КОМПЛЕРА®

Склад:

Діючі речовини: emtricitabine, rilpivirine (as hydrochloride), tenofovir disoproxil (as fumarate);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить емтрицитабіну 200 мг; рилпівірину 25 мг (у формі гідрохлориду); тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у формі фумарату);

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; повідон; крохмаль прежелатинізований; полісорбат 20; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); триацетин.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням “GSI” з обох сторін.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у комбінаціях. Код АТХ J05A R08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти.

Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат іn vіvo перетворюється у тенофовір, нуклеозидний монофосфатний (нуклеотидний) аналог аденозину монофосфату. Емтрицитабін і тенофовір мають специфічну активність проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 і ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.

Рилпівірин є діарилпіримідиновим ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Активність рилпівірину опосередкована неконкурентним пригніченням зворотної транскриптази ВІЛ-1.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються за допомогою клітинних ензимів з утворенням емтрицитабіну трифосфату і тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що емтрицитабін і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом в клітинах. Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат конкурентно пригнічують зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1, що призводить до переривання ланцюгів ДНК.

Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами ДНК-полімераз ссавців; не було свідчень щодо їхньої мітохондріальної токсичності як іn vіtro, так і іn vіvo. Рилпівірин не пригнічує клітинні ДНК-полімерази α, β та мітохондріальну ДНК-полімеразу γ людини.

Антивірусна активність in vitro. Синергічна антивірусна активність комбінації емтрицитабіну, рилпівірину та тенофовіру спостерігалася в клітинних культурах.

Антивірусна активність емтрицитабіну проти лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювалася на лімфобластних клітинних лініях, клітинній лінії MAGI-CCR5 та мононуклеарних клітинах периферичної крові. Значення ефективної концентрації 50 % (ЕС50) емтрицитабіну знаходилися в межах 0,0013–0,64 мкм. Емтрицитабін демонстрував у клітинних культурах антивірусну активність проти ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G (значення ЕС50 від 0,007 до 0,75 мкм) та штамоспецифічну активність проти ВІЛ-2 (значення ЕС50 від 0,007 до 1,5 мкм).

У дослідженнях фармакокінетичних взаємодій емтрицитабіну з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) (абакавіром, диданозином, ламівудином, ставудином, тенофовіром та зидовудином), ННІЗТ (делавірдином, ефавіренцом, невірапіном та рилпівірином) та інгібіторами протеази (ампренавіром, нелфінавіром, ритонавіром та саквінавіром) спостерігалися додаткові синергічні ефекти.

Рилпівірин демонстрував активність відносно лабораторних штамів ВІЛ-1 дикого типу в гостро інфікованій лінії Т-клітин; середнє значення ЕС50 для HIV-1/IIIB становило 0,73 нМ (0,27 нг/мл). Хоча рилпівірин продемонстрував обмежену активність in vitro щодо ВІЛ-2 зі значеннями ЕС50 від 2510 до 10830 нм (від 920 до 3970 нг/мл), лікування ВІЛ-2 інфекції рилпівірину гідрохлоридом не рекомендується через відсутність клінічних даних.

Крім того, рилпівірин продемонстрував противірусну активність щодо широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (підтип A, B, C, D, F, G, H) зі значеннями ЕС50 від 0,07 до 1,01 нМ (0,03 до 0,37 нг/мл), а також первинних ізолятів групи O зі значеннями ЕС50 від 2,88 до 8,45 нМ (1,06 до 3,10 нг/мл).

Антивірусна активність тенофовіру проти лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювалася на лімфобластних клітинних лініях, первинних моноцитах/макрофагах та лімфоцитах периферичної крові. Показники ЕС50 знаходилися в межах 0,04–8,5 мкМ. Тенофовір демонстрував у клітинних культурах антивірусну активність проти ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G та О (значення ЕС50 від 0,5 до 2,2 мкм) та штамоспецифічну активність проти ВІЛ-2 (значення ЕС50 від 1,6 до 5,5 мкм).

У дослідженнях взаємодії емтрицитабіну та тенофовіру з НІЗТ (абакавір, диданозин, емтрицитабін, ламівудин, ставудин, зидовудин, тенофовір), ННІЗТ (делавірдин, ефавіренц, невірапін, рилпівірин) та інгібіторами протеази (ІП) (ампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігалися додаткові синергічні ефекти.

Резистентність.

Згідно з доступними даними досліджень in vitro та досліджень за участю пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, нижчеперелічені мутації у зворотній транскриптазі ВІЛ-1, пов’язані з резистентністю, у разі наявності на початку лікування можуть впливати на ефективність Комплери^®: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M181I, M184V, Y188L, H22Y, F227C, M230I, M230L та комбінація L100I та K103N.

Негативного впливу мутацій ННІЗТ, окрім вищезазначених, також не можна виключати, оскільки відповідних досліджень in vivo за участю достатньої кількості пацієнтів не проводилося.

Слід керуватися даними з генотипного тестування на резистентність перед призначенням лікування Комплерою^®, як і іншими антиретровірусними лікарськими засобами.

У клітинних культурах. Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів у зв’язку із розвитком мутацій M184V або M184I при терапії емтрицитабіном або мутації K65R при терапії тенофовіром. До того ж, заміщення K70E у зворотній транскриптазі ВІЛ-1 спостерігалося при терапії тенофовіром та призводило до зменшеної чутливості до абакавіру, емтрицитабіну, тенофовіру та ламівудину. Не було виявлено інших шляхів розвитку резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру. Резистентні до емтрицитабіну віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру, зальцитабіну та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводити до зменшення чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-1, що мають мутацію K65R, слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. K65R, M184V та K65R+M184V мутації вірусу ВІЛ-1 залишаються повністю чутливими до рилпівірину.

Штами, резистентні до рилпівірину, відбиралися у культурах клітин, починаючи з ВІЛ-1 дикого типу різного походження і підтипів, а також стійких до ННІЗТ штамів ВІЛ-1. Мутаціями, які виникали найбільш часто та асоціювалися з резистентністю, були L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C і M230I.

У пацієнтів з ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусне лікування.

Для досліджень резистентності було використано більш широке поняття вірусологічної невдачі, ніж для первинного аналізу ефективності. При кумулятивному аналізі загальної резистентності на 96-му тижні у пацієнтів, які отримували рилпівірин в поєднанні з емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксилу фумаратом, більший ризик вірусологічної невдачі у пацієнтів групи рилпівірину спостерігався протягом перших 48 тижнів цих досліджень (11,5 % в групі рилпівірину і 4,2 % у групі ефавіренцу). Низька частота вірусологічної невдачі, подібна між групами лікування, спостерігалася з 48-го до 96-го тижня дослідження (15 хворих, або 2,7 %, в групі рилпівірину і 14 хворих, або 2,6 %, в групі ефавіренцу). З цих випадків вірусологічної невдачі 5/15 (рилпівірин) та 5/14 (ефавіренц) спостерігалися у пацієнтів з базовим вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій/мл.

У кумулятивному аналізі загальної резистентності на 96-му тижні у пацієнтів, які отримували емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат + рилпівірину гідрохлорид у III фазі клінічних досліджень, було 78 випадків вірусологічної невдачі з доступною інформацією щодо генотипної резистентності для 71 з цих пацієнтів. У цьому аналізі ННІЗТ-асоційованими резистентними мутаціями, які розвивалися найчастіше, були: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y та F227C. Найбільш поширені мутації були однаковими в аналізах на 48-му та 96-му тижнях. У дослідженнях наявність мутацій V90I та V189I на початку лікування не впливала на відповідь на терапію. Мутація E138K, як правило у поєднанні з мутацією M184I, виникала найбільш часто при лікуванні рилпівірином. У 52 % пацієнтів з вірусологічною невдачею в групі рилпівірину було продемонстровано появу супутніх ННІЗТ та НІЗТ мутацій. Мутаціями, пов’язаними з резистентністю до НІЗТ, що розвинулися протягом періоду лікування в трьох або більше пацієнтів, були K65R, K70E, M184V/I та K219E.

Протягом 96 тижнів у меншої кількості пацієнтів у групі рилпівірину з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій/мл виявлялися заміщення, пов’язані з резистентністю, та/або фенотипна резистентність до рилпівірину (7/288), ніж у пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням > 100 000 копій/мл (30/262). Серед тих пацієнтів, у яких розвинулася резистентність до рилпівірину, 4 із 7 хворих з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій/мл та 28 із 30 хворих з вихідним вірусним навантаженням > 100 000 копій/мл мали перехресну резистентність до інших ННІЗТ.

У пацієнтів, які вже отримували лікування ВІЛ-1

Дослідження GS-US-264-0106: 7 з 469 пацієнтів, які отримували Комплеру^®, мали усі дані генотипного та фенотипного тестування. Загалом у 4 пацієнтів з 469 (0,9 %) розвинулася генотипна та/або фенотипна резистентність до досліджуваних препаратів. У інших 3 пацієнтів, які отримували Комплеру^® з початку дослідження, резистентності не виникло. Найчастішими мутаціями, що призводили до резистентності, у пацієнтів, які отримували Комплеру^®, були M184V/I та E138K у зворотній транскриптазі. Усі пацієнти залишалися чутливими до тенофовіру. З 24 пацієнтів, які отримували Комплеру^® та у яких було заміщення K103N, асоційоване з ННІЗТ на початку, у 17 з 18 у групі, яка приймала Комплеру^® з початку дослідження, та у 5 з 6 пацієнтів, які перейшли на лікування Комплерою^® на 24 тижні, спостерігалася вірусологічна супресія до 48-го та 24-го тижня лікування відповідно. У 1 пацієнта з наявністю K103N на початку лікування спостерігалася вірусологічна невдача, а також з’явилася додаткова мутація, що призводить до резистентності, до 48-го тижня лікування.

Дослідження GS-US-264-0111: до 48 тижня у жодного з 2 пацієнтів з вірусологічною невдачею, які перейшли на лікування Комплерою^® з режиму лікування ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил, не розвинулося мутацій, що призводять до резистентності (0 з 49 пацієнтів).

Перехресна резистентність. Істотної перехресної резистентності не було продемонстровано між резистентними до рилпівірину штамами ВІЛ-1 та емтрицитабіном чи тенофовіром або між резистентними до емтрицитабіну чи тенофовіру штамами і рилпівірином.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Біоеквівалентність однієї таблетки Комплери^®, вкритої оболонкою, та однієї твердої капсули емтрицитабіну у дозі 200 мг, однієї вкритої оболонкою таблетки рилпівірину (гідрохлориду) у дозі 25 мг та однієї вкритої оболонкою таблетки тенофовіру дизопроксилу (фумарату) у дозі 245 мг встановлювалась після прийому одноразової дози здоровими добровольцями після їди. Після перорального прийому Комплери^® з їжею емтрицитабін активно і швидко всмоктувався з максимальною концентрацією в плазмі крові через 2,5 години після прийому. Максимальна концентрація тенофовіру в плазмі крові спостерігалася через 2 години, рилпівірину – звичайно впродовж 4–5 годин. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату ВІЛ–1- інфікованими пацієнтами тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктувався та перетворювався на тенофовір. Абсолютна біодоступність емтрицитабіну після прийому 200 мг у формі твердих капсул становила 93 %. При пероральному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату натще біодоступність тенофовіру становила близько 25 %. Абсолютна біодоступність рилпівірину невідома. Прийом Комплери^® здоровими добровольцями одночасно з їжею легкої (390 ккал) або стандартної калорійності (540 ккал) призводив до підвищення концентрацій рилпівірину та тенофовіру в плазмі крові порівняно з прийомом препаратів натще. Cmax та AUC рилпівірину підвищувались на 34 % та 9 % (їжа легкої калорійності) та 26 % та 16 % (їжа стандартної калорійності) відповідно. Cmax та AUC тенофовіру підвищувались на 12 % та 28 % (їжа легкої калорійності) та 32 % та 38 % (їжа стандартної калорійності) відповідно. Концентрація емтрицитабіну не залежить від прийому їжі. Комплеру^® слід приймати під час їди з метою забезпечення оптимального всмоктування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.

При внутрішньовенному введенні об’єм розподілу емтрицитабіну та тенофовіру як окремих компонентів становив 1400 мл/кг та 800 мл/кг відповідно. Після перорального застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату як окремих компонентів емтрицитабін та тенофовір широко розподіляються по всьому організму. Іn vіtro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становить 0,02–200 мкг/мл. In vitro 99,7 % рилпівірину зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном. In vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 % та 7,2 % відповідно у діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація.

Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснення тіолового компонента з утворенням 3'-сульфоксиду діастереомерів (приблизно 9 % дози) та з’єднання із глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-О-глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження іn vіtro показали, що рилпівірину гідрохлорид головним чином піддається окисному метаболізму за участю системи цитохрому Р450 (CYP) 3А. Дослідження in vitro показали, що ні тенофовіру дизопроксилу фумарат, ні тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Ні емтрицитабін, ні тенофовір не пригнічують іn vіtro метаболізм лікарських препаратів, що опосередковуються будь-якою з основних ізоформ CYP450 людини та беруть участь у біотрансформації лікарських препаратів. Крім того, емтрицитабін не пригнічував уридин-5'-дифосфоглюкуронілтрансферазу ‒ ензим, відповідальний за глюкуронідацію.

Виведення.

Емтрицитабін головним чином виводиться нирками при повному визначенні досягнутої дози в сечі приблизно 86 % та фекаліях приблизно 14 %. 13 % дози емтрицитабіну визначали в сечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального введення період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Період напіввиведення рилпівірину становить приблизно 45 годин. Після перорального прийому одноразової дози ¹⁴С-рилпівірину близько 85 % і 6,1 % дози препарату, що містить радіоактивну мітку, було виявлено в калі та сечі відповідно. Виведення рилпівірину у незміненому вигляді з фекаліями в середньому складало 25 % прийнятої дози. Лише незначна кількість рилпівірину у незміненому вигляді (

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою (за допомогою транспортерів органічних аніонів людини [hOAT1]), при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому виді з сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс було оцінено приблизно в 210 мл/хв, що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливим механізмом виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно від 12 до 18 годин.

Пацієнти літнього віку.

Популяційний аналіз фармакокінетики у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика рилпівірину залишається незміненою для всіх вікових груп (від 18 до 78 років). Було оцінено лише для двох пацієнтів віком від 65 років.

Стать.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру аналогічна у чоловіків і жінок, клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці рилпівірину у чоловіків і жінок виявлено не було.

Етнічне походження.

Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці, пов’язаних з етнічним походженням.

Діти.

Загалом, фармакокінетика емтрицитабіну у немовлят, дітей та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігалась у дорослих. Фармакокінетика рилпівірину та тенофовіру дизопроксилу фумарату у дітей та підлітків вивчається. Рекомендації стосовно дозування для дітей не можуть бути сформульовані через обмежену кількість даних.

Порушення функції нирок.

Обмежені дані клінічних досліджень свідчать на користь прийому Комплери^® 1 раз на день пацієнтами з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв). Однак дані з безпеки довготривалого застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не оцінювалися. Застосування Комплери^® таким пацієнтам показане, лише якщо потенційна користь лікування переважає ризик (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Не рекомендується призначати Комплеру^® пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну

Порушення функції печінки.

Немає необхідності у корекції дози Комплери^® для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, проте слід з обережністю призначати її таким пацієнтам. Застосування Комплери^® пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності (клас С за Чайльдом – Туркоттом – П’ю (ЧТП)) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Комплеру^® таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С.

Загалом, фармакокінетика емтрицитабіну у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/ вірусом гепатиту В, є аналогічною тій, що спостерігається у здорових добровольців та інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції.

Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що коінфекція вірусом гепатиту В та/або С не мала клінічно значущого впливу на експозицію до рилпівірину.

Перехід з режиму лікування, що містить ефавіренц.

Дані дослідження ефективності (GS-US-264-011) вказують на те, що короткий період зниженої концентрації рилпівірину не впливає на антивірусну активність Комплери^®. Через зниження рівня ефавіренцу в плазмі зменшувався індукційний ефект та нормалізувалися концентрації рилпівірину. Після переходу зі схеми лікування, до складу якої входив ефавіренц, протягом періоду зниження рівня ефавіренцу в плазмі і підвищення рівня рилпівірину у жодного пацієнта ні рівень ефавіренцу, ні рівень рилпівірину не був нижче відповідного рівня IC90 одночасно. При переході зі схеми лікування, до складу якої входив ефавіренц, коригування дози не потрібне.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1), у дорослих пацієнтів з вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій РНК/мл за відсутності відомих мутацій, що спричиняють резистентність до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), тенофовіру або емтрицитабіну.

Призначаючи лікування Комплерою^®, слід керуватися даними з генотипного тестування на резистентність.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якої з діючих речовин або допоміжних речовин.

Одночасне застосовування з деякими групами лікарських засобів, оскільки це може призвести до значного зниження концентрації рилпівірину в плазмі (за рахунок індукції ферментів CYP3A або збільшення рН шлунка) та втрати терапевтичного ефекту Комплери^®, наприклад:

- протисудомні препарати: карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн;

- антимікобактеріальні препарати: рифампіцин, рифапентин;

- інгібітори протонної помпи: омепразол, езомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;

- системний глюкокортикоїд дексаметазон, за винятком застосування одноразових доз;

- трава звіробою звичайного (Hypericum perforatum).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки Комплера^® містить емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, які спостерігалися з цими препаратами окремо, можуть виникати і з Комплерою^®. Дослідження взаємодії цих препаратів проводилися лише у дорослих.

Рилпівірин в основному метаболізується за участю цитохрому Р450 (CYP3А). Препарати, які індукують або пригнічують фермент CYP3A, можуть впливати на кліренс рилпівірину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарські засоби, протипоказані до одночасного застосування з Комплерою^®

Одночасне застосування Комплери^® та препаратів, які індукують фермент CYP3A, спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери^®.

Одночасне застосування Комплери^® та інгібіторів протонної помпи спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (через підвищення рівня pH шлунка), що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери^®.

Лікарські засоби, не рекомендовані до одночасного застосування з Комплерою^®

Комбінований препарат Комплера^® не слід застосовувати одночасно з іншими препаратами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру алафенамід. Комплеру^® не слід застосовувати одночасно з рилпівірину гідрохлоридом, за винятком необхідності коригування дози рилпівірину при одночасному застосуванні з рифабутином.

Через схожість з емтрицитабіном Комплеру^® не слід застосовувати одночасно з аналогами цитидину, такими як ламівудин. Не слід застосовувати Комплеру^® одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування Комплери^® та диданозину не рекомендується (див. таблицю 1).

Препарати, які виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками, одночасне застосування Комплери^® з лікарськими засобами, які знижують функцію нирок або виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад, цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну, тенофовіру та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати застосування Комплери^® одночасно або невдовзі після прийому нефротоксичних лікарських засобів, наприклад аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру або інтерлейкіну-2 (алдеслейкіну).

Інші ННІЗТ (ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази). Одночасне застосування Комплери^® з іншими ННІЗТ не рекомендується.

Лікарські засоби, одночасне застосування яких потребує обережності

Інгібітори ферментів цитохрому P450. Одночасне застосування Комплери^® з лікарськими засобами, які пригнічують дію ферменту CYP3A, призводить до підвищення рівня рилпівірину у плазмі крові.

Лікарські засоби, які подовжують інтервал QT. Комплеру^® слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння-мерехтіння (torsade de pointes). Існує обмежена інформація щодо ймовірності фармакодинамічної взаємодії між рилпівірином та препаратами, які подовжують інтервал QTк на електрокардіограмі. Надтерапевтичні дози рилпівірину (75 мг один раз на добу та 300 мг один раз на добу) у здорових добровольців спричиняли подовження інтервалу QTк на ЕКГ.

Субстрати P-глікопротеїнів. Рилпівірин є інгібітором P-глікопротеїну in vitro (концентрація напівмаксимального пригнічення (IC50) становить 9,2 мкМ). У клінічних дослідженнях не виявлено суттєвого впливу рилпівірину на фармакокінетику дигоксину. Однак не слід виключати здатність рилпівірину підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, які транспортуються за участю Р-глікопротеїну та є більш чутливими до пригнічення Р-глікопротеїну у кишечнику (наприклад дабігатрану етексилату).

Було виявлено, що рилпівірин in vitro пригнічує білок-транспортер MATE-2K зі значенням IC50 ˂ 2,7 нм. Клінічна важливість цих даних невідома.

Інші взаємодії

Взаємодії між компонентами Комплери^®та іншими лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, наведено у таблиці 1 (підвищення позначається як «↑», зниження - як «↓», відсутність змін – як «↔»).

Таблиця 1: Взаємодії окремих(-ми) компонентів(-ами) Комплери^® та іншими лікарськими засобами

Лікарські засоби за терапевтичними групами	Вплив на концентрації лікарських засобів у сироватці крові. Зміна середньої процентної концентрації діючої речовини в AUC, Cmax, Cmin	Рекомендації стосовно одночасного застосування з Комплерою®
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ
Антиретровірусні лікарські засоби
Нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ/Н[т]ІЗТ)
Диданозин/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.	Одночасне застосування Комплери® та диданозину не рекомендується.
Диданозин (400 мг один раз на добу) / рилпівірин1	Диданозин: AUC: ↑ 12 % Cmin: Н/Д Cmax: ↔ Рилпівірин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Диданозин/ тенофовіру дизопроксил	Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу та диданозину призводить до 40–60 % підвищення концентрації диданозину в плазмі та збільшення ризику розвитку пов’язаних із диданозином побічних реакцій. Рідко повідомлялося про випадки панкреатиту та лактат-ацидозу, деякі з яких були летальними. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зниженням числа лімфоцитів CD4+ у результаті внутрішньоклітинної взаємодії, яка підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зменшена доза диданозину 250 мг одночасно з тенофовіру дизопроксилом була пов’язана повідомленнями про високу частоту випадків вірусологічної невдачі під час лікування декількома контрольованими комбінаціями для лікування ВІЛ-1-інфекції.

Інгібітори протеази (ІП) потенційовані (із застосуванням низьких доз ритонавіру)
Атазанавір/ритонавір/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.		Одночасне застосування Комплери® та інгібіторів протеази, підсилених ритонавіром, спричиняє підвищення концентрації рилпівірину в плазмі крові (пригнічення ферментів CYP3A). Коригування дози не потрібне.
Атазанавір/ритонавір/рилпівірин		Взаємодія не досліджувалася.
Атазанавір (300 мг один раз на добу) / ритонавір (100 мг один раз на добу) / тенофовіру дизопроксил (245 мг один раз на добу)		Атазанавір: AUC: ↓ 25 % Cmax: ↓ 28 % Cmin: ↓ 26 % Тенофовір: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 %
Дарунавір/ритонавір/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.
Дарунавір (800 мг один раз на добу) / ритонавір (100 мг один раз на добу) / рилпівірин1		Дарунавір: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11 % Cmax: ↔ Рилпівірин: AUC: ↑ 130 % Cmin: ↑ 178 % Cmax: ↑ 79 %
Дарунавір (300 мг один раз на добу) / ритонавір (100 мг один раз на добу) / тенофовіру дизопроксил (245 мг один раз на добу)		Дарунавір: AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 %
Лопінавір/ритонавір/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.
Лопінавір (400 мг два рази на добу) / ритонавір (100 мг два рази на добу)/ рилпівірин1 (м’які капсули)		Лопінавір: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11 % Cmax: ↔ Рилпівірин: AUC: ↑ 52 % Cmin: ↑ 74 % Cmax: ↑ 29 %
Лопінавір (400 мг два рази на добу) / ритонавір (100 мг два рази на добу) / тенофовіру дизопроксил (245 мг один раз на добу)		Лопінавір/ритонавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 %
Антагоністи CCR5
Маравірок/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.		Клінічно значуща взаємодія лікарських засобів не очікується. Коригування дози не потрібне.
Маравірок/рилпівірин		Взаємодія не досліджувалася.
Маравірок (300 мг два рази на добу) / тенофовіру дизопроксил (245 мг один раз на добу)		AUC: ↔ Cmax: ↔ Концентрація тенофовіру не вимірювалась, взаємодія не очікується.
Інгібітори переносу молекулярного ланцюга інтегрази
Ралтегравір/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.		Клінічно значуща взаємодія лікарських засобів не очікується. Коригування дози не потрібне.
Ралтегравір/рилпівірин		Ралтегравір: AUC: ↑ 9 % Cmin: ↑ 27 % Cmax: ↑ 10 % Рилпівірин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Ралтегравір (400 мг два рази на добу) / тенофовіру дизопроксил		Ралтегравір: AUC: ↑ 49 % C12h: ↑ 3 % Cmax: ↑ 64 % (механізм взаємодії невідомий) Тенофовір: AUC: ↓ 10 % C12h: ↓ 13 % Cmax: ↓ 23 %
Інші противірусні лікарські засоби
Ледипасвір/софосбувір (90 мг/400 мг один раз на добу)/ емтрицитабін / рилпівірин / тенофовіру дизопроксил (200 мг/25 мг/245 мг один раз на добу)		Ледипасвір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310074: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпівірин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 40 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 %		Коригування дози не рекомендується. Підвищені концентрації тенофовіру можуть підсилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, зокрема розлади з боку нирок. Слід вести ретельний моніторинг функції нирок.
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг один раз на добу)/ емтрицитабін / рилпівірин / тенофовіру дизопроксил (200 мг/25 мг/245 мг один раз на добу)	Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310074: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпівірин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 40 % Cmax: ↑ 44 % Cmin: ↑ 84 %		Коригування дози не рекомендується. Підвищені концентрації тенофовіру можуть підсилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, зокрема розлади з боку нирок. Слід вести ретельний моніторинг функції нирок.
Софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір (400 мг/100 мг/ 100 мг + 100 мг один раз на добу)5/ рилпівірин/емтрицитабін (25 мг/200 мг один раз на добу)6	Взаємодія з Комплерою® не досліджувалася. Очікуваний: Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310074: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Воксилапревір AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпівірин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ Cmax: ↑ Cmin: ↑		Коригування дози не рекомендується. Підвищені концентрації тенофовіру можуть підсилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, зокрема розлади з боку нирок. Слід вести ретельний моніторинг функції нирок.
Софосбувір/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.		Коригування дози не потрібне.
Софосбувір (400 мг один раз на добу) / рилпівірин (25 мг один раз на добу)	Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↑ 21 % GS-3310074: AUC: ↔ Cmax: ↔ Рилпівірин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Софосбувір/тенофовіру дизопроксил	Взаємодія не досліджувалася.
Рибавірин/тенофовіру дизопроксил	Рибавірин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: Н/Д		Коригування дози не потрібне.
Симепревір (150 мг один раз на добу) / рилпівірин (25 мг один раз на добу)	Симепревір: AUC: ↔ Cmax: ↑ 10 % Cmin: ↔ Рилпівірин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 25 %		Коригування дози не потрібне.
Симепревір (150 мг один раз на добу) / тенофовіру дизопроксил (245 мг один раз на добу)	Симепревір: AUC: ↓ 14 % Cmax: ↓ 15 % Cmin: ↓ 7 % Тенофовір: AUC: ↔ Cmax: ↑ 19 % Cmin: ↑ 24 %
Противірусні лікарські засоби проти вірусу герпесу
Фамцикловір/емтрицитабін	Фамцикловір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: Н/Д Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: Н/Д		Коригування дози не потрібне.
Протигрибкові
Кетоконазол/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.		Одночасне застосування Комплери® з азольними протигрибковими лікарськими засобами може спричинити підвищення концентрації рилпівірину в плазмі (пригнічення ферментів CYP3A).
Кетоконазол (400 мг один раз на добу) / рилпівірин1	Кетоконазол: AUC: ↓ 24 % Cmin: ↓ 66 % Cmax: ↔
Флуконазол2 Ітраконазол2 Посаконазол2 Вориконазол2	Рилпівірин: AUC: ↑ 49 % Cmin: ↑ 76 % Cmax: ↑ 30 %		При застосуванні рилпівірину в дозі 25 мг потреби в коригуванні дози немає.
Кетоконазол/ тенофовіру дизопроксил	Взаємодія не досліджувалася.
Антимікобактеріальні лікарські засоби
Рифабутин/емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.		Одночасне застосування Комплери® може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину в плазмі крові (індукція ферменту CYP3A). При одночасному застосуванні Комплери® з рифабутином слід додатково приймати 25 мг рилпівірину на добу одночасно з Комплерою®, протягом усього курсу лікування рифабутином.
Рифабутин (300 мг один раз на добу) / рилпівірин3	Рифабутин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ 25-О-дезацетил-рифабутин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Рифабутин (300 мг один раз на добу) / рилпівірин (25 мг один раз на добу)	Рилпівірин: AUC: ↓ 42 % Cmin: ↓ 48 % Cmax: ↓ 31 %
Рифабутин (300 мг один раз на добу) / рилпівірин (50 мг один раз на добу)	Рилпівірин: AUC: ↑ 16 %* Cmin: ↔* Cmax: ↑ 43 %* * порівняно із застосуванням рилпівірину 25 мг у вигляді монотерапії один раз на добу
Рифабутин/ тенофовіру дизопроксил	Взаємодія не досліджувалася.
Рифампіцин/ емтрицитабін	Взаємодія не досліджувалася.		Не слід застосовувати в поєднанні з рифампіцином, оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину в плазмі крові (індукція ферменту CYP3A). Це може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери®.
Рифампіцин (600 мг один раз на добу) / рилпівірин1	Рифампіцин: AUC: ↔ Cmin: Н/Д Cmax: ↔ 25-дезацетил-рифампіцин: AUC: ↓ 9 % Cmin: Н/Д Cmax: ↔ Рилпівірин: AUC: ↓ 80 % Cmin: ↓ 89 % Cmax: ↓ 69 %
Рифампіцин (600 мг один раз на добу) / тенофовіру дизопроксил (245 мг один раз на добу)	Рифампіцин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Тенофовір: AUC: ↔ Cmax: ↔
Рифапентин2	Взаємодія із жодним компонентом Комплери® не досліджувалася.		Не слід застосовувати Комплеру® в поєднанні з рифапентином, оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину в плазмі крові (індукція ферменту CYP3A). Це може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери®.
Антибіотики класу макролідів
Кларитроміцин Еритроміцин		Взаємодія із жодним компонентом Комплери® не досліджувалася.	Одночасне застосування Комплери® з антибіотиками-макролідами може спричинити підвищення концентрації рилпівірину в плазмі крові (індукція ферменту CYP3A). Якщо можливо, слід призначати альтернативні препарати, такі як азитроміцин.
ПРОТИСУДОМНІ
Карбамазепін Окскарбазепін Фенобарбітал Фенітоїн		Взаємодія із жодним компонентом Комплери® не досліджувалася.	Не слід застосовувати Комплеру® в поєднанні з цими антиконвульсантами, оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A). Це може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери®.
ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ
Дексаметазон (системне застосування, за винятком одноразового застосування)		Взаємодія із жодним компонентом Комплери® не досліджувалася.	Не слід застосовувати Комплеру® в поєднанні з дексаметазоном для системного застосування (за винятком одноразового застосування), оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве дозозалежне зниження концентрації рилпівірину в плазмі крові (індукція ферменту CYP3A). Це може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери® . Слід розглянути можливість застосування альтернативних препаратів, особливо для довготривалого лікування.
ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.	Не слід застосовувати Комплеру® одночасно з інгібіторами протонної помпи, оскільки це може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину в плазмі крові (зниження абсорбції, підвищення рівня pH шлунка). Це може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплеру®.
Омепразол (20 мг один раз на добу) / рилпівірин1		Омепразол: AUC: ↓ 14 % Cmin: Н/Д Cmax: ↓ 14 %
Лансопразол2 Рабепразол2 Пантопразол2 Езомепразол2		Рилпівірин: AUC: ↓ 40 % Cmin: ↓ 33 % Cmax: ↓ 40 %
Омепразол/ тенофовіру дизопроксил		Взаємодія не досліджувалася.
АНТАГОНІСТИ H2-РЕЦЕПТОРІВ
Фамотидин/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.	Комбінацію Комплери® та антагоністів H2-рецепторів слід застосовувати з особливою обережністю, оскільки одночасне застосування може спричинити значне зменшення концентрації рилпівірину в плазмі крові (зниження абсорбції, підвищення рівня pH шлунка). Слід застосовувати лише ті блокатори H2-рецепторів, які можуть призначатися один раз на добу. Необхідно дотримуватися жорсткого порядку прийому H2-рецепторів: щонайменше за 12 годин до або мінімум через 4 години після прийому Комплери®.
Фамотидин (одноразовий прийом у дозі 40 мг за 12 годин до прийому рилпівірину)1 Циметидин2 Нізатидин2 Ранітидин2		Рилпівірин: AUC: ↓ 9 % Cmin: Н/Д Cmax: ↔
Фамотидин (одноразовий прийом у дозі 40 мг за 2 годин до прийому рилпівірину)1		Рилпівірин: AUC: ↓ 76 % Cmin: Н/Д Cmax: ↓ 85 %
Фамотидин (одноразовий прийом у дозі 40 мг через 4 години після прийому рилпівірину)1		Рилпівірин: AUC: ↑ 13 % Cmin: Н/Д Cmax: ↑ 21 %
Фамотидин/ тенофовіру дизопроксил		Взаємодія не досліджувалася.
АНТАЦИДИ
Антациди (наприклад гідроксид алюмінію або магнію, карбонат кальцію)		Взаємодія з жодним із компонентів препарату Комплери® не досліджувалася.	Комбінацію Комплери® та антацидів слід застосовувати з обережністю, оскільки одночасне застосування може спричинити значне зменшення концентрації рилпівірину в плазмі крові (зниження абсорбції, підвищення рівня pH шлунка). Антациди слід приймати щонайменше за 2 години до або через 4 години після прийому Комплери®.
НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.	При одночасному застосуванні метадону та Комплери® потреби в коригуванні дози немає. Однак рекомендується проведення клінічного спостереження, оскільки може виникнути потреба в корекції підтримувальної терапії метадону для деяких пацієнтів.
Метадон (індивідуальна доза 60–100 мг один раз на добу) / рилпівірин		R(-) метадон: AUC: ↓ 16 % Cmin: ↓ 22 % Cmax: ↓ 14 % Рилпівірин: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* *на основі історичного контролю
Метадон/ тенофовіру дизопроксил		Метадон: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Тенофовір: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
АНАЛЬГЕТИКИ
Парацетамол/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.	Коригування дози не потрібне.
Парацетамол (одноразовий прийом у дозі 500 мг)/ рилпівірин1		Парацетамол: AUC: ↔ Cmin: Н/Д Cmax: ↔ Рилпівірин: AUC: ↔ Cmin: ↑ 26 % Cmax: ↔
Парацетамол/тенофовіру дизопроксил		Взаємодія не досліджувалася.
ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинілестрадіол/норетиндрон/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.	Коригування дози не потрібне.
Етинілестрадіол (0,035 мг один раз на добу) /рилпівірин Норетиндрон (1 мг один раз на добу) / рилпівірин		Етинілестрадіол: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↑ 17 % Норетиндрон: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Рилпівірин: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* *на основі історичного контролю
Етинілестрадіол /норетиндрон / тенофовіру дизопроксил		Етинілестрадіол: AUC: ↔ Cmax: ↔ Тенофовір: AUC: ↔ Cmax: ↔
Норгестимат /етинілестрадіол / тенофовіру дизопроксил		Норгестимат: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: НР Етинілестрадіол: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Коригування дози не потрібне.
АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ
Дигоксин/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.	Коригування дози не потрібне.
Дигоксин/рилпівірин		Дигоксин: AUC: ↔ Cmin: Н/Д Cmax: ↔
Дигоксин / тенофовіру дизопроксил		Взаємодія не досліджувалася.
АНТИКОАГУЛЯНТИ
Дабігатрану етексилат		Взаємодія з жодним із компонентів препарату Комплери® не досліджувалася.	Не слід виключати ризику підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові (пригнічення Р-глікопротеїну в кишечнику). Комбінацію Комплери® та дабігатрану етексилату слід застосовувати з обережністю.
ІМУНОСУПРЕСАНТИ
Такролімус/ тенофовіру дизопроксил/ емтрицитабін		Такролімус: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: Н/Д Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: Н/Д Тенофовір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: Н/Д	Коригування дози не потрібне.
АНТИДІАБЕТИЧНІ ПРЕПАРАТИ
Метформін/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.	Коригування дози не потрібне.
Метформін (850 мг разова доза) / рилпівірин		Метформін: AUC: ↔ Cmin: Н/Д Cmax: ↔
Метформін/ тенофовіру дизопроксил		Взаємодія не досліджувалася.
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Екстракт звіробою (Hypericum perforatum)		Взаємодія з жодним із компонентів препарату Комплери® не досліджувалася.	Не слід застосовувати Комплеру® одночасно з препаратами, які містять екстракт звіробою, оскільки це може спричинити значне зменшення концентрації рилпівірину в плазмі крові. Це може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери®.
ІНГІБІТОРИ HMG COA РЕДУКТАЗИ
Аторвастатин/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.	Коригування дози не потрібне.
Аторвастатин (40 мг один раз на добу) / рилпівірин1		Аторвастатин: AUC: ↔ Cmin: ↓ 15 % Cmax: ↑ 35 % Рилпівірин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↓ 9 %
Аторвастатин / тенофовіру дизопроксил		Взаємодія не досліджувалася.
ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5 ТИПУ (PDE-5)
Силденафіл/емтрицитабін		Взаємодія не досліджувалася.	Коригування дози не потрібне.
Силденафіл (одноразовий прийом у дозі 50 мг) / рилпівірин1		Силденафіл: AUC: ↔ Cmin: Н/Д Cmax: ↔
Варденафіл2 Тадалафіл2		Рилпівірин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Силденафіл / тенофовіру дизопроксил		Взаємодія не досліджувалася.

Н/Д — немає даних

¹ Вивчення цієї взаємодії проводилось із застосуванням дози, що перевищує рекомендовану дозу рилпівірину гідрохлориду, з метою оцінки максимального ефекту від супутнього застосування препарату. Рекомендована доза відповідає 25 мг рилпівірину один раз на добу.

² Ці лікарські засоби належать до класу, у межах якого можуть спостерігатись аналогічні взаємодії.

³ Вивчення цієї взаємодії проводилось із застосуванням дози, що перевищує рекомендовану дозу рилпівірину гідрохлориду, з метою оцінки максимального ефекту від супутнього застосування препарату.

⁴ Основний циркулюючий метаболіт софосбувіру.

⁵ Дослідження проводилося із застосуванням додаткової дози воксилапревіру 100 мг для досягнення концентрації воксилапревіру, очікуваної в пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту C (HCV).

⁶ Дослідження проводилося із застосуванням таблетки комбінованого препарату з фіксованою дозою емтрицитабіну/рилпівірину/тенофовіру алафенаміду.

Особливості застосування.

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати залишковий ризик передачі інфекції. Слід вживати відповідних заходів безпеки для запобігання передачі вірусу відповідно до настанов.

Вірусологічна невдача та розвиток резистентності.

Застосування Комплери^® не оцінювали в пацієнтів із попередньою вірусологічною невдачею лікування іншими антиретровірусними препаратами. Даних для підтвердження ефективності застосування Комплери^® пацієнтам із попередньою невдачею лікування ННІЗТ недостатньо. При застосуванні Комплери^® слід керуватися даними тестувань щодо резистентності та (або) даними щодо резистентності в анамнезі.

В об’єднаному аналізі ефективності двох клінічних досліджень фази III (C209 [ECHO] та C215 [THRIVE]) тривалістю 96 тижнів пацієнти, які отримували лікування за схемою емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил + рилпівірин, із вихідним вірусологічним навантаженням >100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл мали вищий ризик вірусологічної невдачі (17,6 % при лікуванні рилпівірином у порівнянні з 7,6 % при лікуванні ефавіренцом) у порівнянні з пацієнтами з вихідним вірусологічним навантаженням ≤ 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл (5,9 % при лікуванні рилпівірином у порівнянні з 2,4 % при лікуванні ефавіренцом). Частота вірусологічної невдачі в пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил + рилпівірин, на тижнях 48 і 96 становила 9,5 % та 11,5 % відповідно, порівняно з 4,2 % і 5,1 % в групі прийому комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил + ефавіренц. Різниця між частотою нових вірусологічних невдач у період з тижня 48 по 96 у групах рилпівірину та ефавіренцу не була клінічно значущою. Пацієнти з вихідним вірусологічним навантаженням >100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл та вірусологічною невдачею попереднього лікування показали вищу резистентність, набуту за час лікування, до ННІЗТ. Резистентність до ламівудину/емтрицитабіну розвивалася частіше в пацієнтів із вірусологічно невдалим лікуванням рилпівірином, ніж у пацієнтів із вірусологічно невдалим лікуванням ефавіренцом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Порушення з боку серцево-судинної системи

У надтерапевтичних дозах (75 мг та 300 мг один раз на добу) рилпівірин спричиняв подовження інтервалу QTк на електрокардіограмі (ЕКГ) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»). Рилпівірин, що застосовується в рекомендованій дозі по 25 мг один раз на добу не чинить суттєвого клінічного впливу на інтервал QTк. Комплеру^® слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Не слід одночасно застосовувати Комплеру^® з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил, тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). Комплеру^® не слід застосовувати одночасно з рилпівірину гідрохлоридом, за винятком необхідності коригування дози рилпівірину при одночасному застосуванні з рифабутином. Не слід застосовувати Комплеру^® одночасно з адефовіру дипівоксилом (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування Комплери^® та диданозину не рекомендується, оскільки вплив диданозину значно підвищується після одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, що може збільшувати ризик розвитку пов’язаних з диданозином побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки панкреатиту та лактат-ацидозу, деякі з яких були летальними.

Ниркова недостатність

Комплеру^®Не рекомендується призначати пацієнтам із нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (КК 50 мл/хв). Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня необхідна корекція інтервалу дозування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу, чого не можна досягти при прийомі комбінованої таблетки (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Треба уникати застосування Комплери^® одночасно з нефротоксичними лікарськими засобами або відразу після лікування ними. Якщо одночасного прийому Комплери^® та нефротоксичних засобів неможливо уникнути, слід здійснювати щотижневий контроль функції нирок (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності після застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у високих дозах або при одночасному застосуванні декількох НПЗП пацієнтами, які застосовували тенофовіру дизопроксил і у яких були фактори ризику ниркової дисфункції. Рекомендується належний моніторинг функції нирок при одночасному застосуванні Комплери^® та НПЗП.

Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (зокрема синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу в клінічній практиці.

Рекомендується оцінювати КК в усіх пацієнтів перед початком застосування Комплери^® та контролювати функцію нирок (КК та рівень фосфатів у сироватці) через 2–4 тижні лікування, через три місяці та надалі через кожні 3–6 місяців у пацієнтів, які не мають факторів ризику щодо нирок. Для пацієнтів із підвищеним ризиком ниркової недостатності треба розглянути необхідність проведення більш частих перевірок функції нирок.

Якщо рівень фосфату в сироватці крові мг/дл (0,48 ммоль/л) або КК зменшений до 50 мл/хв у пацієнта, який отримує Комплеру^®, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом одного тижня, зокрема визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ  «Побічні реакції» Проксимальна тубулопатія). Оскільки Комплера^® є комбінованим препаратом і зміна інтервалу застосування окремих його компонентів неможлива, необхідно припинити лікування пацієнтів Комплерою^® з підтвердженим зниженням КК до 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). У разі прогресуючого зниження функції нирок слід розглянути можливість припинення лікування Комплерою^®, якщо інша причина не встановлена. У разі необхідності припинення терапії одним із компонентів Комплери^® або зміни дози емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксил можуть застосовуватися як окремі препарати.

Вплив на кісткову тканину

За допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (ДЕРА) в обох дослідженнях фази III (C209 та C215) спостерігався вплив рилпівірину в порівнянні із контрольним, загальним та фоновим режимом терапії на зміни мінеральної щільності кісток (МЩК) усього тіла та мінерального складу кісток (МСК) на тижнях 48 та 96. Дослідження за допомогою ДЕРА показали, що невелике, проте статистично значуще зниження МЩК всього тіла та МСК відносно вихідного рівня було аналогічним для групи рилпівірину та контрольної групи на тижнях 48 та 96. Не виявлено різниці в змінах МЩК усього тіла та МСК відносно вихідного рівня в групі рилпівірину порівняно з контрольною групою, у загальній популяції або в пацієнтів, які отримують базисне лікування, зокрема тенофовіру дизопроксил.

Під час 144‑тижневого контрольованого клінічного дослідження, у якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу зі ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом, у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення МЩК стегна та хребта. Зниження МЩК хребта та зміни біомаркерів кісткової тканини від вихідного рівня були значно більшими в групі, що отримувала тенофовіру дизопроксил через 144 тижні. Зниження мінеральної щільності кісток стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів.

Проте через 144 тижні не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних кісткових патологій.

Під час інших досліджень (проспективних та крос-секційних) найбільш значущі зниження МЩК спостерігалися в пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил у складі терапії, що містила інгібітори протеази (ІП). Для пацієнтів з остеопорозом із високим ризиком переломів кісток слід розглянути альтернативні режими лікування.

Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, слід отримати відповідні консультації.

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які проходять антиретровірусне лікування, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікарям слід керуватися поточними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для оптимального контролю ВІЛ-інфекції в пацієнтів із коінфекцією вірусу гепатиту В (ВГВ).

У разі супутньої антивірусної терапії гепатиту В або С необхідно також звертатися до відповідних коротких характеристик цих лікарських засобів.

Безпека та ефективність застосування Комплери^® при лікуванні хронічної інфекції ВГВ не встановлені. Емтрицитабін та тенофовір окремо та в комбінації продемонстрували активність проти ВГВ у дослідженнях фармакодинаміки (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Припинення лікування Комплерою^® пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та ВГВ може бути пов’язане з тяжким загостренням перебігу гепатиту. Слід проводити ретельне спостереження за пацієнтами, які припинили лікування Комплерою^®, із контролем як клінічного стану, так і лабораторних показників щонайменше протягом декількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту В. Пацієнтам з прогресуючим захворюванням печінки або цирозом не рекомендується припиняти лікування, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до декомпенсації печінкової недостатності.

Захворювання печінки

Безпека та ефективність застосування Комплери^® пацієнтам зі значними розладами печінки не вивчалися. Фармакокінетика емтрицитабіну в пацієнтів із печінковою недостатністю не досліджувалася. Емтрицитабін не метаболізується в значній мірі ферментами печінки, тому вплив порушень функції печінки має бути обмежений. Немає потреби в коригуванні дози рилпівірину гідрохлориду для пацієнтів із легким або помірним порушенням функції печінки (клас A або B за ЧТП). Застосування рилпівірину гідрохлориду пацієнтам із тяжкою формою печінкової недостатності (клас С за ЧТП) не досліджувалося. Фармакокінетика тенофовіру досліджувалася в пацієнтів із печінковою недостатністю, потреби в коригуванні дози для цих пацієнтів немає.

Малоймовірно, що корекція дози Комплери^® буде необхідна пацієнтам із печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). З обережністю слід призначати Комплеру^® пацієнтам із печінковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (клас В за ЧТП) та не рекомендується для застосування пацієнтам із печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за ЧТП).

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, зокрема хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (CART), і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки в таких пацієнтів, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Тяжкі реакції з боку шкіри

У післяреєстраційний період застосування Комплери^® повідомлялося про випадки серйозних реакцій з боку шкіри з системними проявами, які включали, зокрема, висипи з лихоманкою, бульозні висипи, кон’юнктивіт, ангіоневротичний набряк, підвищення рівнів біохімічних показників функції печінки та (або) еозинофілію. Ці симптоми зникали після припинення лікування Комплерою^®. При появі реакцій з боку шкіри та (або) слизових оболонок слід негайно припинити застосування Комплери^® та вжити необхідних лікувальних заходів.

Маса тіла та метаболічні показники

Протягом антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівнів ліпідів у крові, а також глюкози. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з боротьбою організму пацієнта із захворюванням або зі способом життя. У деяких випадках був встановлений зв’язок підвищення рівня ліпідів із лікуванням, у той час же час не зібрано достатньо доказів зв’язку збільшення маси тіла з лікуванням. Слід керуватися настановами щодо лікування ВІЛ-інфекції в питаннях моніторингу рівня ліпідів та глюкози в крові. Порушення обміну ліпідів слід лікувати згідно з клінічною практикою.

Порушення мітохондріальної функції в дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу нуклеозидних аналогів

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть призводити до ураження мітохондрій різного ступеня, особливо ставудин, диданозин та зидовудин. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та (або) в постнатальний період; такі повідомлення переважним чином стосувалися режимів лікування, що містили зидовудин. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто були тимчасовими. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими чи постійними. Ці результати необхідно враховувати для будь-якої дитини, яка зазнала впливу аналогів нуклеозидів та нуклеотидів в утробі та в якої наявні тяжкі клінічні прояви невідомої етіології, особливо неврологічні прояви. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації застосовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку введення комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців після початку CART. Як приклад можна навести цитомегаловірусний риніт, генералізовані та (або) місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis jirovecii. Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких запалень і проводити відповідну терапію.

Також були повідомлення про аутоімунні захворювання, асоційовані з реактивацією імунітету (наприклад, хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Етіологія обґрунтована багатьма факторами (зокрема застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжка імуносупресія, збільшення індексу маси тіла); випадки остеонекрозу відмічалися особливо в пацієнтів із прогресуючою хворобою ВІЛ та (або) тривалою дією CART. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують ломоту та біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Пацієнти літнього віку

Застосування Комплери^® пацієнтам віком від 65 років не досліджувалося. Пацієнти літнього віку ймовірніше мають знижену функцію нирок, тому слід з обережністю призначати Комплеру^® пацієнтам літнього віку (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Допоміжні речовини

Комплера^® містить лактози моногідрат. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Вагітність

Під час вагітності спостерігалися нижчі концентрації рилпівірину при його застосуванні в дозі 25 мг один раз на добу. У дослідженнях фази III (C209 та C215) зниження рівня впливу рилпівірину, подібного до того, що спостерігається під час вагітності, було пов’язано з підвищеним ризиком вірусологічної невдачі, тому слід ретельно контролювати вірусологічне навантаження. Як альтернативу можна розглянути можливість переходу на іншу схему лікування антиретровірусним препаратом.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / методи контрацепції у чоловіків і жінок

Комплеру^®Слід приймати в комбінації з ефективними засобами контрацепції.

Вагітність

Достатніх та добре контрольованих досліджень застосування Комплери^® або діючих речовин, що входять до її складу, за участю вагітних жінок не проводилося. Дані щодо застосування рилпівірину вагітним жінкам обмежені (менше 300 результатів вагітностей). Під час вагітності спостерігалися нижчі концентрації рилпівірину, тому слід проводити ретельний моніторинг вірусного навантаження. Велика кількість даних стосовно вагітних жінок (більше ніж 1000 результатів вагітностей) свідчить про відсутність вроджених вад або токсичного впливу на ембріон/новонародженого, пов’язаних із прийомом емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу.

Дослідження на тваринах не вказують на безпосередній або опосередкований шкідливий вплив на репродуктивну функцію компонентів Комплери^®.

Бажано, як запобіжний захід, уникати застосування Комплери^® в період вагітності.

Годування груддю

Емтрицитабін та тенофовір екскретуються в грудне молоко людини. Невідомо, чи потрапляє рилпівірин у грудне молоко людини.

Існує обмежена кількість даних щодо впливу всіх компонентів Комплери^® на новонароджених/немовлят. Годування груддю слід припинити під час лікування Комплерою^®.

З метою уникнення передачі ВІЛ немовлятам ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не слід годувати немовлят груддю.

Фертильність

Немає даних щодо впливу Комплери^® на здатність до народжування в людей. Дослідження на тваринах не виявили шкідливого впливу емтрицитабіну, рилпівірину гідрохлориду або тенофовіру дизопроксилу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та іншими механізмами.

Вплив препарату Комплери^® на здатність керувати транспортом та працювати з іншими механізмами відсутній або незначний. Однак пацієнти мають бути поінформовані про те, що повідомлялося про випадки запаморочення, втомлюваності та сонливості під час лікування компонентами Комплери^®. Це слід враховувати під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен починати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування

Дорослі: Рекомендована доза Комплери^® – 1 таблетка 1 раз на день перорально. Препарат Комплера^®слід приймати під час їди.

У разі необхідності припинення терапії одним з компонентів Комплери^® або зміни дози емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксилу фумарат можна застосовувати як окремі препарати. За додатковою інформацію звертайтеся до затверджених інструкцій для медичного застосування таких препаратів.

У разі пропуску прийому Комплери^® в межах 12 годин від звичайного часу прийому пропущену таблетку слід прийняти з їжею якомога швидше та відновити звичний режим прийому лікарського засобу. Якщо з часу звичайного прийому пройшло більше 12 годин, слід відновити звичний режим прийому Комплери^®, не приймаючи пропущену таблетку.

Якщо протягом 4 годин після прийому Комплери^® сталося блювання, слід прийняти ще одну таблетку з їжею. Якщо блювання сталося більше ніж через 4 години після прийому Комплери^®, пацієнту не слід приймати додаткову дозу.

Коригування дози. При одночасному застосуванні Комплери^® з рифабутином слід додатково приймати 25 мг рилпівірину на добу одночасно з Комплерою^® протягом усього курсу лікування рифабутином.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Застосування препарату пацієнтам віком від 65 років не вивчалося. Слід з обережністю призначати Комплеру^® пацієнтам літнього віку (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок. Застосування Комплери^® призводило до невеликого збільшення середнього рівня креатиніну в сироватці крові на початку лікування, яке залишалося стабільним і не вважалося клінічно значущим (див. розділ «Побічні реакції»).

Обмежені дані клінічних досліджень свідчать на користь прийому Комплери^® 1 раз на день пацієнтами з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв). Однак дані довготривалих досліджень з безпеки застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів з легким порушенням функції нирок не оцінювалися. Застосування Комплери^® таким пацієнтам показане, лише якщо потенційні переваги лікування переважають потенційний ризик.

Не рекомендується призначати Комплеру^® пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну

Пацієнти з порушенням функції печінки. Існує обмежена інформація щодо застосування Комплери^® пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю (клас А або В за Чайльдом - Туркоттом - П’ю (ЧТП)). Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з легкою або помірною формою печінкової недостатності. Слід з обережністю призначати Комплеру^® пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Застосування Комплери^® пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності (клас С за ЧТП) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Комплеру^® таким пацієнтам.

У разі припинення лікування Комплерою^® пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В слід проводити ретельний моніторинг стану таких пацієнтів щодо ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Препарат Комплера^® слід приймати перорально під час їди один раз на добу. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою. Не слід розжовувати, подрібнювати або розламувати таблетки, оскільки це може впливати на всмоктування лікарського засобу.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Комплери^® дітям (віком до 18 років) не встановлені. Застосування дітям (віком до 18 років) не рекомендовано.

Передозування.

У разі передозування може підвищитися ризик побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням Комплери^® та її окремих компонентів.

У разі передозування пацієнт має перебувати під наглядом щодо ознак токсичності та за потреби слід застосовувати стандартну підтримувальну терапію, зокрема обстеження клінічного стану пацієнта, контроль основних показників стану організму та ЕКГ (інтервал QT).

Специфічного антидоту при передозуванні Комплери^® не існує. До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру виводиться шляхом гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу. Оскільки рилпівірин значною мірою зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз може суттєво прискорити виведення активної речовини з організму. Подальше лікування має здійснюватися відповідно до клінічних показань або рекомендацій національного токсикологічного центру, якщо такий є.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Комбінацію емтрицитабіну, рилпівірину та тенофовіру дизопроксилу досліджували за компонентами препарату в пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусне лікування (дослідження фази III C209 та C215). Режим застосування однієї таблетки Комплери^® досліджувався в пацієнтів із вірусною супресією, яких переводили з лікування підсиленим ритонавіром інгібітором протеази (дослідження GS-US-264-0106 фази III) або з комбінації ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил (дослідження GS-US-264-0111 фази IIb). У пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, найчастішими побічними реакціями, що вважалися ймовірними або були ймовірно пов’язаними з прийомом рилпівірину гідрохлориду та емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу, були нудота (9 %), запаморочення (8 %), незвичайні сновидіння (8 %), головний біль (6 %), діарея (5 %) та безсоння (5 %) (об’єднані дані з клінічних досліджень C209 та C215 фази III). У пацієнтів із вірусною супресією, яких переводили на лікування Комплерою^®, найчастішими побічними реакціями, що вважалися ймовірними або були ймовірно пов’язаними з прийомом Комплери^®, були слабкість (3 %), діарея (3 %), нудота (2 %) та безсоння (2 %) (дані за 48 тижнів із дослідження GS-US-264-0106 фази III). Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу в цих дослідженнях був порівнянним із попереднім досвідом окремого застосування цих лікарських засобів із іншими антиретровірусними засобами.

У пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил, спостерігалися рідкісні випадки ниркової недостатності та дисфункції, а також нечасті випадки проксимальної ниркової тубулопатії (зокрема синдрому Фанконі), що іноді призводить до кісткової аномалії (зрідка сприяє переломам). Пацієнтам, що отримують Комплеру^®, рекомендується проводити моніторинг функції нирок.

Припинення лікування Комплерою^® пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та ВГВ може бути пов’язане з тяжким загостренням перебігу гепатиту.

Зведена таблиця побічних реакцій

Побічні реакції, що, можливо, були пов’язані з впливом компонентів Комплери^® та спостерігалися в клінічних дослідженнях та в післяреєстраційний період, наведено в таблиці 2 нижче та розподілено за класами систем органів та частотою виникнення. У кожній групі за частотою побічні явища представлені у порядку спадання тяжкості їх прояву. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до ≥ 1/1 000 до ≥ 1/10 000 до

Таблиця 2: Зведена таблиця побічних реакцій на основі даних клінічних досліджень та досвіду післяреєстраційного застосування Комплери^® та її компонентів

Частота	Побічна реакція
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Часто:	нейтропенія1, зниження кількості лейкоцитів2, зниження рівня гемоглобіну2, зниження кількості тромбоцитів2
Нечасто:	анемія1, 4
Порушення з боку імунної системи
Часто:	алергічні реакції1
Нечасто:	синдром імунної реактивації
Порушення з боку обміну речовин та харчування
Дуже часто:	підвищення загального рівня холестеролу (натще)2, підвищення рівня холестерину ЛПНЩ (натще)2, гіпофосфатемія3, 5
Часто:	гіпертригліцеридемія1,2, гіперглікемія1, зниження апетиту2
Нечасто:	гіпокаліємія3, 5
Рідко:	лактат-ацидоз3
Порушення з боку психіки
Дуже часто:	безсоння1, 2
Часто:	депресія2, пригнічений настрій2, розлади сну2, аномальні сновидіння1, 2
Порушення з боку нервової системи
Дуже часто:	головний біль1, 2, 3, запаморочення1, 2, 3
Часто:	сонливість2
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто:	підвищений рівень амілази підшлункової залози2, блювання1, 2, 3, діарея1, 3, нудота1, 2, 3
Часто:	підвищений рівень амілази, зокрема амілази підшлункової залози1, підвищений рівень ліпази сироватки1, 2, біль у животі1, 2, 3, дискомфорт у ділянці живота2, здуття живота3, диспепсія1, метеоризм3, сухість у роті2
Нечасто:	панкреатит3
Порушення боку печінки та жовчовивідної системи
Дуже часто:	підвищений рівень трансаміназ (АСТ та (або) АЛТ)1, 2, 3
Часто:	підвищений рівень білірубіну1, 2
Рідко:	гепатит3, жирова дегенерація печінки3
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часто:	висипання1, 2, 3
Часто:	везикулобульозне висипання1, гнійничкові висипання1, кропив’янка1, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація)1, 4, макулопапульозні висипання1, свербіж1
Нечасто:	ангіоневротичний набряк1, 3, 6, тяжкі реакції з боку шкіри з системними проявами7
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Дуже часто:	підвищений рівень креатинкінази1
Нечасто:	рабдоміоліз3, 5, м’язова слабкість3, 5
Рідко:	остеомаляція (проявляється як біль у кістках та іноді є однією з причин переломів)3, 5, 8, міопатія3, 5
Порушення з боку сечовидільної системи
Нечасто:	проксимальна ниркова тубулопатія, зокрема синдром Фанконі3, підвищений рівень креатиніну3, протеїнурія3
Рідко:	ниркова недостатність (гостра та хронічна)3, гострий некроз канальців3, нефрит (зокрема гострий інтерстиціальний нефрит)3, 8, нефрогенний нецукровий діабет3
Загальні розлади та порушення в місці введення
Дуже часто:	астенія1, 3
Часто:	біль1, стомлюваність2

1 Побічна реакція, пов’язана з прийомом емтрицитабіну.

2 Побічна реакція, пов’язана з прийомом рилпівірину гідрохлориду.

3 Побічна реакція, пов’язана з прийомом тенофовіру дизопроксилу.

4 Якщо емтрицитабін застосовувався дітям, частою була анемія та дуже частою — зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) (див. розділ  «Діти»).

5 Ця побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона пов’язана з тенофовіру дизопроксилом за відсутності цього захворювання.

6 Ця побічна реакція спостерігалася рідко при прийомі тенофовіру дизопроксилу. Вона також була виявлена при застосуванні емтрицитабіну в період післяреєстраційного спостереження, проте не спостерігалася під час рандомізованих контрольованих клінічних досліджень застосування емтрицитабіну в дорослих чи дітей із ВІЛ. Категорія частоти була визначена як «нечасто» зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали емтрицитабін у цих клінічних дослідженнях (n = 1563).

7 Ця побічна реакція була виявлена у результаті післяреєстраційного спостереження для Комплери^® (комбінований препарат із фіксованою дозою), проте не спостерігалася в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях застосування Комплери^®. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали Комплеру^® чи всі її компоненти в межах рандомізованих контрольованих клінічних досліджень (n = 1261). Див. розділ «Опис деяких побічних реакцій».

8 Ця побічна реакція була виявлена в післяреєстраційний період при застосуванні тенофовіру дизопроксилу, проте не спостерігалася під час рандомізованих контрольованих клінічних досліджень чи програми розширеного доступу для тенофовіру дизопроксилу. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксил під час рандомізованих контрольованих клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n = 7319).

Лабораторні відхилення

Ліпіди

На тижні 96 об’єднаних досліджень C209 та C215 фази III у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусне лікування, в групі прийому рилпівірину середня зміна рівня холестерину (натще) від вихідного значення становила 5 мг/дл, рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) (натще) — 4 мг/дл, рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) (натще) — 1 мг/дл, тригліцеридів (натще) — 7 мг/дл. На тижні 48 дослідження GS-US-264-0106 фази III у пацієнтів із вірусною супресією, які перейшли на лікування Комплери^® з лікування підсиленим ритонавіром інгібітором протеази, середня зміна рівня холестерину (натще) від вихідного значення становила 24 мг/дл, рівня холестерину ЛПВЩ (натще) — 2 мг/дл, рівня холестерину ЛПНЩ (натще) — 16 мг/дл, тригліцеридів (натще) — 64 мг/дл.

Опис окремих побічних реакцій

Ниркова недостатність

Оскільки Комплера^® може вражати нирки, рекомендується проводити моніторинг функції нирок (див. розділ «Резюме профілю безпеки»). Проксимальна ниркова тубулопатія зазвичай минала або ставала менш тяжкою після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу. Проте в деяких пацієнтів зниження КК відновлювалося не повністю, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу. Пацієнти з ризиком розвитку порушення функції нирок (наприклад пацієнти з вихідними чинниками ризику щодо нирок, останньою стадією ВІЛ-інфекції або пацієнти, які отримують супутні нефротоксичні препарати) мають підвищений ризик неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення застосування тенофовіру дизопроксилу.

Взаємодія з диданозином

Одночасне застосування Комплери^® та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до 40–60 % підвищення концентрації диданозину в сироватці та збільшує ризик побічних реакцій, спричинених диданозином. Рідко повідомлялося про випадки панкреатиту та лактат-ацидозу, деякі з яких були летальними.

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можуть підвищуватися маса тіла, рівні ліпідів та глюкози в крові.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом у період початку CART можуть виникати запальні реакції на безсимптомні або опортуністичні інфекції. Повідомлялося також про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак час розвитку таких порушень є більш варіабельним та можливий через тривалий час після початку лікування.

Остеонекроз

Спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо в пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою хворобою ВІЛ або при тривалій CART. Частота цих випадків невідома.

Тяжкі реакції з боку шкіри

У післяреєстраційний період застосування Комплери^® повідомлялося про випадки серйозних реакцій з боку шкіри із системними проявами, які включали висип із високою температурою, бульозні висипи, кон’юнктивіт, ангіоневротичний набряк, підвищення рівнів біохімічних показників функції печінки та (або) еозинофілію (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Існує обмежена кількість даних про безпеку препарату для дітей (віком до 18 років). Застосування Комплери^® цій групі пацієнтів не рекомендується.

При застосуванні емтрицитабіну (одного із компонентів Комплери^®) дітям нижчезазначені побічні реакції спостерігалися з більшою частотою, ніж у дорослих: часто — анемія (9,5 %) та дуже часто — зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) (31,8 %) (див «Зведена таблиця побічних реакцій»).

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Застосування Комплери^® пацієнтам віком від 65 років не досліджувалося. Пацієнти літнього віку ймовірніше мають знижену функцію нирок, тому слід з обережністю призначати Комплеру^® пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Оскільки тенофовіру дизопроксил може призвести до нефротоксичності, рекомендується проводити ретельний моніторинг ниркової функції всіх пацієнтів із нирковою недостатністю, які отримують лікування Комплерою^®.

Пацієнти із коінфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С

Профіль побічних реакцій емтрицитабіну, рилпівірину гідрохлориду і тенофовіру дизопроксилу у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/вірусом гепатиту В або ВІЛ/вірусом гепатиту С аналогічний тому, що спостерігається в пацієнтів, інфікованих лише ВІЛ. Проте, як слід очікувати, в цій популяції пацієнтів підвищення рівнів AСT та AЛT спостерігається більш часто, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Загострення гепатиту після припинення лікування

Після припинення лікування Комплерою^® в пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та ВГВ спостерігались клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою для захисту від відкривання дітьми. Флакон містить пакетик(и) з осушувачем. По 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Відповідальний за випуск серії:

Янссен-Сілаг С. п. А./Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віа С. Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины