Гемцитабин-Виста порошок лиофилизированый для раствора для инфузий по 1000 мг во флаконе 1 шт

Действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гидрохлорида гемцитабина 228 мг или 1140 мг, или 2280 мг, что эквивалентно 200 мг или 1000 мг, или 2000 мг гемцитабина;

Другие составляющие: маннит (Е 421); натрия ацетат, тригидрат; натрия гидроксид.

Лиофилизированный порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизата.

Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код ATX L01B С05.

Фармакодинамика

Цитотоксическая активность в клеточных культурах.

Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих клеток рака и культивируемые клетки мыши. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях.

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он оказывает значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей мышей.

Механизм деяния.

Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатным (dFdCDP) и трифосфатным (dFdCTP) нуклеозидам. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами – дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатный нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), для синтеза ДНК, что приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпорируясь в ДНК, конкурирует с dCTP.

Также некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP позволяет включение трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к ДНК к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика

Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Приблизительно 45% этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м ² с помощью инфузий в течение 0,4-1,2 ч были получены следующие фармакокинетические параметры.

Абсорбция.

Пиковые концентрации в плазме крови (полученные в течение 5 минут после завершения инфузии) 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м ² в течение 30 минут превышали 5 мг/мл через примерно

30 минут после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл через 1 час.

Деление.

Объем распределения в центральной крови 12,4 л/ ^м2 – у женщин и 17,5 л/ ^м2 – у мужчин (индивидуальная вариабельность составляет 91,9%).

Объем распределения в периферической крови 47,4 л/ ^м2 (не зависел от пола).

Связывание с протеинами плазмы незначительно и им можно пренебречь.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабины моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) – неактивен и проявляется в плазме и моче.

Вывод.

Системный клиренс от 29,2 л/ч/м ² до 92,2 л/ч/м ² в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин был примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м ² с помощью инфузии в течение 30 минут низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы препарата.

Выведение с мочой: менее 10% препарата выделяется в неизменном виде.

Почечный клиренс 2-7 л/ч/ ^м2 .

Время полувыведения от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина должен быть практически завершен через 5-11 ч после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Количество препарата, которое выводится за 1 неделю, 92-98%, из которых 99% выводится с мочой, в основном в виде dFdU, 1% выводится с калом.

К и нетика dFdCTP

Этот метаболит выражается в мононуклеарах периферической крови.

Время полного выведения – 0,7-12 часов.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35-350 мг/м ² /30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4-5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл, концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщенности процесса образования этого метаболита. Начальные плазменные концентрации после применения препарата в дозе 1000 мг/м ² /30 мин превышают 5 мкг/мл приблизительно через 30 мин после завершения инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа.

Кинетика dFdU

Пиковые концентрации в плазме крови (через 3-15 минут после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг/м ² 30 мин) 28-52 мкг/мл.

Концентрация после введения 1 раз в неделю – 0,07-1,12 мкг/мл, аккумуляция не наблюдается.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови носит трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).

Образование dFdU из исходного сочетания 91-98%.

Средний объем распределения в центральной крови – 18 л/ ^м2 (в диапазоне 11-22 л/ ^м2 ).

Средний стационарный объем распределения (Vss) – 150 л/ ^м2 (в диапазоне 96-228 л/ ^м2 ).

В тканях распределяется экстенсивно.

Средний клиренс – 2,5 л/ч/ ^м2 (в диапазоне 1-4 л/ч/ ^м2 ).

Вывод с мочой полный.

Комбинация гемцитабина с карбоплатином

При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется.

Комбинация гемцитабина с паклитакселом

Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется.

Нарушение функций почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не имеет длительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Рак желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией следует назначать антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который составлял не менее 6 месяцев после предварительной терапии в первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Как и в случае других цитостатиков, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. К работе с цитотоксическими препаратами беременные не допускаются. Восстановление препарата необходимо проводить персоналу, прошедшему соответствующую подготовку. Приготовление раствора для инфузий следует проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае нужно немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, следует обратиться к врачу. В случае попадания раствора в кожу следует немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Специфических исследований взаимодействия гемцитабина не проводили.

Радиотерапия.

Сопутствующая радиотерапия. Сопутствующая токсичность (одновременно или ≤ 7 дней после), вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м ² вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого, угрожающего жизни мукоэзита, в частности особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см ³ ). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Ги применяли вместе с введением м ² , 4 раза) и цисплатина (80 мг/м ² , дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами излучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия (>7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят не менее чем через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина.

Остальные.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

При увеличении продолжительности инфузии и частоты введения доз повышается токсичность.

Гематологическая токсичность. Применение Гемцитабина-Виста может вызвать миелосупрессию, проявляющуюся в лейкопении, тромбоцитопении и анемии, что в отдельных случаях требует прекращения лечения. Лечение пациентов с нарушением костно-мозговой функции следует начинать с осторожностью. Как и при применении других методов цитотоксической терапии, при применении Гемцитабина-Виста с использованием других методов химиотерапии следует учитывать возможность возникновения кумулятивной миелосупрессии.

Пациенты, получающие Гемцитабин-Виста, должны находиться под пристальным наблюдением. Перед началом каждого курса нужно проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу Гемцитабина-Виста можно уменьшать или можно отложить введение дозы при выявлении угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является короткой и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга в случае назначения гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная и почечная недостаточность. Применение Гемцитабина-Вист пациентам с сопутствующими метастазами в печени или гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Гемцитабин-виста следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Сопутствующая радиотерапия.

В ходе сопутствующей радиотерапии (итого или ≤ 7 дней после) сообщали о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других ослабленных живых вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщали о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические приступы, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируется посредством магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратным состоянием при применении надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мер, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожная терапия.

Сердечно-сосудистая система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении Гемцитабина-Виста пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром «капиллярной утечки».

Сообщалось о синдроме «капиллярной пропитки» у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии преждевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддается лечению, но сообщали и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства проникают в интерстиции. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной пропитки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система . _ _ _

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильное (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс синдром взрослых (РДСД)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения Гемцитабином. Улучшить состояние можно, заранее приняв меры симптоматической терапии.

Удельная и мочеполовая система . _ _ _

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Клинические данные, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших Гемцитабин-Вист. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лакта. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже при прекращении терапии и может появиться потребность в диализе.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Согласно доклиническим данным гемцитабин является мутагенным в мутационном тесте in vitro и в микронуклеарном тесте на клетках костного мозга in vivo .

Натрия.

Пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание натрия в следующем количестве:

1 флакон Гемцитабина-Виста, дозировка по 200 мг, содержит 3,56 мг (

1 флакон Гемцитабина-Вист, дозировка по 1000 мг, содержит 17,81 мг (

1 флакон Гемцитабина-Вист, дозировка по 2000 мг, содержит 35,6 мг (>1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.

Беременность.

Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели при применении гемцитабина.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у грудных детей. Поэтому следует прекратить кормление грудью во время лечения гемцитабином.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Никаких исследований изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку Гемцитабин-Виста может вызывать сонливость от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, вождения, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

Гемцитабин необходимо применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабин-Виста – 1000 мг/м ² , которая должна быть введена внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин-Виста в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м ² в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, затем вводить Гемцитабин-Виста в дозе 1250 мг/м ² . Гемцитабин-Виста вводить в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак легких немелкоклеточный

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м ² и вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м ² поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводить рекомендуемой дозой 75-100 мг/м ² 1 раз в 3 нед цикла.

Рак поджелудочной железы

Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабин-Виста составляет 1000 мг/м ² , вводимая путем внутривенного вливания в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой 4-й недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак мочевого пузыря

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабин-Виста – 1000 мг/ ^м2 , вводимая путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м ² в первый день после Гемцитабин-Виста или во второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак молочной железы

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин-Виста в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м ) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м ) в течение 30-мин. 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1500 (х10/л).

Рак яичников

Комбинированное применение . Взрослые. Гемцитабин-Виста в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного введения в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1 день цикла после Гемцитабин-Виста вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанные с токсичностью.

Модификация дозы связана с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В общем, при выявлении негематологической токсичности значительной степени (Степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцитабин-Виста можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

Модификация дозы связана с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, получающих Гемцитабин-Виста, перед использованием каждой дозы следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (×10 ⁶ /л), а тромбоцитов – 100 000 (×10 ⁶ /л).

В течение цикла лечения.

При необходимости дозу Гемцитабина-Виста можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности, как описано ниже:

*От введения дозы в течение цикла следует удерживаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×10 ⁶ /л), а тромбоцитов – 50000 (×10 ⁶ /л).

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (^х106 /л), а тромбоцитов – 100000 (^х106 /л).

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (^х106 /л), а тромбоцитов – 100000 (^х106 /л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний

Дозы Гемцитабина следует уменьшить до 75% от вводимой в начале лечения первоначальной дозы в случае таких проявлений гематологической токсичности:

· Абсолютное количество гранулоцитов 6/л в течение более 5 суток

· Абсолютное количество гранулоцитов 6/л в течение более 3 суток

· Фебрильная нейтропения

· Количество тромбоцитов 6/л

· отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Методы применения

Гемцитабин хорошо переносится во время проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае экстравазации необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после инфузии.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (˃65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что необходимые корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Дети. Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с недостаточными данными по эффективности и безопасности в этой группе пациентов.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью.

Гемцитабин с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (и последующего разбавления, если это необходимо). Единственным испытуемым растворителем для стерильного порошка Гемцитабин-Виста является 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций без консервантов.

Согласно значениям растворимости максимальная концентрация для Гемцитабина-Виста после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. При концентрациях свыше 40 мг/мл может быть неполное растворение препарата, поэтому таких концентраций следует избегать.

1. Приготовление раствора и последующее его разведение следует производить в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина или 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 2000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина), и 52,6 мл (флаконы, содержащие 2000 мг гемцитабина). Взболтать, чтобы растворить. Каждое из этих разбавлений обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, учитывающую объем замещения лиофилизата. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым.

3. Средства для парентерального введения необходимо проверять перед введением на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

Неиспользованный раствор или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информации о безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Известного антидота в случае передозировки гемцитабина нет. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м ² путём 30-минутной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку необходимо контролировать состояние пациента с проведением соответствующих анализов крови, в случае необходимости следует назначать симптоматическую терапию.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, о которых чаще сообщалось: тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы наблюдались приблизительно у 60% пациентов; о протеинурии и гематурии сообщали примерно у 50% пациентов; одышка наблюдалась у 10-40% пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические кожные реакции наблюдались у 25% пациентов, а у 10% сопровождались зудом.

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависит от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозозависимые нежелательные реакции включают в себя снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастают.

Таблица с побочными реакциями и частотой возникновения.

В каждой группе побочные реакции даны в порядке уменьшения проявлений, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Комбинированное применение при раке молочной железы.

Частота случаев явлений гематологической токсичности ІІІ и ІV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

*Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась у 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря

Комбинированное применение при раке яичников

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением только карбоплатина.

3 года.

Восстановленные растворы Гемцитабина-Виста остаются химически и физически стабильными в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует применять немедленно.

Растворы восстановленного гемцитабина запрещается охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин является 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций без консервантов.

По 200 мг или 1000 мг или 2000 мг гемцитабина во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Октавис Италия С. П. А.

Адрес

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия.