КАСПОФУНГИН ЗЕНТИВА

Состав

действующее вещество: каспофунгин;

1 флакон содержит каспофунгин 50 мг или 70 мг (в виде каспофунгина ацетата 55,52 мг или 77,69 мг);

другие составляющие: сахароза, маннит (Е 421), кислота уксусная ледяная и натрия гидроксид для коррекции рН.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Прочие противогрибковые средства для системного применения. Каспофунгин. Код ATX J02A X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Каспофунгин ацетат представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ацетат ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана — важного компонента клеточной стенки многих гифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D-глюкан не присутствует.

Фунгицидная активность каспофунгина была продемонстрирована против дрожжей Candida. Исследования in vitro и in vivo демонстрируют, что действие каспофунгина на Aspergillus приводит к лизису и смерти верхних концов и точкам разветвления гифов, где происходит рост и распределение клеток.

Фармакодинамические эффекты

Каспофунгин in vitro демонстрирует активность против штаммов Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus). Каспофунгин in vitro также активен против штаммов Candida (Candida albicans, Canida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis). и изоляты с приобретенной внутренней резистентностью к флуконазолу, амфотерицину B и 5-флуцитозину.

Резистентность к каспофунгину у разных клинических изолятов Candida и Aspergillus возникает редко.

Фармакокинетика.

Распределение

Каспофунгин активно связывается с белками крови. Доля несвязанной фракции каспофунгина в плазме крови варьирует от 3,5% у здоровых добровольцев до 7,6% у пациентов с инвазивным кандидозом. Распределение играет основную роль в фармакокинетике каспофунгина в плазме крови и является этапом, контролирующим скорость фаз альфа- и бета-диспозиции. Максимальное распределение наблюдается через 1,5–2 дня после применения препарата, когда 92% принятой дозы распределено в тканях. Вероятно, лишь малая фракция проникшего в ткани каспофунгина позже вновь проникает в плазму крови в виде исходного вещества. Поэтому вывод происходит при отсутствии равновесия распределения, и правильно определить объем распределения каспофунгина в настоящее время невозможно.

Биотрансформация

Каспофунгин подвергается спонтанному распаду до соединения с открытым кольцом. Дальнейший метаболизм происходит путем гидролиза белка и N-ацетилирования. Каспофунгин также подлежит спонтанному химическому распаду пептидного соединения с открытым кольцом. Два промежуточных продукта, образующихся при распаде каспофунгина в соединение с открытым кольцом, формируют ковалентные продукты присоединения к белкам плазмы крови, вызывая невысокий уровень и необратимое связывание с белками крови. Позже (≥5 дней после введения разовой дозы меченого [3H] каспофунгина ацетата) в плазме наблюдается низкий уровень (≤7 пмоль/мг белка или ≤1,3% введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического распада каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз к конститутивным аминокислотам и их производным, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти две производные тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их скорый почечный клиренс. Исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 системы цитохрома P450. В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал или ингибировал CYP3A4-метаболизм других препаратов. Каспофунгин не является субстратом Р-гликопротеина и является слабым субстратом ферментов цитохрома Р450.

Вывод

Каспофунгин медленно выводится из плазмы крови; клиренс составляет 10–12 мл/мин. После разовой внутривенной инфузии (продолжительностью 1 ч) концентрации каспофунгина в плазме крови снижаются полифазно. Короткая -фаза наступает сразу после проведения инфузии, после чего начинается -фаза с периодом полувыведения от 9 до 11 часов. Также наблюдается дополнительная γ-фаза с периодом полувыведения 45 часов. Распределение по сравнению с выведением или биотрансформацией является основным механизмом, влияющим на клиренс плазмы крови. В исследовании по фармакокинетике с применением разовой дозы с изотопной меткой в течение 27 дней собирали плазму крови, мочу и фекалии. Приблизительно 75% от введенной радиоактивной дозы определялось в течение 27 дней: 41% - в моче и 34% - в кале. Наблюдается незначительное выведение или биотрансформация каспофунгина в течение первых 30 ч после применения препарата. Концентрации в плазме крови метки и каспофунгина были одинаковыми в течение первых 24–48 ч после введения дозы, после чего уровень препарата снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 22,3 недели, тогда как концентрация каспофунгина падала ниже уровня количественного определения через 6–8 дней после введения дозы. Выведение происходит медленно, с конечным периодом полувыведения радиоактивной дозы от 12 до 15 дней. Незначительное количество каспофунгина выводится с мочой в неизмененном виде (около 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата был низким (около 0,15 мл/мин). Каспофунгин выявляет умеренную нелинейную фармакокинетику с ростом кумуляции при увеличении дозы, а также дозозависимость при установлении равновесного состояния при применении повторных доз.

Отдельные группы пациентов

Рост экспозиции каспофунгина наблюдался у взрослых пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести и нарушениями функции почек, у женщин и у пациентов пожилого возраста. Как правило, рост был умеренным и не столь выраженным, чтобы возникала необходимость в корректировке дозы препарата.

Для взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести или для пациентов с большей массой тела может потребоваться корректировка дозы препарата.

Масса тела. При анализе фармакокинетики у взрослых пациентов с кандидозом было установлено, что фармакокинетика каспофунгина зависит от массы тела. Концентрация препарата в плазме крови уменьшается при увеличении массы тела. Рассчитано, что средняя экспозиция у взрослых с массой тела 80 кг на 23% ниже, чем у пациентов с массой тела 60 кг.

Нарушение функции печени. У взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести значение AUC увеличивается примерно на 20 и 75% соответственно. Нет клинического опыта применения препарата взрослым пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени и детям с нарушением функции печени. В исследовании многократных доз отмечается, что при снижении суточной дозы до 35 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести значение AUC такое же, как и у взрослых с нормальной функцией печени при стандартном режиме дозирования.

Нарушение функции почек. В клиническом исследовании при применении разовой дозы 70 мг фармакокинетика каспофунгина была схожа у взрослых добровольцев с легкой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин) и у участников контрольной группы. При нарушении функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 49 мл/мин), прогрессирующем нарушении (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин) и в терминальной стадии (клиренс креатинина

Пол. Концентрация каспофунгина в плазме крови у женщин была в среднем на 17–38% выше, чем у мужчин.

Пожилой возраст. Наблюдался умеренный рост значений AUC (на 28%) и C24h (на 32%) у мужчин пожилого возраста по сравнению с младшими мужчинами. У пациентов при эмпирическом лечении и у больных инвазивным кандидозом наблюдалось подобное умеренно выраженное влияние, которое зависело от возраста пациентов.

Роса. Данные фармакокинетики у пациентов указывают на отсутствие клинически значимых отличий фармакокинетических показателей у европейцев, афроамериканцев, испанцев и метисов.

Дети. У подростков (12–17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в сутки (максимальная доза — 70 мг/сут), значения AUC0–24 в плазме крови, как правило, сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг/сут. Все подростки получали препарат в дозах более 50 мг/сут, а 6 из 8 пациентов получали максимальную дозу — 70 мг/сут. Концентрации каспофунгина в плазме крови подростков были меньше по сравнению со взрослыми, которым вводили препарат в дозе 70 мг/сут (доза, которую чаще всего назначают подросткам).

У детей (2–11 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в сутки (максимальная доза — 70 мг/сут), значение AUC0–24 в плазме крови после многократного применения препарата было сравнимо со значениями, которые наблюдаются у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг/сут. После первого дня применения препарата значение AUC0-24 было несколько выше у детей, чем у взрослых (увеличение на 37% при сравнении дозировки 50 мг/м2 в сутки и 50 мг/сут). Однако следует отметить, что значения AUC у этих детей в первый день были ниже, чем у взрослых при достижении равновесного состояния.

У детей младшего возраста (12–23 месяца), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в сутки (максимальная доза — 70 мг/сут), значение AUC0–24 в плазме крови после многократного применения препарата было сопоставимо со значениями, которые наблюдаются у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг/сут и у старших детей (2–11 лет). ), получавших препарат в дозе 50 мг/м2 по возрасту.

У новорожденных и младенцев (возрастом 2 в сутки (средняя суточная доза — 2,1 мг/кг), максимальная (C1 ч) и минимальная (C24 ч) концентрация каспофунгина после применения многократных доз была сравнима с концентрациями, которые определялись у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг/сут. У таких детей в первый день применения препарата значение C1 ч было подобным у взрослых, а значение C24 ч — умеренно выше (36%). день геометрическое значение – 11,73 мкг/мл, диапазон – от 2,63 до 22,05 мкг/мл), так и C24 ч (на 4-й день геометрическое значение – 3,55 мкг/мл, диапазон – от 0 ,13 до 7,17 мкг/мл) Показатель AUC0–24 в данном исследовании не определялся по причине нечастого забора образцов.

Показания

• для лечения инвазивного кандидоза у взрослых и детей.
• Для лечения инвазивного аспергиллеза у взрослых и детей при рефрактерности или непереносимости к амфотерицину В, липидным формам амфотерицина В и/или итраконазолу. Рефрактерность определена как прогрессирование инфекции или недостаточное улучшение состояния после минимум 7 дней проведения эффективной противогрибковой терапии в терапевтических дозах.
• Эмпирическая терапия при подозрении на грибковые инфекции (Candida или Aspergillus) у взрослых и детей с фебрильной нейтропенией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что каспофунгин не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал CYP3A4-метаболизм других веществ. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и является плохим субстратом для ферментов цитохрома P450.

В двух клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев циклоспорин А (1 доза 4 мг/кг или 2 дозы 3 мг/кг через 12 ч) повышал показатель площади под кривой «концентрация — время» (AUC) каспофунгина примерно на 35 %, что возможно , связано со снижением поглощения каспофунгина печенью Каспофунгин не повышал уровень циклоспорина в плазме крови. Наблюдалось временное повышение активности печеночных трансаминаз [аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)] (в 3 или менее раз по сравнению с верхним пределом нормы) при одновременном применении каспофунгина и циклоспорина, исчезавшего после отмены препаратов.

В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в послерегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность – 17,5 дня); серьезных побочных реакций со стороны печени не наблюдалось (см. раздел «Особенности применения»). Следует контролировать показатели активности ферментов печени, если каспофунгин и циклоспорин применяют одновременно.

Каспофунгин уменьшал на 26% минимальную концентрацию такролимуса в крови у здоровых добровольцев. У пациентов, получающих эти два препарата, обязательно проводят стандартный мониторинг концентраций в крови и соответствующую коррекцию дозы такролимуса.

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетика каспофунгина существенно не изменялась при применении итраконазола, амфотерицина В, микофенолата, нелфинавира или такролимуса. Каспофунгин не влиял на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола, рифампицина или микофенолата мофетила. Хотя данных о безопасности недостаточно, нет специальных оговорок относительно одновременного применения каспофунгина и амфотерицина В, итраконазола, нелфинавира или микофенолата мофетила.

Рифампицин вызывал увеличение AUC на 60% и увеличение минимальной концентрации каспофунгина на 170% в первый день сопутствующего введения, когда оба препарата применяли здоровым взрослым добровольцам. Минимальные уровни каспофунгина постепенно уменьшались после повторного введения. После 2 нед введения рифампицин оказывал ограниченное влияние на AUC, но минимальные концентрации были ниже на 30%, чем у взрослых пациентов, принимавших только каспофунгин. Механизм взаимодействия связан, возможно, с начальной ингибицией и последующей индукцией транспортировки белков. Подобный эффект может наблюдаться с другими препаратами, индуцирующими метаболизм ферментов.

Ограниченные данные исследований фармакокинетики указывают на то, что одновременное применение каспофунгина и индукторов эфавиренца, невирапина, рифампицина, дексаметазона, фенитоина или карбамазепина может приводить к уменьшению AUC каспофунгина. При одновременном назначении индукторов метаболизма ферментов следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы каспофунгина до 70 мг после назначения нагрузочной дозы 70 мг для взрослых пациентов (см. способ применения и дозы).

Во всех вышеупомянутых исследованиях взаимодействия с другими препаратами, проведенными с участием взрослых пациентов, каспофунгин применяли в дозах 50 или 70 мг/сут. Взаимодействия каспофунгина в больших дозах и других препаратах не изучали.

Результаты регрессионного анализа данных фармакокинетики у детей указывают, что одновременное назначение дексаметазона и каспофунгина может приводить к клинически значимому уменьшению минимальных концентраций каспофунгина. Эти данные могут свидетельствовать о том, что при применении индукторов у детей будет наблюдаться такое же уменьшение минимальных концентраций, как и у взрослых. При одновременном назначении детям (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) каспофунгина и таких индукторов клиренса препарата, как рифампицин, эфавиренц, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, следует рассмотреть необходимость увеличения дозы каспофунгина до 702 в сутки (не превышая суточную дозу 70 мг).

Особенности применения

При введении каспофунгина сообщалось о случаях анафилаксии. При появлении каспофунгина следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Сообщалось о побочных реакциях, медиатором которых, возможно, являются гистамин, такие как сыпь, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм; эти реакции могут потребовать прекращения лечения и/или назначения соответствующей терапии.

Некоторые данные указывают на то, что каспофунгин неэффективен против дрожжевых грибов, не принадлежащих к роду Candida, и плесневых грибов, не принадлежащих к роду Aspergillus. Эффективность каспофунгина против этих грибковых патогенов не подтверждена.

Одновременное применение каспофунгина и циклоспорина оценивалось у здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов. У некоторых здоровых взрослых добровольцев, получавших по 2 дозы по 3 мг/кг циклоспорина и каспофунгина, наблюдали транзиторное повышение уровней АЛТ и АСТ с превышением верхней границы нормы (ВМН) в 3 или менее раза. Такое повышение исчезало после прекращения приема лекарства. В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в послерегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность – 17,5 дня); серьезных побочных реакций со стороны печени не наблюдалось. Эти данные указывают на то, что каспофунгин можно вводить пациентам, принимающим циклоспорин, если потенциальная польза преобладает над потенциальным риском. Следует контролировать показатели активности ферментов печени, если каспофунгин и циклоспорин применяют одновременно.

У взрослых пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести показатель AUC увеличивался примерно на 20% и 75% соответственно. Рекомендуется снижать суточную дозу до 35 мг при назначении препарата взрослым пациентам с умеренными нарушениями функции печени. Нет клинического опыта применения каспофунгина пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и детям с нарушениями функции печени. Ожидается, что у таких пациентов экспозиция препарата выше, чем при умеренном нарушении функции печени, поэтому каспофунгин следует назначать с осторожностью этим пациентам.

У здоровых добровольцев, а также у взрослых пациентов и детей, принимавших каспофунгин, наблюдались отклонения в лабораторных показателях функции печени. У некоторых взрослых пациентов и детей с тяжелым основным заболеванием, которые параллельно с каспофунгином получали несколько сопутствующих препаратов, были зафиксированы частные случаи клинически значимой дисфункции печени, гепатит и печеночная недостаточность. Однако связи с приемом каспофунгина обнаружено не было. С целью своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и оценки соотношения риск/польза при удлинении терапии каспофунгином необходимо наблюдать пациентов, у которых во время лечения каспофунгином возникают отклонения в лабораторных показателях функции печени.

В состав лекарственного средства входит сахароза. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не следует применять это лекарственное средство.

Случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза наблюдались в постмаркетинговый период.

Каспофунгин следует назначать с осторожностью пациентам с аллергическими реакциями со стороны кожи в анамнезе (см. «Побочные реакции»).

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Клинические данные о применении лекарственного средства в период беременности отсутствуют или ограничены. Каспофунгин не следует назначать в период беременности, если нет безусловной необходимости. Нет соответствующих данных о применении каспофунгина беременным женщинам.

У беременных крыс, которым вводили токсическую дозу 5 мг/кг, каспофунгин вызывал уменьшение массы плода и увеличение частоты неполной осификации костей позвоночника, грудины и черепа, что сопровождалось такими побочными реакциями у беременных самок, как выброс гистамина. Также отмечено увеличение частоты развития шейных ребер. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.

Кормление грудью. Каспофунгин проникает в молоко лактирующих крыс.

Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин. Поэтому женщинам, применяющим каспофунгин, нельзя кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Каспофунгин назначает врач, имеющий опыт лечения инвазивных грибковых инфекций.

Дозировка

Взрослые пациенты

В первый день следует ввести разовую погрузочную дозу 70 мг с последующим ежедневным введением по 50 мг.

Для пациентов с массой тела более 80 кг после введения начальной погрузочной дозы 70 мг рекомендуется применять каспофунгин в дозе 70 мг/сут.

Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола или расы пациента.

Дети

Дозировка для детей от 12 месяцев до 17 лет зависит от площади поверхности тела пациента. Для всех показаний: в первый день разовая погрузочная доза составляет 70 мг/м2 (не превышать фактическую дозу 70 мг) с последующим введением лекарственного средства в дозе 50 мг/м2 в сутки (не превышать фактическую дозу 70 мг). Если доза 50 мг/м2 в сутки хорошо переносится, но не наблюдается достаточного клинического ответа, то суточную дозу можно увеличить до 70 мг/м.2 (не превышать фактическую суточную дозу 70 мг).

Эффективность и безопасность применения каспофунгина в клинических исследованиях с участием новорожденных и младенцев до 12 месяцев изучены недостаточно. Препарат с осторожностью назначают в этой группе пациентов. Некоторые данные указывают на возможность применения каспофунгина для лечения новорожденных и младенцев до 3 месяцев в дозе 25 мг/м.2 в сутки и для лечения детей от 3 до 11 месяцев в дозе 50 мг/м2 по возрасту.

Продолжительность лечения

Продолжительность эмпирической терапии зависит от клинического ответа пациента. Лечение следует продолжать в течение периода до 72 ч после исчезновения нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≥500). Пациентов с выявленной грибковой инфекцией следует лечить минимум 14 дней, и после исчезновения нейтропении и клинических симптомов лечение следует продолжать не менее 7 дней.

Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим и микробиологическим ответом пациента. После того, как исчезли симптомы инвазивного кандидоза и получен отрицательный результат анализа культуры, можно рассмотреть возможность применения пероральной противогрибковой терапии. В общем, противогрибковую терапию следует продолжать по крайней мере 14 дней после последнего положительного результата анализа культуры.

Продолжительность лечения инвазивного аспергиллеза определяется в каждом частном случае в зависимости от оценки тяжести основного заболевания пациента, восстановления после иммуносупрессии и клинического ответа. В общей сложности терапию следует продолжать не менее 7 дней после исчезновения симптомов.

Информация о безопасности применения на протяжении более 4 недель ограничена. Однако имеющиеся данные указывают на то, что каспофунгин переносится хорошо при более продолжительных курсах терапии (длительностью до 162 дней у взрослых пациентов и до 87 дней у детей).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов от 65 лет наблюдается увеличение показателя площади под кривой «концентрация — время» (AUC) примерно на 30%. Однако нет необходимости в корректировке дозировки. Опыт применения препарата пациентам в возрасте от 65 лет ограничен.

Пациенты с нарушениями функций почек

Нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства.

Пациенты с нарушениями функций печени

Для взрослых пациентов с легкими нарушениями функций печени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) нет необходимости в корректировке дозы лекарственного средства. Взрослым пациентам с умеренными нарушениями функций печени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) рекомендовано назначать препарат в дозе 35 мг/сут, принимая во внимание данные фармакокинетики. В первый день следует применять начальную погрузочную дозу 70 мг. Нет клинического опыта применения препарата взрослым пациентам с тяжелыми нарушениями функций печени (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) и детям с какими-либо нарушениями функций печени (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с индукторами ферментов метаболизма

При одновременном назначении взрослым каспофунгина и определенных индукторов ферментов метаболизма (эфавиренц, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин) суточную дозу каспофунгина следует увеличить до 70 мг (после введения дозы нагрузки 70).

При одновременном назначении детям в возрасте 12 месяцев – 17 лет каспофунгина и вышеуказанных индукторов ферментов метаболизма следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы каспофунгина до 70 мг/м2 (не превышать фактическую суточную дозу 70 мг).

Способ ввода

После восстановления и разведения раствор следует вводить медленной внутривенной инфузией примерно в течение 1 часа. Каспофунгин следует вводить один раз в день.

Восстановление лекарственного средства Каспофунгин Зентива

Этап 1-й. Восстановление препарата во флаконах.

Для восстановления препарата охлажденный флакон достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры, асептически добавить 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация восстановленного раствора составит 7,2 мг/мл (во флаконах по 70 мг) или 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг).

Белый или почти белый цвет лиофилизированный порошок растворится полностью. Осторожно перемешайте до получения прозрачного раствора. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или цветовых изменениях. Этот раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25 °C или 5 ± 3 °C.

Этап 2-й. Добавление восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Зентива к раствору для инфузий.

Растворители для получения конечного раствора для инфузий: 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный раствор для введения больному готовится в асептических условиях путем добавления соответствующего количества восстановленного концентрата (как показано в таблице 1) в мешок или бутылку с растворителем для инфузий емкостью 250 мл. Для суточных доз 50 или 35 мг, если есть терапевтическая потребность, объем инфузии уменьшают до 100 мл.

Не применять раствор, если он мутный или содержащий осадок.

Таблица 1

Приготовление раствора для инфузии для применения взрослым

Доза*	Объем восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Зентива для переноски в мешок или бутылку с растворителем для инфузий	Стандартный препарат (восстановленное лекарственное средство Каспофунгин Зентива добавляется к 250 мл) Конечная концентрация	Уменьшенный объем инфузии (восстановленное лекарственное средство Каспофунгин Зентива добавляется до 100 мл) Конечная концентрация
50 мг	10 мл	0,20 мг/мл	−
50 мг при уменьшенном объеме	10 мл	−	0,47 мг/мл
35 мг при умеренных нарушениях функции печени (с одного флакона по 50 мг)	7 мл	0,14 мг/мл	−
35 мг при умеренных нарушениях функции печени (с одного флакона по 50 мг) при уменьшенном объеме	7 мл	−	0,34 мг/мл
70 мг	10 мл	0,28 мг/мл	Не рекомендуется
70 мг (с двух флаконов по 50 мг)**	14 мл	0,28 мг/мл	Не рекомендуется
35 мг при умеренных нарушениях функции печени (с одного флакона по 70 мг)	5 мл	0,14 мг/мл	0,34 мг/мл

* Содержимое всех флаконов следует восстанавливать в 10,5 мл.

**Если нет флакона по 70 мг, дозу 70 мг можно приготовить из двух флаконов по 50 мг.

Приготовление раствора для инфузии для применения детям

Определение площади поверхности тела.

Перед приготовлением раствора для инфузии определяют площадь поверхности тела пациента по формуле: рост (см) × масса тела (кг) Площадь поверхности тела (м2) = 3600

Приготовление раствора для инфузий для введения в дозах 70 мг/м2 и 50 мг/м2 детям в возрасте от 3 месяцев (используя флаконы по 50 мг и 70 мг).

1. Вычислить фактическую погрузочную дозу / дневную поддерживающую дозу для ребенка, используя показатель площади поверхности тела:

Для дозы 70 мг/м2:

площадь поверхности тела (м2) × 70 мг/м2 = погрузочная доза.

Для дозы 50 мг/м2:

площадь поверхности тела (м2) × 50 мг/м2 = дневная поддерживающая доза.

Максимальная нагрузочная доза в первый день не должна превышать 70 мг независимо от того, какова вычисленная доза.

Дневная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг независимо от того, какова вычисленная доза.

2. Охлажденный флакон лекарственного средства Каспофунгин Зентива достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры.
3. В асептических условиях добавить 10,5 мл воды для инъекций. Лиофилизированная масса белого или почти белого цвета растворится полностью. Осторожно перемешайте до получения прозрачного раствора. Этот раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25 °C или ниже или при температуре 5 ± 3 °C. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или цветовых изменениях. Не применять раствор, если он мутный или содержащий осадок. Окончательная концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг) и 7,2 мг/мл (во флаконах по 70 мг).
4. Из флакона с восстановленным раствором набрать объем, соответствующий вычисленной погрузочной дозе / дневной поддерживающей дозе (см. пункт 1 выше). В асептических условиях перенести этот объем в мешок или бутылку для инфузий, содержащую 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Также этот объем восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Зентива может быть добавлен к уменьшенному объему 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Не превышать окончательную концентрацию раствора – 0,5 мг/мл. Этот раствор для инфузий следует применять в течение 48 ч при хранении в холодильнике при температуре 2–8 °C или при комнатной температуре (25 °C).

* При заборе из флакона 10 мл восстановленного раствора обеспечивается полная заявленная доза каспофунгина (50 мг или 70 мг).

Дети.

Лекарственное средство применяют детям (см. «Способ применения и дозы»).

Эффективность и безопасность применения каспофунгина детям до 12 месяцев изучены недостаточно.

Передозировка

Сообщалось о случайном назначении каспофунгина в дозе 400 мг в сутки, что не привело к возникновению клинически значимых побочных реакций.

Каспофунгин не выводится при диализе.

Побочные реакции

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности (анафилаксия и побочные реакции, медиатором которых, возможно, выступает гистамин).

У пациентов с инвазивным аспергиллезом также сообщалось об отеке легких, респираторном дистресс-синдроме у взрослых и инфильтратах при рентгенографическом обследовании.

Взрослые

В клинических исследованиях 1865 взрослых получали каспофунгин в разовых и многократных дозах: 564 пациента с фебрильной нейтропенией (исследование эмпирической терапии), 382 пациента с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивной и еще 394 человека были зарегистрированные в исследованиях фазы I. В исследовании эмпирической терапии пациенты получали химиотерапию по причине злокачественного новообразования или им была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (включая 39 аллогенных трансплантатов). В исследованиях с участием пациентов с подтвержденной инфекцией, вызванной Candida, у большинства пациентов с инвазивным кандидозом было серьезное основное заболевание (например, гематологические или другие формы злокачественных процессов, недавно проведенное оперативное вмешательство, ВИЧ), требовавших применения нескольких сопутствующих препаратов. В несравнимом исследовании Aspergillus пациенты часто имели серьезные медицинские состояния (такие как трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, гематологические онкологические заболевания, солидные опухоли или трансплантированный орган), требовавшие применение комбинированного лечения.

Чаще сообщалось о флебите как побочной реакции, связанной со способом введения препарата, во всех группах пациентов. Другие местные реакции включали: эритему, боль/чувствительность, зуд, выделение секрета и жжение.

Клинические и лабораторные изменения у всех взрослых пациентов (в общей сложности 1780), применявших каспофунгин, были, как правило, легкой формы и редко требовали отмены препарата.

Таблица 2

Побочные реакции, определенные во время клинических исследований и/или постмаркетингового применения

Системы органов	Часто (от ≥1/100 до	Нечасто (от ≥1/1000 до	Неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных)
Со стороны крови и лимфатической системы	снижение уровня гемоглобина, уменьшение гематокрита, уменьшение количества лейкоцитов	анемия, тромбоцитопения, коагулопатия, лейкопения, увеличение количества эозинофилов, уменьшение количества тромбоцитов, увеличение количества тромбоцитов, уменьшение количества лимфоцитов, увеличение количества лейкоцитов, уменьшение количества нейтрофилов
Со стороны метаболизма и питания	гипокалиемия	задержка жидкости, гипомагниемия, анорексия, электролитный дисбаланс, гипергликемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз
Со стороны психики	тревожность, дезориентация, бессонница
Со стороны нервной системы	головная боль	головокружение, дисгевзия, парестезии, сонливость, тремор, гипестезия
Со стороны органов зрения	желтушность склеры, нечеткость зрения, отек век, усиленное слезоотделение
Со стороны сердца	пальпитация, тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность
Со стороны сосудистой системы	флебит	тромбофлебит, приливы крови к лицу, приливы крови, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.	одышка	заложенность носа, фаринголарингеальная боль, тахипное, бронхоспазм, кашель, ночная пароксизмальная одышка, гипоксия, хрипы, свистящее дыхание
Со стороны желудочно-кишечного тракта	тошнота, диарея, рвота	абдоминальная боль, боли в верхнем участке живота, сухость во рту, диспепсия, ощущение дискомфорта в желудке, вздутие живота, асцит, запор, дисфагия, метеоризм
Со стороны гепатобилиарной системы	повышение показателей функции печени: АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы крови, связанного билирубина, билирубина крови	холестаз, гепатомегалия, гипербилирубинемия, желтуха, нарушение функции печени, гепатотоксичность, заболевания печени, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	сыпь, зуд, эритема, гипергидроз	мультиформная эритема, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, аллергический дерматит, генерализованный зуд, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, коровидная сыпь, поражение кожи	токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	артралгия	боли в спине, боли в конечностях, боли в костях, мышечная слабость, миалгия
Со стороны почек и мочевыводящих путей	почечная недостаточность, острая почечная недостаточность
Общее состояние и нарушения, относящиеся к способу применения препарата	повышение температуры тела, озноб, зуд в месте инфузии	боль, боль в месте введения катетера, слабость, чувство холода, чувство жара, эритема в месте инфузии, индурация в месте инфузии, боль в месте инфузии, припухлость в месте инфузии, флебит в месте введения, периферические отеки, болезненность, дискомфорт , боль в грудной клетке, отек лица, ощущение изменения температуры тела, индурация, кровоизлияние в месте инфузии, раздражение в месте инфузии, флебит в месте инфузии, сыпь в месте инфузии, крапивница в месте инфузии, эритема в месте введения, отек в месте введения, боль в месте введения, припухлость в месте введения, недомогания, отеки
Обследование	снижение уровня калия в крови, снижение уровня альбумина в крови	повышение уровня креатинина в крови, положительный анализ мочи на кровь, снижение уровня общего белка, белок в моче, удлинение протромбинового времени, сокращение протромбинового времени, уменьшение уровня натрия в крови, увеличение уровня натрия в крови, уменьшение уровня кальция в крови, увеличение уровня кальция в крови, уменьшение уровня хлора в крови, увеличение уровня глюкозы в крови, уменьшение уровня магния в крови, уменьшение уровня фосфора в крови, увеличение уровня фосфора в крови, увеличение уровня мочевины крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, уменьшение уровня бикарбоната крови, увеличение уровня хлора в крови, повышение уровня калия в крови, повышение АД, уменьшение уровня мочевой кислоты в крови, кровь в моче, патологические дыхательные шумы, уменьшение уровня углекислого газа, увеличение уровня иммуносупрессорных препаратов в крови, увеличение международного нормализованного соотношения, цилиндры в моче , положительный анализ мочи на лейкоциты, повышение рН мочи

Применение каспофунгина в дозе 150 мг/сут (в течение периода до 51 дня) оценивали у 100 взрослых пациентов. В данном исследовании сравнивали применение каспофунгина в дозе 50 мг/сут (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день) и 150 мг/сут при лечении инвазивного кандидоза. В этой группе пациентов безопасность применения каспофунгина в высшей дозе была в целом похожа на безопасность при применении препарата в дозе 50 мг/сут. В двух группах лечения количество пациентов с серьезными побочными реакциями, связанными с применением препарата, или реакциями, требовавших отмены препарата, было сходным.

Дети

Данные 5 завершенных клинических исследований, в которых принимал участие 171 ребенок, свидетельствуют, что общая частота появления клинических побочных реакций (26,3%; 95% доверительный интервал (ДИ) — 19,9, 33,6) не больше, чем таковая у взрослых пациентов, принимавших каспофунгин (43,1%; 95% ДИ - 40,0, 46,2). Однако дети, вероятно, имеют другой профиль побочных реакций, чем взрослые пациенты. Наиболее часто связанными с приемом препарата клиническими побочными реакциями у детей, лечившихся каспофунгином, были повышенная температура тела (11,7%), сыпь (4,7%) и головная боль (2,9%). Побочные реакции у детей представлены в таблице 3.

Таблица 3

Системы органов	Очень часто (≥1/10)	Часто (от ≥1/100 до
Со стороны крови и лимфатической системы	увеличение количества эозинофилов
Со стороны нервной системы	головная боль
Со стороны сердца	тахикардия
Со стороны сосудистой системы	приливы крови к лицу, артериальная гипотензия
Со стороны гепатобилиарной системы	повышение уровней ферментов печени (АЛТ, АСТ)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	сыпь, зуд
Общее состояние и нарушения, относящиеся к способу применения препарата	горячка	озноб, боль в месте введения катетера
Обследование	снижение уровня калия, гипомагниемия, повышение уровня глюкозы, снижение уровня фосфора, повышение уровня фосфора

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Ресуспендированный Каспофунгин Зентива во флаконах.

Ресуспендированный Каспофунгин Зентива можно хранить при температуре 25 °C или ниже в течение 24 ч до приготовления раствора для введения.

Растворен для инфузии Каспофунгина Зентива.

Готовый для введения раствор в мешке или бутылке для внутривенных введений можно хранить при температуре 25°C или ниже в течение 24 часов или при температуре от 2 до 8°C в течение 48 часов.

С микробиологической точки зрения, раствор следует сразу использовать. Если раствор не использовался сразу, то за срок и условия его хранения отвечает пользователь. Как правило, растворы следует хранить не дольше 24 часов при температуре 2–8 °С, кроме восстановленных и разведенных в контролируемых и валидированных стерильных условиях.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при 2–8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не следует применять растворители, содержащие глюкозу, поскольку Каспофунгин Зентива нестабильный в таких растворах.

Поскольку отсутствуют исследования совместимости, не следует смешивать Каспофунгин Зентива с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 50 мг или по 70 мг порошка во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производители

ФАРМАТЕН С.А.

ЭЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ИНК.

Местонахождение производителей и адреса места их деятельности

6, Дервенакион, Паллин Аттики, 15351, Греция.

Маратонос Аве. 95, Пикерми Аттики, 19009, Греция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины