ЭПИРУБИЦИН МЕДАК

Состав

действующее вещество:эпирубицина гидрохлорид;

1 мл раствора для инъекций содержит 2 мг гидрохлорида эпирубицина;

другие составляющие:натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства:прозрачный раствор красного цвета, свободный от видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Код ATX L01D B03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эпирубицин представляет собой антибиотик группы антрациклинов с цитотоксической активностью. Механизм действия эпирубицина связан с его способностью связываться с ДНК. Исследования культуры клеток показали быстрое проникновение в клетку, локализацию в ядре, ингибирование синтеза нуклеиновой кислоты и митоза. Доказано, что эпирубицин активен в отношении широкого спектра экспериментальных опухолей, включая лейкемию L1210 и P388, саркомы SAI 80 (твердые и асцитные формы), меланому B16, рак молочной железы, рак легких Льюиса и рак ободочной кишки 38. человека, пересаженных бестимусным голым мышам (меланома, рак молочной железы, лёгких, предстательной железы и яичников).

Фармакокинетика

У пациентов с нормальной функцией печени и почек равны в плазме крови после инъекции 60-150 мг/м2 лекарственного средства демонстрировали модель трехэкспоненциального уменьшения с очень быстрой первой фазой, медленной конечной фазой и средним периодом полувыведения примерно 40 часов. Указанные дозы находятся в пределах фармакокинетической линейности как с точки зрения клиренса в плазме крови, так и метаболического пути. В интервале между 60 и 120 мг/м2 расположен большой диапазон фармакокинетической линейности, доза 150 мг/м2 расположена на грани дозы линейности. Основные идентифицированные метаболиты – эпирубицинол (13-ОН эпирубицин), а также глюкурониды эпирубицина и эпирубицинала.

В фармакокинетических исследованиях с участием пациентов с карциномойв местонахождение мочевого пузыря обычно обнаруживают низкие уровни эпирубицина в плазме крови после внутрипузырной инстилляции (

4'-O-глюкуронидация отличает эпирубицин от доксорубицина и может объяснять более быструю элиминацию эпирубицина и его уменьшенную токсичность. Уровни основного метаболита в плазме крови, 13-ОН производного (эпирубицинол), соответственно ниже и фактически параллельны уровням неизмененной активной субстанции.

Эпирубицин выводится в основном печенью; Высокие показатели клиренса в плазме крови (0,9 л/мин) указывают, что такая медленная элиминация происходит благодаря большому распределению в тканях. Выведение с мочой через 48 ч составляет примерно 9-10% введенной дозы.

Экскреция через желчные пути является главным путем элиминации, примерно 40% введенной дозы проявляется в желчи через 72 часа. Активная субстанция не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Показания

Эпирубицин применяют для лечения ряда неопластических состояний, в том числе:

- рака молочной железы;

- рака яичников;

– рака желудка;

- рака легких;

- злокачественным лимфом;

- саркомы мягких тканей;

- рака печени;

- рака поджелудочной железы;

- рака прямой кишки;

- рака шейно-лицевого участка;

– лейкемии.

Показано, что эпирубицин при внутрипузырном введении эффективен для лечения:

- папиллярного переходно-клеточного рака мочевого пузыря;

- карциномыв местонахождение мочевого пузыря;

- внутрипузырной профилактики рецидивов поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к эпирубицину или любому вспомогательному веществу препарата, другим антрациклинам и антраценедионам;

- период кормления грудью.

Внутривенное введение эпирубицина противопоказано при таких заболеваниях:

- персистирующая миелосупрессия вследствие предварительной химио- или лучевой терапии;

- активная депрессия функции костного мозга вследствие ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии;

- тяжелые нарушения функции печени;

- кардиологические заболевания, в том числе в анамнезе (в том числе миокардиальная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, вызвавший миокардиальную недостаточность III или IV степени, острые воспалительные заболевания сердца, аритмии с серьезными гемо);

- кардиомиопатия;

- нестабильная стенокардия;

- получение ранее максимальной кумулятивной дозы других антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина);

– острые системные (генерализованные) инфекции.

Противопоказания для внутрипузырного применения:

- инфекции мочевыводящих путей;

- инвазивные опухоли, проникающие в стенку мочевого пузыря;

- проблемы катетеризации (уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием);

- воспаление мочевого пузыря;

– гематурия.

Особые меры безопасности

Внутривенный ввод

Эпирубицин Медак рекомендовано вводить, используя капельницу с непрерывным потоком физраствора. Для минимизации риска тромбоза или перивенной экстравазации инфузия должна длиться от 3 до 20 минут в зависимости от дозы и объема инфузионного раствора. Прямая с напором инъекция не рекомендована из-за риска экстравазации, которая может возникнуть даже при адекватном кровонаполнении при аспирации иглой.

Внутрипузырное введение

Раствор эпирубицина следует вводить с помощью катетера, раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 часа. Во время процедуры пациенту необходимо периодически поворачиваться на бок, чтобы слизистая мочевого пузыря имела наибольший контакт с раствором. Чтобы избежать разведения раствора мочой, пациент должен воздерживаться от употребления любой жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией. После завершения процедуры больному следует опорожнить мочевой пузырь.

Специальные меры предосторожности при обращении и уничтожении.Эпирубицина гидрохлорид можно дополнительно разбавлять 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида и вводить внутривенно инфузионно.

Раствор для инъекций не содержит консервантов; неиспользованную порцию раствора из флакона необходимо немедленно уничтожить в соответствии с внутренними требованиями учреждения.

Советы по безопасному обращению и уничтожению антинеопластических средств

1. Если нужно приготовить раствор для инфузий, то его должен готовить квалифицированный персонал в асептических условиях.
2. Приготовление раствора для инфузий следует производить в специально назначенном асептическом помещении.
3. Следует надеть соответствующие защитные перчатки, защитные очки, халат и маску.
4. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать случайного контакта лекарственного средства с глазами. При контакте с глазами промыть глаза большим количеством воды и/или 0,9% раствора хлорида натрия, по крайней мере, в течение 15 минут. Затем следует обратиться к врачу.
5. При контакте с кожей тщательно промыть пораженный участок водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. Не тереть кожу щеткой. После снятия перчаток всегда следует мыть руки.
6. При разбрызгивании или разливке раствора эпирубицина, загрязненное место необходимо обработать разбавленным раствором натрия гипохлорида (содержит 1% хлора), желательно из-за отмачивания данным раствором, а затем водой. Весь использованный материал следует уничтожить, как описано ниже.
7. Беременные женщины не должны работать с цитотоксическими лекарственными средствами.
8. Следует принимать соответствующие меры предосторожности при уничтожении материалов (шприцы, иглы), которые применяли для растворения и/или разбавления цитотоксических лекарственных средств. Любой неиспользованный продукт или использованный материал должен быть уничтожен в соответствии с местными требованиями по уничтожению цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эпирубицин применяют в основном в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами. Очень важно никогда не смешивать эпирубицин с этими препаратами в одном шприце.

Может развиться аддитивная токсичность, особенно связанная с действием на костный мозг, пищеварительный тракт, возможны гематологические побочные эффекты.

Может увеличиваться потенциальный риск кардиотоксичности у пациентов, одновременно получающих кардиотоксические средства (например, 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксаны) или сопутствующую (или предыдущую) лучевую терапию медиастинального участка перикарда. При применении эпирубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксическими лекарственными средствами, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут вызвать сердечную недостаточность (например, блокаторы кальциевых каналов), необходимо контролировать функцию сердца на протяжении всего периода лечения.

Эпирубицин в основном метаболизируется печенью. Любое лекарственное средство, влияющее на функцию печени, при одновременном применении с эпирубицином может также влиять на метаболизм эпирубицина, его фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность.

Не следует применять производные антрациклина, включая эпирубицин, в комбинации с другими кардиотоксическими лекарственными средствами, если не проведен тщательный контроль функции сердца пациента. Пациенты, получающие производные антрациклина после прекращения лечения другими кардиотоксическими лекарственными средствами, особенно имеющими длительный период полувыведения, например трастузумабом, могут также находиться в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности. Заявленный период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней и препарат может находиться в кровообращении до 27 недель. Таким образом, врачам по возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если до этого времени применяли производные антрациклина, то рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих эпирубицин. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, но такие вакцины могут быть менее эффективными.

Введение дозы циметидина приводило к 50% увеличению площади под кривой (АUС) эпирубицина, поэтому следует прекратить прием циметидина при лечении эпирубицином. При введении эпирубицина в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели после терапии циметидином в дозе 400 мг 2 раза в сутки было отмечено увеличение на 50% AUC эпирубицина и увеличение на 41% AUC эпирубицинала (показатель последнего 0,05). Поскольку не было обнаружено изменений AUC 7-дезоксидоксорубицинола агликона и снижения печеночного кровотока, указанное явление не объясняется снижением активности ферментов системы цитохрома P450. Во время лечения эпирубицином следует прекратить применение циметидина.

При применении паклитаксела к введению эпирубицина паклитаксел может вызывать повышение концентрации в плазме крови неизмененного эпирубицина и его метаболитов, последние нетоксичны и неактивны.

Сопутствующее введение паклитаксела или доцетаксела не влияло на фармакокинетику эпирубицина при введении эпирубицина перед применением таксола.

Данную комбинацию можно применять при ступенчатом введении двух лекарственных средств. Следует проводить инфузию эпирубицина и паклитаксела как минимум с интервалом в 24 часа между применением данных лекарственных средств.

Дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина и, возможно, усиливать его угнетающее действие на костный мозг.

В процессе одного из исследований было обнаружено, что доцетаксел может увеличивать концентрацию метаболитов эпирубицина в плазме крови при его применении сразу после введения эпирубицина.

Хинин может ускорять исходное распределение эпирубицина из крови в ткани и может влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

Сопутствующее введение α2b-интерферона может приводить к сокращению терминального элиминационного периода полувыведения и уменьшению общего клиренса эпирубицина.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при (предыдущем) лечении препаратами, влияющими на костный мозг (цитостатические средства, сульфонамиды, хлорамфеникол, дифенилгидрантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Усиление миелосупрессии может произойти у пациентов, проходивших комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Особенности применения

Общие сведения. Эпирубицин следует вводить только под наблюдением компетентного врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Необходимо наличие диагностического оборудования и создания условий для лечения возможных осложнений в результате миелосупрессии, особенно при высокодозовой терапии эпирубицином.

Пациенты должны полностью вылечиться от острой токсичности (например, стоматита, мукозита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекционных заболеваний), возникшей в результате предварительного лечения цитотоксическими средствами, до начала лечения эпирубицином. Лечение высокими дозами эпирубицина (например, 90 мг/м2 каждые 3-4 недели) вызывает в целом такие же побочные эффекты, которые наблюдались при введении стандартных доз (2 каждые 3-4 недели), может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозита. Лечение высокими дозами эпирубицина требует особой внимательности из-за возможных клинических осложнений, связанных с выраженной миелосупрессией.

Функция сердца.Кардиотоксичность представляет собой риск, связанный с лечением производными антрациклина, который может выявлять как ранние (т.е. острые), так и поздние (т.е. замедленные) нарушения.

Ранние (острые) нарушения.Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина заключаются в основном в развитии синусовой тахикардии и/или изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), например неспецифические изменения S-T сегмента T-волны. Также зарегистрированы сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую и межжелудочковую блокаду. Данные эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития замедленной кардиотоксичности, они редко клинически значимы и обычно кратковременны и обратимы, их не следует рассматривать как показания для прекращения лечения эпирубицином.

Поздние (вялотекущие) нарушения.Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2-3 месяца после завершения терапии, также зарегистрированы сообщения о ее более поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после завершения лечения). Вялотекущая кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (LVEF) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), например одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигоурия, олигоурия. ЗСН с угрозой для жизни является тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной производными антрациклина, и представляет собой токсичность лекарственного средства, ограничивающего кумулятивную дозу. Сердечная недостаточность, не поддающаяся специфическому медикаментозному лечению, может развиваться через несколько недель после прекращения терапии эпирубицином.

Риск развития ЗСН быстро увеличивается с увеличением общих кумулятивных доз эпирубицина, превышающих 900 мг/м2; Превышать подобную кумулятивную дозу следует с особой осторожностью.

Мониторинг функции сердца. Перед началом и после окончания каждого курса терапии рекомендуется проводить ЭКГ-исследование. Такие изменения ЭКГ как уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента S-T или аритмии (обычно транзиторные и обратимые) не являются основанием для прекращения терапии препаратом.

Следует оценивать функцию сердца пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно контролировать ее в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения тяжелой сердечной недостаточности.

Риск тяжелой сердечной недостаточности можно снизить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка (LVEF) в процессе проведения курса лечения с быстрым прекращением введения эпирубицина при первых признаках нарушения функции. Подходящим способом повторной оценки функции сердца является оценка LVEF с помощью ступенчатой радиоизотопной коронарографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Рекомендуется базовая оценка функции сердца с помощью электрокардиографии и сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно для пациентов с факторами риска, увеличивающими вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение LVEF с помощью MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении более высоких кумулятивных доз антрациклина. Техника, используемая для оценки при дальнейшем наблюдении, должна быть соответствующей.

Кардиотоксичность в сочетании с трастузумабом. Сердечная недостаточность (NYHA, класс II-IV) наблюдается у пациентов, применяющих в качестве монотерапии трастузумаб или комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжелой и может привести к летальному исходу (риск особенно повышен у пациентов пожилого возраста).

Трастузумаб и антрациклины, например эпирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль функции сердца пациента при хорошо контролируемых клинических испытаниях. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Поскольку период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, трастузумаб может находиться в кровообращении до 27 недель после прекращения его применения. Пациенты, получающие антрациклины, например эпирубицин, после прекращения лечения трастузумабом могут находиться в повышенной зоне риска кардиотоксичности. Таким образом, врачам при возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклина в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если используются антрациклины, например эпирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента.

Если появляются симптомы сердечной недостаточности при применении трастузумаба после лечения эпирубицином, следует применять стандартные препараты.

Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу эпирубицина 900 мг/м2 следует с особой осторожностью.

Кардиомиопатия, вызванная производными антрациклина, сопровождается постоянным уменьшением напряжения Q-R-S интервала, пролонгацией сверх нормальных пределов систолического интервала (фаза перед изгнанием PEP) и уменьшением фракции выброса (период изгнания из левого желудочка LVET). Изменения на ЭКГ могут указывать на кардиомиопатию, вызванную производными антрациклина, но ЭКГ не является чувствительным или специфическим методом для выявления кардиотоксичности, связанной с применением производных антрациклина.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, получавших одновременно с эпирубицином лучевую терапию или предварительную лучевую терапию участка средостения/участка перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими производными антрациклона. также при одновременном применении других лекарственных средств, способных ингибировать сократительную способность сердца, или кардиотоксических лекарственных средств, например трастузумаба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.

У пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также у пациентов, входящих в группу факторов риска, следует проводить тщательный мониторинг функции сердца. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от того, имеются или отсутствуют факторы риска.

Вероятно, токсичность эпирубицина и других производных антрациклина или антрацендиона аддитивна.

Гематологическая токсичность.Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызвать миелосупрессию. Гематологический профиль следует оценивать до начала лечения и в процессе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) является преимущественным проявлением гематологической токсичности эпирубицина и представляет собой наиболее распространенный вид острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивающий дозу. Обычно лейкопения и нейтропения проявляются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев самого низкого уровня между 10 и 14 днями после введения данного лекарственного средства; они обычно носят временный характер, причем уровень форменных элементов крови в большинстве случаев возвращается в норму на 21-й день. Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальное последствие.

Вторичный лейкоз.Вторичный лейкоз с предлейкемической фазой или без нее зарегистрирован у пациентов, получавших производные антрациклина, включая эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные средства применять в комбинации с разрушающими ДНК антинеопластическими средствами в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предварительное лечение пациентов цитотоксическими лекарственными средствами, или при повышенных дозах производных антрациклина.

Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период продолжительностью от 1 до 3 лет.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.Эпирубицин представляет собой рвотное (эметогенное) средство. Обычно после введения данного лекарственного средства развивается мукозит/стоматит, в тяжелой форме он может прогрессировать в течение нескольких дней и приводить к образованию язв на слизистой. В течение 3-й недели лечения у большинства пациентов данный побочный эффект исчезает.

Функция печени.Гепатобилиарная система является основным путём выведения эпирубицина из организма. До начала терапии эпирубицином и в процессе лечения следует оценивать общие уровни билирубина и оксалоацетаттрансаминазы в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или оксалоацетаттрансаминазы с увеличением общей токсичности может наблюдаться уменьшение клиренса эпирубицина. Для таких пациентов рекомендуется снижение дозы. Пациентам с нарушениями функции печени не следует принимать эпирубицин.

Функция почек.Следует регулярно проверять уровень креатинина сыворотки крови до начала и во время лечения. Для пациентов с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови (5 мг/дл) необходима коррекция дозы.

Реакции в месте ввода.Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация.Экстравазация эпирубицина из вены в процессе инъекции может вызвать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения (образование пузырей, выраженный целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков или симптомов экстравазации во время введения эпирубицина следует немедленно прекратить инфузию данного лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например, дексразоксаном (см. соответствующие инструкции к применению). Боль пациента можно облегчить путем охлаждения места инъекции, поддерживая охлажденное состояние, применяя гиалуроновую кислоту и используя местную аппликацию диметилсульфоксида. За состоянием пациента следует вести особенно тщательное наблюдение и в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель. Если происходит экстравазация, необходимо проконсультироваться с пластическим хирургом по поводу возможной резекции пораженного участка.

Другое.Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении эпирубицина зарегистрированы частные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию (в некоторых случаях летальную).

Эпирубицин может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1-2 дней после введения.

Синдром лизиса опухоли.Эпирубицин может вызвать гиперурикемию в результате обширного катаболизма пуринов, сопровождающегося быстрым лизисом неопластических клеток под влиянием данного лекарственного средства (синдром лизиса опухоли). Следовательно, в процессе лечения следует контролировать уровни мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактика аллопуринолом для предупреждения гиперурикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Угнетение иммунитета/повышенная предрасположенность к инфекциям.Введение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекциям. Пациентам, получающим эпирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Можно использовать инактивированные или убитые вакцины, но реакция на них может быть уменьшена.

Воздействие на репродуктивную функцию.Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека (генотоксическое воздействие). Пациентам-мужчинам, получающим эпирубицин, не рекомендуется начинать ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения; следует рассмотреть вопрос о консервации спермы до начала лечения эпирубицином из-за вероятности развития бесплодия после лечения эпирубицином. Мужчинам и женщинам, принимающим эпирубицин, следует применять соответствующие средства контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей после завершения лечения данным лекарственным средством следует, по возможности, рассмотреть вопрос о генетической консультации. Эпирубицин может вызывать аменорею или преждевременную менопаузу у женщин до климактерического возраста.

Дополнительные предупреждения и меры предосторожности при других способах введения

Внутрипузырное введение.Введение эпирубицина может приводить к появлению симптомов химического цистита (например, дизурии, полиурии, никтурии, странгурии, гематурии, расстройства мочеиспускания, некроза стенки мочевого пузыря) и сморщивания мочевого пузыря. Особое внимание следует уделять проблемам, связанным с катетеризацией (например, непроходимость уретры через внутрипузырные опухоли большого размера).

Внутриартериальное введение.Внутриартериальное введение эпирубицина (черезкатетерная эмболизация артерии для местного или регионарного лечения первичной злокачественной гепатомы или метастазов в печени) может приводить (кроме системной токсичности, подобной токсичности, наблюдающейся после внутривенного введения эпирубицина). шки (вероятно, в результате рефлюкса лекарственных средств к желудочной артерии) и сужение протока желчного пузыря в результате склерозирующего холангита, вызванного лекарственным средством. Данный способ введения может приводить к обширному некрозу перфузированной ткани.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть почти свободное от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует исключить возможность беременности, а в течение лечения женщины должны пользоваться эффективными методами контрацепции.

Экспериментальные данные указывают на то, что введение эпирубицина беременным самкам может нанести вред плоду. Женщины репродуктивного возраста необходимо подробно проинформировать о потенциальном риске для плода, также следует рассмотреть вопрос о возможности генетической консультации, если во время лечения эпирубицином женщина забеременела. При химиотерапии онкологических заболеваний не следует назначать эпирубицин беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода. До настоящего времени исследования с участием беременных женщин не проводили.

Период кормления грудью.Показано, что эпирубицин проникает в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли эпирубицин в грудное молоко человека. Поскольку многие лекарственные средства, включая другие производные антрациклина, проникают в грудное молоко, а также через возможное развитие серьезных побочных реакций на эпирубицин при кормлении грудью, кормление грудью следует прекратить до начала лечения данным лекарственным средством.

фертильность.Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, получающие лечение эпирубицином, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за советом по сохранению спермы в связи с возможностью необратимого бесплодия, вызванного терапией.

Эпирубицин может вызвать аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не зарегистрированы сообщения о системных побочных эффектах, связанных с воздействием на способность управлять машинами или механизмами. Эпирубицин может вызывать приступы тошноты и рвоты, которые могут приводить к временному нарушению способности управлять автомобилем или машинами или механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

В целях предупреждения кардиотоксичности препарата не следует превышать общую кумулятивную дозу 900-1000 мг/м2эпирубицина.

Стандартная дозировка. При применении эпирубицина в качестве монотерапии рекомендованная доза для взрослых составляет 60-90 мг/м2 Площадь поверхности тела. Эпирубицин следует вводить внутривенно в течение 3-5 минут. Введение следует повторять после интервала в 21 день в зависимости от гематологических показателей пациента и функции костного мозга. Если наблюдаются признаки токсичности, включая тяжелую форму нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут сохраняться до 21 дня), может возникнуть вопрос о пересмотре дозы или отсрочке введения дальнейшей дозы.

Высокая дозировка. Эпирубицин как средство монотерапии для лечения рака легких высокими дозами следует вводить согласно следующим схемам:

- мелкоклеточный рак легких (ранее не леченный): 120 мг/м2 1 день каждые 3 недели;

- немелкоклеточный рак легких (эпидермоидный, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечение: 135 мг/м2 в 1-й день или 45 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дни, повторение курса – каждые 3 недели.

При лечении высокими дозами эпирубицин можно вводить внутривенно в течение 3-5 минут или в виде инфузии продолжительностью до 30 минут.

Рак молочной железы.

При адъювантном лечении пациентов с раком молочной железы на ранней стадии рекомендуется введение доз эпирубицина в пределах от 100 мг/м.2 (как однократная доза в день 1) до 120 мг/м2 (две раздельные дозы в дни 1 и 8) каждые 3-4 недели в комбинации с внутривенным введением циклофосфамида и 5-фторурацила и пероральным применением тамоксифена. Курс повторять с периодичностью в 3-4 нед. При лечении высокими дозами эпирубицина гидрохлорид вводить путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3-5 минут или внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут.

Более низкие дозы (60-75 мг/м2 для традиционного лечения и 105-120 мг/м2 для лечения высокими дозами) рекомендуют пациентам, у которых нарушена функция костного мозга в результате предварительной химиотерапии или лучевой терапии в зависимости от возраста или неопластической инфильтрации костного мозга. Общую дозу на цикл можно разделить на 2-3 последовательных суток. Следующие дозы эпирубицина обычно применяют в качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии различных опухолей (см. таблицу 1).

Таблица 1

Онкологические показания	Доза эпирубицина (мг/м2)*
	Монотерапия	Комбинированная терапия
Рак яичников	60−90	50−100
Рак желудка	60−90	50
Рак мочевого пузыря	Внутрипузырное введение 50 мг/50 мл или 80 мг/50 мл (карциномав местонахождение). Профилактика: 50 мг/50 мл в неделю в течение 4 недель, затем каждый месяц в течение 11 месяцев.

*Общие дозы, которые применяют в первый день или первый, второй и третий день с интервалом в 21 день.

Комбинированное лечение.Если эпирубицин применять в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, дозу следует соответственно снизить. Обычно применяемые дозы приведены в таблице выше.

Лечение пациентов с нарушением функции печени.Основной путь выведения эпирубицина из организма – преимущественно гепатобилиарная система. У пациентов с нарушениями функции печени дозу следует снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови, как указано ниже:

Уровень билирубина в сыворотке крови	Уровень глютамат-оксалоацетат-трансаминазы (SGOT) в сыворотке крови	Уменьшение дозы
1,4‑3 мг/100 мл	более чем в 4 раза превышает верхний предел нормы	50 %
>3 мг/100 мл		75 %

В целом, если уровень билирубина находится в диапазоне 1,4-3 мг/100 мл, а уровень задержки бромсульфофталеина (БСФ) составляет 9-15%, рекомендуется назначение половины обычной дозы. Если уровень билирубина и уровень задержки БСФ превышают вышеупомянутые, рекомендуется назначение четверти обычной дозы.

Умеренное нарушение функции почек не является причиной изменения рекомендованных доз из-за низкого уровня экскреции эпирубицина почками.

Нарушение функции почек.Поражение почек средней степени тяжести не требует уменьшения дозы с точки зрения ограничения количества выводимого данным путем эпирубицина. Однако может потребоваться коррекция дозы для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл.

Способ применения и дозы

Эпирубицин применять только для внутривенного или внутрипузырного введения. Эпирубицин неэффективен при пероральном приеме,его не следует вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное применение.

Внутривенное введение должно длиться в течение 5-10 минут через систему для внутривенных инфузий (необходимо убедиться, что игла правильно введена в вену), причем флакон с 0,9% раствором натрия хлорида уже должен быть установлен. Эта техника снижает риск экстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0,9% раствором хлорида натрия в конце введения препарата. Утечка эпирубицина из вены в течение введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз может иметь место в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену. При экстравазации следует немедленно прекратить введение.

Внутрипузырное введение.Эпирубицин можно вводить внутрипузырно при лечении поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы.в местонахождение. Не следует применять данный препарат внутрипузырно при лечении инвазионных опухолей, проникающих сквозь стенку мочевого пузыря, в данных ситуациях более приемлемым является системное лечение или хирургическое вмешательство. Эпирубицин также успешно применяют внутрипузырно как профилактическое средство после трансуретральной резекции поверхностных опухолей для предупреждения рецидивов. Для лечения поверхностной карциномы мочевого пузыря рекомендуют следующую схему, используя таблицу разведения (см. таблицу 2).

Инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 8 недель (препарат разводят физраствором или стерильной дистиллированной водой). При проявлении местных токсических эффектов рекомендуется снизить дозу до 30 мг/50 мл.

Карциномана месте: Инстилляции по 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Профилактика: Инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 4 недель, затем ежемесячные инстилляции в той же дозе в течение 11 месяцев.

Таблица 2

Таблица разбавления для растворов, применяемых для инстилляции мочевого пузыря

Необходимая доза эпирубицина (мг)	Объем раствора эпирубицина для инъекций 2 мг/мл (мл)	Объем растворителя (воды для инъекций или стерильного 0,9% раствора хлорида натрия) (мл)	Общий объем для инстилляции мочевого пузыря (мл)
30	15	35	50
50	25	25	50
80	40	10	50

Раствор следует вводить внутрипузырно в течение 1-2 часов. Чтобы избежать несвоевременного разведения мочой, пациенту необходимо проинструктировать о том, что ему не следует употреблять жидкость за 12 часов до инстилляции. В процессе инстилляции пациента необходимо время от времени переворачивать, также его следует предупредить о том, что следует опорожнить мочевой пузырь по окончании инстилляции.

Дети.

До сих пор не установлена безопасность и эффективность применения эпирубицина детям.

Передозировка

Острая передозировка эпирубицина может вызывать тяжелую миелосупрессию (в течение 10-14 дней, в основном лейкопению и тромбоцитопению), токсическое действие на пищеварительный тракт (в основном мукозит) и острые сердечные осложнения (в течение 24 часов). Наблюдается поздняя сердечная недостаточность, связанная с применением производных антрациклина, в период от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения лечения. Пациентов следует тщательно обследовать. В случае появления симптомов сердечной недостаточности пациентов следует лечить традиционными способами. Эпирубицин не подвергается диализу.

Побочные реакции

В процессе лечения эпирубицином наблюдались нижеперечисленные побочные эффекты, указанные в соответствии с такой классификацией частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

У более чем 10% пациентов, получавших эпирубицин, могут возникать побочные эффекты. Наиболее распространенными побочными эффектами миелосупрессия, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, анорексия, алопеция, инфекционные заболевания.

Таблица 3

Группа систем/органов	Частота реакции	Побочное действие
Инфекции и инвазии	Очень часто	Инфекционные заболевания, конъюктивит
	Нечасто	Сепсис*, пневмония*
Доброкачественные, злокачественные новообразования и образование неизвестной этиологии (включая кисту и полипы)	Нечасто	Острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз. Вторичный острый миелоидный лейкоз с предлейкозной или безней фазой, возникающий при применении эпирубицина в сочетании с ДНК-повреждающими противоопухолевыми препаратами. Такие лейкозы имеют короткий латентный период (1-3 года).
Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы	Очень часто	Миелосупрессия (лейкопения, грануло-цитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения)
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилаксия* (анафилактические/анафилактоидные реакции с шоком или без него, включая сыпь на коже, зуд, лихорадку и озноб)
Со стороны метаболизма и питания	Часто	Анорексия, дегидратация*
	Редко	Гиперурикемия* (в результате быстрого лизиса опухолевых клеток) см. См. раздел «Особенности применения»
Со стороны нервной системы	Нечасто	Головная боль
	Редко	Головокружение
Со стороны органов зрения	Очень часто	Кератит
Со стороны сердца	Часто	Кардиотоксические эффекты (изменения ЭКГ, тахикардия, аритмия, кардиомиопатия), ЗСН (с такими проявлениями, как диспноэ, отеки, увеличение печени, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа), желудочковая тахикардаа, бради
Со стороны сосудистой системы	Очень часто	Приток, флебит*
	Часто	Кровотечение*, покраснение*
	Нечасто	Эмболия, эмболия сосудов*, тромбофлебит*
	Частота неизвестна	шок*
Со стороны дыхательной системы	Нечасто	Эмболия легочных артерий*
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота, рвота, стоматит, мукозит (может развиваться через 5-10 дней после начала лечения и проявляется в виде стоматита с болезненными эрозиями, язвами и кровотечениями, в основном на участках сторон языка и под языком), диарея, которая может вызвать дегидратацию, потерю аппетет
	Часто	Боль в области живота*, эрозии желудочно-кишечного тракта*, язвы желудочно-кишечного тракта*
	Нечасто	Желудочно-кишечные кровотечения*
	Частота неизвестна	Дискомфорт в области живота, гиперпигментация слизистой ротовой полости*
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Алопеция, обычно обратимая (у 60-90% пациентов), прекращение роста бороды у мужчин, токсичность для кожи
	Часто	Сыпь, зуд, пигментация ногтей*, расстройства кожи, гиперпигментация кожи*
	Нечасто	Крапивница*, эритрема*
	Частота неизвестна	Повышенная чувствительность кожи к свету*
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Очень часто	Красная окраска мочи в течение одного или двух дней после введения
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Очень часто	Аменорея
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Очень часто	Недомогание, гиперпирексия*
	Часто	Озноб*
	Нечасто	Слабость
Лабораторные показатели	Очень часто	Повышение уровня трансаминаз
	Часто	Бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка.
Травмы, отравления и усложнение процедур	Очень часто	Химический цистит, иногда геморрагический, после внутрипузырного применения.
	Частота неизвестна	Повышенная чувствительность облученной кожи* (ремиссия побочных явлений лучевой терапии

*Побочные реакции зарегистрированы в постмаркетинговый период.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и образование неизвестной этиологии (включая кисту и полипы).

Вторичная острая миелоидная лейкемия с предыдущей или без лейкемической фазы у пациентов, получающих эпирубицин в комбинации с антинеопластическими средствами, разрушающими ДНК. Такие виды лейкемии показывают короткий период латентности (1-3 года).

Расстройства крови и лимфатической системы.Высокие дозы эпирубицина безопасно вводили большому количеству пациентов, которые не принимали лекарственные средства и имели разные солидные опухоли. Применение высоких доз приводило к побочным эффектам, которые не отличались от побочных эффектов при применении традиционных доз, за исключением обратимой тяжелой нейтропении (3

Расстройства кожи и подкожных тканей.Алопеция, обычно обратимая, появляется в 60-90% случаев при лечении данным лекарственным средством, сопровождается отсутствием роста бороды у мужчин.

Общие расстройства и реакции в месте введения.Через 5-10 дней после начала лечения может развиться мукозит, обычно сопровождающийся стоматитом с болезненными участками эрозий, образованием язв и кровотечением, в основном вдоль языка и сублингвальной слизистой. Могут наблюдаться локальные боли и некроз ткани (после случайной паравенозной инъекции).

Внутрипузырное введение.Поскольку после внутрипузырного введения реабсорбируется только небольшое количество активного вещества, тяжелые системные побочные реакции, а также аллергические реакции на данное лекарственное средство встречаются редко. Обычно наблюдаются местные реакции, такие как ощущение жжения и учащенное мочеиспускание (полакиурия). Иногда наблюдается бактериальный или химический цистит. Данные побочные реакции являются в основном обратимыми.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует уведомить работников здравоохранения.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (2-8 °C). Хранить в недоступном для детей месте. Хранить флакон в картонной коробке в защищенном от света месте.

Условия хранения после разведения. При применении раствор препарата можно дополнительно разбавлять в асептических условиях 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором хлорида натрия и вводить внутривенно инфузионно. Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора продемонстрирована в течение 48 часов в условиях хранения при 25 С в защищенном от света месте.

Однако с микробиологической точки зрения этот раствор следует использовать немедленно. Если его не использовать немедленно, потребитель отвечает за продолжительность хранения при применении и условия применения, что обычно не должно составлять более 24 часов при 2-8 °C, если только разведение не выполняют в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Несовместимость

Следует избегать длительного контакта данного лекарственного средства с растворами со щелочным значением pH (включая растворы бикарбоната натрия), поскольку подобный контакт будет приводить к гидролизу (расписанию) активного вещества. Необходимо применять в качестве растворителей только 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор натрия хлорида.

Зарегистрированы сообщения о физической несовместимости данного лекарственного средства с гепарином. Не следует смешивать эпирубицин с гепарином. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце, кроме описанных выше.

Упаковка

Эпирубицин медак 10 мг/5 мл в прозрачном стеклянном флаконе емкостью 5 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 20 мг/10 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 10 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 50 мг/25 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 25 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 100 мг/50 мл в прозрачном стеклянном флаконе емкостью 50 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 200 мг/100 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 100 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Medak Gesellschaft für Klinische Shpetsialpreparate mbH.

Адрес

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины