ГЛИПВИЛО® МЕТ

Состав

действующие вещества: вилдаглиптин и гидрохлорид метформина;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит вилдаглиптина 50 мг и гидрохлорида метформина 850 мг или вилдаглиптина 50 мг и гидрохлорида метформина 1000 мг;

другие составляющие: гидроксипропилцеллюлоза, маннит, натрия стеарилфумарат, магния стеарат, гипромелоза (Е 464), титана диоксид (Е 171), тальк, пропиленгликоль, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

50 мг/850 мг: коричневато-желтого цвета овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой V1 с одной стороны.

50 мг/1000 мг: коричнево-желтого цвета овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой V2 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противодиабетические средства. Комбинированные пероральные гипогликемические средства. Код A10B D08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Глипвило® МЭТ – это комбинация двух антигликемических веществ с различными механизмами действия, повышающими контроль глюкозы в крови пациентов с диабетом II типа: вилдаглиптин - представитель класса, усиливающий работу островкового аппарата и метформин относится к классу бигуанидов.

Вилдаглиптин относится к классу веществ, усиливающим работу островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным селективным ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Метформин действует, главным образом, путем уменьшения эндогенного образования глюкозы в печени.

Фармакодинамические эффекты

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин действует главным образом путем угнетения ДПП-4, фермента, отвечающего за деградацию инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагонообразного пептида-1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Применение вилдаглиптина приводит к быстрому и полному угнетению активности ДПП-4, что приводит к повышению эндогенного уровня гормонов инкретина ГПП-1 и ГИП натощак и после еды.

В результате повышения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин повышает чувствительность β-клеток к глюкозе, что приводит к усилению секреции глюкозозависимого инсулина. Лечение вилдаглиптином у пациентов с диабетом II типа в дозе от 50 мг до 100 мг/сут значительно улучшало действие маркеров функции β-клеток, включая HOMA-β (оценка гомеостатической модели функции β-клеток), соотношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности β- клеток при многократном проведении теста толерантности к пище У пациентов, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в крови), вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина или снижение уровня глюкозы.

Вследствие повышения эндогенных уровней ГПП-1, вилдаглиптин также усиливает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к повышению глюкозозависимой секреции глюкагона. Значительный рост соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии, вызванной повышенными уровнями гормона инкретина, приводит к снижению выработки глюкозы печенью натощак и после еды, что приводит к уменьшению гликемии.

Известное влияние повышенного уровня ГПП-1, задерживающего опорожнение желудка, не наблюдается во время лечения вилдаглиптином.

Метформин

Метформин – это бигуанид с антигипергликемическим эффектом, который снижает базальный и пострадиальный уровень глюкозы в плазме крови и не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта и увеличения массы тела.

Метформин может приводить к снижению уровня глюкозы с помощью трех механизмов:

- снижение выработки глюкозы печенью за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;

– улучшение чувствительности к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического поглощения и использованию глюкозы;

– снижение абсорбции глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутренний синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу и повышает пропускную способность специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4).

У людей, вне зависимости от влияния на гликемию, метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов. Это показано в терапевтических дозах в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает сывороточные уровни общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

Фармакокинетика.

Вилдаглиптин/метформин

Абсорбция

В исследовании биоэквивалентности комбинацию лекарственного средства вилдаглиптина с метформином в дозах 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг сравнивали с комбинацией монопрепаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в таблетках. Употребление пищи не влияло на скорость и степень всасывания вилдаглиптина – действующего вещества лекарственного средства.® МЕТ. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой концентрация – время (AUC) метформина гидрохлорида при приеме комбинации лекарственного средства вилдаглиптина/метформином в дозе 50 мг/1000 мг вместе с пищей снижались на 26% и 7% соответственно, а время достижения (Tmax) замедлялось с 2 часов до 4 часов.

Ниже приводятся фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ лекарственного средства Глипвилло® ВСТРЕТИЛ.

Вилдаглиптин

Абсорбция

После приема внутрь натощак вилдаглиптин быстро абсорбируется, причем максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,7 часа. Одновременный прием с пищей незначительно задерживает время достижения Cmax до 2,5 ч, но не влияет на общую экспозицию (AUC). Применение вилдаглиптина с пищей приводит к снижению Cmax (19%). Однако, величина изменений не клинически значима, поэтому вилдаглиптин можно принимать независимо от приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85%.

Распределение

Коэффициент связывания вилдаглиптина с протеинами плазмы крови низкий (9,3%), вилдаглиптин распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина в равновесном состоянии после введения (Vss) составляет 71 литр, что свидетельствует о внесосудистом распределении.

Биотрансформация

Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у человека, что составляет 69% принятой дозы. Основной метаболит (LAY151) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианогруппы, составляющим 57% дозы и амидным гидролизом (4% дозы). ДПП-4 частично участвует в гидролизе вилдаглиптина, что было подтверждено исследованием in vivo у крыс с дефицитом ДПП-4. Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 (CYP450) в объеме, который можно было количественно определить. Поэтому не ожидается, что сопутствующий прием лекарственных средств, таких как ингибиторы и/или индукторы CYР450, повлияет на метаболический клиренс вилдаглиптина. Исследования in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует/индуцирует ферменты CYР450. Таким образом, вилдаглиптин не влияет на метаболический клиренс сопутствующего приема лекарственных средств, метаболизирующихся CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5.

Вывод

После перорального приема14С] вилдаглиптина примерно 85% дозы выводится с мочой и 15% дозы – с калом. Почечный вывод неизмененного вилдаглиптина составляет 23% после приема внутрь. После введения здоровым добровольцам общий плазменный и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л/ч и 13 л/час соответственно. Средний период полувыведения после введения составляет примерно 2 часа. Период полувыведения после приема внутрь составляет примерно 3 часа.

Линейность/нелинейность

Cmax вилдаглиптина и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме крови/время» (AUC) возрастает почти пропорционально дозировке в диапазоне терапевтических доз.

Отдельные группы пациентов

Стать

Не наблюдалось никаких различий в фармакокинетике вилдаглиптина у здоровых добровольцев мужского и женского пола всех возрастов и с разным индексом массы тела (ИМТ). Ингибирование ДПП-4 вилдаглиптина не зависит от пола пациента.

Возраст

У здоровых по другим показателям пациентов пожилого возраста (≥ 70 лет) общая AUC вилдаглиптина (100 мг один раз в сутки) увеличивалась на 32%, а Cmax в плазме крови – на 18% по сравнению с младшими здоровыми добровольцами (от 18 до 40 лет) .

Однако эти изменения не считаются клинически значимыми. Угнетение ДПП-4 вилдаглиптином не зависит от возраста пациентов в исследуемых возрастных группах.

Нарушение функции печени

У пациентов с незначительными, умеренными и серьезными нарушениями функции печени (классы А, В, С по классификации Чайлда-Пью) не наблюдалось клинически значимых изменений влияния вилдаглиптина. Максимальное изменение AUC вилдаглиптина составило примерно 30%.

Нарушение функции почек

У пациентов с легкой, умеренной и серьезной почечной недостаточностью экспозиция вилдаглиптина увеличивалась (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), а общий клиренс организма уменьшился по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

Раса

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что расовая принадлежность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Метформин

Абсорбция

После перорального применения метформина время достижения максимальной концентрации (Сmax) в плазме крови составляет около 2,5 часов. Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток 500 мг составляет около 50-60% у здоровых добровольцев. После перорального применения фракция, не всасываемая и выводимая с калом, составляет 20-30%.

После перорального применения абсорбция метформина насыщенной и неполной. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина нелинейна. При применении метформина в рекомендуемых дозах и режимах дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальный уровень метформина в плазме крови (Сmах) не превышал 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном употреблении пищи абсорбция метформина снижается и несколько замедляется.

После перорального применения в дозе 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, уменьшение AUC – на 25% и увеличение времени достижения максимальной концентрации в плазме крови на 35 минут. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Средний объем распределения (Vd) составляет 63-276 л.

Метаболизм

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Вывод

Метформин выводится почками. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения составляет около 6,5 часа. При нарушении функции почек клиренс почек снижается пропорционально клиренсу креатинина и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Показания

Глипвило® МЕТ назначать как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня глюкозы взрослым пациентам с сахарным диабетом II типа:

- пациентам с недостаточным контролем уровня глюкозы только метформином гидрохлоридом;

- пациентам, применяющим вилдаглиптин и гидрохлорид метформина, как монотерапию;

- в комбинации с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения диабета, включая инсулин, если лечение не обеспечивает адекватного контроля уровня глюкозы (для имеющихся данных о различных комбинациях см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и «Особенности применения»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину или любому другому компоненту препарата.

Любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз).

Диабетическая прекома.

Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации «Особенности применения»).

Острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек, такие как:

- дегидратация;

- тяжелые инфекционные заболевания;

- шок;

- внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел «Особенности применения»).

Острые или хронические заболевания, которые могут вызвать гипоксию, такие как:

- сердечная или дыхательная недостаточность;

- недавно перенесенный инфаркт миокарда;

- шок.

Печеночная недостаточность (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

Период кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Официальных исследований взаимодействия лекарственного средства Глипвилло® МЭТ не проводили. Ниже приведена информация о взаимодействии вилдаглиптина и метформина отдельно.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин обладает низким потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые применяют одновременно. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом фермента цитохрома Р (CYP450) и не является ингибитором или катализатором ферментов CYP450, его взаимодействие с другими препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами или катализаторами этих ферментов, маловероятно.

Результаты клинических исследований, проведенных с пероральными противодиабетическими средствами (пиоглитазоном, метформином и глибуридом) в комбинации с вилдаглиптином, не показали клинически значимого фармакокинетического взаимодействия в целевой популяции.

Исследования с участием здоровых добровольцев не показали клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении вилдаглиптина с дигоксином (P-глипопротеиновый субстрат) и варфарином (CYP2C9 субстрат).

Исследования медикаментозного взаимодействия с участием здоровых добровольцев были проведены с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В ходе этих исследований после одновременного применения указанных препаратов с вилдаглиптином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не было выявлено. Однако это не было установлено в целевой популяции.

Комбинация с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и при применении других пероральных противодиабетических лекарственных средств, некоторые активные вещества, включая тиазиды, кортикостероиды, препараты гормонов щитовидной железы и симпатомиметики, могут уменьшать гипогликемический эффект вилдаглиптина.

Метформин

Не рекомендуется применять комбинации

Алкоголь

При алкогольной интоксикации существует риск повышения лактоацидоза, особенно после голодания, недоедания или нарушения функции печени.

Введение йодсодержащих контрастных веществ

Применение метформина следует прекратить до или в течение проведения исследования и не возобновлять раньше чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Некоторые лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно повлиять на функцию. При применении вышеперечисленных лекарственных средств в комбинации с метформином необходим тщательный мониторинг функции почек.

Глюкокортикостероиды, β-2 антагонисты и диуретики оказывают гипергликемическое действие. Необходимо проинформировать пациента и чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. В течение совместной терапии и после ее отмены необходимо корректировать дозу лекарственного средства.® ВСТРЕТИЛ.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. В течение совместной терапии и после ее отмены необходимо корректировать дозу лекарственного средства.® ВСТРЕТИЛ.

Сопутствующее применение лекарственных средств, влияющих на функции клубочковых и почечных канальцевых транспортных систем (например, ингибиторы транспортеров органических катионов-2 [OСТ2]/белки-переносчики множественной резистентности и выведения токсинов (Multidrug and toxin extrusion protein) [МАТЕ] такие как вандетаниб, долутегравир и циметидин) может уменьшить почечное выведение метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови.

Особенности применения

Глипвило® МЭТ не является заменителем инсулина для инсулинозависимых пациентов. Препарат не следует применять для лечения пациентов с диабетом I типа.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникающее при остром ухудшении функции почек, сердечно-легочных заболеваниях или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит накопление метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

При обезвоживании (сильной диарее или рвоте, горячке или уменьшении потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться к врачу.

Пациентам, принимающим метформин, следует с осторожностью приступать к лечению средствами, которые могут остро ухудшить функцию почек (например, гипотензивными препаратами, диуретиками и НПВП). Другие факторы риска лактоацидоза включают чрезмерное потребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты и/или лица, которые за ними ухаживают, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боли в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможно развитие комы. При появлении каких-либо симптомов лактоацидоза пациенты должны прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.

Диагностические результаты лабораторных исследований: снижение уровня pH крови (5 ммоль/л) и повышение анионного интервала и соотношение лактат/пируват.

Введение йодсодержащих контрастных агентов

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Прием метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять раньше чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения») и дозы»).

Нарушение функции почек

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) следует оценивать до начала лечения и регулярно после его завершения (см. «Способ применения и дозы»). Применение метформина противопоказано пациентам с СКФ 30 мл/мин и должно быть временно прекращено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. «Противопоказания»).

Следует с осторожностью применять сопутствующие лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек, которые могут повлечь за собой значительные гемодинамические изменения или уменьшить почечный вывод метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) .

Нарушение функции печени

Глипвило® МЕТ не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени, а также пациентам, у которых до лечения уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) превышал верхний предел нормы (ВМН) более чем в 3 раза (см. раздел «Противопоказания», «Способ применения» и дозы» и «Побочные реакции»).

Контроль печеночных проб

Сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (включая гепатит) при применении вилдаглиптина. В этих случаях у пациентов течение осложнения было преимущественно бессимптомным и не имело клинических последствий, а показатели тестов функции печени (ТФП) после отмены лечения возвращались к норме. Перед началом применения Глипвилло® МЭТ следует проводить контроль ТФП с целью определения у пациента начальных показателей. Рекомендуется проводить контроль ТФП во время лечения и в течение первого года лечения с интервалом 1 раз в 3 месяца, а также периодически - в дальнейшем.

Пациентам, у которых наблюдается повышенный уровень трансаминазы, следует проводить повторный контроль печеночных проб для подтверждения положительных результатов, а также дальнейший мониторинг с частым проведением ТФП, пока печеночные пробы не вернутся в норму. В случае если уровень АЛТ или АСТ будет превышать ВМН более чем в 3 раза, рекомендуется прекратить лечение препаратом Глипвило® МЕТ. Пациентам, у которых развивается желтуха или другие проявления нарушения функции печени, следует прекратить применение Глипвилло.® МЕТ. После прекращения лечения и нормализации результатов ТФП лечение Глипвило® МЭТ не следует начинать повторно.

Со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях при применении вилдаглиптина сообщали о случаях поражения кожи, включая образование волдырей и язв на конечностях у обезьян. Хотя во время клинических исследований не наблюдалось увеличения частоты поражения кожи, опыт осложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом ограничен. Кроме того, в постмаркетинговый период применения препарата сообщалось о случаях буллезного и эксфолиативного поражения кожи. Поэтому, согласно стандартному уходу за пациентами с сахарным диабетом, рекомендуется наблюдение для выявления нарушений со стороны кожи, таких как образование волдырей или язв.

Острый панкреатит

Применение вилдаглиптина связано с риском развития острого панкреатита. Пациентам следует сообщать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении развития панкреатита прием вилдаглиптина необходимо прекратить, в случае подтверждения острого панкреатита терапию вилдаглиптином не следует возобновлять. Следует принимать с осторожностью пациентам с острым панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

Известно, что применение сульфонилмочевины приводит к риску развития гипогликемии. У пациентов, принимающих вилдаглиптин в комбинации с производными сульфонилмочевины, может возникнуть риск развития гипогликемии. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии возможно применение более низких доз сульфонилмочевины.

Хирургические вмешательства

Поскольку Глипвилло® МЕТ содержит метформин, лечение этим препаратом следует прекратить за 48 ч до планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию следует восстанавливать не ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания при нормальной функции почек.

Натрий

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Нет соответствующих исследований по применению Глипвилло® МЭТ беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при применении высоких доз вилдаглиптина. Исследования метформина на животных не показали репродуктивной токсичности. Исследования на животных, проведенные с применением вилдаглиптина и метформина, не выявили признаков тератогенности, но имелись проявления фетотоксических эффектов в дозах, токсичных для беременных самок. Потенциальный риск для людей неизвестен. Глипвило® МЭТ не следует применять в период беременности.

Период кормления грудью

Исследование на животных показало выделение вилдаглиптина и метроформина в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко, но метформин проникает в грудное молоко человека в небольшом количестве. Учитывая связанный с метформином потенциальный риск гипогликемии у новорожденных и отсутствие данных о влиянии вилдаглиптина, Глипвилло® МЕТ не следует назначать кормящим грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Исследований по влиянию лекарственного средства на фертильность человека не проводили.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования по влиянию лекарственного средства на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Испытывающие головокружение пациенты должны избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин)

Дозировка антигипергликемического лечения препаратом Глипвило® МЭТ следует подбирать индивидуально в соответствии с текущим режимом терапии, эффективности и переносимости пациента и не следует превышать максимальную рекомендованную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг). Лечение Глипвилло® МЭТ следует начать с дозировки 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 раза в сутки, по одной таблетке утром и вечером.

- пациентам, состояние которых не контролируется должным образом при применении монотерапии метформином в максимально переносимых пациентами дозах: начальная доза Глипвилло® МЕТ должна состоять из вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза – 100 мг) и метформина в дозе, которую пациент принимает.

- пациентам, которые переходят с одновременного приема вилдаглиптина и метформина в качестве монотерапии: начальная доза Глипвилло® МЭТ должна соответствовать дозам вилдаглиптина и метформина, которую пациент уже принимает.

- Пациентам, состояние которых не контролируется должным образом при применении в составе двойной комбинации метформина с сульфонилмочевиной: рекомендованная доза Глипвилло® МЕТ должна соответствовать дозе вилдаглиптина, которая составляет 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза – 100 мг) и доза метформина в соответствии с дозой, которую пациент уже принимает. При применении в комбинации с сульфонилмочевиной с целью снижения риска развития гипогликемии возможно применение низких доз сульфонилмочевины.

- Пациентам, состояние которых не контролируется должным образом при применении в составе двойной комбинации с инсулином и максимальной переносимой дозой метроформина: доза Глипвило® МЕТ должна соответствовать дозе вилдаглиптина, которая составляет 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза – 100 мг) и доза метформина в соответствии с дозой, которую пациент уже принимает.

Безопасность и эффективность вилдаглиптина и метформина в составе тройной пероральной терапии в комбинации с тиазолидиндионом не установлены.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Поскольку метформин выводится почками, а пациенты пожилого возраста имеют тенденцию к снижению функции почек, этим пациентам следует регулярно контролировать функции почек при применении препарата Глипвило.® МЕТ (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек

СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и в течение лечения, по крайней мере, 1 раз в год. Пациентам с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и пациентам пожилого возраста следует проводить тщательный контроль функции почек как можно чаще, например, каждые 3–6 месяцев.

Максимально суточную дозировку метформина рекомендуется разделить на 2-3 приема. Перед началом лечения метформином у пациентов с СКФ.

Если необходима дозировка Глипвилло® МЭТ отсутствует, вместо фиксированной комбинации следует использовать отдельные монокомпоненты.

Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин)	Метроформин	Вилдаглиптин
60-89	Максимальная суточная дозировка 3000 мг. При снижении функции почек рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы.	Не нужно корректировать дозу.
45-59	Максимальная суточная дозировка 2000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.	Максимальная суточная дозировка 50 мг.
30-44	Общая максимальная суточная дозировка 1000 мг. Начальная дозировка составляет не более половины максимальной дозы.
Применение метформина противопоказано.

Пациенты с нарушениями функции печени

Глипвило® МЭТ не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых до лечения уровень АЛТ или АСТ превышал ВМН более чем в 3 раза (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Способ применения

Для перорального применения.

Глипвило® МЕТ во время или сразу после еды может уменьшать желудочно-кишечные симптомы, связанные с применением метформина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Детям и подросткам до 18 лет применение препарата Глипвило® МЕТ не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

Отсутствуют данные по передозировке лекарственным средством Глипвилло® ВСТРЕТИЛ.

Вилдаглиптин

Информация о передозировке вилдаглиптином ограничена.

Симптомы

Информация о возможных симптомах передозировки была получена при исследовании переносимости повышенной дозы с участием здоровых добровольцев, получавших вилдаглиптин в течение 10 дней. При применении препарата в дозе 400 мг вилдаглиптина наблюдались 3 случая возникновения боли в мышцах и частные случаи легкой и транзиторной парестезии, лихорадки, развития отеков и временного повышения уровня липазы. При дозе 600 мг у одного пациента отмечали отек ног и рук, а также значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (ФКК), сопровождавшееся повышением уровня АСТ, С-реактивного белка и миоглобина. У трех других пациентов наблюдался отек обеих стоп, еще в двух случаях сопровождалось парестезией. После прекращения применения исследуемого препарата все симптомы и изменения в лабораторных показателях прекратились.

Метформин

Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут вызвать лактоацидоз, который является неотложным состоянием и его следует лечить в стационаре.

Лечение

Наиболее эффективным методом выведения метформина является гемодиализ. Однако вилдаглиптин не выводится путем гемодиализа, однако большинство метаболитов гидролиза (LAY 151) можно вывести. В случае передозировки рекомендуется проводить поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Терапевтические клинические исследования комбинации вилдаглиптин/метформин не проводили. Однако проводились исследования по биоэквивалентности комбинации вилдаглиптина/метформина с одновременным применением вилдаглиптина и метформина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Ниже приведены данные одновременного применения вилдаглиптина и метформина, где вилдаглиптин добавляли к метформину. Исследования по добавлению метформина к вилдаглиптину не проводили.

Резюме профиля безопасности

Большинство побочных реакций, возникавших во время клинических исследований, были легкими и временными и не нуждались в прекращении лечения. Не было выявлено связи между развитием побочных реакций и возрастом или расой пациентов, продолжительностью приема препарата или суточной дозой.

Сообщалось о редких случаях развития нарушения функции печени (включая гепатит) при применении вилдаглиптина. Эти случаи обычно были бессимптомными, без клинических последствий, а результаты ТФП после прекращения лечения возвращались в норму. По данным контролируемых исследований монотерапии и дополнительной терапии продолжительностью до 24 недель, частота повышения уровней АЛТ или АСТ в ≥ 3 раза ВМН (обнаружена в ходе двух последовательных исследований или во время завершающего визита) составляла 0,2%, 0,3% и 0 2% для вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки, для вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки и для всех препаратов сравнения соответственно. Повышения уровня трансаминаз были преимущественно бессимптомными, не прогрессировали и не были связаны с холестазом или желтухой.

Сообщалось о редких случаях ангионевротического отека при применении вилдаглиптина с такой частотой, как в контрольной группе. Большая часть таких случаев наблюдалась в той группе, где вилдаглиптин применяли в комбинации с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Большинство реакций были легкими по степени тяжести и исчезали при длительном применении вилдаглиптина.

Побочные реакции, о которых сообщали в течение двойных слепых исследований у пациентов, принимавших вилдаглиптин в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии, указаны ниже для каждой реакции по классу системы органов и абсолютной частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, 10000, ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных) . В каждой объединенной по частоте группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Комбинация препарата с метформином

Побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут в комбинации с метформином по сравнению с плацебо.

Со стороны обмена веществ: часто – гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто – тремор, головные боли, головокружение; нечасто – утомляемость.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота.

Комбинация препарата с метформином и сульфонилмочевиной

Побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной.

Со стороны обмена веществ: часто – гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, тремор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – гипергидроз.

Общие нарушения: часто – астения.

Комбинация препарата с инсулином

Побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут в комбинации с инсулином (с метформином или без).

Со стороны обмена веществ: часто снижение уровня глюкозы крови.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, озноб.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто – диарея, метеоризм.

Дополнительная информация по применению комбинации вилдаглиптина и метформина

Вилдаглиптин

Побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии.

Инфекции и инвазии: очень редко – инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны обмена веществ: нечасто – гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, нечасто – головная боль.

Со стороны сосудистой системы: редко – периферические отеки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко – запор.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: редко – артралгия.

Метформин

Побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших метроформин.

Со стороны обмена веществ: очень редко – лактоацидоз, снижение всасывания витамина В12, что сопровождается снижением его уровня в сыворотке крови. Рекомендуется учитывать возможную причину гиповитаминоза В12, если у пациента имеется мегалобластная анемия.

Со стороны нервной системы: металлический вкус.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, потеря аппетита.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – нарушение показателей функции печени или гепатита, исчезающих после отмены метформина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко – кожные реакции, такие как эритема, зуд, крапивница.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта возникают в начале лечения и в большинстве случаев спонтанно исчезают. Для предупреждения побочных реакций со стороны пищеварительной системы рекомендуется принимать метформин 2 раза в сутки во время или после еды. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную непереносимость.

Побочные реакции в постмаркетинговый период

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна – гепатит (обратимый после прекращения приема лекарственного средства), отклонение от нормы печеночных проб (обратимые после прекращения приема лекарственного средства).

Со стороны костно-мышечной и соединительной системы: частота неизвестна – миалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна – крапивница, буллезное и эксфолиативное поражение кожи, включая буллезный пемфигоид.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить при температуре выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д.д., Новое место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Словения.

ТАД Фарма ГмбХ, Германия/TAD Pharma GmbH, Германия.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины