Триумек

Состав

действующие вещества: долутегравир, абакавир и ламивудин;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравир (в форме долутегравир натрия), 600 мг абакавира (в форме абакавира сульфата) и 300 мг ламивудина;

другие составляющие:маннит (E 421), микрокристаллическая целлюлоза, повидон K29/32, крахмалгликолят натрия, стеарат магния, Opadry II purple 85F90057, содержащий: спирт поливиниловый, частично гидролизованный; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль; тальк; железа оксид черный (Е 172); железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: пурпурные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, овальные таблетки с маркировкой «572 Trı» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код ATX J05A R13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной ДНК, который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Абакавир и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами к соответствующим 5'-трифосфатам (TP), которые являются действующими веществами с расширенным внутриклеточным периодом полураспада, при применении 1 раз в сутки (см. Фармакокинетика). Ламивудин-TP (аналог цитидина) и карбовир-TP (активная трехфосфатная форма абакавира, аналог гуанозина) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (ЗТ). Однако их главная антивирусная активность осуществляется через включение монофосфатной формы в звено вирусной ДНК, что приводит к обрыву звена. Трифосфаты абакавира и ламивудина демонстрируют значительно меньшую аффинность к полимеразам ДНК клеток хозяина.

Антивирусное действие in vitro.

Долутегравир, абакавир и ламивудин продемонстрировали угнетение репликации лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ в некотором количестве типов клеток, включая трансформированные линии T-лимфоцитов, линии, полученные из моноцитов/макрофагов, первичные культуры активированных мононуклеарных клеток периферической крови. Концентрация лекарственного средства, необходимая для ингибирования вирусной репликации на 50% (IC50 – полумаксимальная подавляющая концентрация), изменяется в соответствии с типом вируса и типом ткани-хозяина.

IC50 для долутегравир в различных лабораторных штаммах с использованием мононуклеарных клеток периферической крови составляла 0,5 нМ, а с использованием клеток MT-4 ее диапазон составляет 0,7-2 нМ. Подобные IC50 были подмечены для клинических изолятов без какой-либо большой разницы между субтипами; в наборе 24 изолятов ВИЧ-1 групп A, B, C, D, E, F и G и группы O среднее значение IC50 составляло 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение IC50 для 3 ВИЧ-2 изолятов составляло 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61).

Среднее значение IC50 для абакавира по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1IIIB и ВИЧ-1HXB2 колебалось в диапазоне от 1,4 до 5,8 мкМ. Медиана средних значений IC50 для ламивудина по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1 колебалась в диапазоне от 0,007 до 2,3 мкМ. Среднее значение IC50 по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-2 (LAV2 и EHO) колебалось в диапазоне от 1,57 до 7,5 мкM для абакавира и от 0,16 до 0,51 мкM для ламивудина.

Значения IC50 абакавира по сравнению с подтипами группы M ВИЧ-1 (A–G) колебались в диапазоне от 0,002 до 1,179 мкM по сравнению с группой O – от 0,022 до 1,21 мкM и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 – от 0,024 до 0 мкM. Для ламивудина значения IC50 по сравнению с подтипами ВИЧ-1 (A–G) колебались в диапазоне 0,001–0,170 мкM по сравнению с группой O – 0,030–0,160 мкM и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 – от 0,002 до 0,1002 до 0,12.

Изоляты ВИЧ-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 и подтип C или CRF_AC, n = 13) от 37 нелеченных пациентов в Африке и Азии продемонстрировали чувствительность к действию абакавира (IC50 кратность измерения ламиудина (IC50 изолятов CRF02_AG с кратностью измерения 2,9 и 3,4 для абакавира.Изоляты O группы от пациентов, не получавших лечение антивирусными препаратами, были проверены на действие ламивудина и показали высокую чувствительность.

Комбинация абакавира и ламивудина продемонстрировала антивирусную активность в клеточных культурах против изолятов не подтипа B и изолятов ВИЧ-2 с эквивалентной антивирусной активностью для изолятов подтипа B.

Антивирусное действие в сочетании с другими антивирусными препаратами.

Никакого антагонистического эффектаin vitro не было замечено при применении долутегравир или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравир, адефовир и ралтегравир). Кроме этого, рибавирин значительно не повлиял на действие долутегравира.

Антивірусна дія абакавіру у культурі клітин не була антагонізована при комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ), а саме такими засобами, як диданозин, емтрицитабін, ламівудин, ставудин, тенофовір, зальцитабін або зидовудин, та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (ННІЗТ), а именно такими средствами, как невирапин или ингибитор протеазы (ИП) ампренавира.

Никакого антагонистического эффектаin vitro не было замечено при применении ламивудина или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин).

Воздействие сыворотки человека.

В 100% человеческой сыворотки среднее смещение кратности действия долутегравир составляло 75 раз, что привело к корректировке IC90 протеина до 0,064 мкг/мл. Исследование связывания с протеинами плазмыin vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~49%) с протеинами плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин продуцирует линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с протеинами плазмы (менее 36%).

Резистентность.

Резистентность in vitro (доллатегравир).

Серийный пассаж используется для изучения эволюции резистентностиin vitro. В случае применения лабораторного штамма HIVIII в ходе пассажа в течение 112 суток выбранные мутации появляются медленно, с заменами в позициях S153Y и F. Эти мутации не были отмечены у пациентов, получавших долутегравир в клинических исследованиях. С помощью штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (кратность смены 3) и G193E (кратность смены 3). Эти мутации были отмечены у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравиру, получавших долутегравир (приведены в перечне как вторичные мутации для долутегравир).

В дальнейших экспериментах с выбором с использованием клинических изолятов подтипа B мутации R263K были отмечены во всех пяти изолятах (через 20 недель и спустя). У изолятов подтипа C(n=2) и A/G(n=2) замена интегразы R263K была отмечена в одном изоляте и G118R – в двух изолятах. О наличии R263K сообщалось у двух отдельных пациентов с подтипом B и подтипом C, которые получали антиретровирусные средства и не получали ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность к полутегравиру.in vitro. G118R снижает чувствительность к долутегравиру к сайт-специфическим мутациям (кратность изменения 10), но не была обнаружена у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравир/элвитегравир (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не влияют на чувствительность к лутегравиру.in vitro в виде отдельных мутаций. Если мутации перечислены как вторичные, связанные с ингибитором интегразы (для ралтегравир/элвитегравир), добавляются к первичным мутациям (за исключением Q148) в экспериментах с сайт-специфическими мутациями, чувствительность долутегравир остается на уровне дикого типа или приближается к нему. В случае вирусов мутации Q148 увеличение кратности измерения долутегравира рассматривается как количество увеличения вторичных мутаций. Воздействие мутаций на основе Q148 (H/R/K) также согласовывалось с экспериментами пассажаin vitroс сайт-специфическими мутантами. В серийном пассаже с сайт-специфическими мутантами на основе штамма NL432 при N155H или E92Q дальнейший выбор резистентности не наблюдался (кратность изменения без изменений на уровне 1). В противоположность этому начальный пассаж мутантов с мутацией Q148H (кратность изменения 1) и разница в количестве ралтегравир ассоциированных вторичных мутаций привели к накоплению со значительным увеличением кратности измерения до значения > 10.

Клинически значимое значение среза фенотипа (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность была признана как лучший прогностический фактор получения результатов.

705 изолятов, резистентных к ралтегравиру, от пациентов, получивших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имеет по сравнению с 94% из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo (долютегравир).

У пациентов, ранее не получавших лечение и получивших долутегравир + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) в фазе IIb и фазе III, не наблюдалось никакого развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ (n = 876, период дальнейшего наблюдения 48 недель).

У нереспондентов на предварительное лечение, которые несмотря на это не получали класс интегразы (исследование SAILING), заместители ингибитора интегразы наблюдались у 4/354 пациентов (период последующего наблюдения 48 недель), получивших долутегравир, предоставленный в комбинации с выбранным исследователем. ). Из этих четырех пациента показали уникальную замену интегразы R263K с максимальной кратностью изменения 1,93, один пациент продемонстрировал замену полиморфной интегразы V151V/I с максимальной кратностью изменения 0,92 и один пациент имел предварительно существующие мутации интегразы; считается, что последний ощутил действие интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к интегразе, из-за передачи этого вируса. Мутация R263K была также выбранаin vitro (см. выше).

Резистентность in vitro и in vivo (абакавир и ламивудин).

Абакавирезистентные изоляты ВИЧ-1in vitro и живойсвязаны со специфическими генотипическими изменениями в регионе кодона ЗТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). В ходе селекции абакавираin vitro мутация M184V произошла впервые и привела к примерно 2-кратному увеличению IC50 ниже клинического среза абакавира при 4,5 кратности изменения. Продолжение пассажа при увеличении концентрации препарата привело к выбору для двойных мутантов ЗТ 65R/184V и 74V/184V или тройного мутанта ЗТ 74V/115Y/184V. Две мутации отвечали за 7-8-кратное увеличение чувствительности абакавира, и возникала необходимость в комбинации трех мутаций, которые отвечали за более чем 8-кратное изменение чувствительности.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину включает развитие изменений аминокислоты M184I или M184V, близких к активному участку ревертазы вируса. Этот вариант возникает какв пробирке, так и у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получивших лечение ламивосодержащей антиретровирусной терапией. Мутанты M184V демонстрируют достаточно пониженную чувствительность к ламивудину и пониженную репликативную способность вируса.in vitro. M184V связывается с 2-кратным увеличением резистентности к абакавиру, но не отвечает за клиническую резистентность к абакавиру.

Изоляты, резистентные к абакавиру, могут также демонстрировать пониженную чувствительность к ламивудину. Комбинация абакавира/ламивудина продемонстрировала сниженную чувствительность к вирусам с заменами K65R с или без замены M184V/I и к вирусам с L74V плюс замена M184V/I.

Перекрестная резистентность между долутегравиром или абакавиром, или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например с ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, маловероятно.

Воздействие на электрокардиограмму.

При применении дозы долутегравир, превышающей терапевтическую дозу примерно в 3 раза, никаких влияний на корректированный интервал QT не наблюдалось. Подобные исследования с абакавиром или ламивудином не проводились.

Фармакокинетика

Таблетка Триумека продемонстрировала биоэквивалентность таблетки долутегравир как монодозы и таблетки с фиксированной дозой абакавира/ламивудина (ABC/3TC FDC), назначаемой отдельно. Это было продемонстрировано в 2-стороннем перекрестном исследовании биоэквивалентности Триумека в одной дозе (натощак) по сравнению с таблеткой долутегравир 1 × 50 мг плюс 1 таблетка × 600 мг абакавира/300 мг ламивудина (натощак) у здоровых добровольцев (n = 66). Влияние пищи с высоким содержанием жиров на Триумек, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, было изучено в подгруппе пациентов в этом исследовании (n = 12). Значение Cmax и AUC долутегравира в плазме крови в результате применения Триумека с пищей с высоким содержанием жиров было соответственно на 37% и 48% выше, чем после применения Триумека натощак. Это не считается клинически значимым результатом (см. Всасывание). Влияние пищи на содержание абакавира и ламивудина в плазме крови после применения Триумека с пищей с высоким уровнем жиров было очень похожим на ранее полученные результаты влияния пищи с применением ABC/3TC FDC. Эти результаты указывают на то, что Триумек можно применять независимо от употребления пищи.

Фармакокинетические свойства долутегравира, ламивудина и абакавира описаны ниже.

Всасывание.

Долутегравир, абакавир и ламивудин быстро всасываются после перорального применения. Абсолютная биодоступность долутегравира не была установлена. Абсолютная биодоступность перорального абакавира и ламивудина у взрослых составляет около 83% и 80–85% соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке (tmax) составляет 2–3 ч (после дозы лекарственной формы в виде таблетки), 1,5 ч и 1,0 ч для долутегравира, абакавира и ламивудина соответственно.

Влияние долутегравира было обычно схоже у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после применения долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки равновесные фармакокинетические параметры (среднее геометрическое [% CV]) на основе фармакокинетического анализа популяции составляли: AUC(0-24) - 53,6 (27) мкг·ч/мл, Cmax – 3,67 (20) мкг/мл и Cmin – 1,11 (46) мкг/мл. После разовой дозы 600 мг абакавира среднее (CV) Cmax составляет 4,26 мкг/мл (28%) и среднее (CV) AUC составляет 11,95 мкг·ч/мл (21%). После перорального применения ламивудина в дозе 300 мг 1 раз в сутки в течение 7 суток среднее (CV) равновесное Cmax составляет 2,04 мкг/мл (26%) и среднее (CV) AUC24 составляет 8,87 мкг·ч/мл (21%). ).

Значения Cmax и AUC долутегравира в плазме крови вследствие применения Триумека с пищей с высоким содержанием жиров были соответственно на 37% и 48% выше, чем после применения Триумека натощак. Для абакавира наблюдалось снижение Cmax на 23%, а значение AUC оставалось без изменений. Влияние ламивудина было похоже как при применении с пищей, так и при приеме натощак. Эти результаты указывают на то, что Триумек можно применять независимо от приема пищи.

Деление.

Видимый объем распределения долутегравир (после перорального применения в виде суспензии, Vd/F) рассчитан на 12,5 л. Внутривенные исследования с абакавиром и ламивудином продемонстрировали средний видимый объем распределения 0,8 и 1,3 л/кг соответственно.

Долутегравир имеет высокую степень связывания (>99%) с протеинами плазмы крови на основе данныхin vitro. Связывание долутегравира с протеинами плазмы крови не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме крови увеличивается при низких уровнях альбумина в сыворотке крови (35 г/л), который наблюдается у пациентов с умеренными расстройствами печени. Исследование связывания с протеинами плазмыin vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~49%) с протеинами плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин продуцирует линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с протеинами плазмы.in vitro (

Долутегравир, абакавир и ламивудин присутствуют в спинномозговой жидкости (СМР).

У 13 ранее не леченных пациентов, находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (по сравнению с несвязанной концентрацией в плазме и выше IC50). Исследования с абакавиром показывают, что соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме составляет 30-44%. Замеченные значения пиковых концентраций были в 9 раз выше IC50 абакавира 0,08 мкг/мл или 0,26 мкМ при применении абакавира в дозировке 600 мг дважды в сутки. Среднее соотношение между концентрациями ламивудина в спинномозговой жидкости и в сыворотке через 2–4 ч после перорального применения составило примерно 12%. Уровень проникновения ламивудина в ЦНС и его связь с клинической эффективностью неизвестен.

Долутегравир присутствует в половой системе мужчин и женщин. Значение AUC в влагалищной жидкости, ткани шейки матки и влагалищной ткани составило 6–10 % от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Значение AUC составляло 7% в сперме и 17% на прямой слизистой кишки от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии.

Биотрансформация.

Долутегравир предпочтительно метаболизируется через UGT1A1, в меньшей степени через CYP3A (9,7% всей применяемой дозы в исследовании баланса массы человека). Долутегравир является предаминантным циркулирующим компонентом в плазме крови; выведение почками неизмененного действующего вещества является низким (

Абакавир предпочтительно метаболизируется в печени, примерно 2% полученной дозы выводится почками в виде неизмененного компонента. Первичные пути метаболизма у человека обеспечены алкогольдегидрогеназой и глюкуронидизацией, в результате чего образуются 5'-карбоксиловая кислота и 5'-глюкуронид, составляющие около 66% полученной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой.

Большая часть ламивудина выводится неизмененной и лишь незначительная часть подвергается метаболизму. Ламивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Вероятность метаболических взаимодействий других субстанций с ламивудином является низкой из-за невысокой скорости метаболизма в печени (5–10 %).

Взаимодействие с лекарственными средствами.

В пробирке долутегравир не показал прямого или слабого угнетения (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, B7, или переносчики P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1 , OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, или MRP4.В пробирке Долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В пробирке долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Вывод.

Период полувыведения долутегравир составляет около 14 часов. Общий клиренс (CL/F) составляет примерно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов на основе фармакокинетического анализа популяции.

Средний период полувыведения абакавира составляет 1,5 часа. Средний геометрический конечный период полувыведения внутриклеточного действующего вещества карбовертрифосфата (TP) в равновесной концентрации составляет 20,6 часа. После многих пероральных доз абакавира (300 мг дважды в сутки) статистически значимого накопления абакавира не замечено. Элиминация абакавира происходит путем метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. Метаболиты и неизмененный абакавир в моче составляют около 83% полученной дозы абакавира. Остальные выводятся с калом.

Ожидаемый период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Для пациентов, получающих ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки, конечный период полувыведения ламивудина-TP составлял от 16 до 19 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л/ч/кг, преимущественно через почечный клиренс (>70%) благодаря системе транспорта органических катионов. Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью демонстрируют, что при почечных расстройствах снижается выведение ламивудина. Для пациентов с клиренсом креатинина

Связь фармакокинетики/фармакодинамики.

В рандомизированном исследовании с ранжированием доз у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получивших долутегравир в виде монотерапии (ING111521), продемонстрировано быстрое и дозозависимое антивирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 в 2,5 log10 на 11-й день мг. Антивирусный ответ поддерживался от 3 до 4 дней после последней дозы в группе применения 50 мг.

Внутриклеточная фармакокинетика.

Среднее геометрическое концевой период внутриклеточного полураспада карбовира-TP в равновесном состоянии составляет 20,6 часа по сравнению со средним геометрическим периодом полураспада абакавира в плазме 2,6 часа. Конечный период внутриклеточного полураспада ламивудина-TP был продлен до 16–19 суток по сравнению с периодом полураспада ламивудина в плазме 5–7 часов, что свидетельствует об обоснованности дозировки 1 раз в сутки для абакавира и ламивудина.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно.

Долутегравир предпочтительно метаболизируется и выводится через печень. Одна доза 50 мг долутегравир была предоставлена 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлда – Пью) и 8 подобранным здоровым контрольным добровольцам. В то время как общая концентрация в плазме крови была похожей, наблюдалось 1,5–2-кратное увеличение экспозиции долутегравира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Любая корректировка дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравир не изучалось.

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью), получавших однократную дозу 600 мг. Результат продемонстрировал среднее увеличение AUC абакавира в 1,89 раза [1,32; 2,70] и периода полувыведения абакавира в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендовать снижение дозы пациентам с легкой печеночной недостаточностью не представляется возможным из-за значительной вариабельности воздействия различных экспозиций абакавира.

Данные, полученные у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что фармакокинетика ламивудина статистически значимо не влияет на нарушение функции печени.

На основе данных, полученных для абакавира, Триумек не рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно.

Лишь незначительная часть действующего вещества долутегравир метаболизируется почками. Исследование фармакокинетики долутегравир было проведено у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CLcr)

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, примерно 2% абакавира выводится неизмененным с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Исследования ламивудина показывают, что концентрации в плазме крови (AUC) увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек из-за сниженного клиренса.

На основе данных о ламивудине, Триумек™ не рекомендуется для применения пациентам с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не выявлено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику долутегравир.

Фармакокинетические данные при долутегравире, абакавире и ламивудине в отношении пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Дети

Продемонстрировано, что фармакокинетика 50 мг долутегравир у 10 ВИЧ-1 инфицированных подростков (возрастом от 12 до 17 лет), предварительно леченных антиретровирусными препаратами, была сопоставимой по уровню экспозиции с таковой у взрослых, получавших долутегравир в дозе 5 раз.

Данные о подростках, получавших суточную дозу 600 мг абакавира и 300 мг ламивудина, до сих пор ограничены. Фармакокинетические показатели сопоставимы с параметрами, которые регистрировались у взрослых пациентов.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство

Не существует доказательств клинически значимого влияния полиморфизма энзимов, метаболизирующих лекарственные средства, на фамакокинетику долутегравир. В метаанализе с использованием фармагеномных моделей, отобранных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев с генотипами UGT1A1 (n = 7), наблюдалось 32% снижение клиренса долутегравир и 46% увеличение AUC по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с генотипами, связанными с через UGT1A1 (n=41).

Стать

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния пола на применение долутегравира. Не существует доказательств необходимости корректировки дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основе влияния пола на фармакокинетические параметры.

Расовая принадлежность

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных по исследованиям фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравир. Фармакокинетика однократной дозы долутегравира у японцев сопоставима с фармакокинетикой у граждан США. Не существует доказательств в пользу необходимости коррекции дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основе влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры.

Коинфекция вируса гепатита B или C

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что коинфекция вируса гепатита C не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегравир. Фармакокинетические данные о пациентах с коинфекцией вируса гепатита B ограничены (см. раздел «Особенности применения»).

Показания

Лечение взрослых и детей от 12 лет с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Перед началом терапии средствами, содержащими абакавир, необходимо провести проверку всех ВИЧ-инфицированных пациентов на наличие HLA-B*5701 аллеля независимо от расовой принадлежности (см. раздел «Особенности применения»). Абакавир не следует назначать пациентам, являющимся носителями HLA-B*5701 аллеля.

Противопоказания

Гиперчувствительность к долутегравиру, абакавиру, ламивудину или любому вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов (OCT2), включая фампридин (также известный как далфампридин) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Триумек содержит долутегравир, абакавир и ламивудин, поэтому любые взаимодействия, характерные для этих компонентов отдельно, относятся также к Триумеку. Никаких клинически значимых медикаментозных взаимодействий между долутегравиром, абакавиром и ламивудином не ожидается.

Воздействие других веществ на фармакокинетику долутегравир, абакавир и ламивудин.

Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp и BCRP. Одновременное применение Триумека с другими средствами, подавляющими UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 и/или P-gp может увеличить концентрацию долутегравир в плазме крови. Лекарственные средства, активирующие эти ферменты или переносчики, могут уменьшить концентрацию долутегравира в плазме крови и снизить терапевтический эффект долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира снижается под действием некоторых антацидных агентов (см. таблицу 1).

Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазой (UGT) и алкогольдегидрогеназы; одновременное применение индукторов или ингибиторов фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы или выводимых через алкогольдегидрогеназу компонентов может изменить экспозицию абакавира.

Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через OCT2 и переносчики, элиминирующие лекарственные средства и токсины (MATE1 и MATE2-K). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами OCT и MATE может увеличить экспозицию ламивудина. Долутегравир является ингибитором OCT2 и MATE1, однако, ввиду результатов перекрестного исследования, концентрации ламивудина были сходны при сопутствующем применении долутегравир или без него, что указывало на то, что долутегравир не влияет на экспозицию ламивудина.живой.

Абакавир и ламивудин значимо не метаболизируются ферментами CYP.

В исследованияхin vitro Абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. Поэтому не ожидают, что модулирующие указанные выше переносчики лекарственные средства могут влиять на уровень абакавира в плазме крови.

Несмотря на то, что абакавир и ламивудин также являются субстратами BCRP и P-gp в исследованияхв пробирке,клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавира при его одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторы BCRP и P-gp) и маловероятно, что ингибиторы этих переносчиков способны изменять фармакокинетику ламивудина, учитывая его высокую биодоступность. В исследованияхin vitro ламивудин является субстратом Mate1, MATE2-K и OCT2. При применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) было отмечено увеличение концентрации ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому корректировка дозы ламивудина не рекомендуется. Ламивудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. В связи с незначительной ролью печени в выведении ламивудина, лекарственное взаимодействие через ингибицию OCT1 вряд ли является клинически значимым.

Влияние долтегравира, абакавира и ламивудина на фармакокинетику других веществ.

В естественных условияхДолутегравир не влияет на действие мидазолама, являющегося тестером CYP3A4. На основе данныхin vitro и/илиживой не ожидают влияния долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого главного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. Фармакокинетика).

В пробирке долутегравир подавлял почечные переносчики OCT2 и MATE1.В естественных условиях у пациентов наблюдалось 10–14% снижение клиренса креатинина (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE1).В естественных условиях Долутегравир способен увеличить концентрации в плазме лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE-1 (например, фампридина (также известного как далфампридин), метформина) (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»).

В пробирке Долутегравир подавлял накопление транспортных органических анионов в почках OAT1 и OAT3. Из-за отсутствия влияния на фармакокинетикуживой субстрата транспортных органических анионов тенофовира ингибирования OAT1живой маловероятно. Угнетение OAT3живой не изучалось. Долутегравир способен увеличивать концентрацию лекарственных средств в плазме крови, секреция которых зависит от OAT3.

Абакавир и ламивудин не ингибируют и не индуцируют ферменты CYP (такие как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и демонстрируют отсутствие ингибирования или слабую ингибицию OATP1B3, BCRP, P-gp или MATE2-K. Данныеin vitro указывают на то, что угнетение P-gp и BCRP абакавиром нельзя исключать на уровне кишечника. Ламивудин демонстрирует отсутствие ингибирования или слабую ингибицию переносчиков лекарственных средств MATE1 или OCT3 и абакавир демонстрирует минимальное угнетение OCT1 и OCT2. Таким образом, не ожидается, что абакавир и ламивудин способны изменять концентрацию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов или переносчиков.В пробирке ламивудин угнетает OCT1 и OCT2.

Несмотря на то, что абакавир является ингибитором MATE1, а ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2.в пробирке,они обладают низким потенциалом влияния на концентрацию субстратов этих переносчиков в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиций (абакавир – до 600 мг, ламивудин – 300 мг).

Информация о существующих и ожидаемых взаимодействиях с выбранными антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами содержится в таблице 1 (повышение обозначено как «↑», снижение – как «↓», без изменений – как «↔», площадь под кривой концентрация-время – как «AUC », пик концентрации – как Cmax, концентрация в конце интервала дозирования – как Cτ). Таблица не может считаться исчерпывающей, но репрезентативной относительно изучаемых классов.

Таблица 1

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, классифицированные по терапевтическим направлениям	Среднее геометрическое изменение при взаимодействии (%)	Рекомендации по одновременному применению
Антиретровирусные лекарственные средства
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы/ долутегравир	Долутегравир AUC ¯ 71 % Cmax¯ 52 % Ct 88 % Этравирин « (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме. Поскольку рекомендованная доза долутегравир для пациентов, принимающих этравирин без бустированных ингибиторов протеазы, составляет 50 мг дважды в сутки. · далее ниже в таблице).
Лопинавир + ритонавир + этравирин/долутегравир	Долутегравир АУК 11 % Смакс 7 % Цт 28 % Лопинавир Ритоновир Этравирин «	Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир + ритонавир + этравирин/долутегравир	Долутегравир AUC ¯ 25 % Cmax¯ 12 % Ct 36 % дарунавир « Ритоновир Этравирин «	Коррекция дозы не требуется.
Эфавиренз/доллатегравир	Долутегравир AUC ¯ 57 % Cmax¯ 39 % Ct¯ 75 % Эфавиренз (исторический контроль) (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Поскольку дозировка долутегравира при одновременном применении с эфавирензом составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение с Триумеком не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Невирапин/доллатегравир	Долутегравир (Не изучали. Ожидается схожее снижение экспозиции, как это наблюдалось с эфавирензом, вызванное индукцией)	Одновременное применение с невирапином, которое может снизить концентрацию долутегравира в плазме благодаря индукции ферментов, не изучалось. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, похоже на влияние эфавиренза или меньше его. Поскольку дозировка долутегравира при одновременном применении с невирапином составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение невирапина с Триумеком не рекомендуется.
Рылпивирин	Долутегравир АУК 12 % Cмакс 13 % Сτ 22 % Рылпивирин «	Корректировка дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовир	Долутегравир ППК 1 % Cmax¯ 3 % Cτ ¯ 8 % тенофовир	Корректировка дозы не требуется при совместном применении Триумека с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Эмтрицитабин, диданозин, ставудин, зидовудин	Взаимодействие не изучено.	Триумек™ не рекомендуется для применения в сочетании с препаратами, содержащими эмтрицитабин, поскольку как ламивудин (в Триумеке™), так и эмтрицитабин являются аналогами цитидина (т.е. существует риск внутриклеточных взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) »)).
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/долутегравир	Долутегравир AUC 91 % Cмакс 50 % Цт 180 % Атазанавир» (исторический контроль) (угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Атазанавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир AUC 62 % Cмакс 34 % Конт. 121 % Атазанавир « Ритоновир	Коррекция дозы не требуется.
Типранавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир AUC ¯ 59 % Cmax¯ 47 % Ct 76 % Типранавир « Ритоновир (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Поскольку рекомендованная дозировка долутегравира при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение этих средств с Триумеком не рекомендуется.
Фосампренавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир AUC ¯ 35 % Cmax¯ 24 % Ct 49 % Фосампренавир« Ритоновир (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Фосампренавир/ритонавир снижает концентрацию долутегравир, но, учитывая ограниченные данные, они не привели к снижению эффективности в исследованиях фазы III. Корректировка дозы не обязательна.
Лопинавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир AUC ¯ 4 % Cмакс« 0 % C24¯ 6 % Лопинавир Ритоновир	Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир AUC ¯ 22 % Cmax ¯ 11 % Ct¯ 38 % дарунавир" Ритоновир (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Другие антивирусные препараты
Телапреверь	Долутегравир АУК 25 % Cмакс 19 % Сτ 37 % Телапревер « (исторический контроль) (угнетение фермента CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Даклатасвир/доллатегравир	Долутегравир АУК 33 % Cмакс 29 % Цт 45 % Даклатасвир«	Даклатасвир существенно не изменяет концентрацию долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрацию даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы.
Антиинфекционные средства
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/абакавир	Взаимодействие не изучали	Корректировка дозы Триумека™ не требуется, кроме пациентов с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).
Триметоприм/ сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламивудин (160 мг/800 мг 1 раз в сутки в течение 5 сут/300 мг, однократная доза)	Ламивудин АУК 43 % Cмакс7 % Триметоприм АУК « Сульфаметоксазол АУК « (угнетение транспорта органических катионов)
Антимикобактериальные средства
Рифампицин/долутегравир	Долутегравир AUC ¯ 54 % Cmax¯ 43 % Ct 72 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Поскольку дозировка долутегравир в случае одновременного применения с рифампицином составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение рифампицина с Триумеком не рекомендуется.
Рифабутин	Долутегравир AUC ¯ 5 % Cмакс 16 % Cτ ¯ 30 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Противоэпилептические средства
Карбамазепин/долутегравир	Долутегравір¯ AUC ¯ 49 % Cmax¯ 33 % Ct¯ 73 %	Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки при совместном применении вместе с карбамазепином, не рекомендуется применение Триумека™ пациентам, находящимся на лечении карбамазепином.
Фенобарбитал/доллатегравир Фенитоин/доллатегравир Оксарбазепин/долутегравир	Долутегравір¯ (взаимодействие не изучено, снижение ожидается вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки при совместном применении вместе с этими метаболическими индукторами, не рекомендуется применение Триумека™ пациентам, находящимся на лечении этими метаболическими индукторами.
Блокаторы калиевых каналов
Фампридин (также известный как далфампридин)	Фампридин ↑ (Взаимодействие не изучено. Потенциальное увеличение вследствие ингибирования переносчика OCT2)	Противопоказано одновременное применение Триумека™ и фампридина из-за потенциальной опасности для жизни, вызванной высокой концентрацией фампридина (см. «Противопоказания»)
Антигистаминные средства (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов)
Ранитидин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно.	Коррекция дозы не требуется.
Циметидин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно.	Коррекция дозы не требуется.
Цитотоксические средства
Кладрибин/ламивудин	Взаимодействие не изучено. В пробирке ламивудин подавляет внутриклеточную фосфориляцию кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при комбинации в клинических условиях. Некоторые клинические результаты также свидетельствуют о возможном взаимодействии между ламивудином и кладрибином.	Одновременное применение Триумека с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Опиоидные средства
Метадон/абакавир (40–90 мг 1 раз в сутки в течение 14 суток/600 мг однократная доза, затем 600 мг дважды в сутки в течение 14 суток)	Абаковир АУК « Cmax ¯ 35 % Метадон CL/F 22 %	Коррекция дозы метадона, вероятно, не требуется для большинства пациентов; в отдельных случаях может потребоваться повторное титрование метадона.
Ретиноидные средства
Ретиноидные смеси (например, изотретиноин)	Взаимодействие не изучено. Возможно взаимодействие с учетом общего пути выведения через алкогольдегидрогеназу (абакавирсодержащий компонент).	Рекомендация коррекции дозы невозможна из-за недостаточности доказательной базы.
Другое
Спирт этиловый
Этанол/доллатегравир Этанол/ламивудин	Взаимодействие не изучено (угнетение алкогольдегидрогеназы).	Коррекция дозы не требуется.
Этанол/абакавир (0,7 г/кг, однократная доза/ 600 мг, однократная доза)	Абаковир АУК 41 % Спирт этиловый АУК «
Раствор сорбита
Раствор сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г)	Разовая доза ламивудина 300 мг Ламивудин: AUC 14 %; 32 %; 36 % Cmax ¯ 28 %; 52 %; 55 %	В случае возможности следует избегать длительного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит, или рассмотреть более частый мониторинг вирусной нагрузки ВГВ, когда одновременного длительного применения невозможно избежать.
Антацидные средства и пищевые добавки
Магний/алюминиесодержащие антацидные средства/долутегравир	Долутегравир AUC ¯ 74 % Cmax ¯ 72 % (связывание с поливалентными ионами)	Прием магний/алюминиесодержащих антацидных средств должен быть разделен по времени с применением Триумека (минимум 2 часа после или 6 часов до приема).
Добавки кальция/долутегравир	Долутегравир AUC ¯ 39 % Cmax ¯ 37 % С24 ¯ 39 % (связывание с поливалентными ионами)	Прием добавок кальция, железа или мультивитаминов должен быть разделен по времени с применением Триумека (минимум 2 часа после или 6 часов до приема).
Добавки железа/доллатегравир	Долутегравир AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 57 % С24 ¯ 56 % (связывание с поливалентными ионами)
Мультивитамины/доллатегравир	Долутегравир AUC ¯ 33 % Cmax ¯ 35 % С24 ¯ 32 %
Кортикостероиды
Преднизон	Долутегравир АУК 11 % Смакс 6 % Сτ 17 %	Корректировка дозы не требуется.
Сахароснижающие средства
Метформин/доллатегравир	Метформин Долутегравир При совместном применении с 50 мг долутегравир в сутки: метформин АУК 79 % Cмакс 66 % При совместном применении с 50 мг долутегравир 2 раза в сутки: метформин AUC 145 % Cмакс 111 %	Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравир с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при совместном применении с долутегравиром, поскольку при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).
Лекарственные средства из растительного сырья
Зверобой/доллатегравир	Долутегравир (не изучали. Снижение ожидается вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки при совместном применении со зверобоем, лечение Триумеком™ не рекомендуется.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (EE) и норелгестромин (NGMN)/долутегравир	Влияние на гравирир: ЭЭ « ППК 3 % Cmax ¯ 1 % Влияние на гравирир: НГМН « AUC ¯ 2 % Cmax ¯ 11 %	Долутегравир не влиял на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (LH), фолликулостимулирующего гормона (FSH) и прогестерона. При одновременном применении с пероральными противозачаточными средствами корректировка дозы Триумека не требуется.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения

Передача ВИЧ.

Несмотря на то, что эффективное применение антиретровирусной терапии значительно снизило риск передачи вирусов половым путем, окончательно риски нельзя исключить. Меры по предотвращению передачи вируса следует принимать с учетом национального регуляторного законодательства.

Реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение абакавира и долутегравир связано с риском развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются общими симптомами, такими как лихорадка и/или сыпь, и симптомами, свидетельствующими о полиорганном поражении. Клиническим путем нельзя определить, вызывают ли абакавир и долутегравир в составе Триумека реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности чаще наблюдались вследствие применения абакавира, некоторые из них были угрожающими жизни и иногда имели летальное последствие, если пациентам не оказывалась надлежащая помощь. Риск развития реакций гиперчувствительности высок у пациентов, имеющих положительные результаты исследования на наличие аллеля HLA-B*5701. Однако у пациентов, не являвшихся носителями этого аллеля, реакции гиперчувствительности на абакавир наблюдались, но с низкой частотой.

Таким образом, необходимо соблюдать следующие правила:

- статус HLA-B*5701 необходимо всегда документировать до начала терапии.

- Терапию Триумеком не следует назначать пациентам с положительным статусом HLA-B*5701 или отрицательным статусом HLA-B*5701 с подозрением на реакции гиперчувствительности на абакавир в предыдущей терапевтической схеме с применением абакавира.

-Лечение Триумеком необходимо прекратить немедленно, даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701, в случае подозрения на реакцию гиперчувствительности. Задержка с немедленным прекращением терапии Триумеком после начала реакции гиперчувствительности может привести к прогрессированию реакции и угрозе жизни пациента. Рекомендуется мониторинг клинического статуса, включая аминотрансферазы печени и билирубин.

- После прекращения лечения Триумеком по причине подозреваемой реакции гиперчувствительности,лечение Триумеком или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир или долутегравир, никогда нельзя восстанавливать.

- повторная терапия средствами, содержащими абакавир, после подозреваемой реакции гиперчувствительности может привести к возобновлению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы обычно более тяжелы, чем при предварительном лечении, и могут включать приступы угрожающей жизни артериальной гипотензии и летальные случаи.

- Во избежание повторного лечения абакавиром и долутегравиром пациенты, у которых подозревались реакции гиперчувствительности, должны получить инструкции по утилизации остатков таблеток Триумека™.

- Пациентов нужно проинформировать о необходимости ознакомления с инструкцией и предупредительной картой, которую следует достать из упаковки препарата и постоянно держать при себе.

Клиническая картина реакций гиперчувствительности.

О реакциях гиперчувствительности сообщалось в

Реакции гиперчувствительности в результате применения абакавира получили соответствующую оценку в клинических исследованиях и в ходе послерегистрационного наблюдения. Симптомы, обычно появляющиеся в первые шесть недель (медиана времени до возникновения 11 суток) от начала лечения абакавиром,также могут возникать в любое время во время лечения.

Почти все реакции гиперчувствительности, возникающие вследствие применения абакавира, включают лихорадку и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались как составная реакция гиперчувствительности вследствие применения абакавира, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включая респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Важно понимать, что такие симптомыможет привести к ложной интерпретации реакций гиперчувствительности как проявления респираторного заболевания (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтерита.Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут ухудшаться с продолжением лечения имогут быть угрожающими жизни пациента. Эти симптомы, как правило, исчезают после прекращения применения абакавира.

В редких случаях пациенты, прекратившие принимать абакавир по другим причинам, чем симптомы гиперчувствительности, также ощущали угрожающие жизни реакции в течение нескольких часов после продолжения лечения абакавиром (см. «Побочные реакции»). Восстановление приема абакавира у таких пациентов должно происходить при возможности оказания неотложной медицинской помощи.

Лактоацидоз.

При применении аналогов нуклеозидов наблюдался лактоацидоз, обычно ассоциированный с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в животе), общую слабость, потерю аппетита, уменьшение массы тела, респираторные симптомы (ускоренное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мотор ).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз обычно возникает после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессивной гепатомегалии или быстро повышающихся уровней аминотрансферазы.

Необходимо с осторожностью назначать аналоги нуклеозидов любому пациенту (в частности, женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатоза печени (включая некоторые медицинские средства и алкоголь). Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита C, получившие лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут иметь определенный риск.

Пациенты группы повышенного риска нуждаются в тщательном мониторинге.

Масса тела и параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами воздействия на указанные уровни могут быть контроль болезни и изменение стиля жизни. Относительно увеличения уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, тогда как увеличение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показателям.

Заболевание печени.

Безопасность и эффективность применения Триумека пациентам с тяжелыми заболеваниями печени не оценивались. Триумек не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени, которые наблюдались еще до начала лечения, включая хронический активный гепатит, обладают повышенной частотой возникновения нарушений печени во время применения комбинированной антиретровирусной терапии и подлежат мониторингу согласно стандартной практике. В случае прогрессирования заболеваний печени следует рассмотреть вопрос о частичном или полном прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют риск тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае назначения сопутствующей антивирусной терапии против гепатита B или C следует учесть соответствующую инструкцию по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Триумек включает ламивудин, который является компонентом лечения гепатита B. Абакавир и долутегравир не оказывают такого действия. Монотерапия ламивудином обычно не считается достаточным средством лечения гепатита B, поскольку риск развития резистентности к гепатиту B является высоким. При применении Триумека пациентам, коинфицированным гепатитом B, следует назначить дополнительную антивирусную терапию. Следует пользоваться соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

В случае прекращения применения Триумека пациентам, коинфицированным вирусом гепатита B, рекомендуется осуществлять периодический контроль как печеночных проб, так и маркеров репликации вируса гепатита B, поскольку отказ от применения ламивудина может привести к обострению гепатита.

Синдром восстановления иммунного ответа.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при внедрении комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители, которая может вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала назначения комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония.Пневмоцистис джировеци(часто известен под названием PCP). Любые симптомы воспаления необходимо оценить и провести лечение, когда это необходимо. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа; однако ожидаемое время до начала заболевания имело большую вариабельность, и поэтому эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения.

Повышение уровней печеночных проб согласуется с синдромом восстановления иммунного ответа, который наблюдался у некоторых пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C до начала лечения долутегравиром. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C, рекомендуется осуществлять контроль уровней печеночных проб (см. Пациенты с хроническим гепатитом B или C и раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушение функций митохондрий различной степени, особенно выраженные при совместном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся влиянию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период, главным образом это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Главные побочные реакции, о которых были сообщения – это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Были редкие сообщения о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушения поведения). Есть ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, неизвестно. Такие нарушения следует учитывать в отношении каждого ребенка, который испытал влияние нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период и имеет тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Инфаркт миокарда.

Наблюдательные эпидемиологические исследования показали связь между инфарктом миокарда у больных и абакавиром. В основном это были пациенты с антиретровирусной терапией в анамнезе. Данные клинических исследований определили ограниченное количество инфарктов миокарда, исключить незначительное повышение риска нельзя. В общем, имеющиеся данные от наблюдаемых когорт и рандомизированных исследований несколько противоречивы и не могут ни подтвердить, ни опровергнуть причинно-следственную связь между применением абакавира и риском развития инфаркта миокарда. До сих пор нет единого установленного биологического механизма для объяснения потенциального увеличения риска. При назначении Триумека необходимо предупредить, чтобы минимизировать все факторы риска (такие как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном применении. Пациентов следует предупредить, что при появлении у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при движении им следует обратиться за консультацией к врачу.

Инфекции, вызванные условно-патогенными организмами.

Пациенты должны осознавать, что Триумек или другие антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и у них могут развиваться инфекции, вызванные условно-патогенными организмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний, связанных с ВИЧ.

Резистентность к препарату.

Поскольку рекомендованная для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки, применение препарата Триумек не рекомендовано пациентам с резистентностью к ингибитору интегразы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение Триумека с этравирином (без бустированных ингибиторов протеазы), эфавирензом, невирапином, рифампицином, типранавиром/ритонавиром, карбамазепином и фенитоином. эмодия с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Триумек не следует назначать вместе с поливалентными катионсодержащими антацидными средствами. Триумек рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения этих средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Триумек рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения препаратов кальция или железосодержащих пищевых добавок (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Врачу следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного с долутегравиром лечения для поддержания гликемического контроля (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих лекарственных средств может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), также рекомендуется особое внимание. Врачу следует особо рассмотреть вопрос о снижении дозы метформина.

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Триумек не рекомендуется применять с какими-либо лекарственными средствами, содержащими долутегравир, абакавир, ламивудин или эмтрицитабин.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста перед применением препарата Триумек должны пройти тест на беременность. Женщин репродуктивного возраста, принимающих препарат Триумек, следует предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Беременность.

В исследовании рождаемости в Ботсване было зарегистрировано 5 случаев дефекта нервной трубки на 1683 (0,3%) роженицы, которые с момента оплодотворения соблюдали схему лечения, содержащую долутегравир (компонент Триумеку™), по сравнению с 15 случаями на 14 792 1%) роженицы, которые с момента оплодотворения придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравир (разница распространенности 0,20%; 95% ДИ 0,01-0,59). В этом же исследовании один из новорожденных на 3840 (0,03%) рожениц, принимавших долутегравир во время беременности, имел дефект нервной трубки, по сравнению с тремя случаями на 5952 роженицы, которые соблюдали схему лечения, не содержащую долутегравир.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения колеблется в пределах 0,5-1 случай на 1000 новорожденных (0,05-0,1%). Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки формируются), такой потенциальный риск касается женщин, принимавших долутегравир на момент зачатия и ранних сроках беременности. Из-за потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки, связанного с долутегравиром, в случае планирования беременности или подтверждения первого триместра беременности во время лечения Триумеком следует оценить преимущества и риски приема Триумека и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения.

Более 1000 результатов влияния долутегравир на беременных во втором и третьем триместрах свидетельствуют об отсутствии повышенного риска неблагоприятных последствий родов. Триумек можно применять во втором и третьем триместрах беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравир на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том числе возникновения дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных.

Согласно информации об умеренном количестве беременных женщин, самостоятельно принимавших комбинацию абакавира и ламивудина, мальформационная токсичность не выявлена (более 400 результатов после применения в первом триместре). В случае применения ламивудина большое количество данных (более 3000 результатов после применения в первом триместре) не указывает на мальформационную токсичность. Умеренный объем данных (более 600 результатов после применения в первом триместре) также не свидетельствует о мальформационной токсичности абакавира.

Абакавир и ламивудин способны подавлять клеточную репликацию ДНК, а абакавир проявил канцерогенность в исследованиях на животных. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.

У пациенток, коинфицированных гепатитом B, получавших лечение ламивудиносодержащим препаратом, таким как Триумек, и впоследствии забеременели, следует учесть возможность рецидива гепатита в случае прекращения приема ламивудина.

Дисфункция митохондрий.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов продемонстрировалиin vitroдаживой разные уровни поражения митохондрий. Сообщалось о дисфункции митохондрий у ВИЧ-отрицательных младенцев, получавших аналоги нуклеозидов.в утробе и/или после рождения (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Неизвестно, выводится ли долуте гравир с грудным молоком человека. Имеющиеся данные токсикологических исследований на животных указывают на экскрецию долутегравир в молоко. При применении долутегравир лактирующим животным в дозе 50 мг/кг/сут в течение 10 суток после родов долутегравир определяли в молоке в концентрациях, которые были выше концентраций долутегравир в крови.

Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс. Абакавир также экскретируется в грудное молоко человека.

На основе исследований более 200 пар матерей и младенцев, проходящих лечение по поводу ВИЧ, концентрации абакавира в сыворотке крови младенцев, которых кормят грудью женщины, лечащиеся от ВИЧ-инфекции, очень низкие (

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью младенцев ни при каких обстоятельствах во избежание передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Нет данных о влиянии долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию мужчин или женщин. Исследования на животных не продемонстрировали влияния долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентов следует проинформировать о случаях головокружения в ходе применения долутегравира. Следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных эффектов Триумека при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка.

Взрослые и дети массой тела от 40 кг.

Рекомендуемая доза Триумека для взрослых и детей составляет одну таблетку 1 раз в сутки.

Триумек не следует назначать взрослым и детям с массой тела менее 40 кг, так как таблетка содержит фиксированную терапевтическую дозу, которую нельзя уменьшить.

Триумек является лекарственным средством в виде таблеток с фиксированной дозой, которое не рекомендуется назначать пациентам, нуждающимся в корректировке дозы. В случае необходимости прекращения приема или корректировки дозы одного из действующих веществ этого лекарственного средства специалист может применить отдельные препараты долутегравир, абакавир или ламивудин. В таком случае врач должен руководствоваться инструкцией по медицинскому применению каждого из этих лекарственных средств.

Пропущенные дозы.

Пропущенную дозу Триумека можно принять за 4 часа до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы менее 4 часов, пропущенную дозу принимать не следует, следует продлить обычный режим применения.

Пациенты пожилого возраста.

Данные по применению долутегравира, абакавира и ламивудина пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. Нет данных о том, что пациенты пожилого возраста нуждаются в дозировке, отличной от дозировки, которая назначается взрослым пациентам младшего возраста (см. раздел «Фармакологические свойства»). Этой возрастной группе рекомендуется специальный уход с учетом возрастных изменений, таких как снижение почечной функции и изменение гематологических параметров.

Нарушение функции почек.

Триумек не рекомендован для применения пациентам с клиренсом креатинина.

Нарушение функции печени.

Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Нет клинических данных относительно пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применение Триумека не рекомендуется, кроме случаев особой необходимости. Подробное наблюдение требуется за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлда – Пью – 5–6), включая мониторинг уровней абакавира в плазме крови пациентов в случае необходимости (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения и дозы

Пероральное применение.

Триумек можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Триумека™ детям до 12 лет на сегодняшний день не установлены.

Передозировка

Не установлены особые симптомы или признаки острой передозировки долутегравира, абакавира или ламивудина, кроме тех, которые содержатся в перечне побочных реакций.

Дальнейшее лечение должно быть клинически обоснованным или рекомендованным национальным центром отравлений, где это возможно. Специального антидота для лечения передозировки Триумека не существует. При передозировке пациенты должны получить соответствующее лечение, если это необходимо, с надлежащим контролем. Поскольку ламивудин может выводиться путем диализа, для лечения передозировки можно использовать длительный гемодиализ, хотя последний не исследован. Неизвестно, может ли абакавир выводиться путем перитонеального диализа или гемодиализа. Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с протеинами плазмы, маловероятно, что он будет существенно удаляться при диализе.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности.

Клинические данные по безопасности Триумека™ ограничены. Побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего и которые возможно или вероятно были связаны с долутегравиром и абакавиром/ламивудином (из клинических исследований IIb-IIIb фаз были собраны данные о 679 пациентах, принимавших комбинации долутегравир, абакавира и ламивудина и не получавших анти- к тому), были тошнота (12%), бессонница (7%), головокружение (6%) и головная боль (6%).

Многие побочные реакции (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, заторможенность, сыпь), приведенные в таблице 2, возникают часто у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациенты с любыми этими симптомами должны быть тщательно обследованы в отношении гиперчувствительности к абакавиру (см. раздел «Особенности применения»). Известны очень редкие случаи мультиформной эритемы, синдрома Стивенса – Джонсона или токсического эпидермального некролиза, когда реакции гиперчувствительности к абакавиру не удавалось исключить. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, должно быть прекращено.

Самой тяжелой побочной реакцией, которая, вероятно, могла быть связана с применением долутегравира и абакавира/ламивудина и наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, которая включала высыпания и тяжелые поражения печени (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций» в этом разделе).

Побочные реакции, которые считаются как минимум связанными с лечением компонентами Триумека из данных клинических исследований и послерегистрационного применения, указаны в таблице 2 и классифицированы по органам и системам и частоте возникновения. Частота возникновения определяется как: очень часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 – 1/10), нечасто (³ 1/1000 – 1/100), редко (³ 1/10000 – 1/1000), очень редко (1/10000).

Побочные реакции, которые наблюдались при применении комбинации долутегравир + абакавир/ламивудин, при анализе сводных данных по клиническим исследованиям фаз IIb–IIIb в целом соответствуют профилям побочных реакций для отдельных компонентов: долутегравир, абакавир и ламивудин.

Различия в тяжести каких-либо побочных реакций при применении комбинации и отдельных компонентов не было.

Таблица 2

Резюме побочных реакций, связанных с комбинацией долутегравир + абакавир/ламивудин в анализе сводных данных, полученных во время клинических испытаний фаз IIb–IIIb или послерегистрационного применения, и побочных реакций на долутегравир, абакавир и ламивудин из клинических исследований и при послерегистрации их применении с другими антиретровирусными средствами

Частота	Побочная реакция
Со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто	Нейтропения1, анемия1, тромбоцитопения1
Очень редко	Настоящая эритроцитарная аплазия1
Со стороны иммунной системы
Часто	Гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения»)
Нечасто	Синдром восстановления иммунного ответа (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны метаболизма и питания
Часто	Анорексия1
Нечасто	Гипертриглицеридемия, гипергликемия
Очень редко	Лактоацидоз1
Со стороны психики
Очень часто	Бессонница
Часто	Необычные сновидения, депрессия, тревога1, ночные бред, нарушение сна
Нечасто	Суицидальные мысли или попытки (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе)
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение, сонливость, заторможенность1
Очень редко	Периферическая невропатия1, парестезия1
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Кашель1, назальные симптомы1
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, диарея
Часто	Рвота, метеоризм, боли в животе, боли в верхней части живота, вздутие живота, ощущение дискомфорта в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия
Редко	Панкреатит1
Со стороны гепатобилиарной системы
Нечасто	Гепатит
Редко	Острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто	Сыпь, зуд, алопеция1
Очень редко	Мультиформная эритема1, синдром Стивенса – Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1
Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани
Часто	Артралгия1, поражение мышц1(включая миалгию1)
Редко	Рабдомиолиз1
Общие расстройства
Очень часто	общая слабость
Часто	астения, лихорадка1, недомогание1
Лабораторные данные
Часто	Повышение уровней КФК, повышение уровней АЛТ/АСТ
Редко	Повышение уровней амилазы1
1Эта побочная реакция не была идентифицирована в клинических исследованиях фазы ІІІ для Триумека (долутегравир + абакавир/ламивудин) или долутегравир, но была получена в клинических исследованиях или послерегистрационном периоде для долутегравир, абакавира или ламивудина при применении с другими антиретами. применение Триумека™.

Описание отдельных побочных реакций.

Реакции гиперчувствительности.

Абакавир и долутегравир связаны с риском развития реакций гиперчувствительности, которые чаще всего наблюдались при применении абакавира. Реакции гиперчувствительности для каждого из этих препаратов (описанные ниже) имеют некоторые общие черты, такие как лихорадка и/или сыпь с другими симптомами, свидетельствующими о вовлечении многих органов. Время до начала реакций, связанных с абакавиром и долутегравиром, обычно составляло 10–14 суток, хотя реакции вследствие применения абакавира могут развиться в любой момент в ходе лечения. Лечение Триумеком следует немедленно прекратить, если реакции гиперчувствительности нельзя исключить на основе клинических данных. Терапию Триумеком или другими препаратами, содержащими абакавир и долутегравир, нельзя восстанавливать позже. Подробную информацию по ведению пациентов в случае возникновения подозрения на реакцию гиперчувствительности к Триумеку см. в разделе «Особенности применения».

Гиперчувствительность к долутегравиру

Симптомы включали сыпь, системные изменения и иногда дисфункцию органов, в частности тяжелые реакции со стороны печени.

Гиперчувствительность к абакавиру

Признаки и симптомы реакции гиперчувствительности перечислены ниже. Они были идентифицированы в клинических исследованиях или послерегистрационного применения. Если о признаках и симптомах гиперчувствительности сообщалось не менее чем у 10% пациентов, эти проявления выделены жирным шрифтом.

Почти все пациенты, у которых развиваются реакции гиперчувствительности, имели лихорадку и/или сыпь (обычно макулопапулезную или в виде крапивницы) как часть этого синдрома, однако реакции возникали и без сыпи или лихорадки. Другие ключевые признаки включают желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как заторможенность и недомогание (табл. 3).

Таблица 3

Со стороны кожи	Сыпь(обычно макулопапулезное или в виде крапивницы)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы слизистой оболочки полости рта
Со стороны дыхательной системы	Диспное, кашель, боли в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность
Другие	Лихорадка, заторможенность, недомогание, отек, лимфаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилактическая реакция
Со стороны психики/нервной системы	Головная боль, парестезия
Со стороны крови и лимфатической системы	Лимфопения
Со стороны гепатобилиарной системы	Повышение уровней печеночных проб,гепатит, печеночная недостаточность
Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани	Миалгия, редко миолиз, артралгия, повышенные уровни креатинфосфокиназы
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Повышенный уровень креатинина, почечная недостаточность

Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут ухудшиться с продолжением лечения, быть угрожающими жизни пациента и в редких случаях – летальными.

Восстановление приема абакавира после реакций гиперчувствительности может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы реакций гиперчувствительности обычно более тяжелые, чем в начале лечения, и могут включать приступы угрожающей жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. Подобные реакции также возникают нечасто после повторного применения абакавира у пациентов, у которых только один из ключевых симптомов гиперчувствительности (см. выше) до прекращения применения абакавира; и очень редко наблюдались у пациентов, вновь начавших лечение, без предварительных симптомов гиперчувствительности (т.е. пациенты предварительно демонстрировали надлежащую переносимость к абакавиру).

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, как правило, связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, при применении аналогов нуклеозидов (см. раздел «Особенности применения»).

Параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы могут повышаться в течение антиретровирусной терапии (см. Особенности применения).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общепринятыми факторами риска, ВИЧ-заболеванием на поздней стадии или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром восстановления иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при внедрении комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа; однако время до начала заболевания было вариабельным и эти явления могут возникать много месяцев спустя после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Изменения в лабораторных показателях

Увеличение количества креатинина в сыворотке крови выявляли в течение первой недели применения долутегравир, и этот показатель оставался стабильным в течение 96 недель. В исследовании SINGLE среднее отклонение от исходного уровня на 12,6 мкмоль/л наблюдалось через 96 нед после лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Также сообщалось об асимптоматическом повышении уровней креатининфосфокиназы (КФК), преимущественно связанном с физическими нагрузками при применении долутегравир.

Коинфекция вирусом гепатита B или C

В исследование фазы III включали пациентов с гепатитом B и/или C, получавших долутегравир, при условии, что начальные значения печеночных проб не превышали верхний предел нормы в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C, был подобным у пациентов без конфекции вирусом гепатита В или С, несмотря на то что уровни АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C для всех групп лечения.

Дети

Данные клинических исследований о применении Триумека детям отсутствуют. При участии детей от 12 до 17 лет исследовали отдельные компоненты этого лекарственного средства.

Из-за ограниченного количества имеющихся данных по применению только долутегравир в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения пациентов детского возраста от 12 до 17 лет не было выявлено дополнительных типов побочных реакций, кроме наблюдавшихся у взрослых пациентов.

Монопрепараты абакавира и ламивудина исследовали отдельно и в нуклеозидной комбинации, в сочетании с антиретровирусной терапией для лечения двух групп ВИЧ-инфицированных детей, не получавших ранее антиретровирусной терапией и получавших это лечение (данные на основе применения абакавира и тамивудина ограниченными). Не сообщалось о дополнительных типах побочных реакций, за исключением наблюдавшихся у взрослых пациентов.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 30 °C. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Держать флакон плотно закрытым. Не вынимать поглотитель влаги из флакона. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой и поглотитель влаги из силикагеля в непрозрачных белых флаконах из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовыми крышечками, имеющими защиту от открытия детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Глаксо Веллком С. А., Испания/Glaxo Wellcome SA, Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Глаксо Веллком С. А., Авенида де Экстремадура 3, Пол. И все. Аллендедуэро, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания/

Glaxo Wellcome S.A., проспект Эстремадура, 3, штат Индиана Аллендуэро, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины