КАПЕЦИБЕКС 150

Состав

Действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка содержит 150 мг капецитабина;

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат

Пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, с гравировкой "150" на одной стороне и уровне на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Антиметаболиты.

Код ATХ L01B C06.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Капецитабин - нецитотоксична производная фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксической соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Финальное преобразования до 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловои кислоты в тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимые для разделения и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированном роста и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг / ^м2 / сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-

5-фторуридин (5'-ДФУР) в день 1-й и 14-й были подобными. В день 14-й показатель AUC

5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более пропорционально дозе в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (АUС) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг / м ² в 14-й день максимальные концентрации Сmax капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР,

5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тмах составляет 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а АUС - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение

Исследование плазмы крови человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина,

5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками крови (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы к метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, что находится в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформации капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоких концентраций в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина у пациентов с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляла

3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовои кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазою ФУПК к α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что проявляется в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Выведение

Период полувыведения (Т1 / 2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. После приема метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

В ходе исследований фазы и не было обнаружено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Сmах и АUС) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах.

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг / ^м2 два раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не имели существенного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике по пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). УК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не имеет антипролиферативное активности.

Пожилой возраст. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, который включал пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После приема внутрь 825 мг / ^м2 капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) Cmax капецитабина была ниже на 36%, а AUC - на 24% по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N = 22) . Пациенты японской национальности также имели на 25% ниже Cmax и на 34% ниже AUC ФБАЛ сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ,

5'-ДФУР и 5-ФУ).

Показания

Рак молочной железы:

- местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;

- местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в качестве монотерапии при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюком)

- метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

Препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в сочетании с препаратами на основе платины.

Противопоказания

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидинами в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабина или к любому компоненту препарата, или к фторурацила. Известный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. Раздел «Особенности применения»). Период беременности и кормления грудью. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемые в комбинации. Недавнее или сопутствующее лечение бривудина (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Особые меры безопасности

Необходимо соблюдать процедур безопасного обращения с цитотоксическими препаратами.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Бривудин.

Описанная клинически значимое взаимодействие между бривудина и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафур) в результате угнетения дигидропиримидины-дегидрогеназы бривудина. Это взаимодействие, что приводит к повышению токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания менее 4 недели между окончанием лечения бривудина и началом терапии капецитабином. Лечение бривудина можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В ходе клинического исследования взаимодействия после однократного введения

S-варфарина в дозе 20 мг лечения капецитабином приводило к увеличению АUС варфарина на 57% и международного нормализованного соотношения (МНС) на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МЧС или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводили. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоином).

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина наблюдались отдельные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая кислота / фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза Капецибекс 150 в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м ² в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в сутки) - лишь 2000 мг / ^м2 в сутки.

Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU / LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды. Влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина изучали у пациентов с опухолями. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме крови на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалась взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза Капецибекс 15 составляет 2000 мг / м ² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ / м ² в сутки) по сравнению с 3000 мг / м ² в сутки при применении препарата Капецибекс 15 в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза Капецибекс 150 в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м ² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг / м ² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственное средство - еда. Во время всех клинических исследований пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 минут после еды. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать капецитабин с едой. Прием препарата Капецибекс 15 с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения

Токсическое действие, зависит от дозы. Токсическое действие, зависит от дозы, выражается диареей, болью в животе, тошнотой, стоматитом, ладонно-подошвенным синдромом (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство побочных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. Пациенты с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью, диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция; диарея IV степени - как учащение дефекаций ≥ 10 / сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или если капецитабин применять одновременно с лекарственными средствами с известной нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечения Капецибекс 15 необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечение возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции / контроле причин преципитации (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений следует проводить в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром

И степени не затрагивает ежедневной активности пациента и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и / или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и / или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и / или подошв и / или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степени I или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, может повлиять на идентификацию пациента.

В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, которые одновременно получают препарат Капецибекс 150 и цисплатин, применение витамина В6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые получали капецитабин.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапный летальный исход, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщали о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэт желудочковой тахикардии, брадикардии), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении препарата Капецибекс 150 пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщали о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы. При назначении препарата Капецибекс 150 пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например с метастазами в головной мозг или с невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении препарата Капецибекс 150 пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты - производные кумарина. В ходе исследования взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (АUС) S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450 . Пациентам, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МЧС или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин.

Бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщали о летальных случаях. Должен быть период ожидания менее 4 недели между завершением лечения бривудина и началом терапии капецитабином. Лечение бривудина можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторить у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Лечение капецитабином как монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных предела.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл/мин) повышенная по сравнению с таковой у общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Активность ДПД является скорость-лимитирующим фактором катаболизма 5-фторурацила (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность.

Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого цикла лечения или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД. Полный дефицит ДПД встречается редко (0,01-0,5% представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют повышенный риск угрожающей жизни или летальной токсичности, поэтому им не следует применять препарат Капецибекс 150 (см. Раздел «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД. Частичный дефицит ДПД, по оценкам, наблюдается в 3-9% представителей европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск тяжелой и потенциально угрожающей жизни токсичности. Для уменьшения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует рассматривать в качестве параметра, который нужно принимать во внимание вместе с другими рутинными мероприятиями по снижению дозы. Снижение начальной дозы может влиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности следующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.

Тестирование для определения дефицита ДПД. Рекомендуется проводить тестирование на фенотип и / или генотип до начала лечения Капецибекс 150, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методик тестирования до начала лечения. Следует рассмотреть соответствующие клинические рекомендации.

Генотипическая характеристика дефицита ДПД. Предварительное тестирование на редкие мутации гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом DPYD. 4 варианта DPYD c.1905 + 1G> A (также известный как DPYD * 2A), c.1679T> G (DPYD * 13), c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3 могут привести к полному отсутствию или снижению ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой или угрожающей жизни токсичности.

Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариантов с хотя бы 1 геном c.1905 + 1G> A или c.1679T> G) вызывают полную или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.

Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами.

Частота гетерозиготного с.1905 + 1G> А генотипа в гене DPYD у представителей европеоидной расы составляет примерно 1%, 1,1% для с.2846A> T, 2,6-6,3% - для с.1236G> A / HapB3 вариантов и от 0,07 до 0,1% - для с.1679T> G.

Данные о частоте 4 вариантов DPYD в других гонках, кроме европейской, ограничены. В настоящее время 4 варианта DPYD (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3) считаются практически отсутствуют у представителей африканской или азиатской расы.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД. Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерения в плазме крови начального уровня урацила - эндогенного субстрата ДПД.

Повышенные концентрации урацила до начала лечения связаны с повышенным риском его токсичности. Несмотря на неопределенность относительно пороговых значений ДПД, определяющие полный или частичный дефицит ДПД, уровень ДПД в крови ≥ 16 нг / мл и

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать по офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Кожные реакции. Лечение капецитабином может повлечь тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение препарата Капецибекс 150 пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Капецибекс 150.

Таблетку препарата нельзя измельчать или ломать. В случае контакта пациента или медицинского работника с измельченной или разломанной таблеткой могут возникнуть побочные реакции (см. Раздел «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности в период лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальный негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола с партнершами репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина беременным изучали, однако можно предположить, что применение капецитабина беременным может быть вредным для плода. В ходе исследований репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности применять капецитабин не следует.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает капецитабин в грудное молоко. Исследований влияния капецитабина на выработку грудного молока или присутствия капецитабина в грудном молоке человека не проводили. В грудном молоке лактирующих животных были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, получающих грудное вскармливание, неизвестно, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат имеет незначительный или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Капецибекс 150 может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы

Препарат Капецибекс 150 может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Стандартная дозировка

Таблетки Капецибекс 150 следует глотать целиком не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

Таблетки Капецибекс 150 нельзя измельчать или ломать.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы рекомендуемая начальная суточная доза Капецибекс 150 качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг / ^м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение

2 недель, после чего делать недельный перерыв. Суммарную суточную дозу препарата Капецибекс 15 распределять на два приема (по 1250 мг / м ² поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы: рекомендуемая начальная доза капецитабина для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг / м2 ² раза в сутки

2 недель с последующей недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг / ^м2 1 раз в

3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикация оральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела пациентам, которые получают комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка: в режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата Капецибекс 15 необходимо уменьшить до 800-1000 мг / м2 ² раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом или до 625 мг / м2 ² раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации иринотекана (200 мг / м ² в день 1-й) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг / м2 ² раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу препарата Капецибекс 15. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Противорвотное средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначать пациентам, которые получают препарат Капецибекс 150 в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией к применению цисплатина и оксалиплатина.

Дозу Капецибекс 15 рассчитывать по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы препарата Капецибекс 15 в мг / ^м2 или 1000 мг / ^м2.

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы препарата Капецибекс 150

1250 мг / ^м2 в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 1

Доза 1250 мг / м 2 (2 раза в сутки)
Площадь поверхности тела, м 2	Полная доза 1250 мг / м2	Количество таблеток по 150 мг и / или по 500 мг каждый прием (утром и вечером)		снижена доза (75%) 950 мг / м2	снижена доза (50%) 625 мг / м2
Доза в 1 прием, Мг	150 мг	500 мг	Доза в 1 прием, мг	Доза в 1 прием, мг
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27-1,38	1650	1	3	1300	800
1,39-1,52	1800	2	3	1450	950
1,53-1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67-1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79-1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы препарата Капецибекс 15

1000 мг / м ² в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Доза 1000 мг / м 2 (2 раза в сутки)
Площадь поверхности тела, м 2	полная доза 1000 мг / м 2	Количество таблеток по 150 мг и / или по 500 мг каждый прием (утром и вечером)		Снижена доза (75%) 750 мг / м2	снижена Доза (50%) 500 мг / м 2
	Доза в 1 прием, мг	150 мг	500 мг	Доза в 1 прием, мг	Доза в 1 прием, мг
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27-1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	2	1100	750
1,53-1,66	1600	4	2	1200	800
1,67-1,78	1750	5	2	1300	800
1,79-1,92	1800	2	3	1400	900
1,93-2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении препаратом Капецибекс 150 можно устранить с помощью симптоматической терапии и / или изменения дозы препарата Капецибекс 150 (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не следует увеличивать.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными или будут угрожать жизни, например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не сбавляя дозу препарата.

Пациентов, получающих лечение препаратом Капецибекс 150, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсичных явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не требуется применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Пациентам с начальным уровнем нейтрофилов × · 10 ⁹ / л и / или тромбоцитов × · 10 ⁹ / л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов 9 / л или тромбоцитов 9 / л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Схема снижения дозы препарата Капецибекс 150 (трехнедельный цикл или непрерывное лечение)

Таблица 3

Степень токсичности по данным НОИК *	Изменения дозы в течение курса терапии	Корректировка дозы для следующего цикла (% начальной дозы)
степень И	Дозу не менять	Дозу не менять
степень II
- при первом появлении признаков токсичности	Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-И	100%
- со второй появлением признаков токсичности		75%
- с третьей появлением признаков токсичности	Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-И	50%
- с четвертой появлением признаков токсичности	отменить препарат	не применять
степень III
- при первом появлении признаков токсичности	Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-И	75%
- со второй появлением признаков токсичности	50%
- с третьей появлением признаков токсичности	отменить препарат	не применять
степень IV
- при первом появлении признаков токсичности	Отменить препарат или, если в интересах пациента лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-И.	50%
- со второй появлением признаков токсичности	отменить препарат	не применять

* в соответствии с общим критериям токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общих критериев оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Капецибекс 150 в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Капецибекс 150 или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов к периоду возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связанные с применением капецитабина, препарат Капецибекс 150 необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения Капецибекс 15 можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Капецибекс 15.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Пациенты с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин при Кокрофт-Голтом на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или IV степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таким в общей популяции. Для пациентов с начальной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной

(1250 мг / ^м2). Пациентам с начальной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг / м ² не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендуется тщательный мониторинг, немедленная отмена лечения и изменение дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/мин лечения Капецибекс 15 необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужно. Однако у пациентов в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции III и IV степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у более молодых пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте ≥ 60 лет. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста

(≥ 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с пациентами молодого возраста.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте от 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу препарата Капецибекс 150 до 75% (950 мг / ^м2 два раза в сутки).

При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет пониженной начальная доза капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг / м ² раза в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность применения капецитабина детям изучали.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности капецитабина базируется на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастазирующем рака молочной железы, метастазирующем колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Частыми и / или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз / эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина, были получены в ходе клинических исследований монотерапии капецитабином (в режиме адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы) и в ходе клинических исследований применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии для разных комбинаций. Для определения частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до редко (от ≥1 / 10000 до

Монотерапия

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований. Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частотой в объединенном анализе.

Инфекции и инвазии: часто - герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей нечасто - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МЧС / увеличение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, плохое питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто - бессонница, депрессия нечасто - спутанность сознания, острый тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечасто - афазия, нарушение памяти, атаксия, обмороки, нарушения равновесия, нарушение чувствительности, периферическая нейропатия; очень редко - токсическое лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органа зрения: часто - слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия; редко - стеноз слезного протока, расстройства роговицы, кератит, крапчатый кератит.

Со стороны органов слуха: нечасто - головокружение, боль в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия / инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение; редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэт желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Со стороны сосудов: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе часто - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечасто - желтуха редко - печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. Раздел «Особенности применения»), часто - сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярной сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей часто - образование пузырей и язв на коже, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, эритема ладоней, отек лица, пурпура, оборотный лучевой синдром, редко - кожная красная волчанка, очень редко - кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - боль в конечностях, боль в спине, артралгия нечасто - отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие нарушения: очень часто - слабость, астения часто - гипертермия, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке нечасто - отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В данном контексте «частые побочные реакции» в подразделе «монотерапии» указаны тяжелые побочные реакции и / или побочные реакции, угрожающие жизни (III-IV степени), или медико значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основе данных по безопасности от более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированных при монотерапии и / или которые наблюдались с высокой частотой. Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить возможность усиления указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: часто - опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции *, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения *, лейкопения *, фебрильная лихорадка *, тромбоцитопения *, анемия *; часто - угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - снижение аппетита часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: часто - нарушение сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто - парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, извращение вкуса, головная боль часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение часто - нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатый зрение.

Со стороны органов слуха: нечасто - звон в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, ишемия / инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: очень часто - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз / эмболия *; часто - приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ангина, дизестезия глотки часто - икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запор, диспепсия часто - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны пищеварительной системы: часто - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, нарушения со стороны ногтей; часто - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях; часто - боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия редко - острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения: очень часто - повышение температуры тела, слабость, заторможенность *, чувствительность к повышенной температуре, астения часто - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка *, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: часто - ушиб.

Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции III-IV степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг / ^м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в

53-60% пациентов и у 63% пациентов с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином / доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг / ^м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30% пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Мета-анализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, показал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал в 43% (2066) пациентов в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны такие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдалось почти 50% пациентов. По результатам мета-анализа данных 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны такие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны такие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов - участников 7 клинических исследований: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапный летальный исход.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Контакт с измельченной или разломанной таблеткой препарата Капецибекс 150

При контакте с измельченной или разломанной таблеткой Перпарат Капецибекс 150 были зафиксированы следующие побочные реакции: раздражение слизистой оболочки глаз, отек глаз, кожные высыпания, головная боль, парестезии, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте

В исследованиях было отмечено, что с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов - участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований показал, что женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% - у пациентов без нарушения функции почек, 41% - у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% - у пациентов с умеренной почечной недостаточностью). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% пациентов без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% пациентов во время первых двух курсов ) по сравнению с 5% и 8% у пациентов с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции. Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторить соотношение польза / риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере. По 3, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аккорд Хелскеа Лимитед / Accord Healthcare Limited.

Адрес

Первый этаж, Сэйдж Хаус, 319 Пиннер Роуд, Хэрроу, НА1 4HF, Великобритания / Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины