АНАГРЕЛИД АЛВОГЕН

Состав

Действующее вещество: аnagrelid;

1 твердая капсула содержит анагрелида гидрохлорида моногидрата 0,61 мг эквивалентно анагрелиду 0,5 мг;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза (Е 466), повидон, лактоза безводная, микрокристаллическая целлюлоза (Е 460), магния стеарат;

Состав капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: капсула с белым непрозрачным корпусом и крышечкой. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Анагрелид. Код ATX L01X X35.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III циклического АМФ. Механизмы, с помощью которых анагрелид приводит к снижению количества тромбоцитов, до сих пор изучаются. В ходе исследований было выявлено, что анагрелид угнетает экспрессию факторов транскрипции, среди которых GATA-1 и FOG-1, играющих роль при мегакариоцитопоэзе, снижая тем самым образование тромбоцитов.

Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей угнетение формирования тромбоцитов обусловлено анагрелидом, связанное с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные результаты in vivo были получены из биопсийных образцов костного мозга пациентов, получавших анагрелид.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность анагрелида как препарата, снижающего уровень тромбоцитов, оценивалась в ходе исследований, к которым привлечено более 4000 пациентов с миелопролиферативной неоплазмой. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией полной ремиссией считалось уменьшение количества тромбоцитов до ≤600 x 10 ⁹ /л или на ≥50% от начальных показателей, при этом этот результат сохранялся более 4 недель. В ходе исследований период полной ремиссии составлял от 4 до 12 недель. Учитывая клинические преимущества, риск развития тромбогеморрагических побочных действий не значителен.

Воздействие на частоту сердечных сокращений и комплекс QT.

Влияние двух доз анагрелида (0,5 мг и 2,5 мг, разовые дозы) на частоту сердечных сокращений и комплекс QT оценивалось во время двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно контролируемого перекрестного исследования среди здорового взрослого населения мужского и женского пола.

Увеличение частоты сердечных сокращений, связанное с увеличением дозы, было зафиксировано в течение первых 12 часов. Максимальное увеличение ЧСС произошло при максимальной концентрации препарата. Максимальное изменение среднего значения ЧСС было зафиксировано через 2 ч после применения препарата и составило +7,8 уд/мин для 0,5 мг и +29,1 уд/мин для 2,5 мг.

Транзиторное увеличение среднего QTc для обеих доз было зафиксировано при увеличении ЧСС, а максимальное изменение среднего значения QTcF составляло +5,0 мс через 2 часа для 0,5 мг и +10 мс через час для 2,5 мг.

Дети.

Во время исследования, в котором приняли участие 8 детей и 10 подростков (в том числе те, кто ранее не принимал анагрелид, и те, кто принимал его в течение 5 лет до исследования), средний показатель тромбоцитов уменьшился до контролируемого уровня через 12 недель лечения. Средняя суточная доза была выше у подростков.

В ходе педиатрического регистрового исследования при применении анагрелида средний показатель тромбоцитов уменьшился по сравнению с начальным и оставался контролируемым в течение 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 детей и 10 подростков). В течение предыдущих открытых исследований снижение среднего количества тромбоцитов было зафиксировано у 7 детей и 9 подростков, период лечения составлял от 3 месяцев до 6,5 лет.

Средняя суточная доза анагрелида на протяжении всех исследований среди детей с ЭТ была разной, однако данные свидетельствуют о том, что в лечении подростков можно назначать дозу для взрослых, а самая низкая начальная доза для детей в возрасте от 6 лет составляет 0,5 мг/сут. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»). При лечении детей необходимо осторожно подбирать дозу в индивидуальном порядке.

Фармакокинетика

Абсорбция

При пероральном применении анагрелида в организм 70% препарата быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме натощак пиковая концентрация в плазме крови достигается через 1 ч после применения. Фармакокинетические данные, полученные у здоровых пациентов, свидетельствуют о том, что прием пищи снижает Cmax анагрелида на 14%, но при этом повышается его средняя концентрация в моче на 20%. Одновременное употребление пищи также снижает Cmax активного метаболита, 3-гидроксианагрелида на 29%, но не влияет на его среднюю концентрацию в моче.

Биотрансформация

Анагрелид метаболизируется изоферментом CYP1A2 в форму 3-гидрокси-анагрелида, который далее метаболизируется изоферментом CYP1A2 в неактивный метаболит, 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрокиназолин.

Вывод.

Период полураспада анагрелида короткий, около 1,3 ч, данные о его накоплении в плазме крови отсутствуют. Менее 1% препарата выводится с мочой в виде анагрелида. Средний показатель 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрокинозолина в моче составляет 18-35% от полученной дозы.

Кроме того, отсутствуют данные об автоиндукции клиренса анагрелида.

Линейность

Пропорциональность дозе находится в пределах 0,5-2 мг.

Дети.

Фармакокинетические данные, полученные у детей и подростков с ЭТ (от 7 до 16 лет), принимавших анагрелид натощак, свидетельствуют о том, что нормализованная экспозиция дозы, Cmax и максимальная концентрация в моче была выше в этой группе пациентов по сравнению со взрослыми. Также наблюдалась тенденция повышения дозы для обеспечения образования активных метаболитов.

Пациенты пожилого возраста

После сравнительного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов пожилого возраста с ЭТ (возраст от 65 до 75 лет), принимавших анагрелид натощак, и данных взрослого населения (возраст от 22 до 50 лет) было обнаружено, что Cmax и максимальная концентрация в моче анагрелида была на 36% и 61% выше соответственно у пациентов пожилого возраста, однако Cmax и максимальная концентрация в моче активного метаболита, 3-гидрокси анагрелида была соответственно на 42% и 37% ниже в этой группе пациентов. Эти отличия, вероятно, обусловлены низшим пресистемным метаболизмом анагрелида у 3-гидрокси анагрелида у пациентов пожилого возраста.

Показания

Анагрелид показан для снижения уровня тромбоцитов у пациентов с высоким риском развития эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ), не воспринимающих текущее лечение или если это лечение не снижает уровень тромбоцитов до необходимого уровня.

Группа риска

В группе риска развития эссенциальной тромбоцитемии находятся пациенты, имеющие один или несколько следующих признаков:

- возраст от 60 лет;

- количество тромбоцитов свыше 1000 х ¹⁰⁹ /л;

– наличие в анамнезе тромбоэмболии и нарушений кровообращения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к анагрелиду или любому из компонентов препарата.

Средняя или тяжелая степень печеночной недостаточности.

Средняя или тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Нет достаточных данных о фармакокинетическом или фармакодинамическом взаимодействии анагрелида с другими лекарственными средствами.

Воздействие других лекарственных средств

Исследования лекарственного взаимодействия in vivo у человека показали, что дигоксин и варфарин не влияют на фармакокинетические показатели анагрелида.

Ингибаторы CYP1A2

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и эноксацин, ингибируют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие лекарственные средства теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида.

Индукторы CYP1A2

Индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут уменьшать влияние анагрелида, увеличивая его основной активный метаболит. Последствия безопасности и эффективности анагрелида не установлены. Поэтому пациентам, принимающим индукторы CYP1A2, рекомендуется клинический мониторинг. При необходимости можно корректировать дозы анагрелида.

Воздействие анагрелида на другие лекарственные средства

Анагрелид обладает свойствами слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых происходит по тому же механизму, например, с теофиллином.

Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как: милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол.

Исследования in vivo взаимодействия у людей показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.

В рекомендованных дозах препарат может усиливать действие других лекарственных средств, подавляющих или модифицирующих функцию тромбоцитов, например ацетилсалициловой кислоты. Исследования по взаимодействию, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что совместное применение анагрелида с повторной дозой 1 мг 1 раз в сутки и 75 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки может усилить эффекты агрегации антитромбоцитов каждого активного вещества по сравнению с применением только ацетилса.

У некоторых пациентов с истинной тромбоцитемией, одновременно лечившихся ацетилсалициловой кислотой и анагрелидом, возникали случаи массивных кровотечений. До начала одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелида следует оценить потенциальный риск развития геморрагий, особенно у пациентов с высоким риском.

У некоторых пациентов анагрелид может вызвать нарушения функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с продуктами питания

Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но не приводит к существенному влиянию его системного воздействия.

Воздействие пищи на биодоступность не считается клинически значимым для применения анагрелида.

Педиатрическая популяция: исследование взаимодействий было только у взрослых.

Особенности применения

Печеночная недостаточность.

Потенциальный риск и преимущества применения анагрелида пациентам с печеночной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом. Не рекомендуется применять препарат в лечении пациентов с повышенным уровнем трансаминазы (5 раз выше верхней нормы) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Почечная недостаточность.

Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью следует учитывать перед назначением терапии анагрелидом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Мониторинг

Во время лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая анализ крови (гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печени (уровень аланин амино-трансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), функции почек (концентрации креатинина и мочеиспускания). ) и содержание электролитов (калий, магний и кальций).

Проведение терапии анагрелидом у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, с функциональными нарушениями печени должно происходить под постоянным наблюдением медицинских работников.

Тромбоциты.

В течение 4 суток после прекращения приема препарата количество тромбоцитов начинает увеличиваться и к 10-14-му дню возвращается к уровню, который был до начала лечения.

Следовательно, необходимо часто определять уровень тромбоцитов.

Сердечно-сосудистая система.

Наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт», вентрикулярной тахикардии, кардиомиопатии, кардиомегалии и хронической сердечной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»).

Анагрелид следует применять пациентам любого возраста с заболеваниями или подозрением на заболевание сердечно-сосудистой системы только тогда, когда выгода превышает потенциальный риск.

Анагрелид следует применять с осторожностью пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT, удлинение интервала QT в анамнезе, прием лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QTc и гипокалиемию.

С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, которые могут иметь более высокую максимальную концентрацию анагрелида и его активного метаболита – 3-гидрокси-анагрелида в плазме крови, например печеночная недостаточность или применение ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами). взаимодействий»).

Рекомендуется тщательный мониторинг интервала QTc.

Пациентам, больным сердечно-сосудистыми заболеваниями, перед назначением лечения анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование (электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить обследования во время лечения в связи с положительным ионотропным эффектом анагрелида и возможными сердечно-сосудистыми эффектами. тахикардию, сердцебиение, застойную сердечную недостаточность. Перед применением анагрелида следует исключить гипокалиемию или гипомагниемию и при лечении контролировать их состояние.

Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III циклического АМФ, из-за своего положительного инотропного и хронотропного действия его следует осторожно применять в лечении пациентов любого возраста и пациентов с возможными заболеваниями сердца. Кроме того, были зафиксированы серьезные побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы среди пациентов, не имевших заболеваний сердца и прошедших кардиологическое обследование перед началом лечения.

Анагрелид необходимо применять только в случае, если потенциальная польза преобладает над потенциальным риском.

Дыхательная система.

Сообщалось о случаях легочной гипертензии у пациентов, получавших анагрелид. Перед началом и при лечении анагрелидом следует оценивать наличие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний.

Дети.

Существуют ограниченные данные по применению анагрелида детям, поэтому его следует применять с осторожностью этой группе пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»).

Перед началом лечения и при лечении взрослого населения необходимо проводить регулярную оценку общего анализа крови, функций сердечно-сосудистой системы, печени и почек. Заболевание может прогрессировать в миелофиброз или острый миелолейкоз. Поскольку вероятность такой прогрессии неизвестна, продолжительность заболевания у детей длиннее, поэтому риск развития злокачественных новообразований у них выше, чем у взрослых.

Необходим регулярный контроль прогрессии заболевания у детей, отвечающий стандартной клинической практике, а именно физический осмотр, оценка релевантных маркеров и биопсия костного мозга.

Следует проводить безотлагательную оценку любых патологий и принимать соответствующие меры, к которым относится уменьшение дозы, временное или окончательное прекращение применения препарата.

Клинически значимые взаимодействия

Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол.

Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты связано с обширными заболеваниями кровообращения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Вспомогательные вещества.

1 капсула по 0,5 мг содержит моногидрат лактозы 28,0 мг и лактозы 32,9 мг.

Поэтому пациентам с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицитом лактазы нельзя принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, следует применять контрацептивы.

Беременность.

Нет адекватных данных по применению анагрелида беременным или кормящим грудью. Исследования на животных показали наличие в препарате репродуктивной токсичности. Потенциальный риск воздействия на плод неизвестен. Применение анагрелида беременным не рекомендуется.

Если женщина применяет анагрелид в период беременности или беременеет в период применения препарата, ее следует предупредить о риске плода.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, следует применять контрацептивы.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли анагрелид в грудное молоко. Исследования на животных показали экскрецию анагрелида и его метаболитов в грудном молоке. Риск для новорожденного или младенца не исключается, поэтому при необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные о влиянии анагрелида на фертильность отсутствуют. У животных мужского пола не оказывалось никакого эффекта на фертильность или репродуктивную функцию при применении анагрелида. У животных женского пола, применяя превышающие терапевтические дозы, анагрелид нарушал имплантацию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и другими приборами пациентам, у которых при применении лекарственного средства возникают головокружение, нарушение зрения.

Способ применения и дозы

Для перорального применения. Капсулы необходимо проглатывать целиком. Не разламывать и не разводить содержимое жидкости.

Терапию препаратом осуществляет врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг/сут, которую можно применять перорально в 2 приема по 0,5 мг. Эту дозу следует поддерживать в течение 1 нед. Через 1 неделю дозу можно изменять индивидуально, дозу нужно доводить до минимальной эффективной, которая будет достаточной для снижения/поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600× ¹⁰⁹ /л, а в идеале – на уровне от 150× ¹⁰⁹ /л до 400× 10 ⁹ /л.

Увеличение дозы препарата не должно превышать 0,5 мг/сут в течение 1 недели. Максимальная разовая доза не должна превышать 2,5 мг (см. раздел «Передозировка»). Максимальная суточная доза, применяемая в период клинических исследований препарата, составляла 10 мг/сут.

Необходимо обеспечить регулярный мониторинг эффекта применения анагрелида (см. раздел «Особенности применения»). В первую неделю лечения измерение количества тромбоцитов следует проводить каждые 2 дня, далее как минимум каждую неделю до момента достижения постоянной дозы. Как правило, уменьшение количества тромбоцитов наблюдается в течение 14-21 дня от начала лечения и у большинства пациентов адекватный результат лечения наблюдается и поддерживается с применением дозы 1-3 мг/сут (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Специальных рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Различия фармакокинетики анагрелида, наблюдавшиеся у пациентов пожилого и младшего возраста с эссенциальной тромбоцитемией, не требовали корректировки начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Клинические исследования применения анагрелида, в котором принимали участие 50% пациентов в возрасте от 60 лет, показали, что эти пациенты не требовали никаких возрастных изменений в дозировке. Однако у пациентов этой возрастной группы в два раза чаще отмечали серьезные побочные эффекты, в основном со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нарушение функции почек

Данные о фармакокинетических свойствах препарата среди пациентов этой группы ограничены. Потенциальный риск и преимущества применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции печени

В настоящее время нет данных о фармакокинетике анагрелида у пациентов с нарушениями функции печени. Поскольку печеночный метаболизм является основным путем клиренса препарата, можно ожидать, что нарушение функции печени будет влиять на этот процесс. Не рекомендуется применять анагрелид больным с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Больным со слабым нарушением функции печени перед применением анагрелида следует сопоставить пользу и возможный риск лечения (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность анагрелида детям не исследовались. Поскольку опыт применения анагрелида этой группе ограничен, его следует применять с осторожностью. В случае отсутствия особых рекомендаций в педиатрии критерии диагностики ВОЗ для определения ЭТ среди взрослого населения можно использовать для диагностики детей. Следует тщательно выполнять рекомендации по диагностике ЭТ, а в сомнительных случаях проводить повторную диагностику для того, чтобы отличить врожденный и приобретенный тромбоцитоз. При этом может возникнуть необходимость в проведении генетического анализа и биопсии костного мозга.

Как правило, в педиатрии циторедуктивную терапию следует применять для пациентов с высоким риском.

Анагрелид может применять только тогда, когда есть признаки прогрессии заболевания или пациент страдает от тромбоза. При применении анагрелида необходимо проводить постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, а также проводить периодическую оценку его дальнейшего применения.

Целевые показатели тромбоцитов определяются врачом в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Если через 3 месяца применения препарата детям не был достигнут удовлетворительного результата, следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Текущие данные представлены в разделах «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозировке отсутствуют.

Передозировка

Были получены постмаркетинговые данные о преднамеренной передозировке анагрелида. Отмечали небольшое количество случаев передозировки анагрелида, симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и исчезали при симптоматической терапии.

Терапия в случаях передозировки.

Специфического антидота к анагрелиду не существует. В случае передозировки пациент должен быть под тщательным контролем. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировке препарат следует прекратить, пока количество тромбоцитов не придет в норму.

Анагрелид при применении в дозах выше рекомендованных вызывал снижение артериального давления с периодической гипотензией. Однократная доза анагрелида 5 мг может привести к снижению АД, что сопровождается головокружением.

Побочные реакции

Информация о побочных действиях во время клинических исследований, послерегистрационных исследований и нерегулярных отчетов представлена ниже в таблице. С учетом класса органов и систем информация о побочных действиях представлена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 к

Дети.

Данные безопасности ограничены и не позволяют сравнить анализ результатов, полученных среди взрослых пациентов и детей (см. раздел «Особенности применения»).

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Важную роль играет отчет о побочных реакциях после регистрации препарата. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Специалистов в сфере медицинского обслуживания призывают предоставлять отчет о подозреваемых побочных реакциях с помощью государственной системы отчетности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги

При температуре выше 30 °C.

Упаковка

По 100 капсул в бутылке. По 1 бутылке в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

СИНТОН ХИСПАНИЯ, С. Л.

Адрес

К/Кастелло, н.1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины