МАТИНА®

Состав

Действующее вещество: imatinib;

1 таблетка содержит иматиниба мезилата 119,5 мг или 478 мг, что эквивалентно иматинибу 100 мг или 400 мг;

Вспомогательные вещества: гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, опадрай желтый 03F520050 (гипромелоза, тальк, макрогол 8000, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг – коричнево-оранжевые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской с одной стороны, с тиснением «ІМ» по одну сторону от риски и тиснением «Т1» по другую сторону, гладкие с другой стороны;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг – коричнево-оранжевые, овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской с одной стороны, с тиснением «ІМ» по одну сторону от риски и тиснением «Т2» по другую сторону, гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТХ L01X E01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, что значительно угнетает активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторые рецепторы ТК: Kit рецептор фактора стволовых клеток, закодированный с-Кit прото-онкогеном, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (РТФР-α и РТФР-β). Иматиниб может также угнетать клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно угнетает тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение выборочно угнетает пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также в только пораженных лейкемических клетках у пациентов з наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (Рh+) при хроническом миелолейкозе и с острой лимфобластной лейкемией. In vivo соединение выявляет противоопухолевую активность при монотерапии на моделе Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора ТК для тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и угнетает ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСТ), что выражается в активации мутации Кit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (MDS/MPD), гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) и выпячивающихся дерматофибросарком (DFSP). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl ТК.

Эффективность препарата Матина базируется на общих гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ острой лимфобластной лейкемии (ОЛЛ), MDS/MPD и на объективных ответах при ГИСТ и DFSP.

Фармакокинетика

Действие препарата было изучено при введении его в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались в 1-й день, а также на 7-й или на 28-й день, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня площади под кривой «концентрация-время» (AUC) иматиниба в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11 % максимальной концентрации (Cmax) и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4 %) по сравнению с состоянием натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95 % (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеидом, в незначительной степени – с липопротеином).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное пиперазина, которое демонстрирует in vitro эффективность, близкую к эффективности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16 % AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита является близким к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48h)). Остаток циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.

Результаты in vitro исследований свидетельствуют, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом Р450, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (ІС50 50 мкмоль) и флуконазол (ІС50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Кi на человеческих печеночных микросомах составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизируются с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (Кi = 34,7 мкмоль). Такое значение Кі значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Выведение. После перорального приема меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С иматиниба примерно 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % – с калом и 5 % – с мочой). Остаток препарата выводится в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика. После перорального применения здоровым добровольцам период полувыведения (t1/2) составлял примерно 18 часов, что свидетельствует в пользу приема препарата 1 раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы имел линейный и дозопропорциональный характер при приеме иматиниба внутрь в дозе 25–1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5–2,5 раза больше в состоянии равновесия при введении препарата 1 раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такой же дозировки (400 мг в сутки). На основе данных предыдущего популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями были найдены три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Уменьшение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/f); высший уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекцию дозы. У этой категории пациентов наличие метастазов в печень, вероятно, может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях. Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных относительно пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12 % у пациентов >65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба является таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс будет расти до 11,8 л/час. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекцию дозы на основании массы тела. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не обнаружено.

Фармакокинетика у детей. Как и у взрослых пациентов, у детей иматиниб быстро всасывался после перорального приема (в исследованиях фазы I и фазы II). При введении препарата детям в дозе 260 мг/м²/сутки и 340 мг/м²/сутки достигалась такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при введении препарата в дозах 400 мг и 600 мг соответственно. Сравнение AUC (0-24) в день 1-й и 8-й при применении дозы 340 мг/м²/сутки выявило 1,7-разовое накопление после повторного приема 1 раз в сутки.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа группы детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не имеют клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших препарат в дозе 260 мг/м² 1 раз в сутки (без превышения дозы 400 мг 1 раз в сутки) или 340 мг/м² (без превышения дозы 600 мг 1 раз в сутки), была подобна таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг 1 раз в день.

Нарушения функции органов. Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легкими и умеренными нарушениями функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5–2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня α-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба ни была повышенной у пациентов с различной степенью нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Показания

• Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph +) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

• лечение пациентов (взрослых и детей) с (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза заболевания;

• в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

• как монотерапия взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) в стадии рецидива или которая трудно поддается лечению;

• лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР)

• лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα;

Эффект от применения препарата Матина при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показан также для:

• лечение взрослых пациентов с Kit (CD117) - положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ);

• адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117) - положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции. Пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию;

• лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, ингибиторы протеазы, такие как индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты – производные имидазола, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев при применении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать препарат Матина одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрацию иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

При предварительном применении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим разовым применении иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение Cmax и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % и 74 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без применения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью – глиомой, которые принимали иматиниб во время применения энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73 % по сравнению с такой у пациентов, которые не принимали энзиминдуцирующие и противоэпилептические препараты. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении препарата Матина. Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза, соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать препарат Матина и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Препарат Матина может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как статины и др.).

Из-за известного повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как геморрагия) пациенты, требующие применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro Матина ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23 % (90 % ДИ [1,16–1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется быть осторожным при применении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, применяющих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro Матина ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола (Ki значение 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы препарата Матина и парацетамола не изучались, поэтому при одновременном их применении в высоких дозах необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном применении иматиниба. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженного взаимодействия до настоящего времени неизвестный.

Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией пациентам с Ph+ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба – гепатотоксичность, миелосупрессия или другие. Одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Поэтому, применять препарат Матина в составе комбинированной терапии необходимо с осторожностью.

Особенности применения

При применении препарата Матина одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении препарата с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим окном (циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция препарата Матина может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз. Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона.

Гепатотоксичность. Метаболизм препарата Матина осуществляется в основном в печени и только 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что у пациентов с ГИСТ возможны метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может привести к ее дисфункции.

Задержка жидкости. Случаи выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) зафиксированы примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применяли иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациентов и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца. Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с ГЭС со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мер по поддержке кровообращения и временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом в группе популяции ГЭС/ХЭЛ.

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генным реаранжированием РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС/ХЭЛ и пациентов с MDS/MPD, связанных с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель как сопутствующей с иматинибом терапии на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения. В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушения свертываемости крови), которые увеличивали бы риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка как о редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Матина.

Синдром лизиса опухоли. В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высокого уровня мочевой кислоты до начала терапии препаратом Матина.

Реактивация вирусного гепатита В. Реактивация вирусного гепатита В у пациентов, которые были хроническими носителями этого вируса, произошла после того, как эти пациенты получили ингибиторы ТК Bcr-Abl. В некоторых случаях это привело к острой печеночной недостаточности или к молниеносному гепатиту, которые привели к трансплантации печени или к летальному исходу.

Пациентов необходимо проверять на наличие HBV-инфекции до начала лечения препаратом Матина. Следует проводить консультации у специалистов относительно заболеваний печени и лечения гепатита B до начала лечения пациентам, которые являются носителями вируса гепатита В с активным заболеванием печени и пациентам, у которых обнаружены серологические маркеры гепатита В во время лечения. У носителей HBV, применяющих препарат Матина, следует внимательно следить за признаками и симптомами инфекции HBV во время терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии.

Лабораторные тесты. Во время терапии препаратом Матина необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение препаратом Матина пациентов с ХМЛ связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение препаратом Матина в случае возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, которые применяют препарат, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушениями функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме α-кислого гликопротеина – белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушениями функции почек необходимо применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Длительное лечение иматинибом может быть связано с клинически значимым снижением функции почек. Почечную функцию следует оценивать до начала терапии иматинибом и внимательно следить за ней во время терапии, обращая особое внимание на тех пациентов, у которых есть факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, лечение следует назначать в соответствии со стандартными инструкциями.

Дети.

Сообщалось о случаях задержки развития у детей (в том числе препубертатного возраста), получавших иматиниб. В обсервационном исследовании в детской популяции с ХМЛ в двух небольших подгруппах было зарегистрировано статистически значимое снижение (но с неопределенным клиническим значением) в среднем стандартном подсчете отклонений роста после 12 и 24 месяцев лечения независимо от пола и пубертатного статуса. Рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность препарата оценивается на основе данных относительно частоты общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph + ОЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выпирающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессировании при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения препарата у пациентов с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжированием гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролированных исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводились.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Есть ограниченные данные по применению иматиниба у беременных. Были сообщения о спонтанных абортах и развитии врожденных аномалий плода у женщин, принимавших иматиниб. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Препарат Матина не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат применяют в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Период кормления грудью. Информация относительно экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследования с участием двух кормящих грудью женщин обнаружили, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, было равно 0,5 для иматиниба и 0,9 – для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в молоко. Принимая во внимание объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция должна была бы быть низкой (примерно 10 % терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние экспозиции в низких дозах иматиниба на младенца неизвестно, женщины, применяющие препарат Матина, не должны кормить грудью.

Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования с участием пациентов, получающих препарат Матина для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния препарата Матина на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.

При необходимости применения препарата в дозе 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) применяют таблетки 400 мг (не делятся).

Для применения доз препарата, других чем 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), применяют таблетки 100 мг, которые можно делить.

Таблетки применяют перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 мг или 600 мг назначают 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее можно растворить в стакане негазированной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объем жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл – для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов. Рекомендуемая доза препарата Матина для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов 100 х 10⁹/ л.

Рекомендуемая доза препарата Матина для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг в сутки. Фаза акселерации определяется наличием любого из следующих критериев: бластов ≥ 15 %, но 10⁹/л независимо от лечения.

Рекомендуемая доза препарата Матина для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг в сутки. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30 % в крови или в костном мозге, или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения: во время клинических исследований лечение иматинибом продолжали до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимают по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы препарата пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей. Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м²). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в сутки (не превышать максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема – утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата Матина детям до 2 лет.

Вопрос об увеличении дозы с 340 мг/м² до 570 мг/м² (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при условии отсутствия тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) для взрослых пациентов. Рекомендуемая доза препарата Матина для лечения взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии в течение всех этапов лечения.

Схема лечения: на основании существующих данных доказана эффективность и безопасность препарата Матина при применении в дозе 600 мг в сутки в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии препаратом Матина может меняться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием препарата дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ ОЛЛ монотерапия препаратом Матина в дозе 600 мг в сутки является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) для детей. Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуемая суточная доза для детей с ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+) составляет 340 мг/м² (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозирование при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD). Рекомендуемая доза препарата Матина для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки.

Продолжительность лечения: до настоящего времени завершено только 1 клиническое исследование; лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня – 60 месяцев).

Дозирование при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ). Рекомендуемая доза препарата Матина для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ – 100 мг в сутки. Повышение дозы со 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций и ответ на лечение недостаточно эффективный.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу.

Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)- положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции. Рекомендуемая доза препарата Матина для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными желудочно-кишечными опухолями лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза препарата Матина для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг в сутки. Оптимальную продолжительность лечения пока не установлено. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводимых с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем. Рекомендуемая доза препарата Матина для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы в случае развития побочных эффектов.

Негематологические побочные эффекты. В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата Матина следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.

При уровне билирубина, в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от ВГН), следует прекратить применение препарата Матина до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего ВГН меньше чем в 1,5 раза, а трансаминаз – до уровня, превышающего ВГН менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Матина можно продолжить в пониженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг в сутки или с 600 до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг, а для детей – с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Гематологические побочные эффекты. При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

ГЭС/(начальная доза – 100 мг)	АКН 9/л и/или тромбоциты 9/л	1. Прекратить лечение препаратом Матина до тех пор, пока АКН ³ 1,5 x 109/л и тромбоцитов ³ 75 x 109/л. 2. Возобновить лечение препаратом Матина в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции).
Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГИСТ (начальная доза – 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг)	АКН 9/л И/или тромбоциты 9/л	1. Прекратить лечение препаратом Матина до тех пор, пока АКН ³ 1,5 x 109/л и тромбоцитов ³ 75 x 109/л. 2. Возобновить лечение препаратом Матина в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или тромбоцитов 9/л повторить шаг 1 и восстановить прием препарата в уменьшенной дозе – 300 мг.
Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м2)	АКН 9/л и/или тромбоциты 9/л	1. Прекратить лечение препаратом Матина, пока АКН не будет составлять ³ 1,5 x 109/л и тромбоциты ³ 75 x 109/л. 2. Восстановить лечение препаратом Матина в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или количества тромбоцитов 9/л повторить шаг 1 и восстановить лечение препаратом Матина в дозе 260 мг/м2.
Фаза прогрессирования и бластного криза при ХМЛ, Ph+ ОЛЛ (начальная доза – 600 мг)	АКНa9/л и/или тромбоциты 9/л	1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу препарата Матина до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется на протяжении 2-х недель, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется на протяжении 4-х недель и не связана с лейкемией – прекратить прием препарата Матина до достижения уровня АКН ³ 1 x 109/л и тромбоцитов ³ 20 x 109/л, потом восстановить лечение в дозе 300 мг.
Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у детей (начальная доза 340 мг/м2)	АКНa 9/л И/или количество тромбоцитов 9/л	1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу препарата Матина до 260 мг/м2. 3. Если цитопения длится на протяжении 2 недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг/м2. 4. Если цитопения длится на протяжении 4 недель и далее не связана с лейкемией, прекратить прием препарата Матина, пока АКН не вернется до значений ≥ 1 x 109/л, а количество тромбоцитов – до ≥ 20 x 109/л, потом восстановить лечение в дозе 200 мг/м2.
Неоперабельная DFSP и у взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической DFSP, которые не могут быть удалены хирургическим путем (при дозе 800 мг)	АКН 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л	1. Прекратить лечение препаратом Матина, пока АКН не будет составлять ³ 1,5 x 109/л и количество тромбоцитов ³ 75 x 109/л. 2. Восстановить лечение препаратом Матина в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или количества тромбоцитов 9/л повторить шаг 1 и восстановить лечение препаратом Матина в дозе 400 мг.
АКН – абсолютное количество нейтрофилов; a наблюдается минимум через месяц лечения.

Особые популяции.

Нарушения функции печени. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе – 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.

Классификация нарушения функции печени.

Таблица 2

Нарушения функции печени	Печеночные функциональные тесты
легкое	Общий билирубин: 1,5 ВГН; АСТ* > ВГН (может быть нормальным или   билирубин > ВГН)
среднее	Общий билирубин: > 1,5–3,0 ВГН; АСТ – любое значение
тяжелое	Общий билирубин > 3–10 ВГН; АСТ – любое значение

*АСТ - аспартатаминотрансфераза

Нарушения функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20 % пациентов старше 65 лет особенностей фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста не требуются.

Дети. Нет опыта применения иматиниба детям с ХМЛ до 2 лет, а также детям с Ph+ ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований установлена не была. Имеющиеся до настоящего времени опубликованные данные не позволяют дать рекомендации относительно дозировки.

Передозировка

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в литературе) о единичных случаях передозировки иматиниба. В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеприведенных явлениях при различных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых. От 1200 мг до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 мг до 3200 мг (продолжительностью 6 дней в случае приема 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль.

6400 мг (разовая доза): у одного пациента (данные из литературы) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 г до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.

Передозировка у детей. У трехлетнего мальчика, который принял разово 400 мг препарата, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после разового приема препарата в дозе 980 мг – уменьшение количества лейкоцитов, диарея.

В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на препарат, наблюдалась в 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов – в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов – в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов – с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ исследуемый препарат был отменен из-за связанных с ним побочных реакций у 4 % пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальных опухолями у 7 (5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение 3/4 степени в соответствии с общими токсикологическими критериями, внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место размещения желудочно-кишечной опухоли может быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными, иногда – летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥10 %) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как периорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путем уменьшения дозы иматиниба.

При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до этого времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ОЛЛ очень ограничен, однако новых вопросов относительно безопасности выявлено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временного приостановления приема препарата Матина или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако иногда эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, нечасто (≥ 1/1000, редко (≥ 1 / 10,000, очень редко (неизвестной частоты (невозможно установить по имеющимся данным).

По каждой группировке частоты побочные реакции указаны в порядке убывания частоты.

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.

Таблица 3

Инфекции и паразитарные заболевания
Нечасто	Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис
Редко	Грибковая инфекция
Неизвестно	Реактивация гепатита В
Доброкачественные, злокачественные и неуточненной характера новообразования (в том числе кисты и полипы)
Редко	Синдром лизиса опухоли
Частота неизвестна	Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли*
Со стороны иммунной системы
Частота неизвестна	Анафилактический шок*
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Часто	Панцитопения, фебрильная нейтропения
Нечасто	Тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия
Редко	Гемолитическая анемия
Со стороны обмена веществ и питания
Часто	Анорексия
Нечасто	Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, пониженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия
Редко	Гиперкалиемия, гипомагниемия
Со стороны психики
Часто	Бессонница
Нечасто	Депрессия, снижение либидо, тревожность
Редко	Спутанное сознание
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль2
Часто	Головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия
Нечасто	Мигрень, сонливость, синкопэ, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг
Редко	Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва
Частота неизвестна	Отек головного мозга*
Со стороны органов зрения
Часто	Отек век, повышенное слезовыделение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, помутнение зрения
Нечасто	Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек
Редко	Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва
Частота неизвестна	Кровоизлияние в стекловидное тело*
Со стороны органа слуха и равновесия
Нечасто	Вертиго, шум в ушах, потеря слуха
Со стороны сердца
Нечасто	Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких
Редко	Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот
Частота неизвестна	Перикардит*, тампонада сердца*
Со стороны сосудистой системы4
Часто	Гиперемия, кровотечение
Нечасто	Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно
Частота неизвестна	Тромбоз/эмболия*
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, носовое кровотечение, кашель
Нечасто	Плевральный выпот5, боль в глотке и гортани, фарингит
Редко	Плевральная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение
Частота неизвестна	Острая дыхательная недостаточность10*, интерстициальная болезнь легких*
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6
Часто	Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит
Нечасто	Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит
Редко	Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника
Частота неизвестна	Кишечная непроходимость/кишечная обструкция*, перфорация желудочно-кишечного тракта*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка *
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение уровня печеночных ферментов
Нечасто	Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха
Редко	Печеночная недостатность8, некроз печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь
Часто	Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности
Нечасто	Пустулезные высыпания, ушиб, усиленная потливость, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь
Редко	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластный васкулит, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулез, тяжелые кожные реакции, кожная сыпь
Частота неизвестна	Синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии* лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)*
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень часто	Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях 9
Часто	Отек суставов
Нечасто	Скованность в суставах и мышцах
Редко	Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия
Частота неизвестна	Асептический некроз/некроз головки бедра, задержка роста у детей*
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Почечная боль, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания
Частота неизвестна	Хроническая почечная недостаточность
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки
Редко	Геморрагическая киста желтого тела/ геморрагическая киста яичника
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Очень часто	Задержка жидкости и отек, утомляемость
Часто	Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь
Нечасто	Боль в груди, общее недомогание
Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования
Очень часто	Увеличение массы тела
Часто	Уменьшение массы тела
Нечасто	Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови
Редко	Повышенный уровень амилазы крови

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные побочные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследованиях применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

¹ О пневмонии сообщалось чаще всего у пациентов с трансформируемой ХМЛ и у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

² О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

³ На основе расчета пациенто-лет нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

⁴ Ощущение прилива крови чаще наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) – у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

⁵ О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

^{6 + 7} Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

⁸ Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

⁹ Мышечно-скелетные боли и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

¹⁰ Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Отклонение от нормы в результатах лабораторного обследования.

Общий анализ крови. При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях по свидетельству высокой частоты при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследования фазы I). Однако появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении 3 или 4 степени (АКН 10⁹/ л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 10⁹/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 % и 44–63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковыми у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7 % – нейтропения и 8,9 % – тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (АКН 10⁹/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов 10⁹/л) наблюдались в 3,6 % и

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия 3 или 4 степени обнаружена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно и по крайней мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3 степени – у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения 4 степени. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии, в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови. Выраженное повышение уровня трансаминаз (

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, некоторые из которых имели летальный исход, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола.

Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов с Bcr-Abl ингибиторами ТК, в некоторых случаях это приводило к развитию острой печеночной недостаточности или молниеносного гепатита, что требовало трансплантации печени или заканчивалось летальным исходом.

Срок годности

3 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Для блистеров из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой: хранить при температуре не выше 30 ºС.

Для блистеров из фольги ламинированной ПВХ и полиамидом и фольги алюминиевой с матовым покрытием: для лекарственного препарата не требуются специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг: по 10 таблеток в блистерах из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой или из фольги ламинированной ПВХ и полиамидом и фольги алюминиевой с матовым покрытием. По 6 или 12 блистеров пачке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг: по 10 таблеток в блистерах из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой или из фольги ламинированной ПВХ и полиамидом и фольги алюминиевой с матовым покрытием. По 3 блистера в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Фармакеа Премиум Лтд, Мальта.

Адрес

HHF003 Хал Фар Индастриел Истейт, Бирзеббуджа, BBG3000, Мальта.

Заявитель

ПАО «Фармак».

Местонахождение заявителя. Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 63.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины