ЭРЛОТИНИБ КРКА

Состав

Действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг или 100 мг или 150 мг эрлотиниба в форме эрлотиниба гидрохлорида;

Другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, натрия крахмальгликолят (тип А), кальция силикат, магния стеарат;

Пленочная оболочка: покровная смесь: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, пропиленгликоль; оксид железа красный (Е 172) – только для таблеток по 100 мг; оксид железа желтый (E 172) – только для таблеток по 25 мг и 100 мг.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 25 мг : бледно-желтые круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями и гравировкой 25 на одной стороне таблетки.

Таблетки по 100 мг : бледно-оранжево-розовые круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями и гравировкой 100 на одной стороне таблетки.

Таблетки по 150 мг : белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями и гравировкой 150 на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб. Код ATX L01X E03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эрлотиниб – ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб приводит к выраженному угнетению внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста/гибели клеток.

EGFR активирующие мутации могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферационных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокирования EGFR-опосредованной передачи сигналов в таких положительных на мутацию опухолях EGFR объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем природного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR, наблюдается регрессирование опухолей.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается примерно через 4 ч после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата, составляющую 59%. Экспозиция после приема внутрь может повышаться под влиянием пищи.

Распределение

Эрлотиниб имеет средний объем распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 – с немелкоклеточным раком легких [НИКРЛ] и 1 – с раком гортани), принимавших Эрлотиниб КРКА в дозе 150 мг/сут, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63% (диапазон 5–161%) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты были в опухоли в среднем в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113% (диапазон 88–130%) равновесной максимальной устойчивой плазматической концентрации. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 95%. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3А4, в меньшей степени – CYP1А2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике; CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба, OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах in vitro и на in vivo моделях опухолей. Они имеются в плазме крови в концентрациях, составляющих

Вывод

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90%), почками выводится небольшое количество перорально принятой дозы (приблизительно 9%). Менее 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении Эрлотиниба КРКА в виде монотерапии показал, что средний клиренс составляет 4,47 л/час с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время до достижения равновесной плазматической концентрации составит примерно 7–8 дней.

Фармакокинетика в особых популяциях больных

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым воображаемым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких показателей, как концентрация общего билирубина сыворотки, AAG и курение в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и AAG. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в процессе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг некурящим пациентам и курящим курящим в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и у курильщиков – 65,2 % (95 % ДИ: 44,3 – 95,9;р=0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf составило 18726 нг•ч/мл у некурящих и 6718 нг•ч/мл у курящих со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7 – 54, г (С24 ч) составило 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82 – 30,2; р= 0,0001).

В базовом исследовании ІІІ фазы у пациентов курильщиков с НИКРЛ минимальная равновесная плазматическая концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n=16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, куривших ранее/у некурящих (1, 28 мкг/мл, n=108). Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса эрлотиниба на 24%.

В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НИОКРЛ, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы Эрлотиниба КРКА от 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приема дозы 300 мг у продолжавших курить в этом исследовании равнялась 1,22 мкг/мл (n=17) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения », «способ применения и дозы»).

Основываясь на результатах фармакокинетических исследований, курящим рекомендуется прекратить курить во время приема Эрлотиниба КРКА, поскольку в противном случае возможно уменьшение плазматической концентрации препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, при наличии опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариант обнаружен не был. Одновременный прием гемцитабина не оказывает влияния на плазматический клиренс эрлотиниба.

Дети

Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Специальных исследований с участием пожилых пациентов не проводилось.

Нарушение функции печени

Эрлотиниб преимущественно выводится печенью. У пациентов с солидными опухолями и умеренными нарушениями функции печени (оценка 7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средние геометрические значения AUC0-t и Cmax эрлотиниба составляли 27000 нг•ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29 /мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, это отличие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В процессе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушение функции почек

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах – менее 9% однократной дозы выводится с мочой. В процессе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина

Показания

Немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ)

Первая линия лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НИОКР с EGFR-активирующими мутациями.

Эрлотиниб КРКА также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим НИОКР с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Эрлотиниб КРКА также показан для лечения местнораспространенного или метастатического НИКРЛ после неэффективного проведения по меньшей мере одной предыдущей химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций Эрлотиниб КРКА показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

При назначении препарата Эрлотиниб КРКА следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимущества выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрированы у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в сочетании с гемцитабином.

При назначении препарата Эрлотиниб КРКА следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью.

Преимущества выживаемости не были продемонстрированы у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к эрлотинибу или любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб представляет собой мощный ингибитор CYP1A1 и умеренно мощный ингибитор CYP3А4 и CYP2С8, а также мощный ингибитор глюкуронизации UGT1A1 in vitro .

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивалась на 39%, а Cmax статистически достоверно не изменялась. Подобным образом, AUC активных метаболитов увеличивалась на 60% и 48% для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлотиниб КРКА с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу можно уменьшить.

Предварительное лечение или сопутствующее применение Эрлотиниба КРКА не приводило к изменению клиренса прототипичных субстратов CYP3A4 – мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В процессе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитаксела при одновременном применении. В этой связи значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронидаций может вызывать взаимодействие с лекарственными средствами, которые являются субстратами UGT1A1 и выводятся исключительно с помощью этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронизации (например синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени – CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны потенциальные взаимодействия с действующими веществами, метаболизируемыми под влиянием этих ферментов или их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней) – мощным ингибитором CYP3A4 – привел к росту экспозиции эрлотиниба (на 86% AUC и на 69% Cmax). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлотиниб КРКА с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности с противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицина, кларитромицина. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу препарата Эрлотиниб КРКА.

Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) – мощного индуктора CYP3A4 – приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. При одновременном введении рифампицина с однократной дозой 450 мг препарата Эрлотиниб КРКА средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5% после однократного приема Эрлотиниба КРКА в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения Эрлотиниба КРКА и индукторов CYP3А4. Пациентам, нуждающимся в сопутствующем лечении препаратом Эрлотиниб КРКА и мощным индуктором CYP3A4 (таким как рифампицин), следует рассмотреть повышение дозы препарата Эрлотиниб КРКА до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (в том числе за функцией почек крови, печени. ). Если препарат хорошо переносится в течение более 2 нед, его дозу можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, содержащие зверобой препараты). Применение этих лекарственных средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина.

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе частные случаи с летальным исходом, при применении препарата Эрлотиниб КРКА и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении Эрлотиниба КРКА и статинов может повышаться риск возникновения статининдукированной миопатии, в том числе редко наблюдаемого рабдомиолиза.

Эрлотиниб и курящие пациенты

Результаты фармакокинетического исследования пациентов, некурящих, и курящих на данный момент показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам нужно побуждать прекратить курить до начала лечения препаратом Эрлотиниб КРКА в связи со снижением концентрации эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. На основании данных исследования CURRENTS не было обнаружено никаких доказательств пользы более высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг у активных курильщиков. Данные по безопасности были сравнимы между дозами 300 мг и 150 мг, однако наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получавших более высокие дозы эрлотиниба (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения» и дозы»).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб представляет собой субстрат для транспортера действующих веществ Р-гликопротеина. Одновременное применение Эрлотиниба КРКА и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведению эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности, для центральной нервной системы, например токсическое воздействие, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении Эрлотиниб КРКА с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении Эрлотиниба КРКА с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба КРКА при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда Эрлотиниб КРКА назначался за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались только на 15% и 17% соответственно. Воздействие антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, комбинаций эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении препарата Эрлотиниб КРКА эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы Эрлотиниба КРКА. Если назначается ранитидин, его прием следует чередовать с приемом Эрлотиниба КРКА: препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В процессе исследования Ib фазы не выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0-48 на 10,6%, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может обусловить увеличение концентрации эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в качестве монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, включая бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, которые показали деградацию EGFR под влиянием протеаса.

Особенности применения

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста

При рассмотрении вопроса применения Эрлотиниба КРКА в качестве первой линии или поддерживающего лечения местнораспространенного или метастатического НИКРЛ важно определить статус мутации EGFR пациента.

Хорошо валидированный, надежный и чувствительный тест с заранее определенным порогом положительности для определения статуса мутации EGFR, используя либо ДНК опухоли, полученную из образца ткани, либо циркулирующую свободную ДНК (вц-ДНК), полученную из образца крови (плазмы), следует выполнять в соответствии с местной медицинской практики

Если используется тест вц-ДНК на основе плазмы, а результат отрицательный для активации мутаций, по возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ошибочно отрицательных результатов теста на основе плазмы.

Применение курящими пациентами

Курильщикам нужно советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, клинически значима (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких

Случаи явлений, подобных интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ-подобные явления), включая явления с летальным исходом, редко наблюдались у больных с НИКРЛ, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавшими препарат Эрлотиниб КРКА. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с НИОКРЛ, получавших плацебо или препарат Эрлотиниб КРКА, частота ИЗЛ составила 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных раком поджелудочной железы, получавших препарат Эрлотиниб КРКА и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев у пациентов, получавших препарат Эрлотиниб КРКА, в т. ч. в процессе неконтролируемых исследований и исследований с одновременным применением химиотерапии составляет 0,6% по сравнению с 0,2% у пациентов, получавших плацебо. ИЗЛ-подобные явления включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром (ГРДС), инфильтрацию после начала терапии препаратом Эрлотиниб КРКА. Часто имелись факторы, связанные с сопутствующим или предварительным проведением химиотерапии, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическими поражениями легких или инфекцией. Высокая частота ИЗЛ (около 5% с уровнем смертности 1,5%) наблюдалась среди пациентов японского происхождения.

При развитии новых и/или прогрессировании существующих симптомов со стороны легких непонятного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) прием препарата Эрлотиниб КРКА необходимо временно прекратить до выяснения причин. Пациентам, получающим одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать вероятное развитие ИЗЛ-подобной токсичности. В случае развития ИЗЛ необходимо отменить применение Эрлотиниба КРКА и провести необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась примерно у 50% пациентов, получавших лечение Эрлотиниб КРКА. При возникновении тяжелой или умеренной диареи следует назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях необходимо снизить дозу лекарственного средства. В процессе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно до 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающейся дегидратацией, препарат Эрлотиниб КРКА следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи были обусловлены тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, в то время как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В более тяжелых или устойчивых случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягощающими факторами риска (одновременное применение других препаратов, наличие симптомов или заболеваний или других факторов предрасположенности, в том числе пожилой возраст), применение препарата Эрлотиниб КРКА следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации необходимо контролировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения препарата Эрлотиниб КРКА изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальных исходов). К факторам, осложняющим интерпретацию, относятся ранее существующие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии выраженных изменений со стороны функции печени применение Эрлотиниба КРКА следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие препарат Эрлотиниб КРКА, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается нечасто (в том числе частные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдался у пациентов, получавших сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с пептической язвой или дивертикулярной. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Эрлотиниб КРКА следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи

На фоне применения Эрлотиниба КРКА наблюдались буллезные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Эрлотиниб КРКА временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллезным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование по кожным инфекциям и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

Со стороны органов зрения

Пациенты, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение следующих состояний: воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, нечеткость зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Эрлотиниб КРКА отменяют временно или навсегда. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Эрлотиниб КРКА. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе препарат Эрлотиниб КРКА следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения препарата Эрлотиниб КРКА наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, в то время как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения препарата Эрлотиниб КРКА с лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и соответственно биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы Эрлотиниба КРКА при одновременном приеме этих лекарственных средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема Эрлотиниба КРКА и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидов неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности, поэтому следует избегать одновременного их применения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении препарата Эрлотиниб КРКА эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы Эрлотиниба КРКА.

Препарат Эрлотиниб КРКА содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет достаточных данных по применению эрлотиниба у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку во время исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности и использовать надежные методы контрацепции при лечении препаратом Эрлотиниб КРКА, по меньшей мере, в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Не проводилось никаких исследований для оценки влияния эрлотиниба на производство молока или наличие эрлотиниба в грудном молоке. Поскольку потенциал нанесения вреда младенцу, находящемуся на грудном вскармливании, неизвестен, мать следует предостеречь от кормления грудью во время приема препарата Эрлотиниб КРКА и в течение, по крайней мере, двух недель после его последней дозы.

Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможность нежелательного воздействия на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводилось, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Эрлотиниб КРКА должен проводить врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.

Немелкоклеточный рак легких

Перед началом лечения Эрлотиниб КРКА пациентам с распространенным или метастатическим НИКРЛ, ранее не получавшим химиотерапию, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Рекомендуемая доза препарата Эрлотиниб КРКА составляет 150 мг 1 раз в сутки, принимают не менее 1 часа до или через 2 часа после еды.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза препарата Эрлотиниб КРКА составляет 100 мг 1 раз в сутки, принимают по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после еды в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания – рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4-8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом Эрлотиниб КРКА (см. раздел Фармакодинамика).

При необходимости коррекции дозы дозу следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Эрлотиниб КРКА присутствует в дозах 25 мг, 100 мг и 150 мг.

При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Нарушение функции печени

Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была примерно одинаковой у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Эрлотиниб КРКА у пациентов с печенью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения препарата больным с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетиновая трансаминаза) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза) Эрлотиниб КРКА таким пациентам не рекомендуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушениями функции почек не изучались (концентрация креатинина в 1,5 раза больше ВМ). Учитывая фармакокинетические данные, коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Не рекомендуется применять препарат Эрлотиниб КРКА пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Применение курящими пациентами

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимальная переносимая доза препарата Эрлотиниб КРКА для курящих больных с НДКРЛ составляет 300 мг. Для дозы 300 мг не была продемонстрирована улучшенная эффективность во второй линии лечения после неэффективности химиотерапии по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг у пациентов, продолжающих курить. Данные по безопасности были сравнимы для доз 300 и 150 мг, однако у пациентов, получавших более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи. Пациентам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям пациентам младше 18 лет не установлены. Применение препарата Эрлотиниб КРКА детям не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы

Пероральный прием Эрлотиниба КРКА в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг пациентами с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата 2 раза в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только через несколько дней. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, сыпь и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечение прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Оценка безопасности эрлотиниба основывается на данных более 1500 пациентов, получавших по меньшей мере одну дозу 150 мг эрлотиниба в качестве монотерапии и на данных более 300 пациентов, получавших эрлотиниб 100 мг или 150 мг в сочетании с гемцитабином.

Информация о распространенности побочных реакций по данным клинических исследований применения препарата Эрлотиниб КРКА в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена ниже по степеням, определенным в соответствии с «Общими токсикологическими критериями» Национального института рака (NCI-CTC) (см. таблицу 1). Зарегистрированные побочные реакции – это побочные реакции, которые возникали с частотой не менее 10% (в группе применения Эрлотиниб КРКА) и чаще (≥3%) у пациентов, получавших лечение Эрлотиниб КРКА, чем в группе сравнения. Остальные побочные реакции, включая другие исследования, приведены в таблице 2.

Побочные реакции, полученные в клинических исследованиях, представлены системным классом MedDRA. Следующие критерии используются для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Монотерапия НИОКРЛ

Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность эрлотиниба при применении у пациентов первой линии лечения пациентов с НДКРЛ и наличием мутаций, активирующих рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), была оценена у 75 пациентов; новых сигналов по безопасности у этих пациентов не наблюдалось.

Наиболее частыми побочными реакциями были сыпь и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и не требовали отмены препарата. Сыпь и диарея 3 степени тяжести наблюдались у 9% и 4% больных соответственно. Сыпь и диарея 4 степени тяжести не наблюдались. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1% больных. Коррекция дозы (прекращение терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей требовалось 11% и 7% пациентов соответственно.

Поддерживающая терапия

В двух других двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях ІІІ фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) препарат Эрлотиниб КРКА применяли в виде поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НИОКР после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов безопасности идентифицировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, леченных препаратом Эрлотиниб КРКА в исследованиях ВО18192 и BO25460, были сыпь (BO18192: всех степеней – 49,2%, степени 3 – 6%; BO25460: всех степеней 3 – 5%) и диарея (BO18192: всех степеней – 20,3%, степени 3 – 1,8%; BO25460: всех степеней – 24,2%, степени 3 – 2,5%). Случаев высыпаний и диареи 4 степени тяжести не наблюдалось ни в одном из этих исследований. Сыпь и диарея привели к досрочному прекращению терапии препаратом Эрлотиниб КРКА в 1% и не наблюдали преждевременного прекращения лечения Эрлотиниб КРКА в связи с высыпанием или диареей. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей необходима у 8,3% и 3% пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и у 5,6% и 2,8% пациентов соответственно в исследовании BO25460.

Вторая и последующая линии лечения

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (препарат Эрлотиниб КРКА назначался как вторая линия терапии) наиболее частыми побочными реакциями были сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых 1 и 2 степеней тяжести и проходили без вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 6% пациентов с НИОКРЛ, получавших препарат Эрлотиниб КРКА, и каждая из этих реакций обусловила выбытие из исследования 1% пациентов и коррекции дозы у 6% и 1% пациентов соответственно. В исследовании BR.21 среднее время до возникновения сыпи – 8 дней, до начала диареи – 12 дней.

В большинстве этих случаев высыпания возникали в виде эритематозных и папулопустулезных высыпаний легкой или средней степени тяжести, возникающей или усиливающейся на участках кожи, доступных для солнечного облучения. Пациентам, которые бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и применять солнцезащитные средства (например, минераловсодержащие).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином)

Самыми частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе эрлотиниба с гемцитабином сыпь и диарея 3/4 степеней тяжести возникали у 5% пациентов. Среднее время до возникновения сыпи – 10 дней, до начала диареи – 15 дней, каждая из которых требовала уменьшения дозы у 2% пациентов, и досрочное выбытие из исследования – до 1% пациентов.

Таблица 1

Побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов в исследованиях BR.21 (получавших эрлотиниб) и PA.3 (получавших эрлотиниб плюс гемцитабин), а также побочные реакции, которые возникали чаще (≥ 3%), чем плацебо в BR .21 и PA.

Эрлотиниб (BR.21) N=485			Эрлотиниб (PA.3) N=259			Самые по- Рениша категория частоты
Ступени согласно «NCI-CTC	Любая степень	3	4	Любая степень	3		4
Системный класс MedDRA	%	%	%	%	%		%
Инфекции и инвазии Инфекции *	24	4	31	3	Очень часто
Со стороны обмена веществ, метаболизма Анорексия Снижение массы тела	52 -	8 -	1 -	- 39	- 2	-	Очень часто Очень часто
Со стороны органов зрения Сухой кератоконъюнктивит Конъюнктивит	12 12	- -	- -	- -	Очень часто Очень часто
Психические расстройства Депрессия	-	-	-	19	2	Очень часто
Со стороны нервной системы Нейропатия Головная боль	- -	- -	- -	13 15	1	Очень часто Очень часто
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Одышка Кашель	41 33	17 4	11	- 16	-	-	Очень часто Очень часто
Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея** Тошнота Рвота Стоматит Боль в животе Диспепсия Метеоризм	54 33 23 17 11 - -	6 3 2 2 - -	- -	48 - - 22 - 17 13	5 - - -	- - -	Очень часто Очень часто очень часто Очень часто Очень часто Очень часто очень часто
Со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь*** Зуд Сухость кожи Алопеция	75 13 12 -	8 -	-	69 - - 14	5 - -	- -	Очень часто Очень часто очень часто Очень часто
Общие расстройства Утомляемость Горячко Озноб	52 - -	14 - -	4 - -	73 36 12	14 3	2	Очень часто Очень часто очень часто

*Тяжелые инфекции (с нейтропенией или без нее, включавшие пневмонию, сепсис, воспаление подкожной клетчатки).

**Может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности.

***Сыпь, включая акнеформный дерматит.

– соответствует проценту ниже порогового значения.

Таблица 2

Резюме побочных реакций по частоте

Система организма	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
	(≥1/10)	(≥1/100,	(≥1/1000,	(≥1/10000,	(
		Со стороны органов зрения	Кератит Конъюнктивит 1	Изменения со стороны ресниц 2		Перфорации роговицы Образование язв роговицы Увеит
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Носовое кровотечение	Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) 3
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея 7	Желудочно-кишечные кровотечения 4,7	Желудочно-кишечные перфорации 7
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Отклонение результатов функциональ- Них Печеночных тестов 5	Печеночная недостат- Ность 6
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь	Алопеция СухостьКожи. Паронихия Фолликулит Акне/акнеформный дерматит Трещины кожи	Гирсутизм Изменения со стороны бровей Ломкость и потеря ногтей Реакции со стороны кожи легкой степени тяжести, такие как гиперпигментация	Синдром ладонно-подош-ной эритро- Дизесте- Зии	Синдром Стивенса-Джонсона/ токсичный эпидермальный некролиз 7
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Почечная недостаточность 1	Нефрит 1 Протеинурия 1

¹ В клиническом исследовании PA.3.

² Включая рост ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

³ Включая ИЗЛ с летальным исходом у пациентов с НИОКРЛ или другими распространенными солидными опухолями, получавшими эрлотиниб (см. раздел «Особенности применения»). С большей частотой наблюдались у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»).

⁴ Некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарина, а другие – с приемом НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

⁵ Включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина. Случаи в основном были легкой или умеренной степени тяжести, транзиторными по характеру или связанные с метастазами в печень.

⁶ В том числе летальные случаи. Усложняющими факторами были фоновые заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

⁷ В том числе летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Новое место/KRKA, dd, Novo mesto.

КРКА-ФАРМА д. о. о./KRKA-FARMA doo

Адрес

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.

В. Холевца, 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватия/V. Holjevca 20/Е, 10450 Jastrebarsko, Croatia.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины