АБАЛАМ

Состав

Действующие вещества: абакавир (в форме сульфата), ламивудин;

1 таблетка содержит 600 мг абакавира (в форме абакавира сульфата), 300 мг ламивудина;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, оболочка Opadry orange YS-1-13065-A: гипромелоза (Е 464), титана диоксид (Е 2 , полисорбат (Е 433), желтое мероприятие FCF (Е 110).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, модифицированной капсулообразной формы, двояковыпуклые, с надписью «Н» с одной стороны и «А1» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Ламивудин и абакавир.

Код ATX J05A R02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Абакавир и ламивудин принадлежат к группе ингибиторов нуклеозидной обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ к соответствующим трифосфатам (ТФ), выступающим как активные метаболиты. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстратов и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ЗТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встройкой монофосфата в цепочку ДНК, которая в результате разрывается. Трифосфаты абакавира и ламивудина имеют значительно меньшее родство с ДНК-полимеразами клеток хозяина.

Не установлено антагонистического действия при совместном применении in vitro ламивудина и других противоретровирусных лекарственных средств (исследовавшиеся вещества: диданозин, невирапин и зидовудин). В исследованиях in vitro противовирусное действие абакавира не было антагонистическим при совместном применении с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИЗТ) диданозином, эмтрицитабином, ставудином, тенофовиром или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором ингибитором ингибитором

Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг 2 раза в сутки ежедневно и 1 раз за 24 часа до проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминальное внутриклеточное период полувыведения карбовира-ТФ при равновесном состоянии составляет 20,6 часы. При этом среднее геометрическое период полувыведения абакавира из плазмы крови в этом исследовании составляло 2,6 часа. Подобные показатели внутриклеточной фармакокинетики можно ожидать при приеме абакавира 600 мг 1 раз в сутки ежедневно. У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг 1 раз в сутки ежедневно, терминальный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 часов, а период полувыведения ламивудина из плазмы крови увеличился с 5 до 7 часов. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира 1 раз в сутки ежедневно. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, который расположен близко к активному центру вирусной ЗТ. Это явление наблюдается и в условиях in vitro , и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым применяли антиретровирусную терапию, включавшую ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается восприимчивость к ламивудину и уменьшается репликационная емкость вируса in vitro . Исследования in vitro показывают, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата при возникновении резистентности к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений в настоящее время точно не установлено.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к абакавиру, были отобраны в условиях in vitro . Они имеют особые генотипные изменения в кодонах, близких к ЗТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo относительно медленно развивается: необходимо возникновение многочисленных мутаций для достижения восьмикратного по сравнению с «диким» вирусом увеличения половины ингибирующей концентрации (IC50), которая может иметь клиническое значение. Резистентные к абакавиру изоляты также могут иметь пониженную чувствительность к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако остаются чувствительными к зидовудину и ставудину.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например: ингибиторами протеаз [ИП] и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы [НИЗТ]) маловероятно. Было отмечено снижение восприимчивости к абакавиру клинических изолятов, полученных у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее принимавших другие нуклеозидные ингибиторы и у которых была выявлена резистентность к препаратам этого класса.

Наличие восприимчивости к абакавиру клинических изолятов с тремя и более мутациями, связанными с НИОТ, маловероятно. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V ЗТ, ограничивается нуклеозидными ингибиторами. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении резистентного к ламивудину ВИЧ-1, что несет только M184V мутацию.

Фармакокинетика

Было доказано, что таблетки абакавира/ламивудина, как фиксированная дозированная комбинация, биоэквивалентные абакавира и ламивудина, применяемые в качестве монопрепаратов. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентности, во время которого здоровые испытуемые (n = 30) один раз принимали таблетки абакавир/ламивудин (натощак) или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (натощак), или таблетки абакавир/ламивудин. после приема пищи, содержавшей большое количество жиров. При приеме натощак не было выявлено значительного отличия в степени всасывания (площадь под кривой [AUC] «концентрация в плазме/время») и максимальной пиковой концентрации (Сmax) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимой зависимости приема таблеток абакавира/ламивудина от приема пищи, что свидетельствует о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Абсорбция:Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина при пероральном приеме у взрослых составляет 83% и 80-85% соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (tmax) составляет 1,5 часа и 1 час для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного перорального приема 600 мг абакавира средняя Сmax составляет 4,26 мкг/мл, а средняя ADC∞ – 11,95 мкг×ч/мл. После многократного перорального приема ламивудина 300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней средняя равновесная Сmax составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUС24 – 8,87 мкг×ч/мл.

РаспределениеИсследования показали, что при внутривенном введении средний объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. Изучение связывания с белками плазмы in vitro показало, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (~49%) связывается с белками плазмы человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при применении терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы крови (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами за счет вытеснения из-за белков плазмы крови.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМР). Исследования показали, что соотношение AUС для СМР и плазмы крови составляет от 30 до 44%. Значения пиковой концентрации в 9 раз превышают ИС50 абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки. Среднее соотношение концентрации ламивудина в СМР и сыворотке крови через 2 и 4 ч после перорального приема препарата составляет примерно 12%. Настоящая степень проникновения ламивудина в ЦНС и его связь с каким-либо клиническим эффектом неизвестна.

Метаболизм:Абакавир метаболизируется главным образом в печени, менее 2% от принятой дозы выводится в неизмененном состоянии почками. Основной путь метаболизма у человека происходит посредством алкогольдегидрогеназы или путем глюкуронизации с образованием 5'-карбоновой кислоты и 5'-глюкуронида, в который превращается примерно 66% принятой дозы препарата. Указанные метаболиты выводятся с мочой.

Метаболизм ламивудина является вторичным путем его выведения. Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном состоянии почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, поскольку в печени метаболизируется небольшая часть (5–10%) принятой дозы препарата.

Вывод:Среднее время полувыведения абакавира составляет примерно 1,5 часа. Существенной кумуляции после перорального приема абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки не происходит. Выведение абакавира происходит путем метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. В моче находится примерно 83% принятой дозы абакавира в неизмененном состоянии и в виде метаболитов. Остальные выводятся с фекалиями.

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний общий клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый органической катионной транспортной системой.

Канцерогенез:По данным исследования канцерогенеза на мышах и крысах, при пероральном применении абакавира наблюдалось увеличение случаев появления злокачественных и доброкачественных опухолей. Злокачественные опухоли возникали в препуциональных железах самца и железах клитора самки, а также в печени, мочевом пузыре, лимфатических узлах и под кожей у крыс.

В большинстве случаев эти опухоли возникали при применении высоких доз абакавира – 330 мг/кг/сут у мышей и 600 мг/кг/сут у крыс. Эти дозы эквивалентны уровню, который в 24–32 раза превышает уровень системного распределения препарата у людей. Исключение составляет развитие опухолей в препуциональных железах, возникающих при применении дозы 110 мг/кг. Это в 6 раз превышает уровень системного распределения препарата у людей. Структурного аналога этих желез у человека нет. Хотя канцерогенный потенциал у человека неизвестен, эти данные дают основание полагать, что потенциальная клиническая польза от применения препарата преобладает канцерогенный риск у человека.

Исследования на животных: при введении абакавира крысам и мышам в течение 2 лет наблюдалась легкая степень дегенерации миокарда. Эквивалентные системные экспозиции были от 7 до 24 раз больше ожидаемой системной экспозиции организма человека. Не установлена клиническая значимость этих данных.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные фармакокинетики были получены отдельно относительно абакавира и ламивудина. Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлда – Пью – 5–6). Результаты показали, что AUC абакавира в среднем вырос в 1,89 раза, а период полувыведения абакавира – в 1,58 раза. Из-за значительной вариабельности экспозиции абакавиру дать рекомендации по снижению дозы для пациентов этой группы невозможно.

Данные по применению ламивудина пациентам со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности показали, что нарушение функции печени в значительной степени не влияет на фармакокинетику.

Пациенты с почечной недостаточностью . Фармакокинетические данные были получены отдельно относительно абакавира и ламивудина. Абакавир первично метаболизируется печенью, примерно 2% абакавира выводится в неизмененном состоянии с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Исследования ламивудина показали, что концентрация в плазме крови (AUC) повышена у пациентов с нарушенной функцией почек в связи с снижением клиренса. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует снижать дозу, поэтому применяют отдельную фармацевтическую форму ламивудина («Эпивир») для лечения этой группы пациентов.

Показания

Абалам назначается в составе комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела от 25 кг.

Перед началом лечения абакавиром скрининг на носительство аллеля HLA B*57 1 должен быть проведен у любого ВИЧ-инфицированного пациента независимо от его расовой принадлежности. Применять абакавир пациентам, являющимся носителями аллеля HLA B*5701, нельзя.

Противопоказания

Абалам противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к абакавиру, ламивудину или любому другому компоненту препарата.

Абалам противопоказан для лечения больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Спектр взаимодействия Абалама обусловлен спектром взаимодействий абакавира и ламивудина, входящих в состав препарата. По данным клинических исследований отсутствует клинически значимое взаимодействие между абакавиром и ламивудином.

Абакавир метаболизируется ферментами уридиндифосфат-глюкоронилтрансферазы и алкогольдегидрогеназы; одновременное введение индукторов или ингибиторов ферментов глюкоронилтрансферазы с выводимыми с помощью алкогольдегидрогеназы соединениями может изменить экспозицию абакавира. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу осуществляется через транспорт органических катионов (TOК); совместное введение ламивудина с ингибиторами TOК может увеличить экспозицию ламивудина.

Абакавир и ламивудин в значительной степени метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450 (например, CYP 3А4, CYP 2С9 или CYP 2D6) и не оказывают ингибирующего или индуцированного действия на ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеаз и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием основных ферментов системы цитохрома Р450, невелика.

Абалам не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. раздел «Особенности применения»).

Нижеследующий список взаимодействий в таблице 1 не следует рассматривать как исчерпывающий, но он репрезентативен в отношении классов, которые были изучены.

Таблица 1. Взаимодействие препаратов

Сокращение: = повышение; ¯ = снижение; «= нет существенных изменений; AUC = площадь под кривой концентрация – время; Cmax = максимальная зарегистрированная концентрация; CL/F = клиренс при пероральном применении.

Дети.

Исследования по взаимодействию проводили только у взрослых.

Особенности применения

Этот раздел содержит особенности применения, касающиеся как абакавира, так и ламивудина. Дополнительных оговорок, касающихся применения Абалама, нет.

Пациентам следует отдавать себе отчет, что лечение современными антиретровирусными препаратами не уменьшает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому они должны применять соответствующие меры предосторожности.

Гиперчувствительность (см. раздел «Побочные реакции»)

Абакавир связан с риском реакций гиперчувствительности (РГЧ) (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются лихорадкой и/или сыпью с другими симптомами, свидетельствующими о полиорганных поражениях. РГЧ наблюдали при применении абакавира. Некоторые из них могут угрожать жизни, а в редких случаях, при неподходящем лечении, могут быть летальными.

Риск возникновения РГЧ на абакавир выше у пациентов-носителей аллеля HLA B*5701. Но есть также сообщения (с меньшей частотой) о возникновении РГЧ на абакавир у пациентов, не являющихся носителями этого аллеля.

Поэтому следует придерживаться следующих рекомендаций:

· Перед началом лечения у каждого больного ВИЧ, независимо от его расовой принадлежности, нужно задокументировать статус аллеля HLA B*5701.

· Никогда не следует назначать лечение Абаламом пациентам с положительным статусом аллеля HLA B*5701, а также пациентам с отрицательным статусом аллеля HLA B*5701, у которых подозревались РГЧ на абакавир при применении других лекарственных средств, содержащих абакавир.

· Применение Абалама следует немедленно прекратить, даже при отсутствии у пациентов аллеля HLA B*5701, при подозрении на РГЧ. Лечение Абаламом после начала развития РГЧ может привести к состояниям, угрожающим жизни.

· После прекращения лечения Абаламом по подозрению на РГЧ лечение Абаламом или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир, никогда нельзя восстанавливать.

· Результатом возобновления лечения абакавиром после РГЧ является быстрое возобновление симптомов в течение нескольких часов. Эти симптомы обычно более тяжелые, чем первичная реакция, и могут включать артериальную гипотензию, угрожающую жизни, и смерть.

· Чтобы предотвратить повторный прием Абалама, пациенты с подозрением на РГЧ должны вернуть оставшиеся таблетки.

· Пациентов нужно проинформировать о необходимости вытащить из упаковки препарата и прочитать эту инструкцию и специальную «предупредительную карту», а также держать последнюю все время при себе.

ПРЕДУПРЕЖДАТЕЛЬНАЯ КАРТА

(следует иметь эту карту все время при себе)

ОБОЛОМ

(абакавира сульфат/ламивудин)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Поскольку Абалам содержит абакавир, у пациентов, которые лечатся Абаламом, могут возникнуть реакции гиперчувствительности (серьезные аллергические реакции), которые могут быть опасными для жизни, если лечение препаратом Абалам будет продолжено. Немедленно обратитесь к врачу относительно дальнейшего применения препарата, если:

1) у Вас возникла сыпь на коже

ИЛИ

2) у Вас возник один или более симптомов не менее чем из ДВУХ следующих групп:

– лихорадка;

– одышка, боль в горле или кашель;

– тошнота, рвота, диарея или боль в животе;

– резкая слабость, утомляемость или плохое общее самочувствие.

Если Вы прекратили лечение препаратом Абалам из-за реакции гиперчувствительности, ВАМ НИКОГДА НЕ МОЖНО ПОВТОРНО ПРИМЕНЯТЬ таблетки Абалам или другой препарат, содержащий абакавир, поскольку при этом в течение нескольких часов у Вас может развиться опасное для жизни снижение артериального давления или наступить смерть.

Клинические проявления РГЧ на абакавир

РГЧ на абакавир хорошо изучены во время клинических исследований и послерегистрационного применения. Симптомы обычно появляются в первые шесть недель после начала лечения абакавиром (в среднем через 11 суток), хотя эти реакции могут появляться в любое время в течение лечения.

Почти все РГЧ включают лихорадку и/или сыпь. Другие симптомы, наблюдаемые как часть РГЧ на абакавир, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включают респираторные и гастроинтестинальные симптомы. Важно знать, что такие симптомы могут вызвать ошибочное диагностирование заболеваний легких (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтеритов вместо РГЧ.

Симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности, усиливаются при удлинении терапии и могут быть угрожающими жизни. После прекращения терапии абакавиром эти симптомы обычно проходят.

В редких случаях, когда пациенты прекращали лечение абакавиром по другим причинам, не связанным с симптомами РГЧ, также наблюдались реакции, возникавшие в течение нескольких часов после возобновления лечения и угрожающие жизни (см. раздел «Побочные реакции»). Возобновление лечения абакавиром таких пациентов возможно только при условии, что медицинская помощь в случае необходимости будет оказана вовремя.

Лактоацидоз

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание), неврологическое.

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может быть ассоциирован с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или более месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особый риск имеют пациенты, коинфицированные гепатитом С, которые лечатся альфа-интерфероном и рибавирином.

Пациенты, имеющие повышенный риск, нуждаются в дальнейшем надзоре.

Липодистрофия

Комбинированное антиретровирусное лечение связано с перераспределением жировой ткани (липодистрофией) у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Удаленные последствия вышеупомянутых побочных действий на сегодняшний день неизвестны. Сведения об их механизме не являются полными. Ожидается наличие связи между висцеральным липоматозом, ингибиторами протеаз, липоатрофией и ингибиторами обратной транскриптазы. Больший риск липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациента, с факторами, связанными с лекарственными средствами, такими как длительность антиретровирусной терапии и связанные с ней метаболические расстройства. При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений. Внимание следует уделить контролю над уровнем липидов в сыворотке крови и глюкозе крови. Лечение нарушения в распределении липидов следует проводить согласно соответствующим клиническим рекомендациям (см. раздел «Побочные реакции»).

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита, но причинная связь его возникновения с применением ламивудина и абакавира не выяснена.

Риск вирусологической неудачи

Тройная нуклеозидная терапия: сообщения о высоком уровне вирусологической неудачи лечения и появлении резистентности на ранней стадии при комбинированном лечении абакавиром и ламивудином из тенофовира дизопроксила фумаратом в режиме лечения 1 раз в сутки.

Риск возникновения вирусологической неудачи при применении Абалама может быть выше, чем при применении других терапевтических режимов.

Заболевание печени

Эффективность и безопасность применения Абалама больным со значительными нарушениями функции печени не установлена. Абалам противопоказан для лечения пациентов с тяжелой и умеренной печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

У пациентов с нарушением функций печени, включая хронический активный гепатит, зафиксировано увеличение частоты нарушения функций печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Врачу следует рассмотреть решение о приостановлении или прекращении лечения, если есть доказательства ухудшения заболевания печени у таких больных.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С

Существует повышенный риск серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени у пациентов с хроническим гепатитом В или С, которые находятся на комбинированной антиретровирусной терапии. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С врачу следует обратиться к соответствующим инструкциям для медицинского применения сопутствующих лекарственных средств.

Если ламивудин применять одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и гепатита В, необходима дополнительная информация, касающаяся применения ламивудина в лечении инфекции гепатита В (следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих ламивудин и показанные для лечения гепатита).

Если прекращено лечение Абаламом пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В, поскольку при прекращении лечения ламивудином у таких пациентов возможно появление клинических и лабораторных признаков обострения гепатита (следует обратиться к инструкциям. средств, содержащих ламивудин и показанные для лечения гепатита).

Поскольку абакавир и рибавирин имеют одинаковые пути фосфорилирования, считается, что между этими препаратами возможно внутриклеточное взаимодействие, которое может повлечь за собой уменьшение внутриклеточных фосфорилированных метаболитов рибавирина и, как следствие, уменьшить шансы получить стойкий вирусологический ответ у больных, инфицированных вирусом гепатита С, интерферон с рибавирином. Некоторые данные позволяют предположить, что пациенты, коинфицированные ВИЧ и вирусом гепатита С, получающие антиретровирусную терапию, содержащую абакавир, имеют риск получить сниженный ответ на лечение пегилированным интерфероном/рибавирином. При совместном применении этих двух препаратов следует соблюдать осторожность (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Нарушение функций митохондрий

По данным исследований in vitro и in vivo , нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают разную степень митохондриальных нарушений. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся влиянию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период. Главные побочные реакции, о которых были сообщения, – это гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются транзиторными. Были некоторые сообщения о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушения поведения). Неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на сегодняшний день неизвестно. Любой ребенок, подвергшийся влиянию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период, даже ВИЧ-негативный, нуждается в дальнейшем клиническом и лабораторном наблюдении и обследовании на возможную митохондриальную дисфункцию в случае появления соответствующих симптомов. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Синдром иммунного обновления

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Это могут быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями, пневмония Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) . Любые воспалительные явления следует без задержки исследовать и при необходимости приступить к лечению. В период становления иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса), хотя они могут возникать много месяцев спустя после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью и в случае длительного применения комбинированной антиретровирусной. Пациентов следует предупредить, что при появлении у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при движении им следует обратиться за советом к врачу.

Оппортунистические инфекции

Несмотря на применение Абалама или любой другой антиретровирусной терапии, ВИЧ-инфекция не исчезает, и у пациентов могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под контролем опытных врачей.

Инфаркт миокарда

Наблюдательные эпидемиологические исследования показали связь между инфарктом миокарда у больных и лечением абакавиром. В основном это были пациенты, ранее применявшие антиретровирусную терапию. Данные клинических исследований определили ограниченное количество инфарктов миокарда и нельзя было исключить незначительное повышение риска. В общем, имеющиеся данные по наблюдаемым когортам и данные рандомизированных исследований несколько противоречивы: не могут ни подтвердить, ни опровергнуть причинно-следственную связь между лечением абакавиром и риском развития инфаркта миокарда. На сегодняшний день не существует единого объяснения потенциального увеличения риска. В случае назначения Абалама следует принять меры, чтобы минимизировать все возможные факторы риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Медикаментозное взаимодействие

Абалам не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Применение ламивудина вместе с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Абалам содержит азокраситель желтый запах FCF, что может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Фертильность. В ходе исследований на животных не было выявлено признаков влияния абакавира и ламивудина на фертильность.

Беременность. Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание данные, полученные во время исследований на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам.

Были получены данные исследований ламивудина и абакавира на беременных животных. Данные исследований абакавира на животных указывают на эмбриотоксичность у крыс, но не у кроликов. Данные исследований ламивудина показали повышение ранней летальности эмбрионов у кроликов, но не у крыс. Активные компоненты Абалама могут ингибировать репликацию клеточной ДНК, было также показано, что абакавир обладает канцерогенными свойствами на животных моделях. Клиническая значимость этих результатов не известна. Установлена трансплацентарная проницаемость абакавира и ламивудина в организме человека. Применение препарата в период беременности оправдано только в случае, когда ожидаемая польза матери преобладает возможный риск для плода. Хотя исследования на животных не вполне прогнозируемы для человека, данные, полученные в опытах на животных, свидетельствуют о возможном риске ранней гибели эмбрионов.

Данные о беременных женщинах, получавших абакавир в течение I триместра беременности (более 800 случаев) и женщинах, получавших абакавир в течение ІІ и ІІІ триместров беременности (более 1000 случаев), указывают на отсутствие врожденных пороков и фето-/неонатальных эффектов. Данные о беременных женщинах, получавших ламивудин в течение I триместра беременности (более 1000 случаев) и женщин, получавших ламивудин в течение ІІ и ІІІ триместров беременности (более 1000 случаев), указывают на отсутствие врожденных пороков и фето-/неонатальных эффектов. Нет никаких данных о применении Абалама в период беременности, однако, исходя из вышеизложенного, риск врожденных пороков вряд ли существует у человека.

Пациенткам, коинфицированным гепатитом, которые лечились препаратом, содержащим ламивудин, таким как Абалам, и затем забеременели, следует уделить внимание, так как возможно возвращение симптомов гепатита после прекращения лечения ламивудином.

Митохондриальные дисфункции

Нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают разный уровень повреждения митохондрий. Были сообщения о нарушении функций митохондрий у ВИЧ-отрицательных новорожденных и младенцев, на которых оказывали влияние нуклеозидные аналоги в период беременности или родов (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью. Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Абакавир также экскретируется в грудное молоко человека. По данным исследований более 200 пар матерей и младенцев концентрации абакавира в сыворотке крови младенцев, которых кормят матери, лечащиеся от ВИЧ-инфекции, очень низкие (4 % от концентраций в сыворотке крови матерей) и прогрессивно снижаются до не определяемых уровней. , когда ребенок достигает 24 недель от рождения. Нет данных о безопасности применения абакавира и ламивудина для детей до 3 месяцев. Поэтому матерям не рекомендуется кормить детей грудным молоком, если они находятся на лечении абакавиром и ламивудином. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется при любых обстоятельствах отказаться от кормления грудью своих младенцев во избежание передачи им ВИЧ-инфекции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Специальных исследований по влиянию ламивудина или абакавира на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами не проводили. При оценке способности пациента управлять автомобилем или другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов препарата Абалам.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Абалам должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

В связи с невозможностью коррекции дозы при применении комбинированных таблеток с фиксированным содержанием активных компонентов Абалам не следует назначать взрослым и подросткам, масса тела которых составляет менее 25 кг.

Абалам можно принимать независимо от еды.

Комбинированные препараты с фиксированным содержанием активных компонентов не следует применять, когда может возникнуть необходимость в прекращении приема или коррекции дозы одного из активных компонентов. При прекращении приема Абалама или при необходимости коррекции дозы следует назначать в качестве монопрепаратов абакавира или ламивудина. В подобных случаях врач должен ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению указанных лекарственных средств.

Взрослые и дети ( с массой тела от 25 кг)

Рекомендуемая доза для взрослых и подростков Абалам составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов в возрасте от 65 лет на сегодня не изучена. Таким пациентам следует уделять повышенное внимание из-за связанных с возрастом изменений, таких как снижение функции почек, изменение параметров крови, нарушение функции печени, почек, сердца, другие сопутствующие заболевания, а также применение других лекарственных средств.

Пациенты с почечной недостаточностью

В то время как для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы абакавира не требуется, доза ламивудина должна быть снижена в связи со снижением клиренса креатинина. В этой связи не рекомендуется применять препарат Абалам при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нет данных о пациентах с умеренной печеночной недостаточностью, поэтому применение Абалама не рекомендуется кроме случаев особой необходимости. Особое наблюдение требуется пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности. Рекомендуется мониторинг уровней абакавира в плазме крови пациентов. Пациентам с тяжелой и умеренной степенью печеночной недостаточности Абалам противопоказан.

Дети.

Не рекомендуется применять Абалам для лечения детей с массой тела до 25 кг из-за отсутствия возможности коррекции дозы. Для подбора терапии врачам следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению ламивудина и абакавира.

Передозировка

Симптомы . Специфических симптомов, характерных для передозировки абакавира или ламивудина, не выявлено, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочные реакции».

Лечение . При передозировке за пациентом следует наблюдать (с целью выявления признаков токсического действия препарата) и при необходимости применять поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин диализируется, для лечения передозировки можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен. Может ли быть абакавир удален с помощью перитонеального диализа или гемодиализа, неизвестно.

Побочные реакции

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении таблеток абакавира/ламивудина, в качестве фиксированной дозированной комбинации, согласуются с известными профилями безопасности абакавира и ламивудина при применении в виде отдельных лекарственных препаратов. Во многих случаях неясно, связаны побочные реакции с действующими веществами абакавир/ламивудин или с другими лекарственными препаратами, применяемыми в лечении ВИЧ-инфекции, являются ли они симптомами основного заболевания.

Многие из побочных реакций, указанных в таблице 2 (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, заторможенность, сыпь), возникали часто у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует внимательно обследовать наличие этой гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения»). Очень редко сообщалось о случаях мультиформной эритемы, синдрома Стивенса – Джонсона или токсического эпидермального некролиза, когда гиперчувствительность к абакавиру нельзя исключить. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, следует окончательно прекратить.

Побочные реакции абакавира или ламивудина приведены в таблице 2 по органам и системам, а также по частоте их возникновения. Частота возникновения определяется как: очень часто ³ 1/10; часто ³ 1/100, 1/10; нечасто ³ 1/1000, 1/100; редко ³ 1/10000, 1/1000; очень редко 1/10000.

Таблица 2. Побочные реакции абакавира и ламивудина

Применение детей.

В исследовании 669 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 12 месяцев до 17 лет получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки, среди них 104 ребенка, инфицированные ВИЧ-1, с массой тела от 25 кг получали абакавир и ламивудин в качестве фиксированной дозированной комбинации. раз в сутки. Не определены дополнительные требования по безопасности при применении лекарственного средства один или два раза в сутки детям по сравнению с таким же режимом применения для взрослых.

Описание отдельных побочных реакций.

Гиперчувствительность (см. также раздел «Особенности применения»)

Симптомы реакции гиперчувствительности приведены ниже. Эти реакции наблюдались во время клинических исследований или послерегистрационного применения.

Реакции, возникающие с частотой более 10%, выделены в тексте жирным шрифтом.

Хотя обычно реакции гиперчувствительности почти у всех пациентов сопровождаются повышением температуры и/или появлением сыпи (макулопапулезной или в виде крапивницы) как части синдрома, возникали такие реакции и без сыпи и температуры. Другие основные симптомы включают в себя гастроинтестинальные, респираторные или системные симптомы, такие как заторможенность и недомогание.

Кожа : сыпь (обычно макулопапулезная или в виде крапивницы).

Пищеварительный тракт : тошнота, рвота, диарея, боли в брюшной полости, язвы во рту.

Дыхательная система: одышка, кашель , боли в горле, дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность.

Другие проявления: лихорадка, заторможенность, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

Нервная система: головные боли, парестезии.

Гематологические реакции: лимфопения.

Гепатобилиарная система: повышение уровня функциональных печеночных тестов , гепатит, печеночная недостаточность.

Костно-мышечная система: миалгия, единичные случаи миолиза, артралгия, повышение уровня креатининфосфокиназы.

Мочевыделительная система: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность.

Симптомы, связанные с РГЧ, усиливаются при продолжении лечения и могут быть угрожающими жизни.

Результатом возобновления лечения абакавиром после реакции гиперчувствительности является быстрое возвращение симптомов в течение нескольких часов. Эти симптомы обычно более тяжелые, чем первичная реакция, и могут включать артериальную гипотензию, угрожающую жизни, и смерть. Подобные реакции также нечасто наблюдали после возобновления лечения абакавиром пациентов, у которых был только один из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше) перед прекращением применения абакавира, а также в очень редких случаях наблюдали у пациентов, возобновлявших лечение без предварительных симптомов РГЧ (например у пациентов, ранее считавшихся толерантными к абакавиру).

Лактоацидоз

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).

Липодистрофия

У некоторых пациентов, которым применяли комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, дорсоцервикальное жировое отложение («горб бизона»), увеличение интраабдоминальных и висцеральных жировых отложений, уменьшение жировых отложений молочных желез.

Нарушение метаболизма

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Особенности применения).

Синдром иммунного обновления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса) в период становления иммунного восстановления, хотя они могут возникать много месяцев спустя после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитыми стадиями ВИЧ-болезни или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру вместе с «Предупреждающей картой» в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД/HETERO LABS LIMITED.

Адрес

Юнит-V, Блок V и V-А, ТСIIC – Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V, Block V and VA, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины