ЛЕНАНГИО

Состав

Действующее вещество: леналидомид;

1 твердая капсула содержит леналидомида в форме Povidone Premix в пересчете на леналидомид 5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 25 мг;

Другие составляющие:

Капсулы твердые по 5 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, капсула желатиновая твердая № 4 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171));

Капсулы твердые по 10 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, капсула желатиновая твердая № 2 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), индигокармин (Е 171) желтый (Е 172));

Капсулы твердые по 15 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, капсула желатиновая твердая № 1 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), индигокармин (Е);

Капсулы твердые по 25 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, капсула желатиновая твердая № 0 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171)).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы твердые по 5 мг: желатиновые твердые капсулы размером «4», состоящие из непрозрачной крышки белого цвета, с надписью черными чернилами «RDY», и непрозрачного корпуса белого цвета, с надписью черными чернилами «5 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета;

Капсулы твердые по 10 мг: желатиновые твердые капсулы размером «2», состоящие из крышки бледно-зеленого цвета, с надписью черными чернилами «RDY», и корпуса бледно-желтого цвета, с надписью черными чернилами «10 mg», заполненные порошком от белого почти до белого цвета;

Капсулы твердые по 15 мг: желатиновые твердые капсулы размером «1», состоящие из крышки синего цвета, с надписью черными чернилами «RDY», и корпуса белого цвета, с надписью черными чернилами «15 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета;

Капсулы твердые по 25 мг: желатиновые твердые капсулы размером «0», состоящие из непрозрачной крышки белого цвета, с надписью черными чернилами «RDY», и непрозрачного корпуса белого цвета, с надписью черными чернилами «25 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты. Остальные иммуносупрессанты. Код ATX L04A X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм действия леналидомида основан на противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых гематопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ) и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный T-клетками клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает продуцирование фетального гемоглобина CD34+ гемопоэтическими стволовыми клетками, а также подавляет секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли.

При миелодиспластночном синдроме с Del(5q) было показано, что леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование путем увеличения апоптоза Del(5q) клеток.

Леналидомид связывается непосредственно с белком цереблон, компонентом кулинового кольца E3 убиквитин-лигазного ферментного комплекса, включающего белок 1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор кулина (Roc1). В присутствии леналидомида цереблон связывается с субстратными белками Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, приводя к их убиквитиновой и дальнейшей деградации, что вызывает цитотоксический и иммуномодулирующий эффект.

Фармакокинетика

Леналидомид имеет асимметричный атом углерода, и поэтому он может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0.1N HCl.

Абсорбция.

Леналидомид быстро всасывался после перорального приема при голодании у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается от 0,5 до 2 часов после применения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Многократное применение не приводит к заметному накоплению препарата. В плазме относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет примерно 56% и 44% соответственно.

Одновременный прием жирной и калорийной пищи снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего примерно на 20% уменьшается площадь под кривой «концентрация-время» и на 50% снижается Cmax в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях множественной миеломы и миелодиспластического синдрома, где были установлены эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство принимали без учета еды. Следовательно, леналидомид можно применять независимо от еды.

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомида схож у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны.

Распределение.

In vitro связывание (¹⁴ С)-леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с множественной миеломой и у здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23% и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в человеческой сперме (

Биотрансформация и элиминация.

Результаты исследования метаболизма в организме человека на основе данных in vitro демонстрируют, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами, подавляющими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболичны. Результаты исследования in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Поэтому леналидомид вряд ли будет вызывать какие-либо клинически значимые взаимодействия между лекарственными средствами при одновременном применении с субстратами этих ферментов.

Согласно данным исследования in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиком белка множественной лекарственной резистентности (MRP) транспортеров MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров OAT1 и OAT3 органических анионов (OAT), полипеп 1B1(OATP1B1), транспортеров (OCT) OCT1 и OCT2 органических катионов, белка-переносчика множественной резистентности и выведения токсинов MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и переносчиков органических катионов (OCTN) OC.

Результаты исследования in vitro показывают, что леналидомид не приводит к ингибированию экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP (Bile Salt Export Pump – экспортирующий насос желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большинство леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной почечной функцией составляет 90%, 4% леналидомида выводится с калом.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82% выводится в неизмененном виде с мочой. Гидроксы-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59% и 1,83% общей экскреции. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому активно секретируется.

В дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения в плазме крови составляет около 3 часов у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом или лимфомой клеток мантийной зоны.

Люди пожилого возраста.

Для оценки фармакокинетики у пациентов пожилого возраста специальные клинические исследования не проводились. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов от 39 до 85 лет и его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Пациенты с нарушением функции почек.

Фармакокинетику леналидомида изучали на субъектах с почечной недостаточностью при незлокачественных патологиях. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина в моче в течение 24 часов и оценка клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показывают, что при понижении функции почек (

AUC была увеличена приблизительно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с группой, которая сочетала пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренным нарушением функции почек. Период полувыведения леналидомида увеличивался приблизительно с 3,5 часа у субъектов с УК > 50 мл/мин до более чем 9 часов у субъектов с пониженной функцией почек max был одинаков и у здоровых субъектов, и у пациентов с почечной недостаточностью. Приблизительно 30% лекарственного средства выводится во время одного 4-часового сеанса гемодиализа. Рекомендуемая корректировка дозы для пациентов с нарушением функции почек описана в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушением функции печени.

Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с легким нарушением функции печени (N=16, общий билирубин от > 1 до ≤ 1,5 x ВМН (верхний предел нормы) или АСТ > ВМН) и его результаты свидетельствуют о том, что легкое нарушение функции печени не влияет на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Нет доступных данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени.

Остальные внутренние факторы.

Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал, что масса тела (33–135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли (множественная миелома, миелодиспластический синдром или мантийноклеточная лимфома) не оказывают клинически значимого влияния на клиренс лина.

Показания

Множественная миелома (ММ).

В качестве монотерапии Ленангио показан для поддерживающего лечения у взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток.

Ленангио в составе комбинированной терапии показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, противопоказанной трансплантацией.

Ленангио в сочетании с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших по меньшей мере одну линию предварительной терапии.

Миелодиспластические синдромы (МДС).

В качестве монотерапии Ленангио показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионно зависимой анемией вследствие низкого или промежуточного риска возникновения миелодиспластического синдрома (МСД), связанных с изолированной делецией 5q цитогенетической аномалией, когда другие варианты лечения недостаточны.

Лимфома клеток мантийной зоны (ЛКМЗ).

В качестве монотерапии Ленангио показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфой клеток мантийной зоны.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»);

• период беременности;

• Репродуктивный возраст у женщин, кроме тех, которые соблюдают все условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Беременность.

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с результатами, описанными для талидомида (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Если принимать леналидомид в период беременности, то ожидается его тератогенное действие.

Условия «Программы предотвращения беременности» должны соблюдать все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не имеет способности к деторождению.

Критерии для женщин, не имеющих способности к деторождению.

Женщина-пациент или женщина-партнер мужчины-пациента считается такой, что может иметь детей, если только она не соответствует как минимум одному из следующих критериев:

• Возраст ≥ 50 лет и, соответственно, имеет аменорею ≥ 1 года*;

• Преждевременное угасание функции яичников, подтверждаемое специалистом гинекологом;

• Предварительная двусторонняя сальпинго-оофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

• XY генотип, синдром Тернера, агенезия матки.

* Аменорея после лечения рака или в период лактации не исключает наличия репродуктивного потенциала.

Консультирование.

Для женщин репродуктивного возраста леналидомид противопоказан, если не все из следующих условий выполнены:

• пациентка понимает ожидаемый тератогенный риск для нерожденного ребенка;

• пациентка понимает необходимость непрерывного применения эффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, в течение всего курса лечения и 4 нед после окончания лечения леналидомидом;

• даже если женщина репродуктивного возраста имеет аменорею, она должна соблюдать все советы по эффективной контрацепции;

• пациентка должна быть в состоянии соблюдать эффективные контрацептивные меры;

• пациентка должна быть информирована и понимает возможные последствия беременности и необходимость в быстрой консультации, если существует риск забеременеть;

• пациентка понимает необходимость приступить к лечению леналидомидом сразу после отрицательного теста на беременность;

• пациентка понимает и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением тех случаев, когда подтверждена стерилизация маточных труб;

• пациентка признает, что понимает опасность и необходимость в мерах предосторожности, связанных с применением леналидомида.

Что касается мужчин, принимающих леналидомид, то фармакокинетические данные показали, что при лечении леналидомид присутствует в семенной жидкости на предельно низком уровне, и у здоровых мужчин не обнаруживается в течение 3 дней после прекращения лечения. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:

• понимать ожидаемый тератогенный риск при половых отношениях с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста;

• понимать необходимость использования презерватива при половых отношениях с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста без применения эффективных методов контрацепции (даже если мужчина после вазэктомии) в течение периода лечения и в течение 1 недели после временного прекращения терапии и/или прекращения лечения;

• понимать, что если его партнерша забеременеет, пока он принимает леналидомид или вскоре после того, как он перестал его принимать, он должен немедленно сообщить об этом своему врачу. Также рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Лицо, назначающее рецептурные лекарственные средства, должно гарантировать для женщин репродуктивного возраста, что:

• пациент придерживается условий «Программы предотвращения беременности», в частности, подтверждения, что она должным образом понимает проблему;

• пациент признал указанные выше условия.

Контрацепция.

Женщины репродуктивного возраста должны применять один эффективный метод контрацепции в течение 4-х недель до начала лечения, во время всего курса лечения и до 4-х недель после окончания лечения леналидомидом даже при временном прекращении терапии, кроме случаев, когда пациент подтверждает абсолютное и непрерывное содержание от приема препарата в течение месяца. Если эффективная контрацепция не достигнута, то пациентку нужно направить к медицинскому работнику, который имеет надлежащую квалификацию для консультирования по эффективной контрацепции, чтобы ее начать.

К приемлемым методам контрацепции относятся:

• импланты;

• внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ВМС);

• лекарственные средства медроксипрогестерона ацетата;

• трубная стерилизация;

• вазэктомия партнера (вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

• прогестеронсодержащие оральные контрацептивы, подавляющие овуляцию (дезогестрел).

Применять комбинированные оральные контрацептивы не рекомендуется пациентам с множественной миеломой, которые принимают леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени пациентам с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и мантийноклеточной лимфомой Если пациентка использует комбинированные оральные контрацептивы, то она должна перейти на один из указанных выше методов. Риск венозной тромбоэмболии продолжается в течение 4–6 нед после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной терапии дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение имплантов и внутриматочных левоноргестрел-рилизингов систем связано с повышенным риском инфицирования при установке и нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, следует особенно внимательно рассматривать профилактическое применение антибиотиков.

ВМС с содержанием меди обычно не рекомендуется из-за потенциального риска инфицирования во время введения и менструального кровотечения, которое может ухудшить состояние пациенток с нейтропенией или тромбоцитопенией.

Тест на беременность

Согласно местной практике, тест на беременность у женщин репродуктивного возраста следует выполнять под контролем в соответствии с указанным ниже. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл. Это требование относится и к женщинам репродуктивного возраста, которые практикуют абсолютное и длительное содержание. Тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны проходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна производиться в течение 7 дней после выдачи рецепта.

До начала лечения.

Тест на беременность должен выполняться под контролем, когда леналидомид уже назначен, или за три дня до посещения врача, назначающего рецептурные препараты, если пациентка пользовалась эффективными методами контрацепции не менее 4-х последних недель. Когда она начинает лечение леналидомидом, тест на беременность должен гарантировать, что женщина не беременна.

Дальнейшее лечение и завершение лечения.

Тест на беременность следует повторять под контролем каждые 4 недели, охватывая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Данные тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до посещения врача, назначающего рецептурные препараты.

Мужчины.

Леналидомид в крайне низких концентрациях присутствует в семенной жидкости во время лечения и у здоровых мужчин не обнаруживается еще 3 дня после прекращения приема. В качестве меры предосторожности, а также с учетом определенных групп населения, имеющих нарушение функции почек и продление времени элиминации лекарственных средств, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны использовать презервативы в период лечения, во время временного прекращения лечения и в течение 1 недели после прекращения лечения, если их партнер беременна или способна к репродукции и не применяет эффективные методы контрацепции (даже если мужчине провели операцию вазэктомии).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза (например, такие как заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид с дексаметазоном (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции»). ).

Пероральные контрацептивы.

Никакого исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводили. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных испытанных концентрациях не индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при использовании одного леналидомида не ожидается появление индукции, что может приводить к снижению эффективности лекарственных средств, в том числе гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, как известно, является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, влияет на другие ферменты, а также транспортеры. Не исключается, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться в течение лечения. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предотвращения беременности (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин.

Одновременный прием нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, есть ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов и о его влиянии на варфарин ничего не известно. При лечении рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Дигоксин.

Одновременное применение леналидомида в дозе 10 мг/сут с дигоксином повышает содержание дигоксина в плазме крови (0,5 мг, разовая доза) на 14% с 90% ДИ (доверительный интервал) [0,52–28,2%]. Неизвестно, будет ли эффект отличаться при применении в клинической практике (более высокие дозы леналидомида в сочетании с дексаметазоном). Следовательно, при лечении леналидомидом рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина.

Статины.

Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом. В этой связи в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Дексаметазон.

Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомида (25 мг/сут).

Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp).

Леналидомид in vitro является субстратом для P-gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного Р-gp ингибитора хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного P-gp ингибитора/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сут). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Особенности применения

Дополнительные меры.

Пациенты не должны передавать это лекарство другим лицам и вернуть неиспользованные капсулы в медицинское учреждение после окончания лечения.

Пациентам не следует донорировать во время лечения и в течение 1 недели после прекращения приема леналидомида.

Ограничения в применении и выдаче лекарственного средства.

Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предотвращению беременности, как указано в Программе предотвращения беременности (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Тест на беременность, назначение лечения и выдачу лекарственного средства следует проводить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна производиться в течение 7 дней после назначения лечения и получения отрицательного результата теста на беременность. Выдача лекарственного средства женщинам с сохраненной способностью к деторождение должна проводиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель.

Другие специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании.

Сердечно-сосудистые расстройства.

Инфаркт миокарда.

Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, кто имел известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. По состоянию пациентов, имеющих известные факторы риска, в частности, наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить и принять меры для того, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия.

У пациентов с множественной миеломой сочетанное использование леналидомида с дексаметазоном связано с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) и артериальной тромбоэмболии (преимущественно ин с мелфаланом и преднизолоном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). У пациентов с миелодиспластическим синдромом, множественной миеломой, лимфомой клеток мантийной зоны лечение во время монотерапии леналидомидом было связано с риском возникновения венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболии легочной Лечат леналидомидом в составе комбинированной терапии. Риск возникновения артериальных тромбоэмболических событий у пациентов с множественной миеломой ниже при монотерапии леналидомидом, чем при лечении леналидомидом в составе комбинированной терапии. Соответственно, за состоянием пациентов, имеющих известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности, наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить. Должны быть приняты меры предосторожности для того, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов. Следовательно, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза (например, такие как заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина более 12 г/дл следует прекратить использование стимуляторов эритропоэза.

Пациентам и врачам рекомендуется следить за признаками и симптомами тромбоэмболии. Пациентам следует дать указание обратиться к врачу при развитии таких симптомов, как затрудненное дыхание, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется использовать антитромботические лекарственные средства для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение об использовании антитромботических лекарственных средств в профилактических целях должно быть принято только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента.

Если у пациента возникает какое-либо тромбоэмболическое осложнение, то лечение следует прекратить и начать проведение стандартной антикоагулянтной терапии. После стабилизации состояния пациента на фоне лечения антикоагулянтами и устранения всех тромбоэмболических осложнений лечение леналидомидом может быть заново начато с начальной дозы в зависимости от оценки риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения.

Тяжелыми дозолимитирующими токсичными явлениями, которые могут быть вызваны леналидомидом, являются нейтропения и тромбоцитопения. Полный анализ крови, включая подсчет лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина и гематокрита, следует выполнять перед началом терапии, еженедельно в течение первых 8 недель лечения леналидомидом и затем ежемесячно для мониторинга цитопении. У пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны исследования следует выполнять каждые две недели в циклах 3,4 и затем в начале каждого цикла. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы (см. «Способ применения и дозы»). В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть вопрос использования факторов роста. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов. Пациентам и врачам следует соблюдать осторожность при появлении признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Особая внимательность должна быть у пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными средствами, которые могут вызвать кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Одновременное применение леналидомида с другими миелосупрессивными агентами следует проводить с осторожностью.

· впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток и получающих лечение леналидомидом.

Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась с большей частотой в группе приема леналидомида по сравнению с группой плацебо в двух исследованиях, оценивавших поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток. Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась с одинаковой частотой в группе поддерживающего лечения леналидомидом и в группе плацебо. Пациентам следует сообщать сразу после возникновения фебрильных эпизодов, поскольку может потребоваться прекращение лечения и/или изменение дозировки препарата. Пациентам и врачам следует соблюдать осторожность при появлении признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Особая внимательность должна быть у пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными средствами, которые могут вызвать кровотечения.

• Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона и которым не показана трансплантация.

Нейтропения IV степени наблюдалась в группе, принимавшей леналидомид в сочетании с низкими дозами дексаметазона, в меньшей степени, чем в группе сравнения. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени согласовывались с группой сравнения. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов, из-за чего может потребоваться снижение дозы.

Тромбоцитопения III-IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, получавших лечение, чем в группе сравнения (соответственно 8,1% против 11,1%). Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, в частности за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

• Недавно диагностирована множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация и получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в клинических испытаниях при участии пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связана с более высокой частотой возникновения нейтропении IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко.

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с множественной миеломой связано с более высокой частотой тромбоцитопении III-IV степени. Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, в частности за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые могут вызвать кровотечение.

• Множественная миелома с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой, ранее получивших по меньшей мере один курс терапии, связано с более высокой частотой нейтропении IV степени (5,1% в группе, получавшей лечение леналидомидом/дексаметазоном, по сравнению с 0 в группе, получавшей плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6% в группе, получавшей лечение леналидомидом/дексаметазоном, по сравнению с 0,0% в группе, получавшей плацебо/дексаметазон). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о фебрильных эпизодах медицинским работникам. Может потребоваться понижение дозы. В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста.

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III-IV степени (9,9% и 1,4% соответственно в группе, получавшей лечение леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с 2,3%). ,0% в группе, получавшей плацебо/дексаметазон). Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, одновременно получающих лечение лекарственными препаратами, которые могут вызвать кровотечение.

• Миелодиспластические синдромы.

Лечение леналидомидом миелодиспластических синдромов связано с более высокой частотой возникновения нейтропении и тромбоцитопении III-IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Лечение леналидомидом ассоциировано с более высокой частотой нейтропении III и IV степени по сравнению с пациентами контрольной группы.

Инфекции с или без нейтропении.

Пациенты с множественной миеломой подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомида с дексаметазоном, чем при сочетании с мелфаланом, преднизолоном или талидомидом (MПT) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ), которым не показана трансплантация, и при проведении под пациентом. из ВДММ, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались при нейтропении менее чем у трети пациентов. Состояние пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений следует тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счет быстро начатого лечения снизить ее выраженность.

Сообщалось о случаях реактивации вирусных инфекций у пациентов, получавших лечение леналидомидом, включая серьезные случаи опоясывающего герпеса или реактивацию вируса гепатита В (HBV), некоторые – с летальным исходом. Реактивация вируса опоясывающего герпеса в некоторых случаях приводила к возникновению диссеминированного опоясывающего герпеса, менингита, вызванного этим вирусом, офтальмогерпеса, что требовало временного или постоянного прекращения применения леналидомида и соответствующего противовирусного лечения. Реже сообщали о реактивации вируса гепатита В у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (HBV) на фоне лечения леналидомидом. В некоторых случаях наблюдалось прогрессирование острой печеночной недостаточности, что приводило к прекращению применения леналидомида и соответствующего противовирусного лечения. Перед началом лечения леналидомидом пациентам следует пройти лабораторные обследования на статус инфицирования вирусом гепатита B. Пациентам с лабораторно подтвержденным инфицированием вируса гепатита В рекомендована консультация врача-инфекциониста, имеющего опыт лечения вирусного гепатита В. Следует соблюдать осторожность при назначении вирусом В, включая пациентов, которые являются anti-HBc-положительными, но HBsAg-отрицательными. За состоянием пациентов следует внимательно наблюдать на предмет выявления признаков и симптомов активации HBV-инфекции во время проведения терапии.

Пациенты с нарушением функции почек.

Учитывая, что леналидомид значительно выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность в выборе дозы, а также рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функций щитовидной железы.

Известно о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Контроль сопутствующих состояний, которые могут оказывать влияние на функцию щитовидной железы, считается наиболее приемлемым перед началом лечения. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и регулярно во время лечения на фоне применения лекарственного средства.

Периферическая нейропатия.

Леналидомид структурно связан с талидомидом, который, как известно, влечет за собой серьезные периферические нейропатии. При длительном применении леналидомида для лечения впервые диагностированной множественной миеломы не было зафиксировано повышение частоты периферической нейропатии.

Реакция опухолевой вспышки и синдром лизиса опухоли.

Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли (СЛП). СЛП и реакция «опухолевой вспышки» (РПС) обычно наблюдается у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а иногда – у пациентов с лимфомами, ранее получавших лечение леналидомидом. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи СЛП. Пациентами, подверженными риску развития СЛП и РПС, являются те, кто имеет высокую опухолевую нагрузку еще до начала лечения. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов леналидомидом. За этими пациентами следует внимательно следить, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, и при необходимости принимать соответствующие меры. Есть единичные сообщения о СЛП у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом, и нет никакого сообщения о СЛП у пациентов, получавших лечение леналидомидом при миелодиспластическом синдроме.

Опухолевая нагрузка.

• Лимфома клеток мантийной зоны.

Леналидомид не рекомендуется для лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения.

Пациентам с большой опухолевой нагрузкой следует внимательно следить за побочными реакциями, в частности, за реакциями «опухолевой вспышки» (РПС) (см. «Способ применения и дозы»). Также, по данным исследования среди пациентов с большой опухолевой нагрузкой, существует повышенный риск летальности в начале лечения.

Высокая опухолевая нагрузка – это по меньшей мере одна ячейка ≥ 5 см в диаметре или 3 ячейки ≥ 3 см в диаметре.

Реакция «опухолевой вспышки».

• Лимфома клеток мантийной зоны.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку РПС. Находящиеся на начальном уровне пациенты с диагностированным высоким Международным прогностическим индексом мантийноклеточной лимфомы (МПИМ) или генерализованной лимфаденопатии (по меньшей мере одна ячейка ≥ 7 см в наибольшем диаметре) подпадают под риск развития РПС. Реакция «опухолевой вспышки» может имитировать прогрессирование заболевания (ПО). Пациенты, которые столкнулись с РПС, получали терапию кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РПС. Решение о начале терапии РПС должно быть сделано после тщательного клинического обследования конкретного пациента.

Аллергические реакции.

Известно о случаях аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение леналидомидом. За пациентами, ранее имевшими аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе сообщали о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции.

Сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона (ССД), токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН) и медикаментозной кожной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) при применении леналидомида. Пациенты должны быть уведомлены врачами о признаках или симптомах этих реакций и должны немедленно сообщать медицинским работникам в случае развития таких симптомов. Леналидомид следует отменить при эксфолиативном или буллезном дерматите, или при подозрении на ССД, ТЭН или DRESS. Возобновление лечения возможно только после исчезновения этих реакций. Временное прекращение лечения или отмена леналидомида также может рассматриваться и при других видах кожных реакций в зависимости от тяжести. Лечение леналидомидом нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых указаны тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Неиспользованные капсулы.

Пациенты не должны передавать это лекарственное средство другим лицам. Необходимо вернуть неиспользованные капсулы в медицинское учреждение после окончания лечения.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации.

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПЗПИЛ) у пациентов, ранее лечившихся леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с контрольной группой. Неинвазивные СПИЛ включают базилому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗПИЛ относились к солидным опухолям.

В клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, не подпадающих под критерии для проведения трансплантации, наблюдалось 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ПЗПИЛ (случаи ГМЛ, МДС) у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с м/м прогрессирование по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном. 2,12-кратное увеличение заболеваемости солидных ПЗПИЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном.

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, рост заболеваемости гематологическими ПЗПИЛ не был повышен по сравнению с пациентами, получавшими лечение талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ПЗПИЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, по сравнению с пациентами, получавшими лечение талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Повышенный риск возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации, связанных с леналидомидом, сопоставим с ВДММ после перенесенной аутологической трансплантации стволовых клеток. Поскольку риск недостаточно изучен, следует учитывать это при рассмотрении и использовании препарата в такой ситуации.

Риск возникновения гематологических злокачественных заболеваний, особенно ГМЛ, ДМС, В-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина) был выше в группе приема леналидомида, чем в группе плацебо. Частота возникновения солидных опухолей, ПЗПИЛ была выше в группе лечения леналидомидом, чем в группе плацебо.

Риск возникновения гематологических ПЗПИЛ необходимо учитывать перед началом лечения лекарственным средством либо в комбинации с мелфаланом, либо сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг раком для выявления ПЗПИЛ и своевременного лечения.

Прогрессирование к острому миелоидному лейкозу при низком и среднем риске миелодиспластического синдрома.

• Кариотип.

Базовые переменные, включая цитогенетический комплекс, ассоциируются с прогрессированием острого миелоидного лейкоза (ГМЛ) у пациентов, зависящих от трасфузий и имеющих генетическую аномалию Del (5q).

• Статус ТР53.

Мутация ТР53 присутствует у 20-25% Del 5q пациентов с низким риском МДС и связывается с увеличением риска прогрессирования к острому миелоидному лейкозу (ГМЛ).

Прогрессирование к другим злокачественным новообразованиям при лимфоме клеток мантийной зоны.

Лимфома клеток мантийной зоны, ГМЛ, B-клеточные лейкозы и немеланомный рак кожи (НМРЖ) представляют собой потенциальный риск.

Печеночные расстройства.

Печеночная недостаточность, в частности с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии: сообщали об острой печеночной недостаточности, токсическом гепатите, цитолитическом гепатите, холестатическом гепатите и смешанном цитолитический/холестатическом гепатите. Механизм тяжелой медикаментозной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях предыдущие вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто сообщали об аномальных печеночных пробах, которые имели, как правило, бессимптомное течение и возвращались в норму при прекращении приема лекарственного средства. После возврата параметров к исходному уровню может быть рассмотрено восстановление лечения в меньшей дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушением функции почек во избежание такой концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функций печени особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или множественной вирусной инфекции печени, или при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызывать дисфункцию печени.

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой.

Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III-IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращение приема) у пациентов от 75 лет, III стадии в соответствии с международной системой стадирования (МСС), ВС (общее состояние) при СОГО (восточная) объединенная группа онкологов США) ≤ 2 или УК

Катаракта.

Сообщалось, что катаракта возникала чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности при использовании в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Из-за тератогенного потенциала лечения леналидомидом следует назначать в рамках Программы предотвращения беременности, кроме доказанных случаев того, что пациенты не имеют способности к деторождением.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны употреблять эффективный метод контрацепции. Если у женщины, получавшей лечение леналидомидом, наступает беременность, то лечение следует остановить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если забеременела женщина-партнер мужчины, получающего лечение леналидомидом, рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Леналидомид при лечении присутствует в семенной жидкости в крайне низких концентрациях и у здоровых мужчин не обнаруживается еще 3 дня после прекращения приема. В качестве меры пресечения, а также с учетом определенных групп населения, имеющих нарушение функции почек и удлинение времени элиминации лекарственных средств, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны использовать презерватив в период лечения, во время временного прекращения лечения и в течение 1 недели после прекращения лечения, если их партнер беременна или способна к репродукции и не пользуется методами контрацепции.

Применение в период беременности.

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с результатами, описанными для талидомида. Учитывая, что леналидомид оказывает тератогенный эффект, его применение противопоказано в период беременности.

Применение при грудном вскармливании.

Пока неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. Поэтому при лечении леналидомидом следует прекратить грудное кормление.

Воздействие на репродуктивную функцию.

В исследовании фертильности крыс на фоне приема леналидомида в концентрациях до 500 мг/кг (что примерно в 200–500 раз превышает терапевтические дозы для человека по 25 мг и 10 мг, соответственно, опираясь на площадь поверхности тела) не отмечалось никакого негативного влияния на и не была обнаружена токсичность на организм родителей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При использовании леналидомида были зарегистрированы усталость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при вождении автотранспорта или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

Способ применения и дозы

Лечение должно проходить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Для всех показаний, приведенных ниже:

• доза должна быть модифицирована на основании клинических и лабораторных исследований (см. разделы «Особые меры безопасности», «Особенности применения»);

• для регулирования дозы во время лечения и повторного лечения рекомендуется скорректировать тромбоцитопению III, IV степени, нейтропению или другую токсичность III или IV степени, которая считается связанной с применением леналидомида;

• в случае развития нейтропении следует учитывать использование факторов роста в лечении пациентов;

• если от пропущенной дозы прошло менее 12 ч, пациент может принять дозу. Если прошло более 12 ч после пропущенной дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но следующую дозу принять в назначенное время на следующий день.

Способ применения и дозы

Пероральное применение. Капсулы леналидомида следует принимать в одно и то же время в соответствии с графиком приема. Капсулы не должны быть открыты, сломаны или пожеваны. Капсулы следует проглатывать целиком, желательно с водой, с пищей или без пищи. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы для удаления ее из блистера, тем самым уменьшая риск деформации или разлома капсулы.

Дозировка.

Впервые диагностирована множественная миелома.

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток (ASCT ).

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начать после надлежащего восстановления гематологических показателей после проведения ASCT у пациентов без признаков прогрессирования. Лечение леналидомидом нельзя начинать, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида 10 мг перорально, 1 раз в сутки, непрерывно (от 1 до 28 дней из повторяющихся 28-дневных циклов), принимающих к прогрессированию заболевания или непереносимости. После 3-х циклов поддерживающей терапии леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки при хорошей переносимости.

Рекомендации по уменьшению дозы.

Начальная доза (10 мг)	Если доза была повышена (15 мг)
Уровень дозировки 1	5 мг	10 мг
Уровень дозировки 2	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)	5 мг
Уровень дозировки 3	Не предусмотрено	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)
Дозировка не ниже 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)

После 3 циклов лечения леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки при хорошей переносимости.

Тромбоцитопения.

Тромбоциты	Рекомендуемый курс
При понижении до x 10 9 /л	Прекратить лечение леналидомидом
При восстановлении до ≥30 x 109 /л	Восстановить прием леналидомида с уровня дозировки 1 раз в сутки
При каждом последующем понижении менее 30 x 10 9 /л	Прекратить лечение леналидомидом
При восстановлении до ≥30 x 109 /л	Восстановить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки 1 раз в сутки.

Нейтропения .

Нейтрофилы	Рекомендуемый курс*
При понижении до 9/л	Прекратить лечение леналидомидом
При восстановлении до ≥0,5 x 109 /л	Восстановить прием леналидомида с уровня дозировки 1 раз в сутки
При каждом последующем понижении менее 0,5 x 10 9 /л	Прекратить лечение леналидомидом
При восстановлении до ≥0,5 x 109 /л	Восстановить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки 1 раз в сутки.

* - По усмотрению врача, если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозировки, следует добавить к лечению гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозировки леналидомида.

Ленангио в сочетании с дексаметазоном до начала прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация.

Нельзя приступать к лечению леналидомидом, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) меньше 1,0 x 10 ⁹ /л и/или количество тромбоцитов менее 50 x 10 ⁹ /л.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза Ленангио составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в сутки перорально в 1, 8, 15 и 22 дня повторяющихся 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать лечение Ленангио и дексаметазоном до начала прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

На основании клинических и лабораторных данных продолжается или меняется дозировка лекарственного средства. Для пациентов в возрасте от 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/сут в 1, 8, 15 и 22 дня каждого 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза для пациентов с умеренной почечной недостаточностью составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или его восстановления.

Корректировка дозы, приведенная ниже, рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, связанными с леналидомидом.

Этапы по уменьшению дозы.

Ленолидомид*	Дексаметазон*
Начальная доза	25 мг	40 мг
Уровень дозировки 1	20 мг	20 мг
Уровень дозировки 2	15 мг	12 мг
Уровень дозировки 3	10 мг	8 мг
Уровень дозировки 4	5 мг	4 мг
Уровень дозировки 5	2,5 мг**	Не применяется

* – Уменьшение дозы для обоих препаратов может быть применено независимо.

** - При необходимости применения дозы 2,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Уменьшилось до 25 x 10 9 /литр	Прекратить лечение до конца цикла*
Восстановилось до ≥ 50 x 10 9 /литр	Уменьшить уровень дозировки на один уровень при восстановлении приема лекарственного средства во время следующего цикла

* - Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает до 15 дня цикла, то прием лекарственного средства следует прекратить по меньшей мере до окончания текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения.

Количество нейтрофилов	Рекомендуемый курс
Уменьшилась впервые до 9/литр	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 1 x 10 9 /литр, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности.	Восстановить прием леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки
Восстановилась до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда наблюдается зависимая от дозы гематотоксичность, отличная от нейтропении.	Восстановить прием леналидомида с уровня дозировки 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении до 9/литр.	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 0,5 x 10 9 /литр	Восстановить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки 1 раз в сутки.

При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, то прием леналидомида может быть восстановлен с последующего более высокого уровня дозировки (вплоть до стартовой дозы) по усмотрению лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом/дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга (в течение по меньшей мере 2 последовательных цикла и АКН ≥ 1500/мкл, тромбоциты ≥ 100 000/мкл в начале нового цикла на текущем уровне дозы).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана трансплантация.

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН 9/литр и/или тромбоциты 9/литр.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг/сут перорально с 1-го по 21 день повторяющегося 28-дневного цикла вплоть до 9 циклов, мелфалана - 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4 день 28-дневного цикла, преднизолона - 2 мг/кг перорально с 1 по 4 день 28-дневного цикла. Пациенты, получившие 9 циклов лечения или которые не в состоянии завершить комбинированную терапию в связи с непереносимостью лекарственного средства, лечатся только леналидомидом в дозе 10 мг/день перорально с 1 по 21 день повторяющегося 28-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания. На основании клинических и лабораторных данных продолжается или меняется дозировка лекарственного средства.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или его восстановления.

Приведенная ниже корректировка дозы рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, касаются леналидомида.

Этапы по уменьшению дозы.

Ленолидомид *	Мелфалан	Преднизолон
Начальная доза	10 мг**	0,18 мг/кг	2 мг/кг
Уровень дозировки 1	7,5 мг	0,14 мг/кг	1 мг/кг
Уровень дозировки 2	5 мг	0,10 мг/кг	0,5 мг/кг
Уровень дозировки 3	2,5 мг	Не применяется	0,25 мг/кг

* - При необходимости применения доз 2,5 мг или 7,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

** – Если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любом уровне дозы, нужно добавить к лечению гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (г-КСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Уменьшилась впервые до 9/литр	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 25 x 10 9 /литр	Восстановить прием леналидомида и мелфалана с дозировкой 1
При каждом последующем снижении до 9/литр	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥30 x 109 /литр	Восстановить прием леналидомида со следующего низшего уровня дозировки (уровень дозировки 2 или 3) 1 раз в сутки

Нейтропения.

Количество нейтрофилов	Рекомендуемый курс
Уменьшилась впервые до 9/литр*	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности.	Восстановить прием леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки
Восстановилась до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда наблюдается зависимая от дозы гепатотоксичность, отличная от нейтропении.	Восстановить прием леналидомида с уровня дозировки 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении до 9/литр	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 0,5 x 10 9 /литр	Восстановить прием леналидомида со следующего, более низкого уровня дозировки 1 раз в сутки.

* - Если пациент не получает терапию г-КСФ, то ее следует начать. На 1-й день следующего цикла при необходимости продолжать лечение г-КСФ и поддерживать дозу мелфалана, если нейтропения была единственным проявлением ДЛТ. Иначе снизить на один уровень дозировки в начале следующего цикла.

При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Множественная миелома с по меньшей мере одной предварительной линией терапии.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендованная доза дексаметазона составляет 40 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 4, с 9 по 12 и с 17 по 20 день каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в сутки с 1-го по 4 день каждые 28 дней. Режим дозирования лекарственного средства продлевается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных. Врачу, проводящему лечение, следует тщательно оценивать выбор необходимой для лечения дозы дексаметазона с учетом состояния и статуса болезни пациента.

Нельзя начинать лечение леналидомидом, если АКН 9/литр и/или тромбоциты 9/литр или в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, тромбоциты 9/литр.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или его восстановления.

Корректировка дозы, приведенная ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, связаны с приемом леналидомида.

Этапы по уменьшению дозы.

Начальная доза	25 мг
Уровень дозировки 1	15 мг
Уровень дозировки 2	10 мг
Уровень дозировки 3	5 мг

Тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Уменьшилась впервые до 9/литр	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥30 x 109 /литр	Восстановить прием леналидомида с уровня дозировки 1
При каждом последующем снижении до 9/литр.	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥30 x 109 /литр	Восстановить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 2 или 3) 1 раз в сутки. Не принимать менее 5 мг 1 раз в день.

Нейтропения.

Количество нейтрофилов	Рекомендуемый курс
Уменьшилась впервые до 9/литр	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности.	Восстановить прием леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки
Восстановилась до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда наблюдаемая в зависимости от дозы гематотоксичность отлична от нейтропении.	Восстановить прием леналидомида с уровня дозировки 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении до 9/литр.	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 0,5 x 10 9 /литр	Восстановить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 1, 2 или 3) 1 раз в сутки. Не принимать менее 5 мг 1 раз в день.

При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Миелодиспластический синдром.

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН 9/литр и/или тромбоциты 9/литр.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Режим дозирования лекарственного средства продлевается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или его восстановления.

Корректировка дозы, приведенная ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, касаются леналидомида.

Этапы по уменьшению дозы*

Начальная доза	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней
Уровень дозировки 1	5,0 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28 день каждые 28 дней
Уровень дозировки 2	2,5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28 день каждые 28 дней
Уровень дозировки 3	2,5 мг через день с 1-го по 28 день каждые 28 дней

* - При необходимости применения доз 2,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

Для пациентов, получавших сперва 10 мг и у которых наблюдалась тромбоцитопения или нейтропения.

Тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Уменьшилось впервые до 25 x 10 9 /литр	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 25 x 10 9 /литр - 9/литр по крайней мере 2 раза в течение ≥ 7 дней или когда количество тромбоцитов восстановилось до ≥ 50 х 10 9 /литр в любое время	Восстановить прием леналидомида со следующего низшего уровня дозировки (уровень дозировки 1, 2 или 3)

Нейтропения.

Количество нейтрофилов	Рекомендуемый курс
Уменьшилось ниже 0,5 x 10 9 /литр	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 0,5 x 10 9 /литр	Восстановить прием леналидомида со следующего низшего уровня дозировки (уровень дозировки 1, 2 или 3)

Прекращение приема леналидомида.

Пациентам без по меньшей мере незначительных эритроидных реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, продемонстрировавших по меньшей мере на 50% снижение потребности в трансфузиях или, если не имели трансфузий, повышение гемоглобина составляет 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидомидом.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов.

Режим дозирования лекарственного средства продлевается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или его восстановления.

Приведенная ниже корректировка дозы рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, касаются леналидомида.

Этапы по уменьшению дозы*.

Начальная доза	25 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней
Уровень дозировки 1	20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней
Уровень дозировки 2	15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней
Уровень дозировки 3	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней
Уровень дозировки 4	5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней
Уровень дозировки 5	2,5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней 5 мг через день с 1-го по 21 день каждые 28 дней

* - При необходимости применения доз 2,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Уменьшилось ниже 50 x 10 9 /литр	Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови (РАК) по крайней мере каждые 7 дней.
Восстановилась до ≥ 60 x 10 9 /литр	Восстановить прием леналидомида со следующего низшего уровня (уровень дозировки 1)
При каждом последующем снижении ниже 50 x 10 9 /литр	Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК по крайней мере каждые 7 дней.
Восстановилась до ≥ 60 x 10 9 /литр	Восстановить прием леналидомида со следующего более низкого уровня (уровень дозировки 1, 2, 3, 4 или 5). Доза ниже уровня дозировки 5

Нейтропения.

Количество нейтрофилов	Рекомендуемый курс
Уменьшилась до 9/литр в течение не менее 7 дней или Уменьшилась до 9/литр с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C) или уменьшилась до 9/литр	Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК по крайней мере каждые 7 дней.
Восстановилась до ≥ 1 x 10 9 /литр	Восстановить прием леналидомида со следующего низшего уровня дозировки (уровень дозировки 1)
При каждом последующем снижении до 9/литр по меньшей мере 7 дней или уменьшилось до 9/литр с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C), или уменьшилось до 9/л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 1 x 10 9 /литр	Восстановить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 1, 2, 3, 4 или 5). Доза ниже уровня дозировки 5

Реакция «опухолевой вспышки».

Пациенты с реакцией «опухолевой вспышки» I-II степени (РПС) без прерывания или изменений приема могут продолжать принимать леналидомид по усмотрению врача. Пациенты с РПС III-IV степени должны отказаться от лечения леналидомидом, пока РПС не уменьшится до степени I, и пациенты смогут получать симптоматическое лечение в соответствии с инструкцией по лечению РПС I и II степеней.

Всем пациентам.

При III и IV степени токсичности, которая, как считается, касается леналидомида, лечение должно быть прекращено и восстановлено, по усмотрению врача, только со следующего более низкого уровня дозировки, когда токсичность снижается ≤ II степени.

При высыпаниях на коже II-III степени следует прерывать или приостановить прием леналидомида. Лечение леналидомидом должно быть отменено в случае возникновения ангионевротического отека, высыпания IV степени, эксфолиативных или буллезных высыпаний, или если предполагается возникновение синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) или токсического эпидермального некролиза (ТЭН), и не следует восстанавливать после исчезновения.

Особые группы пациентов.

Люди пожилого возраста.

Леналидомид применяли в клинических испытаниях пациентам с множественной миеломой в возрасте до 91 года, пациентам с миелодиспастическим синдромом в возрасте до 95 лет и до 88 лет при лимфоме клеток мантийной зоны. Поскольку у пациентов пожилого возраста больше вероятность снижения функции почек, следует придерживаться подхода к подбору дозы, и было бы уместно наблюдать за почечной функцией.

У пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом, была более высокая частота новых случаев возникновения серьезных побочных реакций и побочных реакций, которые привели к прекращению лечения. Перед началом лечения следует проводить тщательную оценку состояния пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой.

Впервые диагностирована множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация.

Для пациентов в возрасте от 75 лет, получавших лечение леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/сут в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Коррекция дозы не требуется для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. У пациентов в возрасте от 75 лет, получающих лечение леналидомидом, повышен риск серьезных побочных реакций, которые могут приводить к прекращению лечения.

В клинических исследованиях впервые выявленной миеломы у пациентов, не отвечающих критериям для проведения трансплантации, комбинированная терапия леналидомидом переносилась хуже у пациентов от 75 лет по сравнению с младшими пациентами. У этих пациентов отмена препарата происходила при более высоком уровне непереносимости (побочные реакции III-IV степени тяжести и тяжелые побочные реакции) по сравнению с пациентами

Множественная миелома с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

Процент пациентов с множественной миеломой от 65 лет существенно не отличался в группах, получавших леналидомид с дексаметазоном или плацебо с дексаметазоном. Между этими и более молодыми пациентами никакой разницы в профилях безопасности и эффективности не наблюдалось, но нельзя исключать наличие большей склонности у пожилых людей.

Миелодиспластический синдром.

Для пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших леналидомид, нет никакой разницы в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и младше.

Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, то необходимо осторожно подбирать дозу лекарственного средства, также было бы уместно контролировать функцию почек.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Для пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, получавших лечение леналидомидом, не наблюдалось никакой разницы в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Поскольку пациенты пожилого возраста более подвержены снижению функции почек, то следует осторожно подбирать дозу лекарственного средства, также уместно контролировать функцию почек.

Пациенты с почечной недостаточностью.

В основном леналидомид выводится из организма с помощью почек; пациенты с более выраженной почечной недостаточностью могут хуже переносить лечение. Следует проявлять осторожность при выборе дозы и рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Корректировка дозы не требуется пациентам с легкой почечной недостаточностью, множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом или лимфомой клеток мантийной зоны. Последующие корректировки дозы рекомендованы в начале лечения и в течение терапии для пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью или на терминальной стадии почечной недостаточности.

Нет данных о III стадии клинических испытаний у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) (клиренс креатинина [КК]

Множественная миелома

Функция почек (КК)	Коррекции дозы (с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)
Почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ УК	10 мг 1 раз в сутки.
Тяжелая почечная недостаточность (УК	7,5 мг 1 раз в сутки 2 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) (УК	5 мг 1 раз в день. В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа.

¹ - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

² - При необходимости применения доз 7,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

После начала лечения леналидомидом следующие модификации дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью должны основываться на индивидуальной переносимости лечения пациентом в соответствии с указанием выше.

Миелодиспластические синдромы^

Функция почек (КК)	Коррекции дозы
Почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ УК	Начальная доза	5 мг 1 раз в день. (с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозировки 1 *	2,5 мг 1 раз в день. (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозировки 2 *	2,5 мг 1 раз в два дня (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
Тяжелая почечная недостаточность (УК	Начальная доза	2,5 мг 1 раз в день. (с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозировки 1 *	2,5 мг через день (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозировки 2 *	2,5 мг дважды в неделю (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) (УК В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа.	Начальная доза	2,5 мг 1 раз в день. (с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозировки 1 *	2,5 мг через день (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозировки 2 *	2,5 мг дважды в неделю (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)

^* - Рекомендуемые меры по снижению дозы лекарственного средства в течение лечения и восстановлению терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, связанных с леналидомидом.

^ - При необходимости применения доз 2,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Функция почек (КК)	Коррекции дозы (с 1 по 21 день 28-дневного цикла)
Почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ УК	10 мг 1 раз в сутки.
Тяжелая почечная недостаточность (УК	7,5 мг 1 раз в сутки 2 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) (УК	5 мг 1 раз в день. В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа.

¹ - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

² - При необходимости применения доз 7,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

После начала лечения леналидомидом последующие изменения дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью должны основываться на индивидуальной переносимости лечения пациентом в соответствии с указанием выше.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение леналидомида официально не изучалось у пациентов с нарушениями функции печени и нет никаких конкретных рекомендаций по выбору конкретных доз.

Дети.

Из соображений безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам младше 18 лет.

Передозировка

Нет никаких конкретных данных по передозировке леналидомидом, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг препарата, а в исследованиях однократного приема некоторые пациенты получали дозы вплоть до 400 мг. Токсичность, ограничивающая дозу, в этих исследованиях была, в основном, гематологической. При передозировке рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Резюме безопасности.

Новая диагностированная множественная миелома: пациенты, перенесшие трансплантацию аутологических стволовых клеток и получавшие лечение леналидомидом.

Серьезные побочные реакции, наблюдавшиеся чаще (≥5%), при поддерживающем лечении леналидомидом, чем у плацебо, были:

• пневмонии, легочная инфекция, инфекции верхних дыхательных путей, нейропения, бронхит, диарея, назофарингит, спазмы мышц, лейкопения, астения, кашель, тромбоцитопения, сыпь, гастроэнтерит и лихорадка, утомляемость, лейкопения.

Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, получавших лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона.

Тяжелые побочные реакции, которые наблюдались чаще (≥ 5%) при приеме леналидомида в сочетании с низкими дозами дексаметазона, чем в сочетании с мелфаланом, преднизолоном и талидомидом (МПТ), были пневмония и почечная недостаточность. Из побочных реакций, которые наблюдались чаще, были: диарея, усталость, боли в спине, астения, бессонница, сыпь, снижение аппетита, кашель, гипертермия и мышечные спазмы.

Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация и принимали леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Тяжелыми побочными реакциями, которые наблюдались чаще (≥ 5%) при терапии мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом, после поддерживающего лечения леналидомидом или мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом, после приема плацебо, чем при приеме мелфалана, преднизолон нейтропения, анемия.

• Неблагоприятные реакции, которые наблюдались чаще: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, запор, диарея, сыпь, гипертермия, периферические отеки, кашель, снижение аппетита и астения.

Множественная миелома у пациентов с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

• Наиболее тяжелыми побочными реакциями, которые наблюдались чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме плацебо с дексаметазоном, были: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия), нейтропения IV степени.

• Неблагоприятные побочные реакции возникали чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном: усталость, нейтропения, запор, диарея, мышечные спазмы, анемия, тромбоцитопения и сыпь.

Миелодиспластические синдромы.

• Большинство побочных реакций, как правило, наблюдалось в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Тяжелые побочные реакции включали венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия); нейтропению III-IV степени, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III-IV степени.

У пациентов, получавших лечение леналидомидом по сравнению с контрольной группой, побочные реакции наблюдались чаще и обычно были такими: нейтропения, тромбоцитопения, диарея, запор, тошнота, зуд, сыпь, усталость и мышечные спазмы.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Тяжелые побочные реакции, наблюдавшиеся в группе приема леналидомида по сравнению с контрольной группой, были: нейтропения, легочная эмболия, диарея.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые чаще возникали в группе леналидомида, по сравнению с контрольной группой, были следующие: нейтропения, анемия, диарея, усталость, запор, гипертермия и сыпь (в том числе дерматит аллергический). Пациенты с повышенной опухолевой нагрузкой в начале терапии в группе повышенного риска ранней летальности.

Список побочных реакций представлен в виде таблицы.

Побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получавших лечение леналидомидом, представлены ниже в таблице и систематизированы по частоте и классу систем органов. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Следующая таблица получена из данных, собранных в ходе многочисленных исследований лечения миеломы во время монотерапии.

Таблица 1.

Побочные реакции наблюдались у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в монотерапии.

Класс системы органов/Желательный термин	Все побочные реакции/Частота	Побочные реакции III-IV степени/Частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Пневмония 1,4 , инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенические инфекции, бронхит 1 , грипп 1 , гастроэнтерит 1 , синусит, назофарингит, ринит. Часто Инфекции 1 , инфекции мочевыводящего тракта 1,2 , инфекции нижних дыхательных путей, легочные инфекции	Очень часто Пневмония 1,4 , нейтропенические инфекции, Часто Сепсис 1,5 , бактериемия, легочные инфекции 1 , бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит 1 , грипп 1 , гастроэнтерит 1 , опоясывающий герпес 1 , инфекции 1
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы)	Часто Миелодиспластические синдромы 1,2
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения 3,1 , фебрильная нейтропения 3,1 , тромбоцитопения 3,1 , анемия, лейкопения 1 , лимфопения.	Очень часто Нейтропения 3,1 , фебрильная нейтропения 3,1 , тромбоцитопения 3,1 , анемия, лейкопения 1 , лимфопения. Часто Панцитопения 1
Со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Гипокалиемия	Часто: Гипокалиемия, дегидратация
Со стороны нервной системы	Очень часто Парестезия Часто Периферическая нейропатия 6	Часто Головная боль
Со стороны сосудов	Часто Эмболия легочной артерии 1,2	Часто Тромбоз глубоких вен 3,1,7
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Очень часто Кашель Часто Диспное 1 .	Часто Диспное 1
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в верхней части живота	Часто Диарея, рвота, тошнота
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень часто Аномальные печеночные пробы	Часто Аномальные печеночные пробы
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто Сыпь, сухость кожи	Часто Сыпь, кожный зуд
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	Очень часто Мышечные спазмы Часто Миалгия, боли в мышцах, костях
Общие нарушения и местные осложнения в месте введения	Очень часто Усталость, астения, лихорадка	Часто Усталость, астения

¹ – Побочные реакции, о которых сообщали как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с ВДММ, перенесших ASCT.

² – Применяется только к серьезным побочным реакциям.

³ – См. описание отдельных побочных реакций

⁴ - Комбинированный термин «Пневмония» включает следующие состояния: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмония Pneumocystis jiroveci, пневмония, пневмония, вызванная клебсиелами, легионелами, микоплазматическая пневмония пневмоконев, пневмококнев, пневмококковая, стремония

⁵ – Комбинированный термин «Сепсис» включает следующие патологические состояния: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

⁶ – Термин «Периферическая нейропатия» включает в себя следующие патологические состояния: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полиневропатия.

⁷ – «Тромбоз глубоких вен» комбинированный термин, включающий следующие патологические состояния: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии.

Нижеследующая таблица получена из данных, собранных во время исследований с участием пациентов с множественной миеломой в составе комбинированной терапии. Данные не были адаптированы в соответствии с длительностью лечения в группе леналидомида к прогрессированию заболевания по сравнению с контрольной группой в основных исследованиях множественной миеломы.

Таблица 2.

Побочные реакции наблюдались у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом с преднизолоном.

Класс системы органов/Желательный термин	Все побочные реакции/Частота	Побочные реакции III-IV степени/Частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции), назофарингит, фарингит, бронхит Часто Сепсис, синусит	Часто Пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции), сепсис, бронхит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы)	Редко Базально-клеточная карцинома, Плоскоклеточный рак кожи^*	Часто Острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, плоскоклеточный рак кожи** Редко Острый Т-клеточный лейкоз, базально-клеточная карцинома, синдром лизиса опухоли
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения^, тромбоцитопения^, анемия, геморрагические расстройства^, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения, панцитопения Редко Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия	Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^, панцитопения, гемолитическая анемия Редко Гиперкоагуляция, коагулопатия
Со стороны иммунной системы	Редко Реакции гиперчувствительности^
Со стороны эндокринной системы	Часто Гипотиреоз
Со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, понижение аппетита, потеря массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация	Часто Гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, сахарный диабет, гипофосфатемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, потеря аппетита, потеря массы тела
Нарушения психики	Очень часто Депрессия, бессонница Редко Потеря либидо	Часто Депрессия, бессонница
Со стороны нервной системы	Очень часто Периферические нейропатии (кроме моторной нейропатии), головокружение, тремор, дисгевзия, головная боль Часто Атаксия, нарушение равновесия	Часто Нарушение мозгового кровообращения, головокружение, обморок Нечасто Внутричерепное кровоизлияние, транзиторная ишемическая атака, церебральная ишемия.
Со стороны органов зрения	Очень часто Катаракта, помутнение зрения Часто Снижение остроты зрения	Часто Катаракта Редко Слепота
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто Глухота (включая тугоухость), звон в ушах
Со стороны сердца	Часто Фибрилляция предсердий, брадикардия Редко Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия.	Часто Инфаркт миокарда (в том числе острый)^, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда
Со стороны сосудов	Очень часто Венозные тромбоэмболии, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии Часто Артериальная гипотензия, гипертензия, экхимоз^	Очень часто Венозные тромбоэмболии, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии Часто Васкулит Редко Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепных венозных синусов
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Очень часто Одышка, носовое кровотечение^	Часто Дыхательная недостаточность, одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия Часто Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение из пептической язвы желудка, кровоточивость десен)^, сухость во рту, стоматит, дисфагия Нечасто Колит, воспаление слепой кишки	Часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Аномальные печеночные пробы Редко Печеночная недостаточность^	Часто Холестаз, аномальные печеночные пробы Редко Печеночная недостаточность^
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто Сыпь, зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Редко Обесцвечивание кожи, реакция фоточувствительности	Часто Сыпь
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	Очень часто Мышечные спазмы, боли в костях, боли и дискомфорт опорно-двигательной системы и соединительной ткани, боли в суставах Часто Мышечная слабость, набухание суставов, боли в мышцах	Часто Мышечная слабость, боли в костях Редко Набухание суставов
Со стороны почек и мочевыделительных путей	Очень часто Почечная недостаточность (в том числе острая) Часто Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи Редко Приобретенный синдром Фанкони	Редко Тубулярный ренальный некроз
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Часто Эректильная дисфункция
Общие нарушения и местные осложнения в месте введения	Очень часто Утомляемость, отеки (включая периферические отеки), гипертермия, астения, гриппоподобный синдром (включая лихорадка, кашель, боли в мышцах, костях, головные боли, озноб, мышечная ригидность) Часто Боль в груди, летаргия	Часто Усталость, лихорадка, астения
Лабораторные исследования	Часто Повышение концентрации С-реактивного белка
Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования	Часто Падения, контузии^

^ - См. описание отдельных побочных реакций

* - О плоскоклеточном раке кожи сообщали в клинических исследованиях пациентов, ранее лечившихся от миеломы леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

** - Сообщалось о плоскоклеточной карциноме кожи в клиническом исследовании пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, принимавших леналидомид с дексаметазоном по сравнению с контрольной группой.

Побочные реакции при монотерапии миелодиспластического синдрома и лимфомы клеток мантийной зоны.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, лечивших миелодиспластический синдром и лимфому клеток мантийной зоны, указаны ниже в таблице и систематизированы по частоте и классу системы органов. В пределах каждой частотной группировки побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 3.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших лечение леналидомидом.

Класс системы органов/Желательный термин	Все побочные реакции/Частота	Побочные реакции III-IV степени/Частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в том числе оппортунистические инфекции)	Очень часто Пневмония ◊ Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊ , бронхит
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения^, нейтропения^, лейкопения	Очень часто Тромбоцитопения ^◊ , нейтропения ^◊ , лейкопения Часто Фебрильная нейтропения ^◊
Со стороны эндокринной системы	Очень часто Гипотиреоз
Со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, потеря массы тела	Часто Гипергликемия ◊ , снижение аппетита
Нарушения психики	Часто Смена настроения ◊~
Со стороны нервной системы	Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезия
Со стороны сердца	Часто Острый инфаркт миокарда ^◊ , фибрилляция предсердий ◊ , сердечная недостаточность ◊
Со стороны сосудов	Часто Гипертония, гематомы	Часто Венозные тромбоэмболии, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии ^◊
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Часто Бронхиты Очень часто Носовое кровотечение^
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея, боль в животе (включая боль в эпигастрии), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия	Часто Диарея ◊ , тошнота, зубная боль
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Аномальные печеночные пробы	Часто Аномальные печеночные пробы
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто Сыпь, сухость кожи, зуд	Часто Сыпь, зуд
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	Очень часто Мышечные спазмы, мышечно-скелетные боли (включая боль в спине, боль в конечностях), артралгию, миалгию.	Часто Боль в спине ◊
Со стороны почек и мочевыделительных путей	Часто Почечная недостаточность ◊
Общие нарушения и местные осложнения в месте введения	Очень часто Утомляемость, периферические отеки, грипп, как синдром заболевания (включая гипертермию, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечные боли, головную боль)	Часто Гипертермия
Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования	Часто Падения

^{^} - См. описание отдельных побочных реакций

^◊ - Побочные реакции, которые заявлялись тяжелыми во время клинических испытаний по лечению миелодиспластического синдрома.

Таблица 4.

Побочные реакции наблюдались у пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, получавших лечение леналидомидом.

Класс системы органов/Желательный термин	Все побочные реакции/Частота	Побочные реакции III-IV степени/Частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в частности оппортунистические инфекции), назофарингит, пневмония. Часто Синусит	Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в частности оппортунистические инфекции) ◊ , пневмония ◊
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы)	Часто Реакция «опухолевой вспышки»	Часто Реакция «опухолевой вспышки», плоскоклеточный рак кожи ^◊ , базально-клеточная карцинома ◊
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения ^ , нейтропения ^ , лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения	Очень часто Тромбоцитопения ^ , нейтропения ^◊ , анемия◊ Часто Фебрильная нейтропения ^◊ , лейкопения ◊
Со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита, потеря массы тела, гипокалиемия Часто Дегидратация	Часто Дегидратация ◊ , гипонатриемия, гипокальциемия
Нарушения психики	Часто Бессонница
Со стороны нервной системы	Часто Дисгевзия, головная боль, периферическая невропатия	Часто Периферическая сенсорная невропатия, летаргия.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата	Часто Головокружение
Со стороны сердца	Часто Острый инфаркт миокарда (включая острый) ^◊ , сердечная недостаточность
Со стороны сосудов	Часто Гипотензия	Часто Тромбоз глубоких вен ◊ , легочная эмболия ^◊ , артериальная гипотензия ◊
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Очень часто Одышка	Часто Одышка ◊
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея, тошнота ◊ , рвота ◊ , запор Часто боли в животе	Часто Диарея ◊ , боль в животе ◊ , запоры
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи	Часто Сыпь
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто Мышечные спазмы, боли в спине Часто Артралгия, боли в конечностях, мышечная слабость	Часто Боль в спине, мышечная слабость ◊ , артралгия, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительных путей	Часто Почечная недостаточность ◊
Общие нарушения и местные осложнения в месте введения	Очень часто Утомляемость, астения, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая гипертермию, кашлем) Часто Озноб	Часто Гипертермия ◊ , астения ◊ , утомляемость

^{^} - См. описание отдельных побочных реакций

^◊ - Побочные реакции, которые заявлялись как тяжелые при клинических испытаниях лечения лимфомы клеток мантийной зоны:

Побочные реакции наблюдались в послерегистрационных исследованиях.

В дополнение к вышеуказанным побочным реакциям, выявленным во время клинических испытаний, следующая таблица получена из данных, собранных в послерегистрационных исследованиях.

Таблица 5.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационных исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом.

Класс системы органов/Желательный термин	Все побочные реакции/Частота	Побочные реакции III-IV степени/Частота
Инфекции и инвазии	Частота неизвестна: Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вирусного гепатита В	Частота неизвестна: Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вирусного гепатита В
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы)	Редкие Синдром лизиса опухоли
Со стороны крови и лимфатической системы	Частота неизвестна: Приобретенная гемофилия
Со стороны эндокринной системы	Часто Гипертиреоз
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Частота неизвестна Интерстициальный пневмонит
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Частота неизвестна Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (в том числе дивертикулит, перфорация тонкого и толстого кишечника) ^
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^, цитолитический гепатит^, холестатический гепатит^, смешанный цитолитический/холестатический гепатит^	Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность ^ , токсический гепатит ^
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечастые Отек Квинке Единичные Синдром Стивенса-Джонсона ^ , токсический эпидермальный некролиз ^ Частота неизвестна Лейкоцитокластический васкулит, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) ^

^{^} - См. описание отдельных побочных реакций

Описание отдельных побочных реакций.

Тератогенность.

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с результатами, описанными для талидомида. Если принимать леналидомид в период беременности, то ожидается его тератогенное действие.

Нейтропения и тромбоцитопения.

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой, которые перенесли ASCT и получали лечение леналидомидом.

Поддерживающая терапия леналидомидом после ASCT ассоциирована с более высокой частотой нейтропении IV степени по сравнению с плацебо. В некоторых случаях неотложное лечение нейропении нуждалось в прекращении лечения леналидомидом. Частота нейтропении IV степени в группах поддерживающего лечения леналидомидом сравнима с плацебо в обоих исследованиях. Поддерживающая терапия леналидомидом после ASCT ассоциируется с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени по сравнению с плацебо.

• Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона.

Сочетание леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось уменьшением возникновения нейтропении III-IV степени. Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась реже.

• Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, принимающих леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

Сочетание леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось повышением возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались чаще.

• Множественная миелома с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенной частотой нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались реже.

Миелодиспластические синдромы.

У пациентов с миелодиспластическим синдромом применение леналидомида сопровождается более высокой частотой возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении III-IV степени наблюдались у 2,2% пациентов, получавших лечение леналидомидом по сравнению с 0,0% группы плацебо.

• Лимфома клеток мантийной зоны.

У пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны применение леналидомида сопровождается более высокой частотой развития нейтропении III-IV степени (43,7% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7% пациентов группы контроля).

Венозная тромбоэмболия.

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЛА) ассоциирован с применением леналидомида с дексаметазоном пациентам с множественной миеломой и в меньшей степени пациентам, получающим лечение леналидомидом в комбинации с мел лимфомой клеток мантийной зоны, получающих лечение леналидомидом в виде монотерапии. Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда.

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших лечение леналидомидом, особенно у тех, кто имел факторы риска.

Геморрагические расстройства.

Геморрагические расстройства отмечены в нескольких классах систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы, нарушения со стороны нервной системы (внутричерепные кровоизлияния); нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта (кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); нарушение со стороны почек и мочевыделительных путей (гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения (контузии) и нарушения со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции.

Были зарегистрированы случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции.

Сообщалось о возникновении синдрома Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациентам, в анамнезе которых лечение талидомидом ассоциировалось с тяжелыми высыпаниями, не следует назначать леналидомид.

Другое злокачественное новообразование.

В клинических исследованиях с участием пациентов, уже получавших при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, другие злокачественные новообразования составляли главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелобластный лейкоз.

• Множественная миелома.

Случаи острого миелолассного лейкоза (ГМЛ) отмечались в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом, или сразу же после приема высоких доз мелфалана и ТАСК (трансплантации). Такое повышение не наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона по сравнению с приемом талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

• Миелодиспластические синдромы.

Базовые переменные, включающие комплекс цитогенетических и TP53 мутаций, ассоциируются с прогрессированием ГМЛ у пациентов, зависимых от трасфузий и имеющих генетическую аномалию Del (5q). По оценкам, предполагаемый двухлетний совокупный риск прогрессирования ГМЛ составляет 13,8% у пациентов с аномалией Del (5q) по сравнению с 17,3% у пациентов с аномалией Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6% у пациентов со сложным кариотипом.

Печеночные расстройства.

В послерегистрационном периоде были зарегистрированы побочные реакции (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз.

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, в некоторых из них, когда леналидомид применяли одновременно со статинами.

Нарушение функций щитовидной железы.

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция опухолевой вспышки и синдром лизиса опухоли.

В клиническом исследовании примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, возникала реакция опухолевой вспышки по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство случаев случались во время первого цикла, которые были расценены как связанные с лечением, большинство были I или II степени тяжести. Пациенты с высоким прогностическим индексом лимфомы клеток мантийной зоны или генерализованной лимфаденопатией (как минимум с имеющимся одним очагом ≥ 7 см в самом длинном диаметре) в начале терапии могут находиться в группе риска возникновения РПС. Также сообщалось о случаях возникновения синдрома лизиса опухоли. Большинство случаев случались в первом цикле, были I или II степени тяжести и расценивались как связанные с лечением.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

При лечении леналидомидом были зарегистрированы случаи перфораций желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к желудочно-кишечным кровотечениям и септическим осложнениям и могут быть связаны с летальным исходом.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 капсул в контейнере (для дозировки 5 мг и 10 мг) или по 21 капсуле в контейнере (для дозировки 15 мг и 25 мг) из ПЭ высокой плотности с крышкой, недоступной для открытия детьми. Внутрь контейнера помещены пакет-саше с осушителем с предупредительной надписью. По 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд (Производственный отдел – 7).

Адрес

Участок №P1 – P9, Фаза – ІІІ, ВСЕЗ, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронному адресу: DrugSafetyUa@drreddys.com

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины