АЛКЕРАН™

Состав

Действующее вещество: мелфалан;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит мелфалана 2 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Опадрай Белый YS-1-18097-A (гипромеллоза, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "A" с одной стороны и «GX EH3» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Мелфалан. Код АТХ L01A A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Мелфалан является бифункциональным алкилирующим антинеопластическим соединением с некоторыми иммуносупрессивными свойствами. Образование промежуточных соединений углерода с каждой из двух бис-2-хлоретильних групп обеспечивает алкилирования путем ковалентного связывания с 7-азотом гуанина в ДНК, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсорбция приема мелфалана очень отличается по времени первого появления препарата в плазме крови и достижения пика его плазменной концентрации.

По данным исследований, средняя биодоступность мелфалана составляет 56-85%.

Для предотвращения вариабельности всасывания, связанной с миелоаблативным лечением, можно применять мелфалан внутривенно.

В ходе исследования с участием 18 пациентов, получавших мелфалан перорально в дозе от 0,2 до 0,25 мг/кг массы тела, максимальная плазменная концентрация (в диапазоне от 87 до 350 нг/мл) достигалась в течение 0,5-2 часов.

Прием таблеток Алкеран сразу после еды увеличивает время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови и уменьшает площадь под кривой «концентрация/время» на 39-54%.

Распределение

Мелфалан минимально проникает через гематоэнцефалический барьер. Было получено несколько образцов цереброспинальной жидкости с количеством препарата, не поддавалась измерению. Низкая концентрация в ликворе (~ 10% от плазменной) наблюдалась в одном клиническом исследовании при лечении детей высокими дозами препарата.

Выведение

У 13 больных, которые лечились пероральным мелфаланом в дозе 0,6 мг/кг массы тела, средний конечный период полувыведения из плазмы крови составлял 90 ± 57 мин. 11% препарата выделилось с мочой через 24 часа. У 18 больных, которые лечились пероральным мелфаланом в дозе 0,2-0,25 мг/кг массы тела, период полувыведения составлял 1,12 ± 0,15 часа.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Клиренс мелфалана может уменьшаться у больных с почечной недостаточностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Больные пожилого возраста

Корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалана нет (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Показания

• Множественная миелома;
• поздние стадии аденокарциномы яичников;
• карцинома молочной железы мелфалан отдельно или в комбинации с другими препаратами имеет значительный терапевтический эффект у пациентов на поздних стадиях рака молочной железы;
• истинная полицитемия.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Имуноскомпроментированым больным не рекомендуется введение вакцин, содержащих живые микроорганизмы (см. Раздел «Особенности применения»).

Введение высоких доз мелфалана с налидиксовой кислотой может привести к летальному исходу у детей в связи с возникновением геморрагического энтероколита.

При применении комбинации бусульфана и мелфалана детям сообщали о том, что прием мелфалана меньше чем через 24 часа после последнего приема внутрь бусульфана может влиять на развитие токсичности.

Были описаны случаи нарушения функции почек у пациентов после пересадки костного мозга, предварительно получали высокие дозы мелфалана внутривенно, после чего с целью предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» получали циклоспорин.

Особенности применения

Алкеран - цитотоксический препарат, который можно применять только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения препаратами этой группы.

Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям в имуноскомпроментированых больных, поэтому применение таких вакцин во время лечения Алкераном не рекомендуется.

Мониторинг

Угнетение костного мозга с лейкопенией и тромбоцитопенией является основным побочным эффектом. Время максимальной миелосупрессии может меняться. Существенное значение имеет проверка картины крови для того, чтобы предотвратить чрезмерную миелосупрессию и риск необратимой аплазии костного мозга.

Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует временно прекратить.

С осторожностью следует применять Алкеран пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсического воздействия на костный мозг.

Венозные тромбоэмболические явления

Пациенты, получающие мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, имеют повышенный риск тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии (см. Раздел «Побочные реакции»). Риск является крупнейшим в течение первых 5 месяцев терапии, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза (такими как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и тромбоз в анамнезе). У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг и принимать меры по минимизации всех факторов риска, которые можно модифицировать. Рекомендации по профилактике тромбозов и дозирования/антикоагулянтной терапии приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными относительно появления симптомов тромбоэмболии. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае возникновения таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отеки рук или ног. Если у пациента наблюдаются любые тромбоэмболические явления, следует немедленно прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применения мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном можно восстановить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию во время всего курса лечения.

Нейтропения и тромбоцитопения

У пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной множественной миеломой, которые получали мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, наблюдалась повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропения и тромбоцитопения. Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными относительно появления симптомов кровотечений, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, получающих описаны комбинированные режимы лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Мутагенность

Мелфалан проявлял мутагенные свойства у животных, а у больных, лечившихся Алкераном, наблюдались хромосомные аберрации. Мелфалан также продемонстрировал канцерогенными свойствами у животных, и следует учитывать возможность подобного эффекта при планировании длительного лечения пациента.

Канцерогенность

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластические синдромы (МДС)

Сообщалось, что Алкеран, как и другие алкилирующие средства, является лейкогенным, особенно у пациентов пожилого возраста после длительной комбинированной терапии и лучевой терапии. Сообщалось о развитии острого лейкоза после лечения мелфаланом таких болезней, как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, холодовый аглютининовий синдром, и значимое увеличение случаев развития острого лейкоза у пациентов с раком яичников.

У больных раком яичников значительно больше случаев развития острого лейкоза наблюдалось при лечении алкилирующими препаратами, включая мелфалан, чем когда такую терапию не проводили.

До начала терапии следует сравнить потенциальную терапевтическую пользу от применения препарата с риском развития лейкоза (ОМЛ и МДС), особенно если рассматривается применение мелфалана в комбинации с талидомидом или леналидомидом и преднизоном, поскольку было показано, что эти комбинации могут увеличивать лейкогенний риск. Поэтому для обеспечения раннего выявления рака и при необходимости начала его лечения до, во время и после терапии врачи должны постоянно обследовать пациента с помощью обычных методов.

Контрацепция

Следует применять только прогестероносодержимые ингибиторы овуляции (например дезогестрел). Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой применения комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, ее следует перевести на один из эффективных методов, как описано выше (следует применять только прогестероновмисни ингибиторы овуляции). Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после отмены комбинированной пероральной контрацепции.

Почечная недостаточность

Клиренс Алкерана может быть снижен у пациентов с почечной недостаточностью, которые также могут иметь угнетение костного мозга в результате уремии, поэтому необходимо уменьшить дозу. Такие пациенты подлежат тщательному надзору.

В начале терапии Алкераном у больных миеломой, которые имеют поражение почек, может наблюдаться временное повышение уровня мочевины в крови.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет данных относительно применения мелфалана беременным женщинам. Исследования на животных репродуктивной токсичности. Но, учитывая его мутагенные свойства и структурное сходство с известными тератогенными средств, вполне возможно, что Алкеран может быть причиной врожденных дефектов у детей пациентов, получавших препарат.

Во время беременности нежелательно применять Алкеран, особенно в I триместре, кроме случаев, когда врач считает это абсолютно необходимым. В каждом отдельном случае потенциальной опасности для плода необходимо сравнивать с ожидаемой пользой для матери.

Как и при применении других цитостатиков, во время лечения Алкераном обоим партнерам нужно применять адекватные средства контрацепции.

Кормление грудью

Женщинам, которые лечатся Алкераном, не следует кормить грудью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фертильность

У значительного числа женщин в период перед менопаузой Алкеран может вызвать угнетение функции яичников до возникновения аменореи.

В опытах на животных было выявлено негативное влияние Алкерана сперматогенез. Не исключено, что Алкеран может вызвать временную или постоянную стерильность у мужчин.

Мужчинам, которые получают лечение мелфаланом, рекомендуется не становиться родителями во время лечения и в течение 6 месяцев после него и получить консультацию по консервирования спермы перед лечением из-за возможности необратимого бесплодия вследствие лечения мелфаланом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Не изучалась.

Способ применения и дозы

Алкеран - цитотоксический препарат, относится к алкилирующим соединениям, который должен назначать врач, имеющий опыт лечения злокачественных болезней этой группой лекарств.

В связи с тем, что Алкеран оказывает миелосупрессивное действие, нужно довольно часто контролировать картину крови и при необходимости уменьшать дозу или прекращать терапию.

Абсорбция Алкерана при пероральном применении непостоянна. Может возникнуть необходимость в постепенном увеличении дозы до появления признаков миелосупрессии, чтобы обеспечить достижение терапевтических уровней.

Тромбоэмболические явления

Применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии). Профилактику тромбозов следует проводить в течение не менее первых 5 месяцев лечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза. Принимать решение о проведении антитромботических профилактических мероприятий следует после тщательной оценки имеющихся факторов риска конкретного пациента (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если у пациента наблюдаются любые тромбоэмболические явления, лечение необходимо прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применения мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном можно восстановить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию во время курса лечения мелфаланом.

Дозировка

Множественная миелома

Алкеран обычно назначают внутрь в дозе 0,15 мг/кг массы тела в сутки в несколько приемов в течение 4 дней, повторные циклы - через 6 недель. Однако существуют многочисленные режимы лечения, и подробную информацию следует смотреть в научной литературе.

Одновременное пероральное применение Алкерана вместе с преднизоном может быть более эффективным, чем применение Алкерана отдельно. Эта комбинация обычно применяется периодически (с перерывами между курсами лечения).

Установлено, что при продолжительности лечения, превышает 1 год, улучшение результатов не происходит.

Аденокарцинома яичников (поздние стадии)

Типичный режим лечения - 0,2 мг/кг массы тела в сутки перорально в несколько приемов в течение 5 дней. Этот цикл повторять каждые 4-8 недель или после восстановления функций костного мозга.

Карцинома молочных желез

Алкеран применять внутрь в дозе 0,15 мг/кг массы тела или 6 мг/м² поверхности тела в сутки в течение 5 дней, этот цикл повторять каждые 6 недель. При появлении признаков токсического воздействия на костный мозг дозу нужно уменьшить.

Истинная полицитемия

Для индукции ремиссии следует применять 6-10 мг в сутки в течение 5-7 дней, после чего назначать 2-4 мг в сутки до достижения удовлетворительного контроля заболевания. Для поддерживающей терапии применять 2-6 мг 1 раз в неделю. В связи с возможностью тяжелой миелосупрессии при постоянном применении Алкерана очень важно постоянно контролировать показатели периферической крови во время терапии, в случае необходимости корректировать дозу или делать перерывы в лечении для обеспечения тщательного контроля гематологических показателей.

Дети

Алкеран в обычных дозах очень редко можно применять детям, поэтому общих рекомендаций относительно дозирования нет.

Больные пожилого возраста

Хотя Алкеран часто применяют в обычных дозах при лечении больных пожилого возраста, специальных рекомендаций относительно дозирования для пациентов этой возрастной категории нет. Однако при наличии нарушения функции почек следует соблюдать осторожность.

Почечная недостаточность

Клиренс Алкерана, хотя и неодинаково, уменьшается при почечной недостаточности (см. Раздел «Особенности применения»).

Имеющиеся на сегодня данные по фармакокинетике не дают четких рекомендаций по снижению дозы при назначении Алкерана в таблетках пациентам с почечной недостаточностью, но целесообразно уменьшение начальной дозы для выяснения переносимости.

Дети.

Алкеран в обычных дозах очень редко можно применять детям, поэтому общих рекомендаций относительно дозирования нет.

Передозировка

Симптомы

Частыми ранними симптомами острой передозировки таблеток Алкерана является расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Главным проявлением токсичности является угнетение функции костного мозга, что приводит к лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Лечение

Следует принять общих поддерживающих мер вместе с соответствующими трансфузиями крови и тромбоцитов. В случае необходимости больного следует госпитализировать и назначить антиинфекционные средства и препараты, стимулирующие рост клеток крови.

Специфического антидота нет. Течение не менее 4 недель после передозировки необходимо тщательно контролировать анализы крови до появления признаков выздоровления.

Побочные реакции

Современные клинические данные, которые можно использовать для установки частоты побочных реакций на этот препарат, отсутствуют. Частота возникновения и степень тяжести побочных эффектов варьирует в зависимости от дозы препарата, показаний и комбинации лекарств, с которыми применяется Алкерана.

Для определения частоты возникновения побочных эффектов использовано такую классификацию: очень часто ≥1/10, часто ≥1/100 и <1/10, нечасто ≥1/1000 и <1/100, редко ≥1/10 000 и <1/1000 очень редко <1/10 000, частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна - вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - угнетение костного мозга, что приводит к лейкопении, тромбоцитопении, нейтропении и анемии (повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропения и тромбоцитопения, наблюдалась у пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной множественной миеломой, которые получали мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном (см. раздел «Особенности применения»); редко - гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность (см. нарушения со стороны кожи и подкожнойткани) - аллергические реакции на мелфалан, включая крапивницу, отек, сыпь, зуд, анафилактический шок, возникают нечасто, главным образом при внутривенном пути применения; единичные случаи остановки сердца, связанные с аллергическими реакциями.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз (в том числе и с летальным исходом).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота и диарея, стоматит при применении высоких доз; редко - стоматит при применении обычных доз.

Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, возникают примерно у 30% пациентов, принимающих обычные пероральные дозы Алкерана.

Со стороны пищеварительной системы: редко - нарушения со стороны печени варьируют от нарушения функциональных печеночных тестов в клинических проявлений гепатита и желтухи.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто - алопеция при применении высоких доз; часто - алопеция при применении обычных доз; редко - макулопапулезная сыпь и зуд (см. нарушения со стороны иммунной системы).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - временное повышение уровня мочевины крови на ранних стадиях терапии мелфаланом наблюдалось у больных миеломой с поражением почек.

Со стороны сосудов: частота неизвестна - тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии были клинически значимыми побочными реакциями, связанными с применением мелфалана в комбинации с талидомидом и преднизоном или дексаметазоном и в меньшей степени - мелфалана с леналидомидом и преднизоном (см. Разделы «Способ применения и дозы »и« Особенности применения »).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна - азооспермия, аменорея.

Общие нарушения: очень часто - лихорадка.

Сообщение о подозреваемых побочных реакций

Сообщения о подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза/риск препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозреваемых побочные реакции через национальную систему сообщений.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 25 таблеток во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Екселла ГмбХ и Ко. КГ.

Адрес

Нюрнбергер штр. 12 90537 Фойхт, Германия.

Заявитель

Аспен Фарма Трейдинг Лимитед.

Местонахождение заявителя.

3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины