ТЕЦЕНТРИК®

Состав

Действующее вещество: atezolizumab;

1 флакон (20 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 1200 мг атезолизумаба;

Другие составляющие: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства препарат представляет собой жидкость от бесцветного до слегка желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белка 1/лиганда 1 программируемой смерти клеток).

Код ATX L01F F05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Aтезолизм является моноклональным антителом, блокирующим лиганд 1 программируемой смерти клеток (PD-L1). Aтезолизумаб представляет собой Fc-сконструированный гуманизированный негликозиллированный IgG1 каппа-иммуноглобулин, имеющий рассчитанную молекулярную массу 145 кДа.

PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и/или опухолеинфильтрирующих иммунных клетках и может способствовать ингибированию противоопухолевого иммунного ответа в микросреде опухоли.

Связывание PD-L1 с PD-1 и B7.1 рецепторами, обнаруженными на T-клетках и антигенпрезентирующих клетках, приводит к угнетению цитотоксической T-клеточной активности, T-клеточной пролиферации и выработке цитокинов.

Aтезолизм связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1, следствием чего является устранение опосредованного PD-L1/PD-1 ингибирования иммунного ответа, включая активацию противоопухолевого иммунного ответа без индуцирования антителозависимой клеточной цитотоксичности. В опухолевых моделях изогенных животных блокировка активности PD-L1 приводила к уменьшению опухолевого роста.

Клиническая эффективность

Во всех перечисленных ниже исследованиях образцы опухоли оценивались с применением теста VENTANA PD-L1 (SP142) в центральной лаборатории.

Уротелиальная карцинома

Показания "Уротелиальная карцинома" одобрено в США по ускоренной процедуре на основании частоты ответа со стороны опухоли и длительности ответа. Постоянное одобрение данного показания возможно после верификации и описания клинической пользы в подтверждающем исследовании.

Пациенты с местно распространенной или метастатической уртелиальной карциномой, которым не подходит цисплатинсодержащая химиотерапия

Эффективность препарата Тецентрик^® изучали в многоцентровом открытом исследовании IMvigor210 (когорта 1) с участием 119 пациентов с местно распространенной или метастатической уртелиальной карциномой, которым не подходит цисплатинсодержащая химиотерапия и которые ранее не получали лечения или болезни. или адъювантной химиотерапии.

Медиана продолжительности дальнейшего наблюдения в данном исследовании составила 14,4 месяца.

Таблица 1

Результаты эффективности в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

Показатель	Все пациенты	Подгруппы по экспрессии PD-L1
	N=119	Экспрессия PD-L1 1 (N=87)	Экспрессия PD-L1 ≥ 5 % в ИК 1 (N=32)
Количество пациентов с подтвержденным ответом по независимой оценке	28	19	9
Частота общего ответа, % (95 % ДИ)	23,5% (16,2, 32,2)	21,8 % (13,7, 32)	28,1% (13,8, 46,8)
Полный ответ (%)	6,7%	6,9%	6,3%
Частичный ответ (%)	16,8%	14,9%	21,9 %
Медиана продолжительности ответа, месяцы (диапазон)	Солнце (3,7, 16,6+)	Солнце (3,7, 16,6+)	Солнце (8,1, 15,6+)
Всё – не достигнуто. + Указывает на цензурированный показатель. ДИ – доверительный интервал. 1 Экспрессия PD-L1 в иммунных клетках (ИК), инфильтрирующих опухоль.

Адъювантное лечение НИКРЛ II–IIIA стадии с экспрессией PD-L1 ≥ 1 %

Эффективность препарата Тецентрик^® изучалась в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании IMpower010 в качестве адъювантного лечения пациентов с НДКРЛ, которым была выполнена полная резекция опухоли и пригодны к получению адъювантной химиотерапии на основе цисплатина.

В ходе промежуточного анализа выживаемости без заболевания исследование показало статистически значимое улучшение выживаемости без заболевания в популяции пациентов на II – IIIA стадии с PD-L1 ≥ 1% опухолевых клеток.

Таблица 2

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower010 у пациентов с НДКРЛ II–IIIA стадии с PD-L1 экспрессией ≥ 1% опухолевых клеток

Показатель	Группа А: Tецентрик® n=248	Группа В: лучшее поддерживающее лечение n=228
Выживаемость без заболевания
Количество событий (%)	88 (35)	105 (46)
Медиана, месяцы	NR	35,3
(95 % ДИ)	(36,1, NE)	(29,0, NE)
Отношение риска 1 (95% ДИ)	0,66 (0,50, 0,88)
Значение р	0,004

ДИ – доверительный интервал; NR – не достигнуто; NE – не подлежит оценке.

¹ Стратифицирован по стадии, полу и гистологии.

Meтастатический НИКРЛ, ранее не леченный химиотерапевтическими препаратами, с высоким уровнем экспрессии PD-L1

Эффективность препарата ^{Тецентрик} изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower110.

Таблица 3

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower110 у пациентов с НДКРЛ с высокой экспрессией PD-L1 (≥50% опухолевых клеток или ≥10% ИК) и без геномных опухолевых аберраций EGFR или АLK

Показатель	Группа A: Tецентрик® n=107	Группа B: химиотерапия на основе препаратов платины n=98
Общая выживаемость 1
Летальные случаи (%)	44 (41 %)	57 (58 %)
Медиана, месяцы (95% ДИ)	20,2 (16,5, NE)	13,1 (7,4, 16,5)
Отношение рисков 2 (95% ДИ)	0,59 (0,40, 0,89)
Значение p 3	0,0106 4

¹ На основе промежуточного анализа общей выживаемости. Средний период наблюдения за выживаемостью пациентов составлял 15,7 месяца.

² Стратифицирован по статье и показателю общего состояния по шкале ECOG.

³ На основе стратифицированного логрангового критерия по сравнению с группой A.

⁴ По сравнению с присвоенным альфа 0,0413 для этого промежуточного анализа.

ДИ – доверительный интервал; NE – не подлежит оценке.

Мелкоклеточный рак легких (ГКРЛ)

Эффективность препарата ^{Тецентрик} с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133.

Таблица 4

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower133

Показатель	Тецентрик® с карбоплатином и этопозидом	Плацебо с карбоплатином и этопозидом
Общая выживаемость	N=201	N=202
Смерти (%)	104 (52 %)	134 (66 %)
Медиана, месяцы	12,3	10,3
(95% ДИ)	(10,8, 15,9)	(9,3, 11,3)
Отношение риска 3 (95% ДИ)	0,70 (0,54, 0,91)
p-значение 4, 5	0,0069
Выживаемость без прогрессирования 1,2	N=201	N=202
Количество событий (%)	171 (85 %)	189 (94 %)
Медиана, месяцы	5,2	4,3
(95% ДИ)	(4,4, 5,6)	(4,2, 4,5)
Отношение риска 3 (95% ДИ)	0,77 (0,62, 0,96)
p-значение 4, 6	0,0170
Частота объективного ответа 1,2,7	N=201	N=202
Количество пациентов, ответивших на терапию (%)	121 (60 %)	130 (64 %)
(95% ДИ)	(53, 67)	(57, 71)
Полный ответ	5 (2%)	2 (1%)
Частичный ответ	116 (58 %)	128 (63 %)
Продолжительность ответа 1,2,7	N=121	N=130
Медиана (месяцы)	4,2	3,9
(95% ДИ)	(4,1, 4,5)	(3,1, 4,2)

¹ Как определено по оценке исследователя.

² По критериям RECIST v1.1 (критерии оценки ответа при солидных опухолях v1.1).

³ Стратифицирован по статье и общему статусу ECOG.

⁴ На основе стратифицированного логрангового критерия.

⁵ По сравнению с предварительно присвоенным α = 0,0193 для этого промежуточного анализа на основе 78% информации с применением предельных критериев О'Брайена – Флеминга.

⁶ По сравнению с присвоенным α = 0,05 для анализа.

⁷ Подтвержденный ответ.

ДИ – доверительный интервал.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Эффективность препарата ^{Тецентрик} в комбинации с бевацизумабом изучалась в многоцентровом международном открытом рандомизированном исследовании IMbrave150 с участием пациентов с местно распространенной неоперабельной и/или метастатической ГЦК, не получавших предварительного системного лечения.

Таблица 5

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMbrave150

Показатель	Тецентрик в комбинации с бевацизумабом (n = 336)	Сорафениб (n=165)
Общая выживаемость
Смерти (%)	96 (29)	65 (39)
Медиана ЗВ, месяцы (95% ДИ)	NE (NE, NE)	13,2 (10,4, NE)
Отношение рисков 1 (95% ДИ)	0,58 (0,42, 0,79)
Значение p 2	0,0006 2
Выживаемость без прогрессирования 3
Количество событий (%)	197 (59)	109 (66)
Медиана ВБП, месяцы (95% ДИ)	6,8 (5,8, 8,3)	4,3 (4,0, 5,6)
Отношение рисков 1 (95% ДИ)	0,59 (0,47, 0,76)
Значение p
Частота объективного ответа 3,5 , RECIST 1.1
Количество пациентов, ответивших на лечение (%)	93 (28)	19 (12)
(95% ДИ)	(23, 33)	(7, 17)
Значение p 4
Полный ответ, n(%)	22 (7)
Частичный ответ, n(%)	71 (21)	19 (12)
Продолжительность ответа 3,5 , RECIST 1.1
(n=93)	(n=19)
Медиана длительности ответа (месяцы) (95 % ДИ)	NE (NE, NE)	6,3 (4,7, NE)
Диапазон (месяцы)	(1,3+, 13,4+)	(1,4+, 9,1+)
Общая частота ответа 3,5 mRECIST для ГЦК
Количество пациентов, ответивших на лечение (%)	112 (33)	21 (13)
(95% ДИ)	(28, 39)	(8, 19)
Значение p 4
Полный ответ, n(%)	37 (11)	3 (1,8)
Частичный ответ, n(%)	75 (22)	18 (11)
Продолжительность ответа 3,5 , mRECIST для ГЦК
(n=112)	(n=21)
Медиана длительности ответа (месяцы) (95 % ДИ)	NE (NE, NE)	6,3 (4,9, NE)
Диапазон (месяцы)	(1,3+, 13,4+)	(1,4+, 9,1+)

¹ Стратификация по географическому региону (Азия, за исключением Японии, против других стран мира), макрососудистой инвазии и/или внепеченочному распространению (наличие против отсутствия) и начальному уровню альфа-фетопротеина (

² На основе стратифицированного двустороннего логрангового критерия по сравнению с уровнем значимости 0,004 (двухсторонний) на основе 161/312 = 52% информации, используемой методом OBF.

³ На основе независимого рентгенологического анализа.

⁴ На основе двустороннего критерия Кохрана – Мантеля – Хенселя.

⁵ Подтвержденные ответы.

+ Цензурированный показатель.

ДИ – доверительный интервал; mRECIST для ГЦК – модифицированные критерии RECIST для оценки ГЦК; NE – не подлежит оценке; RECIST 1.1 – критерии оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1.

Фармакокинетика

У пациентов экспозиция атезолизамаба увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 до 20 мг/кг, включая дозу 1200 мг, которую вводили каждые 3 недели. Клиренс (CV %) составлял 0,20 л/сутки (29 %), объем распределения в равновесном состоянии составлял 6,9 л и терминальный период полувыведения составлял 27 дней. Равновесное состояние достигается через 6-9 недель после многократного применения. Коэффициент системного накопления при введении каждые 2 недели и каждые 3 недели был 3,3- и 1,9-кратным соответственно. Клиренс атезолизмамаба уменьшался со временем со средним максимальным снижением (CV%) от исходного значения примерно 17% (41%). Однако снижение клиренса не считалось клинически значимым.

Особые группы пациентов

Возраст (21–89 лет), масса тела, пол, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, регион или раса, нарушение функции почек легкой или умеренной степени (рассчитана скорость клубочковой фильтрации (eGFR) от 30 до 89 мл/мин/1,73 м ² ), нарушение функции печени легкой степени (уровень билирубина ≤ ВМН и AСТ > ВМН или уровень билирубина от > 1 до 1,5 × ВМН и любой уровень AСТ), умеренное нарушение функции печени (уровень билирубина > 1,5–

3×ВМН и любой уровень АСТ), уровень экспрессии PD-L1 или общее состояние (по шкале ECOG) пациента не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию атезолизамаба. В клинических исследованиях лечения препаратом ^{Тецентрик} средний клиренс атезолизамаба у пациентов, у которых были обнаружены антитела к лекарственному средству, появившихся во время лечения, был на 19% (диапазон: 18–49%) выше по сравнению с клиренсом атезолизамаба у пациентов с отрицательным результатом тестирования на указанные антитела.

Показания

Уротелиальная карцинома

Лечение взрослых пациентов с местно распространенной или метастатической уртелиальной карциномой:

которым не подходит цисплатинсодержащая химиотерапия и в которых опухоль экспрессирует PD-L1 (PD-L1-окрашенные иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль, покрывают ≥ 5 % площади опухоли) или не подходит ни одна платинсодержащая химиотерапия независимо от уровня экспрессии PD-L1 опухолью.

Немелкоклеточный рак легких

Адъювантное лечение в режиме монотерапии после резекции и химиотерапии на основе препаратов платины взрослых пациентов с НИОКР II-IIIA стадии с экспрессией PD-L1 ≥ 1% опухолевых клеток.

Лечение первой линии в режиме монотерапии взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ) с высокой экспрессией PD-L1 (PD-L1-окрашенные опухолевые клетки ≥ 50% или PD-L1-окрашенные иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль) опухоли) и без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Лечение первой линии в сочетании с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НДКРЛ без опухолевых геномных аберраций EGFR или ALK.

Лечение первой линии в сочетании с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НДКРЛ без опухолевых геномных аберраций EGFR или ALK.

Лечение взрослых пациентов с метастатическим НИОКРЛ, у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины. У пациентов с EGFR- или ALK-геномными опухолевыми аберрациями до получения препарата ^{Тецентрик} должно наблюдаться прогрессирование заболевания на фоне терапии, одобренной для НИОКР с такими аберрациями.

Мелкоклеточный рак легких

Лечение первой линии в комбинации с карбоплатином и этопозидом взрослых пациентов с мелкоклеточным раком легких на распространенной стадии (ПС-ДКРЛ).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Лечение в сочетании с бевацизумабом пациентов с неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномой, не получавших предварительной системной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к атезолизумабу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Потенциал по взаимодействию атезолизамаба с другими препаратами неизвестен.

Формальные исследования фармакокинетического взаимодействия атезолизамаба с другими лекарственными средствами не проводились. Поскольку атезолизм выводится из кровяного русла вследствие катаболизма, не ожидаются метаболические взаимодействия атезолизма с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

Тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции

Тецентрик^®Представляет собой моноклональное антитело, относящееся к классу лекарственных средств, которые связываются с рецептором 1 программируемой смерти (PD-1) или лигандом 1 программируемой смерти (PD-L1), блокируя опосредованный PD-1/PD-L1 путь передачи сигнала. , таким образом, устраняя угнетение иммунного ответа, потенциально нарушая периферическую толерантность и индуцируя иммуноопосредованные побочные реакции. Важные побочные иммуноопосредованные реакции, указанные в разделе «Особенности применения», могут не включать все возможные тяжелые и летальные иммуноопосредованные реакции.

Иммуноопосредованные побочные реакции, которые могут быть тяжелыми или привести к летальному исходу, могут возникать в любой системе органов или ткани. Иммуноопосредованные побочные реакции могут возникать в любое время после начала блокирования PD-1/PD-L1 антителом. Обычно иммуноопосредованные побочные реакции возникают во время лечения PD-1/PD-L1-блокирующими антителами, однако могут также появляться после прекращения применения PD-1/PD-L1-блокирующих антител.

Для безопасного применения PD-1/PD-L1-блокирующих антител необходимо раннее выявление и лечение иммунопосредованных побочных реакций. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов по выявлению симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями иммунопосредованных побочных реакций. Необходимо определять уровни печеночных ферментов и креатинина, а также оценивать функции щитовидной железы в начале и периодически в течение лечения. При подозрении на иммунопосредованные побочные реакции необходимо инициировать соответствующее обследование пациента для исключения альтернативных причин, в том числе инфекции. Необходимо немедленно начать медикаментозное лечение, включая консультацию со специалистами в случае необходимости.

Лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы», таблица 7) . Общий подход заключается в том, что в случае необходимости прерывания или прекращения лечения препаратом ^{Тецентрик} назначают системную терапию кортикостероидами (1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента) до уменьшения иммунопосредованной побочной реакции до степени 1 или менее. После достижения такого уменьшения начинают постепенное уменьшение дозы кортикостероида, которое продлевают по меньшей мере 1 месяц. Необходимо рассмотреть вопрос о назначении других системных иммуносупрессантов, если иммунопосредованные побочные реакции не контролируются с помощью терапии кортикостероидами.

Ниже приведены рекомендации по устранению токсичности при побочных реакциях, не требующих назначения системных кортикостероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции).

Иммуноопосредованный пневмонит

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованный пневмонит. Частота пневмонита выше у пациентов, которым проводили предварительную лучевую терапию на участок грудной клетки.

Применение препарата ^{Тецентрик} как монотерапии

Иммуноопосредованный пневмонит возникал у 3% (83/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции с летальным исходом (навсегда у 0,5% пациентов и отложение лечения препаратом ^{Тецентрик} у 1,5% пациентов ⁾ .

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 55% (46/83) пациентов с пневмонитом. Симптомы пневмонита исчезли у 69% из 83 пациентов. Из 39 пациентов, которым ^{Тецентрик} был отменен из-за пневмонита, у 25 пациентов лечение препаратом ^{Тецентрик} было восстановлено после уменьшения симптома, из них у 4% наблюдался рецидив пневмонита.

В исследовании IMpower010 иммунопосредованный пневмонит возникал у 3,8% (19/495) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции с летальным исходом (0,2%), степени 4 (0,2%) и степени 3 (0,6%). Пневмонит был причиной отмены препарата ^{Тецентрик} навсегда у 2,2% пациентов и отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у 0,8% пациентов.

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 63% (12/19) пациентов с пневмонитом. Симптомы пневмонита исчезли у 84% из 19 пациентов.

Иммуноопосредованный колит

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованный колит, который может проявляться диареей, болями в животе и кровотечением в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Сообщалось о цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции/реактивации ЦМВ у пациентов с иммунопосредованным колитом, рефрактерным к терапии кортикостероидами. В случае колита, рефрактерного к терапии кортикостероидами, следует рассмотреть вопрос о повторном обследовании пациента по инфекции с целью исключения альтернативной этиологии.

Применение препарата ^{Тецентрик} как монотерапии

Иммуноопосредованный колит возникал у 1% (26/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 3 (0,5%) и степени 2 (0,3%). Колит был причиной отмены препарата ^{Тецентрик} навсегда у 0,2% пациентов и отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у 0,5% пациентов.

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 50% (13/26) пациентов с колитом. Симптомы колита исчезли у 73% из 26 пациентов. Из 12 пациентов, которым ^{Тецентрик} был отменен из-за колита, у 8 пациентов лечение препаратом ^{Тецентрик} было восстановлено после уменьшения симптома, из них у 25% наблюдался рецидив колита.

Иммуноопосредованный гепатит

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованный гепатит. Иммуноопосредованный гепатит возникал у 1,8% (48/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции с летальным исходом (навсегда у 0,2% пациентов и отложение лечения препаратом ^{Тецентрик} у 0,2% пациентов ⁾ .

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 25% (12/48) пациентов с гепатитом. Симптомы гепатита исчезли у 50% из 48 пациентов. Из 6 пациентов, которым препарат ^{Тецентрик} был отменен из-за гепатита, у 4 пациентов лечение препаратом ^{Тецентрик} было восстановлено после уменьшения симптомов и ни у одного из них не наблюдался рецидив гепатита.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Недостаточность надпочечников

^{Тецентрик}Может вызывать первичную или вторичную недостаточность надпочечников. При недостаточности надпочечников степени 2 или более высокой начинают симптоматическое лечение, в том числе гормональную заместительную терапию по клиническим показаниям. Лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. Способ применения и дозы, таблица 8).

Недостаточность надпочечников возникала у 0,4% (11/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 3 (навсегда у одного пациента и отложение лечения препаратом ^{Тецентрик} у одного пациента ⁾ .

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 82% (9/11) пациентов с недостаточностью надпочечников, из которых 3 пациента остались на лечении системными кортикостероидами. У единственного пациента, у которого было отложено лечение препаратом ^{Тецентрик} из-за недостаточности надпочечников, применение препарата ^{Тецентрик} не было инициировано повторно.

В исследовании IMpower010 иммуноопосредованная недостаточность надпочечников возникала у 1,2% (6/495) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 3 (0,4%). Недостаточность надпочечников была причиной отмены препарата ^{Тецентрик} навсегда у 0,6% и отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у 0,2% пациентов.

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 83% (5/6) пациентов с недостаточностью надпочечников; из них 4 пациента продолжили системное лечение кортикостероидами.

Гипофизит

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, ассоциированными, в частности, с головными болями, фотофобией или сужением поля зрения. Гипофизит может вызвать недостаточность функции гипофиза. По клиническим показаниям начинают гормональную заместительную терапию. Лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. Способ применения и дозы, таблица 8).

Гипофизит возникал в^® как монотерапию, включая побочные реакции степени 2 (1 пациент,^® навсегда у одного пациента и ни одному пациенту не требовалось отложения лечения препаратом Тецентрик ^{® )} .

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 50% (1/2) пациентов с гипофизитом. Гипофизит не исчез у этих 2 пациентов.

Со стороны щитовидной железы

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованные нарушения со стороны щитовидной железы. Тиреоидит может проявляться с или без эндокринопатии. Гипотиреоз может следовать гипертиреозу. По клиническим показаниям начинают гормональную заместительную терапию при гипотиреозе или медикаментозное лечение при гипертиреозе. Лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. Способ применения и дозы, таблица 8).

Тиреоидит

Тиреоидит возникал у 0,2% (^4/2616 ) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 2 (навсегда у одного из этих пациентов, однако был причиной отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у одного пациента).

Гормональная заместительная терапия была необходима для 75% (3/4) пациентов с тиреоидитом. Системное применение кортикостероидов было необходимо для 25% (1/4) пациентов с тиреоидитом. Симптомы тиреоидита исчезли у 50% пациентов. У одного пациента, которому было отсрочено лечение препаратом ^{Тецентрик} через тиреоидит, лечение препаратом ^{Тецентрик} было начато снова; у этого пациента не наблюдался рецидив тиреоидита.

В исследовании IMpower010 тиреоидит возникал у 1,2% (6/495) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 2 (0,4%). Тиреоидит был причиной отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у одного пациента.

Гормональная заместительная терапия была необходима для 67% (4/6) пациентов с тиреоидитом. Системное применение кортикостероидов было необходимо для 33% (2/6) пациентов с тиреоидитом. Тиреоидит был вылечен у 50% пациентов.

Гипертиреоз

Применение препарата Тецентрик ^какмонотерапии

Гипертиреоз возникал у 0,8% (21/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 2 (0,4%). Гипертиреоз не приводил к отмене лечения препаратом ^{Тецентрик} навсегда ни у одного из этих пациентов, однако был причиной отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у 0,1% пациентов.

Антитиреоидная терапия была необходима для 29% (6/21) пациентов с гипертиреозом. Большинство из этих 6 пациентов остались на антитиреоидной терапии. Из 3 пациентов, которым ^{Тецентрик} был отменен из-за гипертиреоза, у одного пациента применение препарата ^{Тецентрик} было инициировано повторно и у этого пациента не наблюдался рецидив гипертиреоза.

В исследовании IMpower010 гипертиреоз возникал у 6% (32/495) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 3 (0,4%). Гипертиреоз был причиной отмены препарата ^{Тецентрик} навсегда у 0,8% и отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у 2,8% пациентов.

Антитиреоидная терапия была необходима для 38% (12/32) пациентов с гипертиреозом. Большинство из этих 12 пациентов остались на антитиреоидной терапии. Из 14 пациентов, которым лечение препаратом ^{Тецентрик} было отложено из-за гипертиреоза, для 9 пациентов применение препарата ^{Тецентрик} было инициировано повторно.

Гипотиреоз

Применение препарата ^{Тецентрик} как монотерапии

Гипотиреоз возникал у 4,9% (128/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 3 (0,2%) и степени 2 (3,4%). Гипотиреоз не приводил к отмене лечения препаратом ^{Тецентрик} навсегда ни у одного из этих пациентов, однако был причиной отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у 0,6% пациентов.

Гормональная заместительная терапия была необходима для 81% (104/128) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом осталось на заместительной терапии гормонами щитовидной железы. Из 17 пациентов, которым ^{Тецентрик} был отменен из-за гипотиреоза, у 8 пациентов применение препарата ^{Тецентрик} было инициировано повторно после уменьшения симптомов.

В исследовании IMpower010 гипотиреоз возникал у 17% (86/495) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию. Гипотиреоз приводил к отмене лечения препаратом ^{Тецентрик} навсегда у 1,6% пациентов и был причиной отложения лечения препаратом ^{Тецентрик} у 1,6% пациентов.

Гормональная заместительная терапия была необходима для 57% (49/86) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом осталось на заместительной терапии гормонами щитовидной железы. Из 8 пациентов, которым лечение препаратом ^{Тецентрик} было отложено из-за гипотиреоза, для 3 пациентов применение препарата ^{Тецентрик} было инициировано повторно после ослабления симптома.

Применение препарата Тецентрик ^вкомбинации с химиотерапией на основе препаратов платины

Гипотиреоз возникал у 11% (277/2421) пациентов с НИКРЛ и ОКРЛ, получавших ^{Тецентрик} в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, включая побочные реакции степени 4 (^{навсегда} у 0,1% пациентов и являлся причиной отложения лечения).^® у 1,6% пациентов.

Гормональная заместительная терапия была необходима для 71% (198/277) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом осталось на заместительной терапии гормонами щитовидной железы. Из 39 пациентов, которым ^{Тецентрик} был отменен из-за гипотиреоза, у 9 пациентов применение препарата ^{Тецентрик} было инициировано повторно после уменьшения симптомов.

Сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов относительно гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. По клиническим показаниям приступают к применению инсулина. Лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы», таблица 7).

Сахарный диабет 1 типа возникал у 0,3% (7/2616) пациентов, получавших препарат ^{Тецентрик®} , включая побочные реакции степени 3 (0,2%) и степени 2 (^® навсегда у одного пациента и отложение лечения препаратом ^{Тецентрик®} у двух пациентов.

Лечение инсулином было необходимо для всех пациентов с подтвержденным сахарным диабетом 1 типа и терапия инсулином была длительной. Из 2 пациентов, у которых лечение препаратом ^{Тецентрик} было отложено из-за сахарного диабета 1 типа, у обоих лечение препаратом ^{Тецентрик} было начато повторно.

Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованный нефрит.

Применение препарата Тецентрик ^какмонотерапии

^{Иммуноопосредованный}Нефрит с нарушением функции почек возникал в как монотерапию, и эта побочная реакция была степени 3 ( ^у этого пациента навсегда.

Этому пациенту была необходима системная терапия кортикостероидами. У этого пациента симптомы нефрита не исчезли.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны кожи

^{Тецентрик}Может вызывать иммуноопосредованную сыпь или дерматит. При лечении PD-1/PD-L1-блокирующими антителами возникал эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса – Джонсона, реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами и токсический эпидермальный некролиз. Местных смягчающих средств и/или местных кортикостероидов может быть достаточно для лечения неэксфолиативных высыпаний легкой или умеренной степени тяжести. Лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. Способ применения и дозы, таблица 8).

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны кожи возникали у 0,6% (15/2616) пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, включая побочные реакции степени 3 ( навсегда у 0,1% пациентов и до отложения лечения препаратом ^{Тецентрику} 0, 2% пациентов.

Системное применение кортикостероидов было необходимо для 20% (3/15) пациентов с побочными реакциями со стороны кожи. Побочные реакции со стороны кожи исчезли у 87% из 15 пациентов. Ни у 4 пациентов, у которых лечение препаратом ^{Тецентрик} было отложено из-за иммуноопосредованных побочных реакций со стороны кожи, лечение препаратом ^{Тецентрик} повторно не начиналось.

Другие иммуноопосредованные побочные реакции

Нижеупомянутые клинически значимые побочные иммуноопосредованные реакции возникали с частотой^® , или сообщались при применении других PD-1/PD-L1-блокирующих антител. Некоторые побочные реакции были тяжелыми или приводили к летальному исходу.

Со стороны сердца/сосудистой системы : миокардит, перикардит, васкулит.

Со стороны нервной системы : менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, синдром миастении/миастения гравис (включая обострение), синдром Гийена – Барре, парез нервов, аутоиммунная нейропатия.

Со стороны органов зрения могут возникать увеит, ирит и другие токсические воспалительные поражения органов зрения. Некоторые случаи могут сопровождаться отслоением сетчатки. Возможно нарушение зрения разной степени тяжести, в том числе слепота. Если увеит возникает в сочетании с другими иммунопосредованными побочными реакциями, необходимо заподозрить Фогта – Коянаги – Харада-подобный синдром, поскольку это может потребовать системного лечения кортикостероидами для снижения риска постоянной потери зрения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, включающий увеличение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : миозит/полимиозит, рабдомиолиз и связанные с ним последствия, в том числе почечная недостаточность, артрит, ревматическая полимиалгия.

Со стороны эндокринной системы: гипопаратиреоз.

Другие (со стороны крови/иммунной системы) : гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоаптапеническая.

Инфузионные реакции

^{Тецентрик}Может вызывать тяжелые инфузионные реакции или реакции, угрожающие жизни. Следует наблюдать состояние пациентов относительно возникновения признаков и симптомов инфузионных реакций. В зависимости от тяжести следует приостановить, замедлить скорость инфузии или навсегда отменить применение ^{Тецентрика} (см. «Способ применения и дозы»). При возникновении инфузионных реакций степени 1 или 2 следует рассмотреть вопрос о премедикациях при применении следующих доз препарата.

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших ^{Тецентрик} в режиме монотерапии (см. раздел «Побочные реакции»), инфузионные реакции возникали у 1,3% пациентов, включая реакции степени 3 (0,2%). Частота и тяжесть инфузионных реакций были сходными при применении в рекомендуемом диапазоне доз (от 840 мг каждые 2 недели до 1680 мг каждые 4 недели) препарата ^{Тецентрик} как монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. ОКРЛ.

Осложнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после ингибирования PD-1/PD-L1

Серьезные, в частности, летальные осложнения могут возникать у пациентов, получавших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до или после лечения PD-1/PD-L1-блокирующим антителом. Связанные с трансплантацией осложнения включают сверхострую реакцию «трансплантат против хозяина» (ТПХ), острую реакцию ТПХ, хроническую реакцию ТПХ, веноокклюзивную болезнь печени после кондиционирования пониженной интенсивности и фебрильного синдрома, требующего применения кортикостероидов. Эти осложнения могут возникать, несмотря на интервенционную терапию между блокадой PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК.

Следует тщательно наблюдать состояние пациентов относительно выявления признаков осложнений, связанных с трансплантацией, и немедленно назначить соответствующее лечение. Следует учесть пользу и риски лечения PD-1/PD-L1-блокирующими антителами до или после аллогенной ТГСК.

Эмбриофетальная токсичность

Учитывая механизм действия препарат ^{Тецентрик} может оказывать вредное влияние на плод при применении беременным женщинам. Данные по применению препарата ^{Тецентрик} беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали, что угнетение PD-L1/PD-1 сигнального пути может привести к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели.

До начала лечения препаратом ^{Тецентрик} следует проверить статус женщин репродуктивного возраста по беременности. Женщины репродуктивного возраста следует информировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективный метод контрацепции при лечении препаратом ^{Тецентрик} и в течение как минимум 5 месяцев после применения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Учитывая механизм действия препарат ^{Тецентрик} может причинять вред для плода при применении беременным женщинам. Нет данных о применении препарата ^{Тецентрик} беременным.

До начала лечения препаратом ^{Тецентрик} следует проверить статус женщин репродуктивного возраста по беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию при лечении препаратом ^{Тецентрик} и в течение не менее 5 месяцев после получения последней дозы.

Исследования на животных продемонстрировали, что угнетение путей передачи сигнала, опосредованных PD-L1/PD-1, может привести к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Женщины репродуктивного возраста следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

В общей популяции в США расчетный базовый риск основных пороков развития и самопроизвольного аборта при клинически подтвержденных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.

Не проводились исследования на животных относительно влияния препарата ^{Тецентрик} на репродуктивную функцию и развитие плода. Анализ опубликованных данных о влиянии на репродуктивную функцию показал, что основная функция путей, опосредованных PD-L1/PD-1, заключается в сохранении беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду. Блокировка пути передачи сигнала, опосредованного PD-L1, как было показано на мышиной модели беременности, нарушает толерантность к плоду и в результате приводит к повышению частоты потери плода; поэтому потенциальные риски применения препарата ^{Тецентрик} во время беременности включают в себя повышенную частоту абортов или мертворождения. Как сообщается в публикациях, не было врожденных пороков развития, связанных с блокадой пути передачи сигнала, опосредованного РD-L1/PD-1, у потомства этих животных; однако иммунопосредованные нарушения возникали у мышей с «выбитым» геном PD-1 и PD-L1. В результате механизма действия фетальное влияние атезолиза маба может повышать риск развития иммуноопосредованных расстройств или нарушения нормального иммунного ответа.

Кормление грудью

Нет информации о наличии атезолизамаба в грудном молоке человека, а также влиянии на грудных детей, или влиянии на лактацию. Хотя IgG человека экскретируется в грудное молоко, вероятность всасывания и вред для младенца неизвестна. Учитывая вероятность серьезных побочных реакций у грудных детей, при применении препарата ^{Тецентрик} следует рекомендовать женщинам не кормить грудью во время лечения и в течение не менее 5 месяцев после получения последней дозы.

Фертильность

Учитывая результаты исследований на животных, препарат ^{Tецентрик} может нарушать фертильность у женщин репродуктивного возраста во время лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Отбор пациентов для лечения уротелиальной карциномы и немелкоклеточного рака легких

Пациентов с ранее не леченной местно распространенной или метастатической уртелиальной карциномой, которым не подходит терапия цисплатином, следует выбирать для лечения препаратом ^{Тецентрик} по результатам определения экспрессии PD-L1 на иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль.

Пациентов с немелкоклеточным раком легких II–IIIA стадии для лечения препаратом ^{Тецентрик} в режиме монотерапии следует выбирать по результатам определения экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках.

Пациентов с метастатическим НИОКРЛ для лечения препаратом ^{Тецентрик} как препаратом первой линии, применяемым в режиме монотерапии, следует выбирать по результатам определения экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках или на иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендованная доза препарата ^{Тецентрик} как монотерапия для внутривенного введения приведена в таблице 6.

Таблица 6

Рекомендации по дозировке препарата ^{Тецентрик} как монотерапии

Показания	Рекомендованная доза препарата Tецентрик*	Продолжительность лечения
Уротелиальная карцинома	1200 мг каждые 3 недели	До прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности
Метастатический НИОКРЛ
Адъювантное лечение НИОКРЛ	1200 мг каждые 3 недели	До одного года, если нет рецидива заболевания или неприемлемой токсичности

*Внутривенная инфузия в течение 60 минут. Если первая инфузия хорошо переносится, то все последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут.

Рекомендации по внутривенной дозировке препарата ^{Тецентрик} при применении в комбинации с другими лекарственными средствами приведены в таблице 7. При необходимости рекомендации по дозировке см. в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств, применяемых в комбинации с препаратом Тецентрик^® .

Таблица 7

Рекомендации по дозировке препарата ^{Тецентрик} при применении в комбинации с другими лекарственными средствами

Показания	Рекомендуемая доза препарата Tецентрик® *	Продолжительность лечения
НИОКРЛ	1200 мг каждые 3 недели Тецентрик следует вводить в химиотерапию и бевацизумабу при условии применения в тот же день.	До прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности
ОКРЛ	· 1200 мг каждые 3 недели ТецентрикСледует вводить в химиотерапию при условии применения в тот же день.
ГЦК	1200 мг каждые 3 недели Тецентрик следует вводить в бевацизумаб при условии применения в тот же день. Бевацизумаб применяется в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели.

*Внутривенная инфузия в течение 60 минут. Если первая инфузия хорошо переносится, то все последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут.

Модификация дозы при возникновении побочных реакций

Уменьшение дозы препарата ^{Тецентрик} не рекомендуется. В целом лечение препаратом ^{Тецентрик} откладывают при возникновении тяжелых (3 степени) иммуноопосредованных побочных реакций. Лечение препаратом ^{Тецентрик} отменяют навсегда при возникновении угрожающих жизни (4 степени) иммуноопосредованных побочных реакций, рецидивирующих тяжелых (3 степени) иммуноопосредованных реакций, требующих системного иммуносупрессивного лечения, или при невозможности уменьшить дозу кортикостероидов. эквивалента) в течение 12 недель после начала лечения кортикостероидами.

Рекомендации по модификации дозирования препарата ^{Тецентрик} при возникновении побочных реакций, требующих вмешательства, отличного от описанного в общих рекомендациях, приведены в таблице 8.

Таблица 8

Рекомендации по модификации дозировки при возникновении побочных реакций

Побочная реакция	Тяжесть a	Модификация дозировки
Иммуноопосредованные побочные реакции (см. раздел «Особенности применения»)
Пневмонит	Степень 2	Откладывают лечение b
	Степень 3 или 4	Лечение прекращают навсегда
Колит	Степень 2 или 3	Откладывают лечение b
	Степень 4	Лечение прекращают навсегда
Гепатит без опухолевого поражения печени	Повышение уровня AСT или AЛT в ≥ 3 раза и до ≤ 8 раз выше верхнего предела нормы (ВМН) Или Повышение уровня общего билирубина в ≥ 1,5 раза и до ≤ 3 раза выше ВМН	Откладывают лечение b
	Уровень AСТ или AЛT более чем в 8 раз выше ВМН Или Уровень общего билирубина более чем в 3 раза выше ВМН	Лечение прекращают навсегда
Гепатит с опухолевым поражением печени c	Уровень AСТ или AЛT от > 1 до 3 раз выше ВМН на начальном уровне и возрастает от > 5 до 10 раз выше ВМН Или Уровень AСТ или AЛT от > 3 до 5 раз выше ВМН на начальном уровне и возрастает от > 8 до 10 раз выше ВМН	Откладывают лечение b
	Уровень AСT или AЛT возрастает более чем в 10 раз выше ВМН Или Уровень общего билирубина более чем в 3 раза выше ВМН	Лечение прекращают навсегда
Эндокринопатии	Степень 3 или 4	Откладывают лечение до клинической стабилизации или лечение прекращают навсегда в зависимости от степени тяжести эндокринопатии.
Нефрит с нарушением функции почек	Повышение уровня креатинина крови степени 2 или 3	Откладывают лечение b
	Повышение уровня креатинина крови степени 4	Лечение прекращают навсегда
Эксфолиативные заболевания кожи	Подозрение на синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами	Откладывают лечение
	Подтверждены синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами.	Лечение прекращают навсегда
Миокардит	Степени 2, 3 или 4	Лечение прекращают навсегда
Неврологическая токсичность	Степеня 2	Откладывают лечение b
	Степени 3 или 4	Лечение прекращают навсегда
Другие побочные реакции
Инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»)	Степени 1 или 2	Прерывают или замедляют скорость инфузии.
	Степени 3 или 4	Лечение прекращают навсегда

^а Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

^b Лечение восстанавливают у пациентов с полным или частичным исчезновением побочных реакций (степень 0–1) после постепенного снижения дозы кортикостероидов. Лечение прекращают навсегда в случае отсутствия полного или частичного исчезновения побочной реакции в течение 12 нед после начала лечения кортикостероидами или при невозможности снизить дозу кортикостероидов до 10 мг или менее преднизона в сутки (или эквивалента) в течение 12 нед после начала лечения кортикостероидами.

^c Если начальный уровень AСТ и ALT ниже или равен ВМН, откладывают или навсегда прекращают лечение препаратом ^{Тецентрик} на основании рекомендаций по применению при гепатите без поражения печени.

Предостережение

Каждый раз перед введением осмотрите лекарственное средство наличия механических включений и изменения цвета. Не используйте флакон, если раствор мутный, имеет измененный цвет или содержит видимые механические включения. Флакон не встряхивать.

Приготовление раствора для инфузий :

• выберите соответствующее количество флаконов в зависимости от назначенной дозы;

• наберите необходимый объем препарата ^{Тецентрик} с флакона(ов) с помощью стерильных иглы и шприца;

• разведите до финальной концентрации 3,2–16,8 мг/мл в инфузионном пакете из поливинилхлорида (PVC), полиэтилена (PE) или полиолефина (PO), содержащего 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций;

• препарат следует разводить только 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций;

• смешайте разбавленный раствор путем осторожного переворачивания; не встряхивайте;

• утилизируйте использованные или пустые флаконы препарата ^{Тецентрик} .

Хранение инфузионного раствора

Препарат не содержит консервантов.

Раствор после приготовления следует ввести немедленно. Если разведенный раствор препарата ^{Тецентрик} не введен немедленно, он может сохраняться:

• при комнатной температуре не более 6 часов с момента его приготовления; это включает хранение при комнатной температуре (≤ 25 °C) раствора для инфузии в инфузионных пакетах и время для введения инфузионного раствора;

Или

• в холодильнике при температуре от 2 до 8 С в течение не более 24 часов с момента его приготовления.

Не замораживать. Не стряхивать.

Введение

При первой инфузии препарат следует вводить в течение 60 минут через внутривенную капельницу с встроенным фильтром или без него. Встроенный фильтр должен быть стерильным, апирогенным, с низким уровнем связывания с белками (размер пор 0,2–0,22 микрона). Если первая инфузия хорошо переносится, то все последующие инфузии можно осуществлять в течение 30 минут.

Не вводите другие препараты через ту же капельницу.

Препарат ^{Тецентрик} нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 2616 пациентов с метастатической уртелиальной карциномой, метастатическим НДКРЛ и другими типами опухолей, которые получали препарат ^{Тецентрик} как монотерапию в клинических исследованиях, 49% были в возрасте от 65 лет и 15% были в возрасте от 75 лет.

Из 2421 пациента с НИКРЛ и ОКРЛ, которые получали лечение препаратом ^{Тецентрик} в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в клинических исследованиях, 48% были в возрасте от 65 лет и 10% были в возрасте от 75 лет.

В целом не наблюдалось различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и пациентами младшего возраста.

Нарушение функции почек

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата ^{Тецентрик} не требуется пациентам с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата ^{Тецентрик} не требуется пациентам с нарушением функции печени легкой степени. Нет данных о применении препарата ^{Тецентрик} пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ^{Тецентрика} детям не установлены.

Безопасность и противоопухолевая активность препарата ^{Тецентрик} изучались, однако не были установлены в неконтролируемом многоцентровом многокогортном исследовании с участием 60 детей в возрасте от 7 месяцев. Новые сигналы безопасности не были получены у детей в этом исследовании.

У детей от 12 лет, получавших ^{Тецентрик} в дозе 15 мг/кг с максимальной дозой 1200 мг каждые 3 недели, экспозиция атезолизамаба в равновесном состоянии (AUC) была сравнима с таковой у взрослых пациентов, получавших ^{Тецентрик} в дозе 1200 мг каждые 3 недели, при этом наблюдалась тенденция к уменьшению экспозиции у детей младше 12 лет.

Передозировка

Информации о передозировке препаратом ^{Тецентрик} нет.

Побочные реакции

Нижеследующие клинически значимые побочные реакции описаны более подробно в разделе «Особенности применения», см. «Тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции, инфузионные реакции и осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после ингибирования PD-1/PD-L1».

Поскольку клинические исследования проводят в разных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях препарата нельзя непосредственно сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата и эта частота может не отражать такую на практике.

Данные, описанные в разделе «Особенности применения», отражают экспозицию препарата ^{Тецентрик} как монотерапии у 2616 пациентов в двух рандомизированных, активно контролируемых исследованиях (POPLAR, OAK) и четырех открытых, одногрупповых исследованиях (PCD4989g, IMvigor210, BIRCH, FIR). пациентов с метастатической уртелиальной карциномой, 1636 пациентов с метастатическим НИКРЛ и 456 пациентов с другими разновидностями опухолей. ^{Тецентрик} вводили внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели во всех исследованиях, за исключением PCD4989g. Из 2616 пациентов, которым применяли ^{Тецентрик} как монотерапию, 36% получали лечение более 6 месяцев и 20% - более 12 месяцев. На основе данных, описанных у пациентов, получавших ^{Тецентрик} как монотерапию, наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 20 %) были слабость/aстения (48 %), снижение аппетита (25 %), тошнота (24 %), кашель (22 %) ) и одышка (22%). Кроме того, эти данные отражают экспозицию препарата ^{Тецентрик} как монотерапию в адъювантном режиме у 495 пациентов с НИКРЛ на ранней стадии, включенных в рандомизированное исследование (IMpower010).

Кроме того, данные отражают экспозицию препарата ^{Тецентрик} при применении в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у 2421 пациента с НИКРЛ (N = 2223) или ОКРЛ (N = 198), включенных в пять рандомизированных, активно контролируемых исследований, в том числе IMpower1 , IMpower130 и IMpower133. 53% из 2421 пациента получали ^{Тецентрик} на протяжении более 6 месяцев и 29% – получали ^{Тецентрик} на протяжении более 12 месяцев. У 2421 пациента с НИКРЛ и ОКРЛ, получавших ^{Тецентрик} в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 20 %) были слабость/aстения (49 %), тошнота (38 %), aлопеция (35 %), запор (29%), диарея (28%) и понижение аппетита (27%).

Пациенты с местно распространенной или метастатической уртелиальной карциномой (УК), которым не подходит цисплатинсодержащая химиотерапия

Безопасность применения препарата Тецентрик^® изучалась в исследовании IMvigor 210 (когорта 1), многоцентровом открытом одногрупповом исследовании с участием 119 пациентов с местно распространенной или метастатической УК, которым не подходит цисплатинсодержащая химиотерапия и которые ранее не получали лечение неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. Пациенты получали ^{Тецентрик} внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Медиана продолжительности экспозиции составляла 15 недель (от 0 до 87 недель).

У пяти пациентов (4,2%), получавших лечение препаратом ^{Тецентрик} , наблюдалось одно из нижеследующих явлений, что привело к смерти: сепсис, остановка сердца, инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность или респираторный дистресс-синдром. У еще одного пациента (0,8%) наблюдался герпетический менингоэнцефалит и прогрессирование заболевания к моменту смерти.

Серьезные побочные реакции возникали у 37% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2%) были диарея, кишечная непроходимость, сепсис, острое почечное поражение и почечная недостаточность. Применение препарата ^{Тецентрик} было прекращено у 4,2% пациентов из-за побочных реакций, среди которых были диарея/колит (1,7%), слабость (0,8%), гиперчувствительность (0,8%) и одышка (0,8%). %).

Побочные реакции, которые привели к временной остановке применения ^{Тецентрика} , наблюдались у 35% пациентов, наиболее распространенными среди них (≥ 1%) были кишечная непроходимость, слабость, диарея, инфекция мочевыводящих путей, реакция на инфузионную терапию, кашель, боль в животе. , периферические отеки, гипертермия, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, увеличение уровня креатинина, снижение аппетита, гипонатриемия, боли в спине, зуд и венозные тромбоэмболии.

В таблицах 9 и 10 приведены резюме побочных реакций и патологических изменений лабораторных показателей степени 3–4 соответственно, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Тецентрик} в исследовании IMvigor210 (когорта 1).

Таблица 9

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с УК в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

Побочные реакции	Тецентрик® N=119
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Общие расстройства
Слабость 1	52	8
Периферические отеки 2	17	2
Гипертермия	14	0,8
Расстройства желудочно-кишечного тракта
Диарея 3	24	5
Тошнота	22	2
Рвота	16	0,8
Запор	15	2
Боль в животе 4	15	0,8
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита 5	24	3
Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани
Боли в поясничном/шейном отделе позвоночника	18	3
Артралгия	13
Расстройства кожи и подкожной клетчатки
Зуд 6	18	0,8
Сыпь	17	0,8
Инфекции
Инфекции мочевыводящих путей 7	17	5
Расстройства органов дыхания
Кашель 8	14
Одышка 9	12

¹ Включая слабость, астению, вялость и недомогание.

² Включая отек мошонки, периферический отек, лимфедему и отек.

³ Включая диарею, колиты, частые стулы, аутоиммунный колит.

⁴ Включая боли в животе, боли в эпигастрии, боли внизу и в боковых участках живота.

⁵ Включая снижение аппетита и раннее насыщение.

⁶ Включая сыпь, дерматит, угревая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, эритематозная сыпь, вызывающая зуд, макулярные и папулезные сыпи.

⁷ Включая инфекции мочевыводящих путей бактериального генеза, бактериальный цистит и уросепсис.

⁸ Включая кашель и продуктивный кашель.

⁹ Включая одышку и экспираторную одышку.

Таблица 10

Патологические изменения лабораторных показателей степени 3–4, которые наблюдались у ≥ 1% пациентов с УК в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

Лабораторные показатели, претерпевшие патологические изменения	Степень тяжести 3–4 (%)
Биохимические показатели
Гипонатриемия	15
Гипергликемия	10
Повышение уровня щелочной фосфатазы	7
Увеличение уровня креатинина	5
Гипофосфатемия	4
Увеличение уровня AЛT	4
Увеличение уровня АСТ	4
Гиперкалиемия	3
Гипермагниемия	3
Гипербилирубинемия	3
Со стороны крови
Лимфопения	9
Анемия	7

Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

Немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ)

Адъювантное лечение НИОКР на ранней стадии

Исследование IMpower010

Безопасность применения препарата Тецентрик^® оценивалась в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании IMpower010 адъювантного лечения пациентов с НИОКРЛ стадии IB (опухоли ≥ 4 cм) – IIIA, которым была выполнена полная резекция опухоли и получивших до 4 циклов адъекции. Пациенты получали ^{Тецентрик} по 1200 мг каждые 3 недели (n = 495) в течение 1 года (16 циклов) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Среднее число циклов составило 16 (диапазон: 1–16).

Побочные реакции с летальным исходом возникали у 1,8% пациентов, получавших препарат ^{Тецентрик} , включали полиорганную недостаточность, пневмоторакс, интерстициальную болезнь легких, аритмию, острую сердечную недостаточность, миокардит, нарушение мозгового кровообращения, смерть по неизвестной причине. каждая была у 1 пациента).

Серьезные побочные реакции возникали у 18% пациентов, получавших ^{Тецентрик} . Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (>1%) были пневмония (1,8%), пневмонит (1,6%) и повышение температуры тела (1,2%).

Препарат ^{Тецентрик} был отменен из-за побочных реакций 18% пациентов ; наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 1%), которые привели к преждевременной отмене ^{Тецентрика} , были пневмонит (2,2%), гипотиреоз (1,6%), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (1,4%), артралгия. (1%) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (1%).

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения препаратом ^{Тецентрик} , возникали у 29% пациентов; наиболее распространенными (>1%) были сыпь (3%), гипертиреоз (2,8%), гипотиреоз (1,6%), повышение уровня AСТ (1,6%), повышение температуры тела (1,6%), повышение уровня АЛТ (1,4%), инфекция верхних дыхательных путей (1,4%), головные боли (1,2%), периферическая нейропатия (1,2%) и пневмония (1,2%).

В таблицах 11 и 12 приведены резюме побочных реакций и отклонений отдельных лабораторных показателей у пациентов, получавших препарат ^{Тецентрик} в исследовании IMpower010.

Таблица 11

Побочные реакции, которые возникали у ≥ 10% пациентов с НИОКР на ранней стадии, получавших препарат ^{Тецентрик} в исследовании IMpower010

Побочная реакция*		Тецентрик® N=495				Лучшее поддерживающее лечение N=495
		Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)			Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь 1		17	1,2			1,4
Зуд		10	0,6
Со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз 2	14			0,6

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Кашель 3	16	11
Общие нарушения
Повышение температуры 4	14	0,8	2,2	0,2
Слабость 5	14	0,6	5	0,2
Со стороны нервной системы
Периферическая нейропатия 4	12	0,4	7	0,2
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Костно-мышечная боль 7	14	0,8	9	0,2
Артралгия 8	11	0,6	6

* Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

¹ Включая сыпь, дерматит, генитальную сыпь, шелушение кожи, пятнисто-папулезную сыпь, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, красный плоский лишай, астеототическую экзему, эксфолиативный дерматит, синдром ладонно-подошовной эритродизезы, , токсикодермию, акнеформный дерматит

² Включая гипотиреоз, аутоиммунный гипотиреоз, первичный гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона в крови.

³ Продуктивный кашель, синдром кашля верхних дыхательных путей, кашель.

⁴ Включая лихорадку, повышение температуры, гипертермию.

⁵ Включая слабость, астению.

⁶ Включая парестезию, периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипоэстезию, полинейропатию, дизестезию, невралгию, аксональную нейропатию.

⁷ Включая миалгию, боли в костях, боли в спине, боли в позвоночнике, мышечно-скелетные боли в груди, боли в конечностях, боли в шее, боли в груди некардиального происхождения, костно-мышечный дискомфорт, костно-м' язвенная скованность, костно-мышечная боль.

⁸ Включая артралгию, артрит.

Таблица 12

Отклонения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем у ≥ 20% пациентов с НИОКР на ранней стадии, получавших препарат ^{Тецентрик} в исследовании IMpower010

Отклонение лабораторных показателей 1	Тецентрик ®2		Лучшее поддерживающее лечение 2
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Повышение уровня АСТ	34	2,5	18
Повышение уровня АЛТ	30	3,3	19	0,4
Гиперкалиемия	24	3,5	15	2,5
Повышение уровня креатинина в крови	31	0,2	23	0,2

¹ Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0, за исключением повышения уровня креатинина, которое только включало пациентов с повышением уровня креатинина на основе определения верхнего предела нормы для явлений степени 1 (NCI CTCAE, версия 5.0).

² Знаменатели, используемые для расчета частоты, варьировали от 78–480 для группы лучшего поддерживающего лечения до 483 для группы атезолизумаба, для всех интересующих тестов на основе количества пациентов с исходным значением и по крайней мере одним значением после лечения.

Метастатический НИОКР без предварительной химиотерапии

Исследование IMpower110

Безопасность препарата ^{Тецентрик} изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower110 с участием 549 пациентов с НИОКРЛ IV стадии, ранее не получавших химиотерапию, в том числе пациентов с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK. Пациенты получали ^{Тецентрик} по 1200 мг каждые 3 недели (n=286) или химиотерапию на основе препаратов платины, в состав которой входили карбоплатин или цисплатин, в комбинации с пеметрекседом или гемцитабином (n=263) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой. В исследование IMpower110 были включены пациенты, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (PD-L1-окрашенные опухолевые клетки ≥ 1% или PD-L1-окрашенные иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль, покрывают ≥ 1% площади опухоли). Медиана продолжительности лечения препаратом ^{Тецентрик} составляла 5,3 месяца (0–33 месяца).

Побочные реакции с летальным исходом возникали у 3,8% пациентов, получавших ^{Тецентрик} ; среди них летальные случаи (о которых сообщено как о смерти по невыясненной причине и смерти по неизвестной причине), аспирация, хроническое обструктивное заболевание легких, легочная эмболия, острый инфаркт миокарда, остановка сердечной деятельности, механическая непроходимость кишечника, сепсис и окклюзия устройства (каждая реакция возникала у 1 пациента).

Серьезные побочные реакции возникали у 28% пациентов, получавших ^{Тецентрик} . Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (>2%) были пневмония (2,8%), хроническое обструктивное заболевание легких (2,1%) и пневмонит (2,1%).

Лечение препаратом ^{Тецентрик} было прекращено из-за побочных реакций у 6% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 2 пациентов), которые привели к отмене препарата ^{Тецентрик} , были периферическая нейропатия и пневмонит.

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения препаратом ^{Тецентрик} , возникали у 26% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями (> 1%) были повышение уровня AЛT (2,1%), повышение уровня AСТ (2,1%), пневмонит (2,1%), повышение температуры тела (1,4%), пневмония (1,4%) и инфекции верхних дыхательных путей (1,4%).

В таблицах 13 и 14 приведены резюме побочных реакций и отклонений от нормы отдельных лабораторных показателей у пациентов, получавших ^{Тецентрик} в исследовании IMpower110.

Таблица 13

Побочные реакции, возникающие у ≥ 10% пациентов с НИОКРЛ, получавших ^{Тецентрик} в исследовании IMpower110

Побочная реакция	Тецентрик® (n=286)		Химиотерапия на основе препаратов платины (n=263)
	Все степени тяжести* (%)	Степень тяжести 3–4* (%)	Все степени тяжести* (%)	Степень тяжести 3–4* (%)
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота	14	0,3	34	1,9
Запор	12	1,0	22	0,8
Диарея	11	12	0,8
Системные нарушения
Утомляемость/астения	25	1,4	34	4,2
Повышение температуры	14	9	0,4
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Одышка	14	0,7	10
Кашель	12	0,3	10
Нарушение обмена веществ и питания
Снижение аппетита	15	0,7	19

Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

Таблица 14

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с начальным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов, получавших ^{Тецентрик} в исследовании IMpower110

Патологическое изменение лабораторного показателя	Тецентрик®		Химиотерапия на основе препаратов платины
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Гематологические характеристики
Анемия	69	1,8	94	20
Лимфопения	47	9	59	17
Биохимические показатели
Гипоальбуминемия	48	0,4	39	2
Повышение уровня щелочной фосфатазы	46	2,5	42	1,2
Гипонатриемия	44	9	36	7
Повышение уровня АЛТ	38	3,2	32	0,8
Повышение уровня АСТ	36	3,2	32	0,8
Гиперкалиемия	29	3,9	36	2,7
Гипокальциемия	24	1,4	24	2,7
Повышение уровня креатинина в крови	24	0,7	33	1,5
Гипофосфатемия	23	3,6	21	2

Частота каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных исследований по меньшей мере одного обследования во время клинического испытания IMpower110: Тецентрик^® (диапазон: 278–281), химиотерапия на основе препаратов платины (диапазон: 256–260). Оценка NCI CTCAE, версия 4.0. Повышение уровня креатинина в крови относится только к пациентам с результатами испытания выше диапазона нормы.

Исследование IMpower150

Безопасность лечения препаратом ^{Тецентрик} в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower150, в котором 393 пациента с метастатическим неплоскоклеточным ^НДКРЛ , которые ранее не получали химии. /кг), паклитакселом (175 мг/м ² или 200 мг/м ² ) и карбоплатином (AUC 6 мг/мл/мин) внутривенно каждые 3 недели максимально в течение 4 или 6 циклов с последующим применением препарата ^{Тецентрик} в дозе 1200 мг и бевацизумаба (15 мг/кг) внутривенно каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Медиана длительности экспозиции препарата ^{Тецентрик} составила 8,3 месяца у пациентов, получавших ^{Тецентрик} вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином.

Побочные реакции с летальным исходом наблюдались у 6% пациентов, получавших ^{Тецентрик} , и включали: кровохарканье, фебрильную нейтропению, легочную эмболию, легочное кровотечение, смерть, остановку сердца, острое нарушение мозгового кровообращения, пневмонию, аспираций внутричерепное кровотечение, абдоминальный ишемический синдром, кишечную ишемию, кишечную непроходимость и расслоение аорты.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 44% пациентов. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (>2%) были фебрильная нейтропения, пневмония, диарея и кровохарканье.

Лечение препаратом ^{Тецентрик} было прекращено из-за побочных реакций у 15% пациентов. Наиболее распространенной побочной реакцией, которая приводила к отмене препарата ^{Тецентрик} , был пневмонит (1,8%).

Побочные реакции приводили к прерыванию лечения препаратом ^{Тецентрик} у 48% пациентов; наиболее распространенными (>1%) были нейтропения, тромбоцитопения, слабость/астения, диарея, гипотиреоз, анемия, пневмония, повышение температуры, гипертиреоз, фебрильная нейтропения, повышенный уровень AЛT, одышка, дегидратация и протеинурия.

В таблицах 15 и 16 резюмированы побочные реакции и патологические изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших ^{Тецентрик} вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в исследовании IMpower150.

Таблица 15

Побочные реакции, которые наблюдались у ≥ 15% пациентов, получавших ^{Тецентрик} в исследовании IMpower150

Побочные реакции	Тецентрик® Плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин, N=393		Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин N = 394
	Все ступени* (%)	Все ступени 3–4* (%)	Все ступени* (%)	Все ступени 3–4* (%)
Со стороны нервной системы
Нейропатия 1	56	3	47	3
Головная боль	16	0,8	13
Общие расстройства
Слабость/Астения	50	6	46	6
Повышение температуры	19	0,3	9	0,5
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Алопеция	48	46
Сыпь 2	23	2	10	0,3
Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани
Миалгия/боль 3	42	3	34	2
Артралгия	26	1	22	1
Расстройства желудочно-кишечного тракта
Тошнота	39	4	32	2
Диарея 4	33	6	25	0,5
Запор	30	0,3	23	0,3
Рвота	19	2	18	1
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита	29	4	21	0,8
Сосудистые расстройства
Артериальная гипертензия	25	9	22	8
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Кашель	20	0,8	19	0,3
Носовое кровотечение	17	1	22	0,3
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Протеинурия 5	16	3	15	3

Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0

¹ Включая периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипостезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию.

² Включая сыпь, пятнисто-папулезную сыпь, медикаментозную сыпь, экзему, астеототическую экзему, дерматит, контактный дерматит, эритематозную сыпь, пятнистую сыпь, сыпь со зудом, себорейный дерматит, псориазоформ.

³ Включая боль в конечностях, костно-мышечную боль в грудной клетке, костно-мышечный дискомфорт, боли в шее, боли в спине, миалгию и боли в костях.

⁴ Включая диарею, гастроэнтерит, колит, eнтероколит.

⁵ Данные приведены с использованием терминов преимущественного использования, поскольку не проводился системный сбор лабораторных данных по протеинурии.

Таблица 16

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов, получавших ^{Тецентрик} в исследовании IMpower150

Патологическое изменение лабораторного показателя	Тецентрик ® Плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин		Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Биохимическое исследование
Гипергликемия	61	60
Повышение уровня азота мочевины в крови	52	NA 1	44	NA 1
Гипомагниемия	42	2	36	1
Гипоальбуминемия	40	3	31	2
Повышение уровня АСТ	40	4	28	0,8
Гипонатриемия	38	10	36	9
Повышение уровня щелочной фосфатазы	37	2	32	1
Повышение уровня AЛT	37	6	28	0,5
Повышение уровня тиреотропного гормона	30	NA 1	20	NA 1
Гиперкалиемия	28	3	25	2
Повышение уровня креатинина	28	1	19	2
Гипокальциемия	26	3	21	3
Гипофосфатемия	25	4	18	4
Гипокалиемия	23	7	14	4
Гиперфосфатемия	25	N/A 1	19	N/A 1
Со стороны крови
Анемия	83	10	83	9
Нейтропения	52	31	45	26
Лимфопения	48	17	38	13

Частота каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных обследований в начале исследования и по меньшей мере одного обследования во время исследования: ^{Тецентрик} вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином, диапазон 337–380; бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин, диапазон: 337-382. Оценка NCI CTCAE, версия 4.0.

¹ NA – не применимо. В критериях NCI CTCAE не определено 3–4 степени для этих патологических изменений лабораторного показателя.

Исследование IMpower130

Безопасность препарата ^{Тецентрик} в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином оценивалась в исследовании IMpower130 – многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании, в котором 473 пациентам с метастатическим неплоскоклеточным ^НИКР0 , и карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин внутривенно в день 1 и паклитаксел, связанный с белком, по 100 мг/м ² внутривенно в дни 1, 8 и 15 каждого 21-дневного цикла максимум в течение 4 или 6 циклов с последующим применением препарата ^{Тецентрик} по 1200 мг внутривенно каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. У 55% пациентов из тех, кто получал препарат ^{Тецентрик} , продолжительность лечения составляла 6 месяцев или больше, а у 3,5% - более одного года.

У 5,3% пациентов, получавших ^{Тецентрик} , возникли летальные побочные реакции, включавшие пневмонию (1,1%), легочную эмболию (0,8%), инфаркт миокарда (0,6%), остановку сердца (0, 4%), пневмонит (0,4%), сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис, аспирацию, респираторный дистресс, остановку сердца и дыхания, желудочковую тахикардию, смерть (без дополнительного уточнения) и цирроз печени (по 0,2% на каждый побочную реакцию).

Серьезные побочные реакции возникли у 51% пациентов, получавших ^{Тецентрик} . Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (≥ 2%) были пневмония (6%), диарея (3%), инфекции легких (3%), легочная эмболия (3%), обострение хронического обструктивного заболевания легких (2,5%), одышка (2,3%) и фебрильная нейтропения (1,9%).

Лечение препаратом ^{Тецентрик} было преждевременно прекращено из-за побочных реакций у 13% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к преждевременному прекращению терапии, были пневмония (0,8%), легочная эмболия (0,8%), слабость (0,6%), одышка (0,6%), пневмонит (0, 6%), нейтропения (0,4%), тошнота (0,4%), почечная недостаточность (0,4%), остановка сердца (0,4%) и септический шок (0,4%).

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения препаратом ^{Тецентрик} , возникли у 62% пациентов; наиболее распространенными (> 1%) были нейтропения, тромбоцитопения, aнемия, диарея, слабость/астения, пневмония, одышка, пневмонит, повышение температуры тела, тошнота, острая почечная недостаточность, рвота, легочная эмболия, артралгия, инфузия обострение хронического обструктивного заболевания легких, дегидратация и гипокалиемия.

В таблицах 17 и 18 указано резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у пациентов, получавших ^{Тецентрик} с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином в исследовании IMpower130.

Таблица 17

Побочные реакции, возникшие у ≥ 20% пациентов с НИОКРЛ, получавших ^{Тецентрик} в исследовании IMpower130

Побочные реакции	Тецентрик ® , паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин (n = 473)		Паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин (n=232)
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Общие расстройства
Слабость/Астения	61	11	60	8
Расстройства желудочно-кишечного тракта
Тошнота	50	3,4	46	2,2
Диарея 1	43	6	32	6
Запор	36	1,1	31
Рвота	27	2,7	19	2,2
Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани
Миалгия/боль 2	38	3	22	0,4
Неврологические расстройства
Нейропатия 3	33	2,5	28	2,2
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Одышка 4	32	4,9	25	1,3
Кашель	27	0,6	17
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Алопеция	32	27
Сыпь 5	20	0,6	11	0,9
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита	30	2,1	26	2,2

Оценка NCI CTCAE, версия 4.0.

¹ Включает диарею, колит и гастроэнтерит.

² Включает боль в спине, боли в конечностях, миалгию, мышечно-скелетную боль в груди, боли в костях, боли в шее и мышечно-скелетный дискомфорт.

³ Включает периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипестезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию.

⁴ Включает одышку, одышку при физической нагрузке и хрипы.

⁵ Включает сыпь, пятнисто-папулезную сыпь, экзему, сыпь со зудом, эритематозную сыпь, дерматит, контактный дерматит, медикаментозную сыпь, себорейный дерматит и макулярную сыпь.

Таблица 18

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов, получавших ^{Тецентрик} в исследовании IMpower130

Патологическое изменение лабораторного показателя	Тецентрик ® , паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин (n = 473)		Паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин (n=232)
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Со стороны крови
Анемия	92	33	87	25
Нейтропения	75	50	67	39
Tромбоцитопения	73	19	59	13
Лимфопения	71	23	61	16
Биохимическое исследование
Гипергликемия	75	8	66	8
Гипомагниемия	50	3,4	42	3,2
Гипонатриемия	37	9	28	7
Гипоальбуминемия	35	1,3	31
Повышение уровня AЛT	31	2,8	24	3,9
Гипокальциемия	31	2,6	27	1,8
Гипофосфатемия	29	6	20	3,2
Повышение уровня AСТ	28	2,2	24	1,8
Повышение уровня тиреотропного гормона	26	NA 1	5	NA 1
Гипокалиемия	26	6	24	4,4
Повышение уровня щелочной фосфатазы	25	2,6	22	1,3
Повышение уровня креатинина	23	2,8	16	0,4
Гиперфосфатемия	21	NA 1	13	NA 1

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных обследований в начале исследования и по меньшей мере одного обследования во время исследования: ^{Тецентрик} вместе с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином, диапазон 423–467; паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин, диапазон: 218–229. Оценка NCI CTCAE, версия 4.0.

¹ NA – не применимо. NCI CTCAE не предполагает определения степени тяжести 3-4 для этих патологических изменений лабораторных показателей.

Ранее леченный метастатический НИОКРЛ

Безопасность применения препарата Тецентрик^® изучалась в исследовании OAK, многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании с участием пациентов с метастатическим НИОКР, у которых наблюдалось прогрессирование во время или после получения режима платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1. В общей сложности 609 пациентов получали ^{Тецентрик} внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности, рентгенологического или клинического прогрессирования или доцетаксел (n = 578) 75 мг/м ² внутривенно каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. В исследование не были включены пациенты с активным или предшествующим аутоиммунным заболеванием или с заболеваниями, нуждающимися в применении системных кортикостероидов. Характеристики популяции исследования: медиана возраста 63 года (от 25 до 85 лет), 46% – в возрасте от 65 лет, 62% – мужского пола, 71% – европеоидной расы, 20% – азиаты, 68% – раньше курили, 16% – курильщики и 63% имели оценку 1 общего состояния по шкале ECOG. Медиана продолжительности экспозиции составляла 3,4 месяца (от 0 до 26 месяцев) у пациентов, получавших ^{Тецентрик} , и 2,1 месяца (от 0 до 23 месяцев) у пациентов, получавших лечение доцетакселом.

Побочные реакции с летальным исходом наблюдались у 1,6% пациентов и включали пневмонию, сепсис, септический шок, одышку, легочное кровотечение, внезапную смерть, ишемию миокарда или почечную недостаточность.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 33,5% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (>1%) были пневмония, сепсис, одышка, плевральный выпот, легочная эмболия, повышение температуры и инфекция дыхательных путей.

Лечение препаратом ^{Тецентрик} было прекращено из-за побочных реакций у 8% пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата ^{Тецентрик} , были слабость, инфекции и одышка. Побочные реакции приводили к прерыванию лечения препаратом ^{Тецентрик} у 25% пациентов; наиболее распространенными (>1%) были пневмония, патологические изменения показателей функциональных проб печени, одышка, слабость, повышение температуры и боли в спине.

В таблицах 19 и 20 приведены резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей соответственно, наблюдавшихся в исследовании OAK.

Таблица 19

Побочные реакции, которые наблюдались у ≥ 10% пациентов с НИОКРЛ, получавших ^{Тецентрик} в исследовании OAK

Побочная реакция	Тецентрик® 1200 мг каждые 3 недели n=609		Доцетаксел 75 мг/м 2 каждые 3 недели n=578
	Все ступени (%)	Степень 3–4 (%)	Все ступени (%)	Степень 3–4 (%)
Общие расстройства
Слабость/астения 1	44	4	53	6
Повышение температуры	18	13
Со стороны дыхательной системы
Кашель 2	26	21
Одышка	22	2,8	21	2,6
Со стороны костно-мышечной системы
Миалгия/боль 3	20	1,3	20
Артралгия	12	0,5	10	0,2
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита	23	24	1,6
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота	18	23
Запор	18	14
Диарея	16	24	2
Со стороны кожи
Сыпь 4	12	10

Определение степени по NCI CTCAE версия, 4.0.

¹ Включая слабость и астению.

² Включая кашель и кашель при физической нагрузке.

³ Включая костно-мышечную боль, костно-мышечную скованность, костно-мышечную боль в груди, миалгию.

⁴ Включая сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, сыпь, с зудом, пустулезную сыпь, пемфигоид.

Таблица 20

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов с НДКРЛ, получавших ^{Тецентрик} в исследовании OAK

Патологическое изменение лабораторного показателя	Тецентрик® 1200 мг каждые 3 недели		Доцетаксел 75 мг/м 2 каждые 3 недели
Степень	Все ступени (%)	Степень 3–4 (%)	Все ступени (%)	Степень 3–4 (%)
Биохимическое исследование
Гипоальбуминемия	48	4	50	3
Гипонатриемия	42	7	31	6
Повышение уровня щелочной фосфатазы	39	2	25	1
Повышение уровня AСТ	31	3	16	0,5
Повышение уровня AЛT	27	3	14	0,5
Гипофосфатемия	27	5	23	4
Гипомагниемия	26	1	21	1
Повышение уровня креатинина	23	2	16	1
Со стороны крови
Анемия	67	3	82	7
Лимфоцитопения	49	14	60	21

Частота каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты определения лабораторного показателя как на исходном уровне, так и по крайней мере одного определения во время исследования: ^{Тецентрик} (диапазон: 546-585) и доцетаксел (диапазон: 532-560). Определение степени по NCI CTCAE, версия 4.0.

Мелкоклеточный рак легких (ГКРЛ)

Безопасность препарата ^{Тецентрик} в комбинации с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133 - рандомизированном многоцентровом двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором 198 пациентов с ПС-ДКРЛ получали ^{Тецентрик} 0 мг/1 и этопозид 100 мг/м ² внутривенно в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 циклов с последующим применением препарата ^{Тецентрик} по 1200 мг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Из 198 пациентов, получавших ^{Тецентрик} , 32% получали лечение в течение 6 месяцев или дольше и 12% – в течение 12 месяцев или дольше.

Побочные реакции с летальным исходом возникали у 2% пациентов, получавших ^{Тецентрик} и включали пневмонию, дыхательную недостаточность, нейтропению и смерть (по одному летальному случаю для каждой побочной реакции).

Серьезные побочные реакции возникали у 37% пациентов, получавших ^{Тецентрик} . Серьезными побочными реакциями, возникающими у >2% пациентов, были пневмония (4,5%), нейтропения (3,5%), фебрильная нейтропения (2,5%) и тромбоцитопения (2,5%).

Лечение препаратом ^{Тецентрик} было прекращено из-за побочных реакций у 11% пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, повлекшей полную отмену препарата у >2% пациентов, была инфузионная реакция (2,5%).

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения препаратом ^{Тецентрик} , возникали у 59% пациентов; наиболее распространенными из них (>1%) были нейтропения (22%), анемия (9%), лейкопения (7%), тромбоцитопения (5%), слабость (4%), инфузионные реакции (3,5%), пневмония. (2%), фебрильная нейтропения (1,5%), повышение уровня АЛТ (1,5%) и тошнота (1,5%).

В таблицах 21 и 22 приведены резюме побочных реакций и патологических изменений лабораторных показателей соответственно у пациентов, получавших ^{Тецентрик} с карбоплатином и этопозидом в исследовании IMpower133.

Таблица 21

Побочные реакции, возникающие у ≥20% пациентов с ОКРЛ, получавших ^{Тецентрик} в исследовании IMpower133

Побочные реакции	Тецентрик в комбинации с карбоплатином и этопозидом (N=198)		Плацебо в сочетании с карбоплатином и этопозидом (N=196)
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Общие расстройства
Слабость/астения	39	5	33	3
Желудочно-кишечные расстройства
Тошнота	38	1	33	1
Запор	26	1	30	1
Рвота	20	2	17	3
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Алопеция	37	35
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита	27	1	18

Определение степени по NCI CTCAE, версия 4.0.

Таблица 22

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов с ОКРБ, в исследовании IMpower133

Патологическое изменение лабораторного показателя	Тецентрик в комбинации с карбоплатином и этопозидом		Плацебо в сочетании с карбоплатином и этопозидом
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3–4 (%)
Со стороны крови
Анемия	94	17	93	19
Нейтропения	73	45	76	48
Tромбоцитопения	58	20	53	17
Лимфопения	46	14	38	11
Биохимическое исследование
Гипергликемия	67	10	65	8
Повышение уровня щелочной фосфатазы	38	1	35	2
Гипонатриемия	34	15	33	11
Гипоальбуминемия	32	1	30
Снижение уровня тиреостимулирующего гормона	28	NA 1	15	NA 1
Гипомагниемия	31	5	35	6
Гипокальциемия	26	3	28	5
Повышение уровня AЛT	26	3	31	1
Повышение уровня AСТ	22	1	21	2
Повышение уровня креатинина в крови	22	4	15	1
Гиперфосфатемия	21	NA 1	23	NA 1
Повышение уровня тиреостимулирующего гормона	21	NA 1	7	NA 1

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты определения лабораторного показателя как на исходном уровне, так и по крайней мере одного определения во время исследования: ^{Тецентрик} (диапазон: 181-193); плацебо (диапазон: 181–196). Определение степени по NCI CTCAE, версия 4.0.

¹ NA – не применимо. В критерии NCI CTCAE версии 4.0 не включены эти патологические конфигурации лабораторного показателя.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Безопасность препарата ^{Тецентрик} в комбинации с бевацизумабом изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMbrave150 у пациентов с местно распространенной или метастатической и/или неоперабельной ГЦК, не получавших предварительного системного лечения. Пациенты получали ^{Тецентрик} по 1200 мг внутривенно с последующим применением бевацизумаба 15 мг/кг (n = 329) в тот же день каждые 3 недели до потери клинической пользы или развития неприемлемой токсичности или сорафениб по 400 мг (n = 156) перорально два раза. сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Медиана длительности применения ^{Тецентрика} составляла 7,4 месяца (диапазон: 0–16 месяцев) и бевацизумаба – 6,9 месяца (диапазон: 0–16 месяцев).

Побочные реакции с летальным исходом возникали у 4,6% пациентов, применявших ^{Тецентрик} и бевацизумаб. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к летальному исходу, были желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из расширенных вен пищевода (1,2%) и инфекции (1,2%). Серьезные побочные реакции возникали у 38% пациентов, получавших ^{Тецентрик} и бевацизумаб. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (≥2%) были желудочно-кишечное кровотечение (7%), инфекции (6%) и повышение температуры тела (2,1%).

Побочные реакции, которые привели к преждевременной отмене препарата ^{Тецентрик} , возникали у 9% пациентов группы применения препарата ^{Тецентрик} и бевацизумаба. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к отмене препарата ^{Тецентрик} , были кровотечение (1,2%), в том числе желудочно-кишечное, субарахноидальное и легочные кровотечения; повышение уровня трансаминаз или билирубина (1,2%); инфузионные реакции/синдром высвобождения цитокинов (0,9%) и аутоиммунный гепатит (0,6%).

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения препаратом ^{Тецентрик} , возникали у 41% пациентов группы применения препарата ^{Тецентрик} и бевацизумаба; наиболее распространенными (≥2%) были отклонения лабораторных показателей функции печени, в том числе повышение уровня трансаминаз, билирубина или щелочной фосфатазы (8%), инфекции (6%), желудочно-кишечные кровотечения (3,6%), тромбоцитопения/уменьшение числа тромбоцитов (3,6%), гипертиреоз (2,7%) и повышение температуры (2,1%).

Иммуноопосредованные побочные реакции, требовавшие системной терапии кортикостероидами, возникали у 12% пациентов группы применения препарата ^{Тецентрик} и бевацизумаба.

В таблицах 23 и 24 соответственно приведены резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у пациентов, получавших ^{Тецентрик} и бевацизумаб в исследовании IMbrave150.

Таблица 23

Побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов с ГЦК, получавших препарат ^{Тецентрик} в исследовании IMbrave150

Побочные реакции	Тецентрик в комбинации с бевацизумабом (n=329)		Сорафениб (n=156)
	Все степени тяжести 2 (%)	Степень тяжести 3–4 2 (%)	Все степени тяжести 2 (%)	Степень тяжести 3–4 2 (%)
Со стороны сосудистой системы
Артериальная гипертензия	30	15	24	12
Системные нарушения и состояние в месте введения
Утомляемость/астения 1	26	2	32	6
Повышение температуры	18	10
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Протеинурия	20	3	7	0,6
Обследование
Снижение массы тела	11	10
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Зуд	19	10
Сыпь	12	17	2,6
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея	19	1,8	49	5
Запор	13	14
Боль в животе	12	17
Тошнота	12	16
Рвота	10	8
Нарушение обмена веществ и питания
Снижение аппетита	18	1,2	24	3,8
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Кашель	12	10
Носовое кровотечение	10	4,5
Травмы, отравления и усложнение процедур
Инфузионные реакции	11	2,4

¹ Включая утомляемость и астению.

² Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

Таблица 24

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с начальным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов, получавших ^{Тецентрик} в исследовании IMbrave150

Патологическое изменение лабораторного показателя	Тецентрик в комбинации с бевацизумабом (n = 329)		Сорафениб (n=156)
	Все степени тяжести 1 (%)	Степень тяжести 3–4 1 (%)	Все степени тяжести 1 (%)	Степень тяжести 3–4 1 (%)
Биохимические показатели
Повышение уровня АСТ	86	16	90	16
Повышение уровня щелочной фосфатазы	70	4	76	4,6
Повышение уровня АЛТ	62	8	70	4,6
Снижение уровня альбумина	60	1,5	54	0,7
Снижение уровня натрия	54	13	49	9
Повышение уровня глюкозы	48	9	43	4,6
Снижение уровня кальция	30	0,3	35	1,3
Снижение уровня фосфора	26	4,7	58	16
Повышение уровня калия	23	1,9	16	2
Гипомагниемия	22	22
Гематологические характеристики
Уменьшение числа тромбоцитов	68	7	63	4,6
Уменьшение числа лимфоцитов	62	13	58	11
Снижение уровня гемоглобина	58	3,1	62	3,9
Увеличение уровня билирубина	57	8	59	14
Уменьшение числа лейкоцитов	32	3,4	29	1,3
Уменьшение числа нейтрофилов	23	2,3	16	1,1

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеется результат теста на начальном уровне и по меньшей мере один результат во время исследования: ^{Тецентрик} плюс бевацизумаб (222–323) и сорафениб (90–153).

¹ Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Выявление образования антител существенно зависит от чувствительности и специфичности метода. Кроме того, на наблюдаемую частоту обнаружения антител (включая нейтрализующие антитела) могут влиять несколько факторов, включая особенности метода, обработка образцов, время отбора образцов, сопутствующее применение других лекарственных средств и основное заболевание. Учитывая эти причины, сравнение частоты обнаружения антител к атезолизумабу в вышеописанных исследованиях с частотой обнаружения антител в других исследованиях или для других лекарственных средств может привести к некорректным выводам.

Из 111 участников исследования IMvigor210 (когорта 1) у 48% пациентов были получены положительные результаты теста на антитела (АД) к лекарственному средству, появившимся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. У пациентов, у которых были получены положительные результаты теста на АД к лекарственному средству, появившимся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизамаба. Наличие АД к лекарственному средству не оказывало клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 565 пациентов с НИОКРЛ в исследовании OAK у 30% были получены положительные результаты теста на антитела (АД) к лекарственному средству, появившимся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Медиана времени до образования АД в лекарственное средство составляла 3 недели. Неизвестно, способны ли эти АД к лекарственному средству связываться с атезолизм и нейтрализовать его. У пациентов с положительными результатами теста на АД к лекарственному средству, появившимся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизамаба. Результаты поисковых анализов показали, что в подгруппе пациентов, у которых были обнаружены АД к лекарственному средству на неделе 4 (21%; 118/560), эффективность атезолизамаба была ниже (влияние на общую выживаемость) по сравнению с пациентами с отрицательными результатами теста на АД до Появившиеся во время лечения лекарственного средства на неделе 4. Наличие АД к лекарственному средству не оказывало клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 487 пациентов с НИОКРЛ, обследованных на АД к лекарственному средству и получавших атезолизумаб в исследовании IMpower010, у 31% (n = 152) были получены положительные результаты теста на АД, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Из 241 пациента в популяции II–IIIA стадии с РD-L1 SP263 ≥ 1% опухолевых клеток в 28% (n = 67) были получены положительные результаты теста на АД, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. У пациентов, у которых были получены положительные результаты теста на АД к лекарственному средству, появившимся во время лечения, наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизамаба по сравнению с пациентами, у которых был получен отрицательный результат на АД к лекарственному средству. Число пациентов и событий выживаемости без заболевания в подгруппе пациентов, у которых были получены положительные результаты теста на АД к лекарственному средству (19%; 39/207 до 7 недели), было недостаточным для того, чтобы определить, изменяют ли АД к лекарственному средству эффективность атезолизамаба. Наличие АД к лекарственному средству не оказывало клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 364 пациентов с НИКРЛ, которые получали ^{Тецентрик} плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин и были обследованы в отношении АД к лекарственному средству в исследовании IMpower150, 36% (n = 132) имели положительный результат теста на АД в лекарственном средстве в одной в нескольких временных точках после применения и 83% из этих 132 пациентов имели положительный результат на АД к лекарственному средству до получения второй дозы атезолизамаба. Неизвестно, способны ли эти связующие АД к лекарственному средству нейтрализовать атезолизумаб. У пациентов с положительными результатами теста на АД к лекарственному средству, появившимся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизмаба по сравнению с пациентами с отрицательными результатами теста. Наличие АД к лекарственному средству не оказывало клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 315 пациентов с ГЦК, получавших ^{Тецентрик} плюс бевацизумаб и обследованных в отношении АД к лекарственному средству в исследовании IMbrave150, 28% (n = 88) имели положительный результат теста на АД к лекарственному средству в одной временной точке или в нескольких временных точках. применение и у 66% (58/88) из этих 88 пациентов АД к лекарственному средству были обнаружены до получения третьей дозы препарата ^{Тецентрик} . Неизвестно, способны ли эти связующие АД к лекарственному средству нейтрализовать атезолизумаб. У пациентов с положительными результатами теста на АД к лекарственному средству, появившимся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизамаба по сравнению с пациентами, у которых не были обнаружены АД к лекарственному средству. Поисковый анализ показал, что у подгруппы пациентов, у которых не было обнаружено АД к лекарственному средству до 6 недели (20%; 58/288), наблюдалась меньшая эффективность (влияние на общую выживаемость) по сравнению с пациентами, у которых не были обнаружены АД к лекарственному средству во время лечения до 6 нед. Наличие АД к лекарственному средству не оказывало клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Срок годности

3 года

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не стряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 20 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины