КЛИМОДИЕН

Состав

Действующие вещества: estradiol valerate, dienogest;

1 таблетка содержит 2 мг эстрадиола валерат и 2 мг диеногеста;

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный кукурузный, повидон К25, магния стеарат, сахароза, глюкозный сироп, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), макрогол 35000, воск карнаубский.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые блестящие таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Комбинированные препараты, содержащие гестагены и эстрогены.

Код АТХ G03F A15.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Эстрадиола валерат.

Действующее вещество, синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эстрадиола, что содержится в организме человека. Он компенсирует уменьшенное выработки эстрогена у женщин в период менопаузы и ослабляет связанные с этим состоянием симптомы.

Диеногест.

Диеногест является производным нортестостерона, что in vitro проявляет в 10-30 раз меньше сродство к рецепторам прогестерона по сравнению с другими синтетическими прогестагенами. Данные исследований на животных, проведенных иn vivo, свидетельствуют о его значительную прогестагеновом действие. Иn vivo диеногест не проявляет выраженной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной действия.

Поскольку эстрогены способствуют росту эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск возникновения гиперплазии и карциномы эндометрия. Сопутствующий прием гестагена значительно уменьшает риск гиперплазии эндометрия, вызванный применением эстрогена у женщин без гистерэктомии.

Информация по материалам клинических исследований:

• уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и интенсивности кровотечений;

• уменьшение интенсивности менопаузальных симптомов достигается в течение нескольких первых недель лечения;

• после 10-12 месяцев лечения примерно в 83-86% женщин возникает аменорея. Прорывные кровотечения и / или кровянистые выделения наблюдались в 28-33% женщин в течение первых трех месяцев лечения и в 14-17% женщин в течение 10-12 месяцев лечения.

Фармакокинетика

Эстрадиола валерат.

Абсорбция. Эстрадиола валерат после перорального применения полностью абсорбируется. Распад на эстрадиол и валерьяновую кислоту происходит во время абсорбции в слизистой оболочке кишечника или в течение первого прохождения через печень. После разового применения препарата Климодиен пиковые концентрации эстрадиола 31 пг / мл в сыворотке крови достигается через 6:00.

Распределение. Эстрадиол специфично связывается с белками плазмы крови альбумином и специфически с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Около 1-2% эстрадиола доступно в виде свободного стероида, 40-45% связывается с ГСПГ. Объем распределения эстрадиола после однократного применения составляет около 1 л/кг.

Метаболизм. Расщепление к эстрадиола и валериановой кислоты приводит к росту уровня природного эстрадиола и его метаболитов эстрона и эстриола. Валериановая кислота подлежит очень быстрому метаболизму. После перорального применения только 3-6% дозы имеют прямую биодоступность в виде эстрадиола.

Вывод. Период полувыведения из плазмы эстрадиола составляет около 90 минут. Однако ситуация меняется после перорального применения. Из-за большого пул циркулирующего эстрогена сульфата и глюкуронидов и желудочно-печеночную рециркуляцию, конечный период полувыведения эстрадиола после перорального применения представляет собой комбинированный параметр, зависящий от всех этих процессов и находится в пределах около 13-20 часов. Его метаболиты преимущественно выводятся с мочой, только около 10% выводится с калом.

Состояние равновесия. После ежедневного применения уровне в сыворотке крови повышаются в 2-3 раза и достигают состояния равновесия после 4-7 дней лечения. Максимальные и средние концентрации эстрадиола в сыворотке крови в состоянии равновесия составляют 39 пг / мл, 105 пг / мл и 61 пг / мл. На фармакокинетику эстрадиола влияет уровень ГСПГ.

Диеногест.

Абсорбция. Диеногест быстро и почти полностью всасывается после приема внутрь. После разового применения препарата Климодиен максимальная концентрация в плазме крови 49 пг / мл достигается после около 1,5 часа. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста пропорционально дозе в пределах диапазона доз 1-8 мг.

Распределение. Диеногест связывается с белками. Он не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или глобулином, связывающим ГКС (ГОК). 10% общей концентрации диеногеста в сыворотке крови доступно в виде свободного стероида, 90% неспецифически связывается с белками. Объем распределения (VD / F) диеногеста составляет 51 л у женщин в период постменопаузы.

Метаболизм. Диеногест метаболизируется в основном известным путем метаболизма стероидов (гидроксилирования и конъюгации) главным образом CYP3A4. Скорость метаболического клиренса (Cl / F) сыворотки крови составляет 55 мл/мин. Неактивные метаболиты очень быстро выводятся из плазмы крови, таким образом в плазме крови человека не определяется значимых метаболитов, кроме неизмененного диеногеста, что соответствует 50% циркулирующих соединений распада диеногеста. Общий клиренс после внутривенного применения 3Н-диеногеста составил 5,1 л / час.

Вывод. Конечный период полувыведения диеногеста после применения препарата Климодиен составляет 10,5 часов у женщин в постменопаузальный период. Диеногест выводится в виде метаболитов, которые выводятся после перорального применения 0,1 мг/кг с мочой и калом в соотношении около 3: 1. Период полувыведения метаболитов составляет 14 часов. После приема внутрь около 86% принятой дозы выводится в течение 6 дней.

Большее количество выводится в течение первых 24 часов главным образом с мочой.

Состояние равновесия. После ежедневного применения уровне в сыворотке крови повышаются в 1,3 раза и достигают состояния равновесия после 3-4 дней лечения. Фармакокинетика диеногеста после многократного применения препарата Климодиен может быть спрогнозирована, исходя из данных фармакокинетики после приема однократной дозы. Минимальные, максимальные и средние концентрации эстрадиола в сыворотке крови в состоянии равновесия составляют 10 нг / мл, 63 нг / мл и 25 нг / мл. На фармакокинетику диеногеста не влияет уровень ГСПГ.

Данные о фармакокинетике препарата Климодиен у пациенток с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.

Данные доклинических исследований по безопасности

Эстрадиола валерат. Профиль токсичности эстрадиола хорошо изучен. Нет никаких дополнительных доклинических данных, кроме информации, изложенной в других разделах инструкции для медицинского применения лекарственного средства.

Диеногест. Результаты традиционных фармакологических исследований по безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности многократных доз, генотоксичности, репродуктивной токсичности и канцерогенного потенциала, не свидетельствуют о наличии специфической опасности для человека.

Показания

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин с сохраненной маткой в период постменопаузы, что составляет более 1 года.

Опыт применения препарата в возрасте от 65 лет ограничен.

Противопоказания

· Имеющийся или перенесенный рак молочной железы или подозрение на него.

· Обнаружена эстрогензависимых злокачественная опухоль или подозрение на нее (например, рак эндометрия).

· Генитальная кровотечение неясной этиологии.

· Нелеченная гиперплазия эндометрия.

· Венозная тромбоэмболия, имеющаяся или перенесена (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

· Имеет место или перенесено артериальное тромбоэмболические заболевания (например, стенокардия, инфаркт миокарда).

· Состояния, характеризующиеся повышенной склонностью к образованию тромбозов (например дефицит протеина C, протеина S или антитромбина см. Раздел «Особенности применения»).

· Острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе (пока показатели функции не нормализуются).

· Порфирия.

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Примечание: следует ознакомиться с информацией о лекарственного средства, применяемые одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на препарат Климодиен

Действующие вещества, увеличивающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности через индукцию ферментов), например: метаболизм эстрогена и диеногеста может усиливаться при одновременном применении веществ, индуцируют ферменты, которые метаболизируются лекарственное средство, особенно ферменты цитохрома Р450. К таким веществам относятся противосудорожные препараты (например барбитураты, фенитоин, примидон, карбамазепин) и антибактериальные средства (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perfiratum).

С клинической точки зрения, повышенный метаболизм эстрогенов и диеногеста может приводить к снижению эффективности и изменения характера вагинальных кровотечений.

Индукция ферментов может быть обнаружена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 недель.

Действующие вещества с переменным воздействием на клиренс половых гормонов

При одновременном применении половых гормонов и многих комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами ВГС, может повышаться или снижаться концентрация эстрогенов или диеногеста, или обоих компонентов в плазме крови. Эти изменения могут быть клинически значимыми в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций, следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственных средств для лечения ВИЧ / ВГС, принимающих одновременно.

Действующие вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4 такие как противогрибковые азолы (например флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиты (например кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать концентрацию эстрогена или диеногеста, или обоих компонентов в плазме крови.

Другие виды взаимодействия

Лабораторные тесты

Применение пероральных контрацептивов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, таких как биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию в плазме крови транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, а также фракций липидов / липопротеинов, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно остаются в пределах лабораторных норм. Для детальной информации см. «Особенности применения».

Особенности применения

ЗГТ следует начинать с целью лечения только таких менопаузальных симптомов, которые ухудшают качество жизни пациентки. Не менее 1 раз в год обязательно должна проводиться оценка соотношения пользы и риска. ЗГТ проводить только тогда, когда потенциальная польза превышает риски.

Нет достаточных данных относительно оценки риска ЗГТ в случае преждевременной менопаузы. Но за того, что абсолютный риск возникновения побочных реакций у молодых женщин вообще ниже, соотношение пользы и риска у молодых женщин может быть лучшим, чем у женщин старше по возрасту.

Медицинское обследование / консультация.

Перед началом или возобновлением ЗГТ следует подробно изучить индивидуальный и семейный анамнез пациентки. Учитывая данные анамнеза, противопоказания и особенности применения, необходимо провести клиническое обследование (в том числе органов малого таза и молочных желез). Во время лечения рекомендуется проводить регулярные медицинские осмотры, частоту и характер которых определяет врач индивидуально для каждой пациентки. Также женщинам следует объяснить, о каких изменениях в состоянии их молочных желез они должны информировать врача (см. «Рак молочной железы» ниже). Исследования, включая методы визуализации, такие как маммография, необходимо проводить с соблюдением действующих стандартов обследования, учитывая клинические потребности каждой женщины.

Ситуации, в которых пациенты нуждаются в присмотре.

Пациентки, имеющие любое из указанных ниже заболеваний на данный момент или в анамнезе и / или в которых наблюдалось его осложнения в период беременности или предыдущей гормональной терапии, должны находиться под тщательным наблюдением. Это также касается случаев, когда любые из следующих состояний или болезней возникают или усиливаются во время лечения препаратом Климодиен:

лейомиома (миома матки) или эндометриоз; факторы риска возникновения тромбоэмболии (см. ниже); факторы риска появления эстрогензависимых опухолей, например рак молочной железы у родственников первой степени; артериальная гипертензия; заболевания печени (например аденома печени); сахарный диабет с поражением сосудов или без него; желчекаменная болезнь; мигрень или (сильная) головная боль системная красная волчанка (СКВ) гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже); эпилепсия астма, отосклероз.

Причины для немедленного прекращения терапии.

Лечение препаратом следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний:

- желтуха или нарушение функции печени;

- значительное повышение артериального давления;

- появление мигренеподобных головных болей;

- беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия.

У женщин со здоровой маткой во время монотерапии эстрогенами повышается риск возникновения гиперплазии или карциномы эндометрия. Сообщалось о повышении риска возникновения карциномы эндометрия у женщин, которые проходят монотерапии эстрогенами, в 2-12 раз по сравнению с женщинами, которые не проходят ЗГТ, зависит от длительности применения и дозы эстрогена (см. Раздел «Побочные реакции»). После окончания лечения риск остается повышенным в течение не менее 10 лет.

Компенсировать дополнительный риск, который возникает в результате монотерапии эстрогенами, у женщин с сохраненной маткой может дополнительный циклический прием прогестагена в течение не менее 12 дней на 28-дневный цикл или же длительное комбинированное лечение эстрогеном и прогестагена.

Прорывные кровотечения или кровянистые выделения могут возникать в течение первого месяца лечения. При возникновении таких кровотечений позже в течение терапии или после ее окончания следует определить причину и, в случае необходимости, провести биопсию эндометрия, чтобы исключить возможность злокачественного заболевания эндометрия.

Рак молочной железы.

Доступные на данный момент данные свидетельствуют о повышении риска развития рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагенов ЗГТ, зависит от продолжительности указанной терапии. Это также может касаться и ЗГТ с использованием препаратов, содержащих только эстрогены.

Комбинированная терапия эстрогенами и гестагенов.

По данным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women's Health Initiative Study (Инициатива в пользу здоровья женщины) (WHI), а также эпидемиологических исследований установлено, что риск возникновения рака молочной железы у женщин, которые в течение ЗГТ использовали комбинацию эстрогена и гестагена, повышается. Повышенный риск наблюдался через 3 года применения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Монотерапия эстрогенами.

Исследование WHI установило, что риск возникновения рака молочной железы у женщин с гистерэктомией, которые проходят монотерапии эстрогенами, не повышается. В обсервационных исследованиях преимущественно сообщали о незначительном повышении риска развития рака молочной железы, который был значительно меньше, чем у женщин, получавших комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами (см. Раздел «Побочные реакции»).

Риск остается повышенным в течение нескольких лет применения, однако через несколько (максимум 5) лет он возвращается к уровню, который соответствует обычному возраста женщины.

ЗГТ, особенно комбинированное лечение эстрогенами и гестагеном, приводит к повышению плотности тканей молочной железы, что может усложнить процесс радиологической диагностики рака молочной железы с помощью маммографии.

Рак яичников.

Рак яичников возникает значительно реже рак молочной железы.

Эпидемиологические данные крупномасштабного мета-анализа предполагают несколько / незначительно повышенный риск рака яичников у женщин, применяющих монопрепараты с эстрогеном или комбинированные препараты с эстрогеном и прогестагена при ЗГТ, который становится более выраженным в течение 5 лет применения и снижается в течение некоторого времени после прекращения применения.

Результаты некоторых исследований, включая исследования WHI, указывают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связан с аналогичным или чуть ниже риском (см. Раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия.

ЗГТ связана с повышенным (в 1,3-3 раза) риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (прежде всего тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии). В течение первого года ЗГТ вероятность возникновения ВТЭ выше, чем при дальнейшем применении (см. Раздел «Побочные реакции»).

У пациенток с известными тромбофилических состояниями наблюдается повышенный риск возникновения ВТЭ. ЗГТ может повысить такой риск, и поэтому она противопоказана для таких пациенток (см. Раздел «Противопоказания»).

К общеизвестным факторов риска ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, длительная иммобилизация, избыточная масса тела (индекс массы тела> 30 кг / ^м2), беременность / период после родов, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует принимать превентивные меры для избежания ВТЭ после операции, как и у всех пациентов в послеоперационном периоде. Если после запланированного оперативного вмешательства ожидается длительная иммобилизация, в таком случае ЗГТ следует завершить за 4-6 недель до оперативного вмешательства. Лечение следует продолжать только тогда, когда пациентка полностью восстановит двигательную активность.

Для женщин без ВТЭ в анамнезе, но при наличии родственников первой степени со случаем в них ВТЭ в молодом возрасте может быть целесообразным проведение скринингового исследования для определения склонности к образованию венозных тромбозов. Перед этим пациентку следует проинформировать об ограниченной информативность такого исследования (определяется только часть дефектов, которые приводят к образованию тромбов).

Применение ЗГТ противопоказано при обнаружении тромбофилических расстройства, в семейном анамнезе пациентки имеются случаи тромбоза или если такие расстройства являются тяжелыми (например дефицит антитромбина, протеина S или протеина С).

У пациенток, проходящих длительное лечение антикоагулянтами, перед началом ЗГТ следует тщательно оценить соотношение польза / риск.

В случае развития ВТЭ после начала ЗГТ применения препарата необходимо прекратить. Пациенток следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при обнаружении в себя симптомов возможной тромбоэмболии (например мучительного отека нижней конечности, внезапной боли в грудной клетке, одышка).

Ишемическая болезнь сердца.

На данный момент не существует данных рандомизированных контролируемых исследований, которые бы свидетельствовали о том, что комбинированная ЗГТ (с эстрогеном и гестагеном) или монотерапия эстрогенами предотвращает инфаркта миокарда у женщин, независимо от наличия в них ишемической болезни сердца.

Комбинированная терапия эстрогенами и гестагенов.

Относительный риск возникновения ишемической болезни сердца незначительно повышается при применении комбинированной ЗГТ с эстрогеном и гестагенов. Поскольку начальный риск развития ишемической болезни сердца значительно зависит от возраста женщины, количество дополнительных случаев, которые возникают из ЗГТ с эстрогеном и гестагеном, среди здоровых женщин в пременопаузальном периоде низкая. Это количество увеличивается с возрастом.

Монотерапия эстрогенами.

В рандомизированных контролируемых исследованиях не было установлено признаков повышенного риска возникновения ишемической болезни сердца у женщин с гистерэктомией, которые проходят курс монотерапии эстрогенами.

Ишемический инсульт.

Комбинированное лечение эстрогеном и гестагеном, а также монотерапия эстрогенами связанные с повышением риска возникновения ишемического инсульта в 1,5 раза. Этот относительный риск не зависит от возраста и времени, прошедшего с момента наступления менопаузы. Так что риск возникновения инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск его развития у женщин, применяющих ЗГТ, с возрастом повышается (см. Раздел «Побочные реакции»).

Другие заболевания.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме, поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациенток с нарушениями работы сердца или почек. Из-за возможности повышения уровня циркулирующих действующих веществ препарата Климодиен следует обеспечить тщательный мониторинг состояния пациенток с терминальной стадией почечной недостаточности.

Женщинам с уже имеющейся гипертриглицеридемией необходимо находиться под тщательным наблюдением во время заместительной терапии эстрогенами или другими препаратами для ЗГТ, поскольку в редких случаях при терапии эстрогенами сообщалось о значительном повышении уровня триглицеридов плазмы крови с последующим развитием панкреатита.

Эстрогены повышают концентрацию тироксинзвьязувального глобулина (ТСГ), что приводит к повышению общего количества циркулирующего гормона щитовидной железы, который измеряется по уровням протеинзвьязувального йода (ПЗЙ), уровнем Т4 (измеряется путем анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т3 (измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Уровень связанного T3 снижается, что ассоциируется с ростом уровня ТСГ. Концентрации свободных T4 и T3 не изменяются. Уровни других связующих белков в сыворотке крови - ГОК и ГСПГ - могут расти, что приводит к соответствующему повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов.

Концентрации свободных или биологически активных гормонов остаются без изменений. Могут повышаться и уровни других белков плазмы крови (ангиотензиногена / субстрата ренина, α-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Когнитивные свойства не улучшаются в течение проведения ЗГТ. Есть отдельные свидетельства о повышенном риске развития деменции, если ЗГТ или монотерапию эстрогенами начали для женщин в возрасте от 65 лет.

У женщин с наследственным ангионевротический отек экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать его симптомы.

Вспомогательные вещества.

Препарат Климодиен содержит сахарозу, лактоза и глюкозу.

Пациенткам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы или дефицитом сахараз-изомальтазы не следует применять этот препарат. Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Препарат противопоказан в период беременности. В случае наступления беременности во время лечения Климодиен его применения следует немедленно прекратить.

Клинические данные о влиянии диеногеста в период беременности отсутствуют. Исследования на животных не выявили репродуктивной токсичности, которая могла быть связана с прогестагеновом действием диеногеста (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. В большинстве имеющихся на данный момент эпидемиологических исследований, предметом которых было влияние комбинации эстрогенов с другими прогестагенами на плод, не было установлено, что эта комбинация имеет тератогенное или фетотоксического действие.

Кормления грудью.

Препарат Климодиен не применять в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследований по способности препарата Климодиен влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили. У женщин, принимающих препарат Климодиен, не наблюдалось влияния на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Доз ие

Как начать применение препарата Климодиен

Если женщина не получает ЗГТ или переходит на Климодиен с другого препарата для непрерывного ЗГТ, она может начинать лечение в любое время.

Лечение для женщин, которые переходят на этот тип лечения с постоянно-последовательной ЗГТ, следует начинать в день после завершения цикла лечения предыдущего варианта терапии.

Лечение для женщин, которые переходят на этот тип лечения после циклической ЗГТ, должно начинаться в день после перерыва в приеме указанных препаратов.

Ежедневно принимать по 1 таблетке. Каждая упаковка рассчитана на 28 дней лечения.

Способ применения и дозы

Для приема.

Таблетки принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Лечение проводить непрерывно, то есть следующую упаковку таблеток начинать сразу же после окончания предыдущей. Таблетки желательно принимать в одно и то же время каждый день.

Пропущенную таблетку следует принять как можно скорее. Если опоздание в приеме таблетки составляет более 24 часов, дополнительную таблетку принимать не нужно. При пропуске нескольких таблеток может начаться кровотечение.

Для начала и продолжения лечения постменопаузальных симптомов следует употреблять минимальную эффективную дозу в течение менее длительного времени (см. Также раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Отсутствуют данные, указывающие на необходимость коррекции дозы пациентам пожилого возраста. Что касается женщин в возрасте от 65 лет см. «Особенности применения».

Печеночная недостаточность. Не проводилось исследований применения препарата Климодиен у пациенток с нарушением функции печени. Препарат Климодиен противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени (см. Раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Не проводилось исследований применения препарата Климодиен у пациенток с нарушением функции почек. Имеющиеся данные не указывают на необходимость корректировки дозы данной категории пациенток.

Дети.

Препарат Климодиен не применять детям и подросткам.

Передозировка

Результаты исследований острой токсичности препарата не указывают на существование риска острых побочных эффектов даже при случайном употреблении дозы в несколько раз превышает терапевтическую. Передозировка может вызвать тошноту и рвоту, а также кровотечение отмены в некоторых женщин. Специфических антидотов не существует.

Побочные реакции

Побочные реакции тяжелой степени, которые могут развиться при заместительной терапии также приведены в разделе «Особенности применения».

Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными в ходе клинических исследований с участием 1834 женщин при применении препарата Климодиен в течение по крайней мере шести циклов, были прорывное кровотечение (24%) и боль / нагрубание молочных желез (13%).

Системы и органы	Часто (≥ 1/100,)	Нечасто (≥ 1/1000,	Одиночные (≥ 1/10000 -
Инфекционные заболевания и инвазии	Кандидозный стоматит
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности
Метаболические и алиментарные нарушения	Изменения массы тела	Изменение уровня липидов, повышение уровня глюкозы крови	Повышение аппетита
Психические расстройства	Тревогу, подавленное настроение	Бессонница, нервозность, изменения либидо	Депрессия
Со стороны нервной системы	Мигрень, головная боль, головокружение / утомляемость
Со стороны органов зрения	Расстройства зрения
Со стороны сердца	Сердцебиение
Со стороны сосудистой системы	Артериальная гипертензия / (прогрессирование заболевания)	Тромбоз вен, тромбофлебит, гипотензия, венозный боль, боль в ногах
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе, диарея, тошнота	Гастрит, запор, вздутие живота	Диспепсия
Со стороны гепатобилиарной системы	Повышение γ-ГТ	Изменения уровня печеночных ферментов
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь, экзема, угревидная дерматит, усиленное потоотделение, выпадение волос
Со стороны костно-мышечной и соединительной тканей	Мышечные судороги
Со стороны половых органов и молочных желез	Увеличение толщины эндометрия, вульвовагинит, увеличение молочных желез, приливы	Фиброзно-кистозное заболевание молочных желез, изменения влагалищных выделений	Увеличение миомы матки, грибковая инфекция
Общие расстройства	Отеки нижних конечностей

Риск развития рака молочной железы.

Риск возникновения рака молочной железы повышался почти вдвое у женщин, проходивших комбинированную терапию эстроген-прогестагенвмиснимы препаратами в течение более 5 лет.

Риск у пациенток, проходивших курс монотерапии эстрогенами, значительно ниже, чем у тех женщин, которые принимали комбинированные препараты с эстрогеном и прогестагена.

Риск зависит от длительности применения препарата (см. Раздел «Особенности применения»). Риск развития рака молочной железы оценивался по данным крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (исследование WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).

«Исследование одного миллиона женщин» (MWS) - рассчитано увеличение риска развития рака молочной железы через 5 лет терапии

Возрастная группа (Лет)	Дополнительные случая на 1000 человек, не применяющих ЗГТ, зарегистрированные в течение 5-летнего периода *	Относительный риск и 95% ДИ #	Дополнительные случая на 1000 пользователей ЗГТ за 5-летний период (95% ДИ)
монотерапия эстрогенами
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Комбинированная эстроген-прогестагенов терапия
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
* Исходя из базовых показателей заболеваемости в развитых странах. # Общий относительный риск. Относительный риск - не постоянна величина, он повышается с увеличением продолжительности применения. Примечание. Поскольку базовые показатели заболеваемости раком молочной железы отличаются в каждой стране ЕС, соответственно количество дополнительных случаев заболеваемости раком молочной железы отличается в каждой стране ЕС пропорционально.

Исследование WHI в США - увеличение риска развития рака молочной железы через 5 лет терапии

Возрастная группа (Лет)	Количество случаев на 1000 женщин с плацебо-группы за 5-летний период	Относительный риск и (95% ДИ)	Дополнительные случая на 1000 пользователей ЗГТ за 5-летний период (95% ДИ)
Монотерапия эстрогенами (КЭЭ)
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	4 (-6-0) *
Комбинированная эстроген-прогестагенов терапия (КЭЭ + МПА) #
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	4 (0-9)
КЕЕ: конъюгированные эквинные эстрогены; МПА: медроксипрогестерона ацетат. * Исследование WHI у женщин с удаленной маткой, в котором не выявлено повышение риска развития рака молочной железы. # При сужении диапазона анализа женщин, не применяли ЗГТ исследованию, не отмечалось увеличение риска в течение первых 5 лет лечения. Через 5 лет риск оказался выше, чем у женщин, не получавших лечения.

Риск развития рака эндометрия.

Женщины после менопаузы с неудаленной маткой

Примерно у 5 из 1000 женщин с неудаленной матки, которые не проходили ЗГТ, развивается рак эндометрия. Женщинам с неудаленной маткой ЗГТ только эстрогенами не рекомендуется, так как она повышает риск возникновения рака эндометрия (см. Раздел «Особенности применения»).

В ходе эпидемиологических исследований риск возникновения рака эндометрия повышался на 5-55 дополнительных случаев на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет в зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и величины дозы, которая применялась.

Добавление прогестагена к монотерапии эстрогеном в течение не менее 12 дней в течение одного цикла снижает риск. По данным исследования MWS, риск возникновения рака эндометрия НЕ повысился после 5-летнего ЗГТ (последовательной или непрерывной) (ВР 1 (95% ДИ 0,8-1,2)).

Рак яичников.

Применение монопрепаратов с эстрогеном и комбинированных препаратов с эстрогеном и прогестагена при ЗГТ связано с незначительным повышением риска возникновения рака яичников (см. Раздел «Особенности применения»).

Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск рака яичников у женщин, применяющих ЗГТ по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (ВР 1,43, 95% ДИ 1,31-1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, применяющих ЗГТ в течение 5 лет эти результаты наблюдаются с частотой один дополнительный случай на 2000 У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, не применяют ЗГТ, около 2 женщин на 2000 будут иметь диагноз рак яичников в течение периода 5 лет.

Риск развития венозной тромбоэмболии.

Относительный риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), например тромбоза глубоких вен ног или тромбоэмболии легочной артерии повышается в 1,3-3 раза при применении ЗГТ. Возникновение такого состояния является наиболее вероятным течение первого года гормональной терапии (см. Раздел «Особенности применения»). Ниже приведены данные, полученные по результатам исследований WHI.

Исследование WHI - повышение риска ВТЭ за 5 лет применения терапии

Возрастная группа (Лет)	Частота на 1000 женщин с плацебо-группы за 5-летний период	Относительный риск и 95% ДИ	Дополнительные случая на 1000 пользователей ЗГТ (95% ДИ)
Пероральная монотерапия эстрогенами *
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (3-10)
Комбинированная пероральная эстроген-прогестагенов терапия
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

* Исследование у женщин с удаленной маткой

Риск развития ишемической болезни сердца.

Риск возникновения ишемической болезни сердца несколько повышен для женщин в возрасте от 60 лет, которые проходят комбинированную ЗГТ эстрогенами и прогестагена (см. Раздел «Особенности применения»).

Риск развития ишемического инсульта.

Монотерапия эстрогенами или комбинированная терапия эстрогенами и прогестагена связана с повышением риска развития ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не повышается во время ЗГТ.

Данный относительный риск не зависит от возраста и длительности применения. Однако из-за того, что начальный риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск повышается с увеличением возраста женщины, применяющей ЗГТ (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинированные исследования WHI - повышение риска ишемического инсульта * за 5 лет применения терапии

Возрастная группа (Лет)	Количество случаев на 1000 женщин с плацебо-группы за 5-летний период	Относительный риск и 95% ДИ	Дополнительные случая на 1000 пользователей ЗГТ (95% ДИ)
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

* Дифференциация между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводилась.

Во время лечения женщин эстрогенами и прогестагенами сообщалось о других побочных реакциях:

- заболевания желчного пузыря;

- нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки (хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура);

- деменция у женщин в возрасте от 65 лет (см. Раздел «Особенности применения»).

- У женщин с наследственным ангионевротический отек экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза / риск по препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере с календарной шкале.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ.

Адрес

Доберайнерштрассе 20 99427 Ваймар, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины