тела или индекса массы тела (ИМТ).

Показания

Быстрая регуляция ажитации от легкой до умеренной степени у взрослых пациентов с шизофренией или биполярными расстройствами. Пациентам необходимо получать систематическое лечение сразу после устранения острых симптомов ажитации.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или амоксапину.

Наличие острых респираторных симптомов, таких как стерторозное дыхание или заболеваний дыхательных путей, в частности бронхиальной астмы или хронических обструктивных заболеваний легких (ХОБЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Совместное применение бензодиазепинов или других гипноседативных средств или респираторных депрессантов может ассоциироваться с повышенной седацией и угнетением дыхания или дыхательной недостаточностью. Если терапия бензодиазепинами и локсапином считается необходимой, следует наблюдать пациентов по развитию повышенной седации и ортостатической гипотензии.

При комбинации ингаляционного применения локсапина и внутримышечного введения лоразепама (в дозе 1 мг) не было выявлено существенного влияния на частоту дыхания, пульсоксиметрию, артериальное давление или частоту сердечных сокращений по сравнению с отдельным приемом препаратов. Применение более высоких доз лоразепама не изучалось. Седативный эффект комбинации был аддитивным.

Возможно влияние препарата Адасов на другие лекарственные средства.

Не ожидается, что локсапин может вызывать клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизируемыми через систему изоферментов цитохрома P450 (CYP450) или путем глюкуронирования уридин-5-дифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ).

Следует проявлять осторожность, когда локсапин применяют с препаратами, снижающими судорожный порог, такими как фенотиазины или бутирофеноны, клозапин, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трамадол, мефлохин (см.

Исследования in vitro показывают, что локсапин не является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и не ингибирует P-gp. Однако не ожидается, что локсапин в терапевтических концентрациях клинически значимо будет ингибировать P-gp-опосредованную транспортировку других лекарственных средств.

Учитывая первичное влияние локсапина на ЦНС, Адасов следует с осторожностью применять совместно с этанолом или другими лекарственными средствами центрального действия, например анксиолитическими средствами, большинством нейролептиков, снотворными средствами, опиатами и т. д.

Применение локсапина пациентам с алкогольной или интоксикацией другими лекарственными средствами (рецептурными или запрещенными) не оценивали. При совместном применении локсапина с другими депрессантами ЦНС может развиться тяжелое угнетение дыхания (см. раздел «Особенности применения»).

Возможно влияние других лекарственных средств на препарат Адасов.

Локсапин является субстратом монооксигеназы, содержащим флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО), и субстратом нескольких изоферментов CYP450. Поэтому риск метаболических взаимодействий, вызванных влиянием отдельных изоформ, ограничен. Следует проявлять осторожность при совместном применении с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами или индукторами этих ферментов, особенно если известно, что эти лекарственные средства ингибируют или индуцируют ферменты, вовлеченные в метаболизм локсапина. Данные лекарственные средства могут влиять на эффективность и безопасность Адасова. Если возможно, следует избегать совместного применения препарата с ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином, ципрофлоксацином, эноксацином, пропранололом и рефекоксибом).

Адреналин .

Совместное применение локсапина и адреналина может привести к обострению артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Правильное использование ингалятора Адасов важно для введения полной дозы локсапина.

Медицинские работники должны убедиться, что пациент будет использовать ингалятор должным образом.

Применение пациентами сопутствующих лекарственных средств, преимущественно других нейролептиков, может снизить эффективность препарата Адасов.

Бронхоспазм.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ очень часто отмечался бронхоспазм, который развивался, как правило, в течение 25 минут после применения препарата. Поэтому за пациентами требуется надлежащее наблюдение после применения каждой дозы препарата Адасов.

Применение препарата Адасов пациентам с другими формами заболевания легких не исследовалось.

Если после применения Адасова возникает бронхоспазм, его можно лечить бронходилататором, который является бета-агонистом короткого действия, например сальбутамолом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Препарат Адасов не следует повторно применять пациентам, у которых развиваются респираторные симптомы (см. раздел «Противопоказания»).

Гиповентиляция лёгких.

Учитывая влияние локсапина на центральную нервную систему (ЦНС), препарат Адасов следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции дыхания, например с пониженной реактивностью или с угнетением функции ЦНС, обусловленным приемом этанола или других лекарственных средств центрального действия, например анксиолитиков, большинства нейролептических средств. , снотворных, опиатов и т. д. (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациенты пожилого возраста с психозами на фоне деменции.

Применение препарата Адасов пациентам пожилого возраста, включая пациентов с психозами на фоне деменции, не изучалось.

Результаты клинических исследований с применением как атипичных, так и типичных нейролептических лекарственных средств показали, что пациенты пожилого возраста с психозами на фоне деменции имеют повышенный риск летального исхода по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Адасов не показан для лечения пациентов с психозами на фоне деменции.

Экстрапирамидные симптомы.

Экстрапирамидные симптомы (в том числе острая дистония) являются известными эффектами класса нейролептических препаратов. Препарат Адасов следует применять с осторожностью у пациентов с экстрапирамидными симптомами в анамнезе.

Поздняя дискинезия.

Если у пациента, который проходил лечение локсапином, появляются симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии. Эти симптомы могут временно усугубляться или возникать даже после прекращения лечения.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС).

Клинические проявления ЗНС: гиперпирексия, мышечная ригидность, изменения психического состояния и признаки нестабильности вегетативной нервной системы (нестабильный пульс или АД, тахикардия, усиленное потоотделение и сердечная аритмия).

Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. При появлении у пациента симптомов, характерных для ЗНС, или при наличии высокой гипертермии невыясненной этиологии без других клинических проявлений ЗНС, лечение препаратом Адасов следует прекратить.

Артериальная гипотензия.

В краткосрочных (24-часовых) плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с ажитацией, применявших препарат Адасов, сообщалось о развитии артериальной гипотензии легкой степени. Если необходима терапия вазопрессорами, предпочтение отдается норадреналину или фенилэфрину.

Не следует использовать адреналин, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может усугубить артериальную гипотензию при частичной блокаде альфа-адренорецепторов, индуцированной локсапином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечно-сосудистые заболевания.

Данные по применению препарата Адасов пациентам с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями отсутствуют. Препарат Адасов не рекомендуется применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность или нарушение сердечной проводимости в анамнезе), цереброваскулярной болезнью или состояниями, при которых возможно развитие артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия) .

Интервал QT.

Применение однократной дозы Адасова не ассоциировалось с клинически значимым удлинением интервала QT. Следует проявлять осторожность при применении препарата Адасов пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT, а также в случае сопутствующего применения других лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QT. Потенциальный риск продления интервала QTc вследствие взаимодействия с лекарственными средствами, которые могут продлевать интервал QTc, неизвестен.

Приступы/судороги.

Пациентам с судорожными расстройствами в анамнезе следует с осторожностью применять локсапин, поскольку он снижает судорожный порог. У пациентов, перорально принимавших локсапин в дозах, обычно применяемых для достижения антипсихотического эффекта, сообщалось о развитии судорог; судороги могут развиваться у пациентов с эпилепсией даже при соблюдении привычной схемы противосудорожной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антихолинергическая активность.

В связи с антихолинергической активностью Адасов следует применять с осторожностью пациентам с глаукомой или склонностью к задержке мочеотделения, особенно при сопутствующем применении противопаркинсонического лекарственного средства антихолинергического типа.

Интоксикация или соматическая болезнь (делирий).

Безопасность и эффективность применения Адасова пациентам с ажитацией, обусловленной интоксикацией или соматической болезнью (делирием), не оценивались. Препарат Адасов следует применять с осторожностью пациентам с интоксикацией или делирием (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

У новорожденных, подвергающихся постоянному влиянию нейролептиков в течение третьего триместра беременности, риск развития побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или синдром отмены, могут варьировать по степени тяжести и длительности.

Были сообщения о развитии ажитации, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома или расстройства приема пищи. Поэтому необходимо проводить мониторинг состояния новорожденных. Адасов можно применять в период беременности при условии, что польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Степень проникновения локсапина или его метаболитов в грудное молоко человека неизвестна. Однако локсапин и его метаболиты проникают в грудное молоко собак. Пациентам рекомендуется прекратить кормление грудью в течение 48 часов после применения локсапина, а молоко, выработавшееся в этот период, сцедить и утилизировать.

Фертильность.

Данные о влиянии локсапина на фертильность человека отсутствуют. Известно, что длительное применение нейролептических препаратов может привести к снижению либидо и аменореи.

По данным доклинических исследований известно, что у самок животных наблюдались эффекты со стороны репродуктивной системы (см. Доклинические данные по безопасности).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния локсапина и скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. В связи с возможностью развития седации/сонливости, усталости или головокружения, пациентам не следует работать с опасными механизмами, а также управлять транспортными средствами до тех пор, пока они не убедятся, что локсапин не оказывает на них побочного действия (см. раздел «Побочные» реакции»). Препарат Адасов оказывает значительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат Адасов необходимо применять только в условиях специализированного учреждения под наблюдением врача.

Терапия бронходилататорами (бета-агонистами короткого действия) должна быть доступна при возникновении тяжелых побочных реакций со стороны дыхательной системы (бронхоспазм).

Для ингаляционного использования. Пациент применяет препарат путем равномерного глубокого вдоха через мундштук.

Способ применения ингалятора.

Ингалятор с препаратом упакован в пакет.

Важно: открывать пакет непосредственно перед использованием ингалятора.

На рисунке ниже показаны важные детали ингалятора.

Этапы подготовки и использования ингалятора.

Шаг 1. Откройте пакет с ингалятором перед применением.

Раскройте пакет из фольги и удалите ингалятор из пакета.

Шаг 2. Извлеките язычок.

Извлеките пластмассовый язычок из задней части ингалятора. Загорается зеленый свет (индикатор), что указывает на то, что ингалятор готов к применению.

Необходимо использовать препарат в течение 15 минут после удаления язычка или пока зеленый свет не погаснет, чтобы предотвратить автоматическое выключение ингалятора.

Шаг 3. Выдох.

Держите ингалятор вдали от полости рта и сделайте глубокий выдох.

Шаг 4. Вдох.

Поднесите мундштук в рот и сделайте глубокий вдох.

ВАЖНО: убедитесь, что зеленый свет гаснет после вдыхания пациента.

Шаг 5. Удержание дыхания.

Удалите мундштук изо рта и задержите дыхание на короткое время.

ПРИМЕЧАНИЕ: если индикатор остается включенным после вдоха, необходимо повторить шаги 3–5.

Внешняя часть устройства может нагреваться при использовании. Это нормальное явление.

Рекомендуемая начальная доза Адасова составляет 9,1 мг. Следующую дозу можно применять через 2 часа в случае необходимости. Не следует применять более 2 доз.

Необходимо применять более низкую дозу – 4,5 мг, если у пациента ранее была непереносимость дозы 9,1 мг или если врач определил, что более низкая доза более приемлема.

Следует наблюдать состояние пациента относительно возникновения симптомов бронхоспазма в течение первых часов после применения каждой дозы.

Любой неиспользованный медицинский препарат или его отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.

Пациенты пожилого возраста . Безопасность и эффективность применения Адасова у пациентов старше 65 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Почечная и/или печеночная недостаточность. Применение препарата Адасов пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали. Соответствующие данные отсутствуют.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Адасуса детям (до 18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка

Во время клинических исследований не сообщалось о передозировке препаратом Адасов.

При случайной передозировке симптомы будут зависеть от количества принимаемого препарата и индивидуальной переносимости пациента.

Согласно фармакологическому действию локсапина клинические данные могут варьировать от легкой депрессии ЦНС и сердечно-сосудистой системы до тяжелой гипотензии, угнетения дыхания и обморока (см. раздел «Особенности применения»). Следует учитывать возможность развития экстрапирамидных симптомов и/или судорожных приступов. Также сообщалось о развитии почечной недостаточности после пероральной передозировки локсапином.

Лечение передозировки в целом поддерживающее и симптоматическое. Следует учитывать развитие тяжелой гипотензии после применения норадреналина и фенилэфрина. Не следует принимать адреналин, поскольку его применение у пациентов с частичной адренергической блокадой может привести к снижению АД (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). При тяжелых экстрапирамидных реакциях следует применять антихолинергические противопаркинсонические средства или гидрохлорид дифенгидрамина и начать противосудорожную терапию по показаниям. Дополнительные меры включают ингаляцию кислорода и введение жидкости.

Побочные реакции

Оценка побочных реакций базируется на данных краткосрочных (24-часовых) плацебо-контролируемых клинических исследований (два исследования фазы 3 и одно исследование фазы 2А) с привлечением 524 взрослых пациентов с ажитацией, ассоциированной с шизофренией (в т. ч. 27 пациентов с шизоаффектом). ) или биполярными расстройствами, при применении препарата Адасов 4,5 мг (265 пациентов) или 9,1 мг (259 пациентов).

В ходе исследований нечасто сообщалось о развитии бронхоспазма у пациентов с ажитацией, что считается серьезной побочной реакцией, тогда как у пациентов с заболеваниями дыхательных путей часто сообщалось о развитии бронхоспазма, требующего лечения бронходилататорами (бета-агонистами короткого действия). При применении препарата Адасов чаще сообщалось о развитии таких побочных реакций, как дисгевзия, седация/сонливость и головокружение (об головокружении чаще сообщалось в группе плацебо, чем в группе применения локсапина).

Побочные реакции классифицируют по следующим категориям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, 1/10), нечасто (> 1/1000, 1/100), редко (> 1/10 000, 1/ 1000), очень редко (000).

Со стороны нервной системы.

Очень часто: седация/сонливость.

Часто: головокружение.

Нечасто: дистония, дискинезия, окулогирный криз, тремор, акатизия/беспокойство.

Со стороны сосудистой системы.

Нечасто: артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: раздражение горла.

Нечасто: бронхоспазм (включая одышку).

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: дисгевзия.

Часто: сухость во рту.

Общие нарушения.

Часто: усталость.

Описание отдельных побочных реакций.

Бронхоспазм . В течение краткосрочных (24-часовых) плацебо-контролируемых исследований у пациентов с ажитацией, ассоциированной с шизофренией или биполярными расстройствами, без болезни дыхательных путей при лечении препаратом Адасов нечасто сообщалось о развитии бронхоспазма (включая сообщения о стерторозном дыхании). Однако во время плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой от легкой до умеренной степени или хроническими обструктивными заболеваниями легких от умеренной до тяжелой степени возникновения бронхоспазма сообщалось чаще. Большинство этих реакций возникало в пределах 25 минут после применения и было от легкой до умеренной степени тяжести. Облегчение возникало при применении ингаляционных бронходилататоров.

Побочные реакции, которые наблюдались при длительном пероральном применении локсапина. При хроническом пероральном применении локсапина сообщалось о развитии таких побочных реакций, как седация и головокружение, экстрапирамидные симптомы (например тремор, акатизия, оцепенение и дистония), эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (например, тахикардия, артериальная гипотензия, гипотензия, головокружение, обмороки) и антихолинергические эффекты (например, сухость глаз, затуманивание зрения и задержка мочи).

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Один пакет из фольги с одним ингалятором ^Staccato® в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Феррер Интернациональ, С. А., Испания / Ferrer Internacional, SA, Spain.

Адрес

Джоан Бускалла, 1-9, Сант-Кугат-дель-Валлес, Барселона, 08173, Испания/Joan Buscalla, 1-9, Сан-Кугат-дель-Валлес, Барселона, 08173, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины