ИМФИНЗИ

Состав

Действующее вещество: дурвалумаб;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 50 мг дурвалумаба;

1 флакон из 2,4 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 120 мг дурвалумаба;

1 флакон из 10 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 500 мг дурвалумаба;

Другие составляющие: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до светло-желтого цвета, свободный или практически свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства, моноклональные антитела. Код ATX L01X C28.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизмы действия

Экспрессия лиганда запрограммированной смерти клеток 1-го типа (PD-L1) индуцируется воспалительными сигналами (например, гамма-интерферонами) и может происходить как на опухолевых клетках, так и на опухолеассоциированных иммунных клетках по микроокружению опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток за счет взаимодействия с рецепторами PD-1 и CD80 (B7.1). Связываясь с этими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов.

Дурвалумаб – это человеческий иммуноглобулин G1 каппа (IgG1K), моноклональное антитело, которое связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с PD-1 или CD80 (В7.1). Блокада взаимодействий PD-L1/PD-1 и PD-L1/CD80 прекращает подавление иммунных реакций и при этом не индуцирует антителозависимую клетоопосредованную цитотоксичность (АЗКЦ).

Блокада дурвалумабом PD-L1 приводила к усилению активации Т-клеток в исследованиях in vitro и уменьшала размеры опухоли у мышей с пересаженной от человека опухолью и на моделях с иммуноклеточными ксенотрансплантатами.

Клинические исследования

Уротелиальная карцинома

Эффективность ИМФИНЗИ оценивали в когорте лечения уротелиальной карциномы в исследовании Study 1108 (NCT01693562) - многоцентровом, многокогортном, открытом клиническом исследовании. В исследовании Study 1108 принимали участие 182 пациента с местнораспространенной или метастатической уртелиальной карциномой. У этих пациентов отмечалось прогрессирование заболевания во время химиотерапии на основе препаратов платины или после нее, включая прогрессию в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. Эти пациенты приступили к лечению лекарственным средством ИМФИНЗИ по меньшей мере за 13 недель до момента прекращения сбора данных. В исследование не включали пациентов с иммунодефицитными состояниями в анамнезе; заболеваниями, требующими применения системных иммуносупрессоров (кортикостероиды можно получать в дозе не более 10 мг/сут (рассчитано по преднизолону) или в эквивалентных дозах других кортикостероидных препаратов); тяжелыми аутоиммунными заболеваниями в анамнезе; нелечеными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС); вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); активным туберкулезом или вирусными гепатитами В или С. Все пациенты получали ИМФИНЗИ в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели в течение 12 месяцев или до появления признаков неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Оценку опухолей проводили на 6, 12 и 16 неделе, затем каждые 8 недель в течение первого года и каждые 12 недель после этого. Основными показателями эффективности были: общая частота ответа на терапию (ОВД), подтвержденная путем слепого независимого централизованного экспертного оценивания (BICR), согласно Критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST 1.1), а также длительность ответа (ТВ).

Средний возраст участников был 67 лет (диапазон 34-88), 72% участников составляли мужчины, 64% - представители европеоидной расы. Шестьдесят шесть процентов (66%) пациентов имели висцеральные метастазы (в костях, печени или легких), в том числе 34% - метастазы в печени. У 13% пациентов метастазы были только в лимфатических узлах. Шестьдесят шесть процентов (66%) пациентов имели 1 балл по шкале ECOG, а 41% - исходный клиренс креатинина.

Образцы опухолей планово проверяли на наличие экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках (ПК) и иммунных клетках (ИК) в центральной лаборатории с помощью тест-системы VENTANA PD-L1 (SP263). Из 182 пациентов 52% имели высокий уровень экспрессии PD-L1 (если ИК занимали >1% площади поверхности опухоли, то экспрессия была на ПК ≥25% или ИК ≥25%; если ИК занимали ≤1% площади опухоли, то экспрессия была на ПК ≥25% или ИК = 100%), 40% имели низкий уровень экспрессии PD-L1/ отрицательный результат теста (не соответствовали критериям высокого уровня экспрессии PD-L1), а 8% образцов опухолей не исследовались.

В таблице 1 обобщены результаты, полученные в группе лечения уротелиальной карциномы в исследовании Study 1108. Медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 5,6 месяца. Из 37 пациентов, получивших до начала исследования только неоадъювантную или адъювантную терапию, на исследуемое лечение ответили 24%.

Среди всех пациентов, ответивших на лечение (31 пациент), 45% имели стойкий ответ в течение ≥6 месяцев, а 16% — стойкий ответ в течение ≥12 месяцев.

Таблица 1

Результаты эффективности в группе лечения уротелиальной карциномы в исследовании Study 1108

Показатель	Все пациенты N = 182	PD-L1 Высокий уровень экспрессии N=95	PD-L1 Низкий уровень экспрессии/отрицательный результат теста N=73	PD-L1 NE N = 14
Общая частота ответа на терапию, подтвержденная BICR: n (%) (95 % доверительный интервал [ДИ])	31 (17%) (11,9–23,3)	25 (26%) (17,8-36,4)	3 (4%) (0,9–11,5)	3 (21%) (4,7-50,8)
Полный ответ	5	3	1	1
Частичный ответ на лечение	26	22	2	2
Медиана продолжительности ответа, месяцы (диапазон)	NR (0,9+, 19,9+)	NR (0,9+, 19,9+)	12,3 (1,9+, 12,3)	NR (2,3+, 2,6+)

BICR - слепое независимое централизованное экспертное оценивание; NE – не исследовали; NR — не достигнуто, знаком + обозначены цензурированные показатели.

Клинические исследования

Немелкоклеточный рак легких (НИРЛ)

Эффективность ИМФИНЗИ оценивали в исследовании PACIFIC (NCT02125461) — многоцентровом, рандомизированном, двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с нерезектабельным НДРЛ III стадии, которые завершили не менее 2 средства и имели 0 или 1 балл по шкале ВОЗ для оценки общего состояния. В это исследование не включали пациентов с прогрессированием заболевания после конкурентной химиолучевой терапии, с активным или задокументированным перенесенным в течение 2 лет перед началом исследования аутоиммунным заболеванием или с заболеваниями, нуждающимися в терапии системными иммуносупрессорами. Перед рандомизацией пациентов стратифицировали по полу, возрасту (внутривенно каждые 2 недели в течение 12 месяцев или до появления признаков неприемлемой токсичности или подтверждение прогрессирования заболевания по критериям RECIST 1.1. Состояние опухоли оценивали каждые 8 недель. Основными показателями эффективности были: выживаемость без прогрессирования (ВБП), оценена BICR по критериям RECIST 1.1 и общая выживаемость.

Всего было рандомизировано 713 пациентов: 476 – в группу ИМФИНЗИ и 237 – в группу плацебо. Характеристики выборки пациентов были следующими: средний возраст – 64 года (диапазон от 23 до 90 лет); 70% - мужчины; 69% - представители европеоидной расы, 27% - азиаты; 16% - активные курильщики, 75% - бывшие курильщики, 9% - никогда не курили; 51% имели 1 балл по шкале ВОЗ для оценки общего состояния; 53% имели стадию IIIA, а 45% - стадию IIIB; 46% – плоскоклеточный и 54% – неплоскоклеточный рак. Все пациенты прошли дефинитивную лучевую терапию согласно протоколу, 92% из них получили общую дозу облучения от 54 до 66 Гр; 99% пациентов параллельно получали химиотерапию на основе препаратов платины (55% на основе цисплатина, 42% на основе карбоплатина, а 2% сменили цисплатин на карбоплатин).

Предварительно установленный промежуточный анализ ОП, охватывавший 299 событий (61% от всего запланированного количества событий), продемонстрировал статистически значимое улучшение ОП у пациентов, рандомизированных в группу ИМФИНЗИ, по сравнению с группой плацебо. Предварительно установленный промежуточный анализ ВБП, охватывавший 371 событие (81% от всего запланированного количества событий), продемонстрировал статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, рандомизированных в ИМФИНЗИ, по сравнению с группой плацебо. В таблице 2 и на рисунке обобщены результаты эффективности, полученные в исследовании PACIFIC.

Таблица 2

Результаты эффективности, полученные в исследовании PACIFIC

Конечная точка	ИМФИНЗИ (N = 476) 1	Плацебо (N = 237) 1
Общая выживаемость (ЗВ) 2
Количество смертей	183 (38%)	116 (49%)
Медиана, месяцы (95% ДИ)	NR	28,7
(34,7–NR)	(22,9–NR)
Отношение рисков (95% ДИ) 3	0,68 (0,53–0,87)
p-значение 3,4	0,0025
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) 5,6
Количество (%) пациентов, у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания	214 (45%)	157 (66%)
Медиана, месяцы (95% ДИ)	16,8 (13,0–18,1)	5,6 (4,6–7,8)
Отношение рисков (95% ДИ) 3,7	0,52 (0,42–0,65)
p-значение 3,8

¹ В выборке всех пациентов, нуждавшихся в лечении (ИТТ), у 7% участников из группы ИМФИНЗИ и у 10% участников из группы плацебо BICR не выявили проявлений заболевания согласно критериям RECIST 1.1.

² Показатели ОВ базируются на результатах промежуточного анализа ОВ, проведенного после того, как в течение 46 месяцев после начала исследования было зарегистрировано 299 смертей пациентов.

³ Двухстороннее р-значение было рассчитано на основе логарифмического рангового критерия, стратифицированного по полу, возрасту и анамнезу курения.

⁴ По сравнению с установленным для промежуточного анализа значением α = 0,00274 (функция затрат Лан де Метса приближается к предельным критериям О'Брайена — Флеминга).

⁵ По оценке BICR, согласно критериям RECIST 1.1.

⁶ Показатели ВБП базируются на результатах промежуточного анализа ВБП, проведенного после того, как в течение 33 месяцев после начала исследования было зарегистрировано 371 случай прогрессирования заболевания или смерти.

⁷ Оценка распределения методом пайки.

⁸ По сравнению с установленным для промежуточного анализа значением α = 0,011035 (функция затрат Лан де Метса приближается к предельным критериям О'Брайена — Флеминга).

Вероятность ЗВ

Время от рандомизации (месяцы)

IMFINZI – ИМФИНЗИ

Placebo – Плацебо

Количество пациентов в группе риска

Луна	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45
ИМФИНЗИ	476	464	431	415	385	364	343	319	274	210	115	57	23	2
Платебо	237	220	198	178	170	155	141	130	117	78	42	21	9	3	1

Рисунок. Кривые общей выживаемости пациентов в исследовании PACIFIC, полученные методом Каплана – Мейера.

Фармакокинетика

Фармакокинетику (ФК) дурвалумаба изучали у 1902 пациентов, при этом дозы варьировались от 0,1 мг/кг (что составляет 0,01 от утвержденной рекомендуемой дозы) до 20 мг/кг (что в 2 раза больше утвержденной рекомендуемой дозы), а препарат вводили один раз каждые две, три или четыре недели.

Фармакокинетическая концентрация лекарственного средства в плазме крови увеличивалась более чем пропорционально дозе при введении доз.

Распределение

Среднее геометрическое (% коэффициент вариации [CV%]) значение объема распределения в равновесном состоянии было 5,6 л (18%).

Вывод

Клиренс дурвалумаба со временем уменьшается, его среднее максимальное снижение (CV%) по сравнению с исходными значениями составляет примерно 23% (57%), что приводит к среднему геометрическому (CV%) клиренсу в равновесном состоянии (CLss) 8,2 мл/ч (39%) на 365 день терапии; понижение CLss не считается клинически значимым. Среднее геометрическое (CV%) конечного периода полувыведения с учетом исходных показателей клиренса составило примерно 18 (24%) дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст (19–96 лет), масса тела (34–149 кг), пол, концентрация альбумина, активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрация креатинина, концентрация растворимого PD-L1, тип опухоли, расовая принадлежность, почечная недостаточность легкого (клиренс креатини КК] 60–89 мл/мин) и средней степени тяжести (КК 30–59 мл/мин), печеночная недостаточность легкой степени тяжести (билирубин ≤ВМН и ACT >ВМН или концентрация билирубина >1–1,5 × ВМН при любой котором уровне ACT) и общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)/ВОЗ не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику дурвалумаба.

Влияние почечной недостаточности тяжелой степени (КК 15–29 мл/мин) или печеночной недостаточности среднего (концентрация билирубина >1,5–3×ВМН при любом уровне ACT) и тяжелой степени (концентрация билирубина >3×ВМН при любом уровни ACT) на фармакокинетике дурвалумаба неизвестен.

Показания

Уротелиальная карцинома

ИМФИНЗИ показан для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уртелиальной карциномой, если:

• заболевание прогрессировало во время проведения или после завершения химиотерапии препаратами платины;

• заболевание прогрессировало в течение 12 месяцев неоадъювантной или адъювантной химиотерапии препаратами платины.

Немелкоклеточный рак легких

ИМФИНЗИ показан для лечения пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легких (НИРЛ) III стадии, если болезнь не прогрессировала после проведения конкурентной химиотерапии с применением препаратов платины и лучевой терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Применение системных кортикостероидов или иммуносупрессоров перед началом лечения дурвалумабом, за исключением физиологических доз системных кортикостероидов (≤ 10 мг/сут преднизолона или других кортикостероидов), не рекомендуется из-за потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалума. Однако системные кортикостероиды или другие иммуносупрессоры можно применять после начала дурвалумабом терапии для лечения иммунопосредованных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Официальные фармакокинетические исследования лекарственных взаимодействий дурвалумаба не проводились.

Поскольку основной путь выведения дурвалумаба заключается в катаболизме белка в ретикулоэндотелиальной системе или мишень-опосредованном распределении, лекарственные взаимодействия не ожидаются при метаболизме лекарственного средства.

Особенности применения

Иммуноопосредованный пневмонит

Лекарственное средство ИМФИНЗИ может вызвать иммуноопосредованный пневмонит, требующий применения кортикостероидов. Были зарегистрированы летальные случаи.

Следует наблюдать состояние пациентов относительно появления симптомов пневмонита или лучевого пневмонита. Подозрение на пневмонит должно быть подтверждено рентгенологическим исследованием, другие инфекции и связанные с заболеванием этиологии должны быть исключены, а лечение следует проводить в соответствии с рекомендациями (см. способ применения и дозы). Назначают кортикостероиды: преднизолон в дозе от 1 до 2 мг/кг массы тела в сутки (или эквивалентные дозы других кортикостероидных препаратов) при пневмоните средней (2-й степени) тяжести или преднизолон в дозе от 1 до 4 мг/сут в сутки. (или эквивалентные дозы других кортикостероидных препаратов) при более тяжелом (3–4 степени) пневмоните с последующим уменьшением дозы. Необходимо временно приостановить или полностью прекратить применение ИМФИНЗИ в зависимости от степени тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях, включавших 1889 пациентов с различными онкологическими заболеваниями, получавшими ИМФИНЗИ (см. раздел «Побочные реакции»), пневмонит возникал у 5% пациентов, в частности иммуноопосредованный пневмонит 3-го (0,8%), 4-го (

Пневмонит привел к прекращению применения ИМФИНЗИ у 1,5% из 1889 пациентов. Пневмонит вылечен у 54% пациентов. 3,5% из 1889 пациентов нуждались в системных кортикостероидах, а 2,5% нуждались в применении кортикостероидов в высоких дозах (≥40 мг в сутки (определено по преднизолону) или эквивалентные дозы других кортикостероидных препаратов), также 0,1% пациентов нуждались в введении.

Частота возникновения пневмонита (в том числе радиационного пневмонита) была выше у пациентов в исследовании PACIFIC, прошедших дефинитивную химиолучевую терапию в течение 42 дней перед началом применения лекарственного средства ИМФИНЗИ (34%), по сравнению с таковой у участников других клинических исследований (2,3 , которые, как правило, не проходили лучевую терапию непосредственно перед началом лечения ИМФИНЗИ.

В исследовании PACIFIC в группе применения ИМФИНЗИ частота пневмонита 3-й степени тяжести составляла 3,4%, а 5-й степени – 1,1%. Медиана времени до возникновения пневмонита составляла 1,8 месяца, а медиана продолжительности заболевания – 2,1 месяца (диапазон от 3 дней до 18,7 месяца). Пневмонит привел к прекращению применения ИМФИНЗИ у 6% пациентов. Пневмонит вылечен у 47% пациентов. Применение системных кортикостероидов потребовало 21% пациентов, кортикостероидов в высоких дозах – 12%, а введение инфликсимаба – 0,1% пациентов.

Иммуноопосредованный гепатит

Лекарственное средство ИМФИНЗИ может вызвать иммунопосредственный гепатит, требующий применения кортикостероидов. Были зарегистрированы летальные случаи.

Необходимо контролировать появление у пациентов симптомов гепатита во время и после прекращения применения ИМФИНЗИ, в частности, регулярно проводить биохимический анализ крови. При повышении уровней АЛТ, АСТ и/или общего билирубина ≥ 2 степени назначают кортикостероиды в дозе 1–2 мг/кг/сут (определено по преднизолону или эквивалентные дозы других кортикостероидных препаратов) с последующим уменьшением дозы. Следует временно приостановить или полностью прекратить применение ИМФИНЗИ в зависимости от степени тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 1889 пациентов с различными онкологическими заболеваниями, получавших ИМФИНЗИ (см. раздел «Побочные реакции»), гепатит возникал у 12% пациентов, в частности иммунопосредованный гепатит 3-го (4,4%), 4-го (0 ,4%) и 5-й (0,2%) степеней тяжести. Медиана времени до начала заболевания составляла 1,2 месяца (диапазон от 1 до 13,6 месяца). Гепатит привел к прекращению применения ИМФИНЗИ у 0,7% из 1889 пациентов. Гепатит удалось полностью вылечить у 49% пациентов. Применение системных кортикостероидов потребовало 2,7% пациентов, кортикостероидов в высоких дозах – 1,7%, а введение микофенолата – 0,1% пациентов.

Иммуноопосредованный колит

Лекарственное средство ИМФИНЗИ может вызвать иммуноопосредованный колит, требующий применения кортикостероидов.

Необходимо контролировать появление у пациентов симптомов диареи или колита. Назначают преднизолон в дозе 1–2 мг/кг/сут (или эквивалентные дозы других кортикостероидных препаратов) при колите средней (2-й степени) тяжести или при более тяжелых (3–4-й степени) формах с последующим уменьшением дозы. Следует временно приостановить или полностью прекратить применение ИМФИНЗИ в зависимости от степени тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 1889 пациентов с различными онкологическими заболеваниями, получавших ИМФИНЗИ (см. раздел «Побочные реакции»), диарея или колит возникали у 18% пациентов, в том числе иммунопосредованный колит 3-го (1%) и 4-го (0 ,1%) степеней тяжести. Медиана времени до начала заболевания составляла 1,4 месяца (диапазон от 1 дня до 14 месяцев). Диарея или колит привели к прекращению применения ИМФИНЗИ у 0,4% из 1889 пациентов. Диарею или колит удалось полностью вылечить у 78% пациентов. Требовалось применение системных кортикостероидов 1,9% пациентов, кортикостероидов в высоких дозах – 1% пациентов, а введение других иммуносупрессоров (например инфликсимаба, микофенолата) – 0,1% пациентов.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Лекарственное средство ИМФИНЗИ может вызвать иммуноопосредованные эндокринопатии, в частности дисфункцию щитовидной железы, недостаточность надпочечников, сахарный диабет 1 типа и гипофизит/гипопитуитаризм.

Нарушение функции щитовидной железы. Необходимо контролировать функцию щитовидной железы до и периодически во время лечения лекарственным средством ИМФИНЗИ. При наличии клинических показаний назначают заместительную гормональную терапию или медикаментозное лечение гипертиреоза. Следует продолжать применение ИМФИНЗ при гипотиреозе и временно приостановить при гипертиреозе в зависимости от степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 1889 пациентов, получавших ИМФИНЗИ (см. раздел Побочные реакции), гипотиреоз возникал у 11%, а гипертиреоз — у 7% пациентов. Тиреоидит возникал у 0,9% пациентов, в частности тиреоидит 3-й степени тяжести (

Недостаточность надпочечников. Необходимо контролировать появление у пациентов симптомов недостаточности надпочечников. При недостаточности надпочечников ≥2 степени тяжести назначают преднизолон в дозе 1–2 мг/кг/сут (или эквивалентные дозы других кортикостероидных препаратов) с последующим уменьшением дозы кортикостероида и проведением заместительной гормональной терапии при наличии клинических показаний. Следует временно приостановить применение ИМФИНЗИ в зависимости от степени тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 1889 пациентов, получавших ИМФИНЗИ, недостаточность надпочечников наблюдалась у 0,7% пациентов, в частности надпочечниковая недостаточность 3-й степени тяжести (

Сахарный диабет 1 типа. Необходимо наблюдать состояние пациента относительно появления гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При наличии клинических показаний приступают к лечению инсулином. Следует временно приостановить применение ИМФИНЗИ в зависимости от степени тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы») .

В клинических исследованиях с участием 1889 пациентов, получавших ИМФИНЗИ, сахарный диабет 1 типа наблюдался в

Гипофизит. При гипофизите ≥2 степени тяжести вводят преднизолон в дозе 1–2 мг/кг/сут (или эквивалентные дозы других кортикостероидных препаратов) с последующим уменьшением дозы кортикостероида и проведением заместительной гормональной терапии при наличии клинических показаний. Следует временно приостановить применение ИМФИНЗИ в зависимости от степени тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы»).

Гипопитуитаризм, приводивший к недостаточности надпочечников и несахарному диабету, наблюдался в

Иммуноопосредованный нефрит

Лекарственное средство ИМФИНЗИ может повлечь за собой иммуноопосредованный нефрит, то есть подтвержденное нарушение функции почек, что требует применения кортикостероидов. Есть сообщения о летальных случаях.

Необходимо обследовать пациентов на наличие нарушений функций почек до и периодически во время лечения лекарственным средством ИМФИНЗИ. Назначают преднизолон в дозе 1–2 мг/кг/сут (или эквивалентные дозы других кортикостероидных препаратов) при нефрите средней (2-й) или тяжелой (3–4-й) степени с последующим уменьшением дозы. Следует временно приостановить или полностью прекратить применение ИМФИНЗИ в зависимости от степени тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 1889 пациентов с различными онкологическими заболеваниями, получавших ИМФИНЗИ (см. раздел «Побочные реакции»), нефрит (этот термин включал повышение уровня креатинина или мочевины, острое поражение почек, почечную недостаточность, снижение скорости клубочковой фильтрации, тубулоинтер, снижение клиренса креатинина, гломерулонефрит и нефрит) возникало у 6,3% пациентов, в частности иммуноопосредованный нефрит 3-й (1,1%), 4-й (0,2%) и 5-й (0,1%) степеней. тяжести. Медиана времени до начала заболевания составляла 2 месяца (диапазон от 1 дня до 14,2 месяца). 0,3% из 1889 пациентов прекратили применение лекарственного средства ИМФИНЗИ. Нефрит был вылечен у 50% пациентов. Применение системных кортикостероидов нуждалось в 0,6% пациентов, кортикостероидов в высоких дозах – 0,4% пациентов.

Иммуноопосредованные дерматологические реакции

Лекарственное средство ИМФИНЗИ может вызвать иммуноопосредованные кожные высыпания; при применении других лекарственных средств этого класса возникали буллезный дерматит, синдром Стивенса - Джонсона (ССД) / токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (см. раздел «Особенности применения. Другие иммунопосредованные побочные реакции»).

Необходимо контролировать появление высыпаний. Назначают преднизолон в дозе 1–2 мг/кг/сут (или эквивалентные дозы других кортикостероидных препаратов) при высыпаниях или дерматите средней (2-й степени) тяжести, имеющихся более 1-й недели, или при высыпаниях или дерматите тяжелого (3– 4-й степени с последующим уменьшением дозы. Следует временно приостановить или полностью прекратить применение ИМФИНЗИ в зависимости от степени тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 1889 пациентов с различными онкологическими заболеваниями, получавших ИМФИНЗИ (см. раздел «Побочные реакции»), наблюдалась сыпь или дерматит у 26% пациентов, а витилиго – у 0,4% пациентов. Сыпь или дерматит привели к прекращению применения ИМФИНЗИ у 0,1% из 1889 пациентов. Сыпь полностью прошла у 62% пациентов. Применение системных кортикостероидов нуждалось в 2% пациентах, в том числе 1% пациентов получали кортикостероиды в высоких дозах.

Другие иммуноопосредованные побочные реакции

Лекарственное средство ИМФИНЗИ может вызвать тяжелые и смертельные иммуноопосредованные побочные реакции, которые могут поражать любую систему органов. Хотя обычно иммунопосредованные реакции проявляются во время терапии лекарственным средством ИМФИНЗИ, они также могут возникать после прекращения применения ИМФИНЗИ.

При подозрении на иммунопосредованные побочные реакции 2-й степени тяжести следует исключить другие возможные причины и назначить кортикостероиды при наличии клинических показаний. При тяжелых (3–4-й степени) побочных реакциях вводят преднизолон в дозе 1–4 мг/кг/сут (или эквивалентные дозы других кортикостероидных препаратов) с последующим уменьшением дозы. Необходимо временно приостановить или полностью прекратить применение ИМФИНЗИ в зависимости от степени тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы»). Если в сочетании с другими иммунопосредованными побочными реакциями возникает увеит, необходимо проверить пациента на наличие синдрома Фогта - Коянаги - Харада, который регистрировался при применении других лекарственных средств этого класса и может потребовать лечения системными стероидами для уменьшения риска необратимой потери зрения.

У 1889 пациентов, получавших ИМФИНЗИ, с частотой менее 1% возникали следующие клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции: асептический менингит, гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, миокардит, миозит и токсические воспалительные поражения. реакции») . У пациентов, получавших ИМФИНЗИ во время клинических исследований, результаты которых не вошли в набор объединенных данных, тяжелая миастения возникала с частотой менее 0,1%. При применении других лекарственных средств этого класса сообщалось о таких клинически значимых иммуноопосредованных побочных реакциях: буллезный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона (ССД) / токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), панкреатит, синдром системного воспалительного ответа, рабдомиолиз, гистиоцитарный некротит анемия, ирит, энцефалит, парезы лицевого и отводящего нервов, демиелинизация нервов, ревматическая полимиалгия, аутоиммунная нейропатия, синдром Гиена – Барре и синдром Фогта – Коянаги – Харада.

Инфекционные заболевания

Лекарственное средство ИМФИНЗ может привести к развитию тяжелых инфекционных заболеваний, в частности летальных.

Необходимо наблюдать состояние пациентов относительно возникновения симптомов инфекции. При инфекционных заболеваниях ≥3 степени тяжести следует временно приостановить применение ИМФИНЗИ и продолжать терапию только после стабилизации клинического состояния пациента (см. Способ применения и дозы).

В клинических исследованиях с участием 1889 пациентов с различными онкологическими заболеваниями, получавших ИМФИНЗИ (см. раздел «Побочные реакции»), инфекционные заболевания возникали у 43% пациентов, в том числе 3-го (8%), 4-го (1,9%). ) и 5-й (1%) степеней тяжести. В группе пациентов с ротелиальной карциномой в исследовании Study 1108 наиболее частыми инфекционными заболеваниями ≥3 степени тяжести были инфекции мочевыводящих путей, которые наблюдались у 4% пациентов. В исследовании PACIFIC наиболее часто инфекционным заболеванием ≥3-й степени тяжести была пневмония, которая наблюдалась у 5% пациентов. Общая частота инфекций у пациентов, лечившихся препаратом ИМФИНЗИ (56%), в исследовании PACIFIC была выше по сравнению с пациентами из других исследований (38%), у которых лучевая терапия, как правило, не проводилась непосредственно перед началом применения ИМФИНЗИ.

Инфузионные реакции

Лекарственное средство ИМФИНЗИ может вызвать тяжелые или опасные для жизни инфузионные реакции.

Следует контролировать появление симптомов инфузионных реакций. Необходимо временно приостановить, уменьшить скорость введения или полностью прекратить применение ИМФИНЗИ в зависимости от степени тяжести побочной реакции (см. «Способ применения и дозы»). При появлении инфузионных реакций 1-й или 2-й степени тяжести следует рассмотреть возможность проведения медикаментозной подготовки пациента с последующим введением дозы ИМФИНЗИ.

В клинических исследованиях, включавших 1889 пациентов с различными онкологическими заболеваниями (см. раздел Побочные реакции), инфузионные реакции наблюдались у 2,2% пациентов, в том числе 3-й степени тяжести (у 0,3% пациентов).

Эмбриофетальная токсичность

Учитывая механизм действия и данные исследований на животных, лекарственное средство ИМФИНЗ может вредно влиять на развитие плода, если беременная женщина будет его применять. В исследованиях репродуктивной функции на животных введение дурвалумаба яванским макакам от начала органогенеза до родов включало увеличение частоты преждевременных родов, гибели плода и смерти недоношенных новорожденных. Следует обязательно проконсультировать беременных о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции при лечении ИМФИНЗИ и по крайней мере в течение 3 месяцев после получения последней дозы этого лекарственного средства (см. раздел «Применение в особых группах пациентов»).

Пациенты пожилого возраста

Из 182 пациентов с уртелиальной карциномой, получавших лечение ИМФИНЗИ, 112 пациентов были в возрасте ≥65 лет, а 34 пациента — ≥75 лет. Общая частота ответа на лечение у пациентов в возрасте ≥65 лет составила 15% (17/112), а у пациентов в возрасте ≥75 лет — 12% (4/34). Побочные реакции 3-й или 4-й степени тяжести возникали у 38% (42/112) пациентов в возрасте ≥65 лет и у 35% (12/34) пациентов в возрасте ≥75 лет.

Из 476 пациентов, получавших лечение ИМФИНЗИ в исследовании PACIFIC, 45% были в возрасте ≥65 лет, а 7,6% — ≥75 лет. В общем, не было выявлено различий в безопасности или эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥65 лет и младшими пациентами. В исследовании PACIFIC не было достаточного количества пациентов в возрасте ≥75 лет, чтобы можно было оценить, отвечают ли по-другому на терапию по сравнению с младшими пациентами.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Краткое описание риска

Учитывая механизм действия и данные исследований на животных, лекарственное средство ИМФИНЗ может вредно влиять на развитие плода, если беременная женщина будет его применять (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные о применении лекарственного средства ИМФИНЗИ беременными женщинами отсутствуют.

В исследованиях репродуктивной функции на животных введение дурвалумаба беременным яванским макакам с момента подтверждения беременности до родов включало увеличение частоты преждевременных родов, гибели плода и смерти недоношенных новорожденных (см. подпункт «Данные»). Известно, что человеческий иммуноглобулин G1 (IgG1) проходит плацентарный барьер, поэтому дурвалумаб может попадать от беременной к развивающемуся плоду. Следует обязательно сообщить беременным женщинам о потенциальных рисках для плода.

В общей популяции США при клинически подтвержденных беременностях прогнозируемый риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития и выкидышей составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные

Данные исследований на животных

Как сообщается в публикациях, сигнальный путь PD-1/PD-L1 играет главную роль в сохранении беременности, поскольку поддерживает иммунологическую терпимость беременной к плоду. У мышей на аллогенных моделях беременности было показано, что нарушение сигнального пути PD-L1 приводит к увеличению частоты смерти плода. Воздействие дурвалумаба на пренатальное и постнатальное развитие оценивали в исследованиях репродуктивной функции на яванских макаках. Дурвалумаб вводили с момента подтверждения беременности до родов включительно, при этом концентрации препарата в плазме крови были примерно в 6–20 раз выше, чем при введении рекомендованной клинической дозы 10 мг/кг (определялись по площади под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация» время» (AUC). Введение дурвалумаба приводило к преждевременным родам, потере плода (аборт и мертворождение) и увеличению смертности новорожденных. Дурвалумаб выявлялся в плазме крови младенцев в 1-й день послеродового периода, а это значит, что дурвалумаб может проходить через плаценту. Ввиду механизма действия препарата, влияние дурвалумаба на плод может увеличивать риск развития иммуноопосредованных расстройств или нарушать нормальный иммунный ответ и вызывать иммуноопосредованные расстройства, которые отмечались у мышей с заблокированными генами синтеза PD-1.

Женщины, кормящие грудью

Краткое описание риска

До сих пор нет информации о наличии дурвалумаба в грудном молоке человека, о его влиянии на грудных младенцев или о влиянии на выработку молока. Человеческие IgG1 выделяются в грудное молоко человека. Дурвалумаб оказывался в молоке кормящих грудью яванских макак, и был связан с преждевременной смертью новорожденных (см. подпункт «Дани»).

Из-за потенциального риска возникновения побочных реакций у грудных детей, женщинам следует посоветовать не кормить грудью во время терапии ИМФИНЗИ и по крайней мере в течение 3 месяцев после получения последней дозы этого лекарственного средства.

Данные

У кормящих грудью яванских макак после введения дурвалумаба с момента подтверждения беременности до родов включительно, его концентрация в грудном молоке составляла 0,15% от концентрации в плазме крови матери; При этом концентрация препарата в плазме крови была примерно в 6–20 раз выше, чем при введении рекомендованной клинической дозы 10 мг/кг (по AUC). Введение дурвалумаба приводило к преждевременной смерти новорожденных.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста

Контрацепция

Женщины

Учитывая механизм действия и данные исследований на животных, лекарство ИМФИНЗИ может вредно влиять на развитие плода, если беременная женщина будет его применять (см. раздел «Беременность»). Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время терапии ИМФИНЗИ и по крайней мере в течение 3 мес после получения последней дозы этого лекарственного средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Ввиду фармакодинамических свойств маловероятно, что дурвалумаб повлияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако в случае возникновения побочных реакций, влияющих на концентрацию и скорость реакции, пациентам следует посоветовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Рекомендуемые дозы для лечения уротелиальной карциномы

Рекомендуемая доза лекарственного средства ИМФИНЗИ - 10 мг/кг, которую вводят в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или до появления признаков неприемлемой токсичности.

Рекомендуемые дозы для лечения НИРЛ

Рекомендуемая доза лекарственного средства ИМФИНЗИ - 10 мг/кг, которую вводят в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или до появления признаков неприемлемой токсичности, но не более 12 месяцев.

Корректировка дозы при возникновении побочных реакций

Не рекомендуется снижать дозу лекарственного средства. Следует временно приостановить или полностью прекратить применение ИМФИНЗИ лекарственного средства, чтобы устранить побочные реакции, как описано в таблице 3.

Таблица 3

Рекомендуемые корректировки дозы при возникновении побочных реакций

Побочная реакция	Тяжесть 1	Корректировка дозы
Пневмонит (см. раздел «Особенности применения»)	2-й степени	Приостановить введение лекарственного средства, пока степень тяжести не станет 1 или пока эта побочная реакция не пройдет, при этом доза кортикостероидов не должна превышать 10 мг преднизолона в сутки (или эквивалентных доз других кортикостероидных препаратов).
	3-й или 4-й степени	Окончательно прекратить применение лекарственного средства.
Уровни АЛТ или АСТ превышают ВМН более чем в 3 раза, но не более чем в 8 раз или уровень общего билирубина превышает ВМН более чем в 1,5, но не более чем в 5 раз	Приостановить введение лекарственного средства, пока степень тяжести не станет 1 или пока эта побочная реакция не пройдет, при этом доза кортикостероидов не должна превышать 10 мг преднизолона в сутки (или эквивалентных доз других кортикостероидных препаратов).
Гепатит (см. раздел «Особенности применения»)	Уровни АЛТ или АСТ превышают ВМН более чем в 8 раз или уровень общего билирубина превышает ВМН более чем в 5 раз, или уровни АЛТ или АСТ превышают ВМН более чем в 3 раза, тогда как уровень общего билирубина превышает ВМН более чем в 2 раза -каких других причин	Окончательно прекратить применение лекарственного средства.
Колит или диарея (см. раздел «Особенности применения»)	2-й степени	Приостановить введение лекарственного средства, пока степень тяжести не станет 1 или пока эта побочная реакция не пройдет, при этом доза кортикостероидов не должна превышать 10 мг преднизолона в сутки (или эквивалентных доз других кортикостероидных препаратов).
	3-й или 4-й степени	Окончательно прекратить применение лекарственного средства.
Гипертиреоз (см. раздел «Особенности применения»)	2–4-й степени	Временно приостановить применение лекарственного средства к стабилизации клинического состояния.
Недостаточность надпочечников или гипофизит/ Гипопититаризм (см. раздел «Особенности применения»)	2–4-й степени	Временно приостановить применение лекарственного средства к стабилизации клинического состояния.
Сахарный диабет 1 типа (см. раздел «Особенности применения»)	2–4-й степени	Временно приостановить применение лекарственного средства к стабилизации клинического состояния.
Нефрит (см. раздел «Особенности применения»)	Уровень креатинина превышает ВМН в 1,5–3 раза	Приостановить введение лекарственного средства, пока степень тяжести не станет 1 или пока эта побочная реакция не пройдет, при этом доза кортикостероидов не должна превышать 10 мг преднизолона в сутки (или эквивалентных доз других кортикостероидных препаратов).
	Уровень креатинина превышает ВМН более чем в 3 раза	Окончательно прекратить применение лекарственного средства.
Сыпь или дерматит (см. раздел «Особенности применения»)	2-й степени длиннее 1 недели или 3-й степени	Приостановить введение лекарственного средства, пока степень тяжести не станет 1 или эта побочная реакция не пройдет, при этом доза кортикостероидов не должна превышать 10 мг преднизолона в сутки (или эквивалентных доз других кортикостероидных препаратов).
	4-й степени	Окончательно прекратите применение лекарственного средства.
Инфекционные заболевания (см. раздел «Особенности применения»)	3-й или 4-й степени	Временно приостановить применение лекарственного средства к стабилизации клинического состояния.
Инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»)	1-й или 2-й степени	Приостановить введение или снизить скорость инфузии.
	3-й или 4-й степени	Окончательно прекратить применение лекарственного средства.
Другие иммуноопосредованные побочные реакции (см. раздел «Особенности применения»)	3-й степени	Приостановить введение лекарственного средства, пока степень тяжести не станет 1 или пока эта побочная реакция не пройдет, при этом доза кортикостероидов не должна превышать 10 мг преднизолона в сутки (или эквивалентных доз других кортикостероидных препаратов). 2
	4-й степени	Окончательно прекратить применение лекарственного средства.
Персистирующая побочная реакция 2-й или 3-й степени тяжести (кроме эндокринопатий)	Побочная реакция 2–3 степени тяжести, которая не улучшается до 0–1 степени в течение 12 недель после введения последней дозы ИМФИНЗИ	Окончательно прекратить применение лекарственного средства.
Невозможность снизить дозу кортикостероидов	Нельзя снизить дозу преднизолона до ≤10 мг/сут (или до эквивалентных доз других кортикостероидных препаратов) в течение 12 нед после введения последней дозы ИМФИНЗИ	Окончательно прекратить применение лекарственного средства.
Рецидивирующая побочная реакция 3–4-й степени тяжести	Рецидивирующая побочная реакция 3–4-й степени (тяжелая или опасная для жизни)	Окончательно прекратить применение лекарственного средства.

¹ Общие терминологические критерии побочных реакций (СТСАЭ) Национального института онкологии (NCI) США, версия 4.03.

АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартотаминотрансфераза; ВМН – верхний предел нормы.

² Если тяжесть побочной реакции в виде тяжелой миастении не уменьшится до ≤1 в течение 30 дней или если будут наблюдаться признаки дыхательной и/или вегетативной недостаточности, применение лекарственного средства ИМФИНЗИ следует прекратить окончательно.

Приготовление и введение раствора

Приготовление

• Перед вводом визуально проверьте лекарственное средство на наличие механических включений и цветовых изменений, если раствор и упаковка позволяют это сделать. Утилизируйте флакон, если раствор мутный или изменил цвет, или в нем заметны видимые частицы.

• Не встряхивайте флакон.

• Наберите из флакона(ов) необходимый объем лекарственного средства ИМФИНЗИ и добавьте его в емкость для внутривенных инфузий, содержащих 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы. Смешайте полученный разбавленный раствор путем осторожного переворачивания емкости. Не встряхивайте этот раствор. Окончательная концентрация разбавленного раствора должна составлять от 1 мг/мл до 15 мг/мл.

• Утилизируйте частично использованные или пустые флаконы из-под лекарственного средства ИМФИНЗИ.

Хранение раствора для инфузий

• ИМФИНЗИ не содержит консервантов.

• Раствор для инфузий следует вводить сразу после приготовления. Если раствор для инфузий не будет вводиться сразу и его нужно хранить, то общее время с момента открытия флакона до начала введения не должно превышать:

o 24 часов при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C;

o 8 часов при хранении при комнатной температуре до 25 °C.

• Не замораживать.

• Не встряхивать.

Введение

• Раствор для инфузий вводят внутривенно в течение 60 минут через инфузионную систему, содержащую стерильный фильтр диаметром пор 0,2 или 0,22 мкм для связывания низкомолекулярных белков.

• Нельзя вводить другие лекарственные средства через ту же инфузионную систему.

Дети.

До сих пор не установлена безопасность и эффективность применения ИМФИНЗИ у детей.

Передозировка

Информация о передозировке лекарственным средством ИМФИНЗ отсутствует.

Побочные реакции

Нижеследующие побочные реакции подробнее описаны в разделе «Особенности применения» этой инструкции для медицинского применения.

• Иммуноопосредованный пневмонит .

• Иммуноопосредованный гепатит .

• Иммуноопосредованный колит .

• Иммуноопосредованные эндокринопатии .

• Иммуноопосредованный нефрит.

• Иммуноопосредованные дерматологические реакции .

• Другие иммуноопосредованные побочные реакции .

• Инфекционные заболевания .

• Инфузионные реакции.

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, то частоту побочных реакций в клинических исследованиях конкретного лекарственного средства нельзя непосредственно сравнить с частотой побочных реакций в клинических исследованиях других лекарственных средств, поэтому полученные показатели могут не отражать реальную частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинической практике. .

Данные, описанные в разделе «Особенности применения», отражают применение лекарственного средства ИМФИНЗИ у 1889 пациентов по исследованию PACIFIC (рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, включавшее 475 пациентов с НДРЛ III стадии), исследование Study 1108 (открытое, неконтролируемое что включало 191 пациента с уртелиальной карциномой и 779 пациентов с различными другими солидными опухолями) и дополнительного открытого неконтролируемого исследования, включавшего 444 пациента с метастатическим раком легких, для лечения которого дурвалумаб пока не зарегистрирован. Во всех этих исследованиях лекарственное средство ИМФИНЗ вводили в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели. Из 1889 пациентов 38% лечились в течение ≥6 месяцев, а 18% — в течение ≥12 месяцев.

Данные, описанные в этом разделе, отражают влияние лекарственного средства ИМФИНЗИ на пациентов с местнораспространенной или метастатической уртелиальной карциномой, участвовавших в исследовании Study 1108, и на пациентов с III стадией НИРЛ, участвовавших в исследовании PACIFIC.

Уротелиальная карцинома

Данные о безопасности, описанные в таблице 4, отражают применение ИМФИНЗИ у 182 пациентов с местнораспространенной или метастатической уртелиальной карциномой в исследовании Study 1108, у которых заболевание прогрессировало во время или после получения одного стандартного курса химиотерапии на основе препаратов платины. Пациенты получали ИМФИНЗИ в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (см. раздел «Фармакодинамика». Клинические исследования). Медиана продолжительности терапии составляла 2,3 месяца (диапазон от 1 дня до 12,1 месяца).

Тридцать один процент (31%) пациентов временно или полностью прекратили применение препарата из-за побочных реакций. Наиболее частыми (>2%) причинами были поражения печени (4,9%), инфекции мочевыводящих путей (3,3%), острое повреждение почек (3,3%) и мышечно-скелетная боль (2,7%).

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥15%) были усталость (39%), мышечно-скелетная боль (24%), запор (21%), снижение аппетита (19%), тошнота (16%), периферические отеки (15%). ) и инфекции мочевыводящих путей (15%). Наиболее часто побочными реакциями 3-й или 4-й степени тяжести (≥3%) были усталость, инфекции мочевыводящих путей, мышечно-скелетная боль, боль в животе, обезвоживание и общее ухудшение состояния здоровья.

Восемь пациентов (4,4%), получавших лекарственное средство ИМФИНЗИ, имели побочные реакции 5-й степени тяжести: остановку сердца и дыхания, общее ухудшение состояния здоровья, сепсис, кишечную непроходимость, пневмонит или иммунопосредственный гепатит. Кроме того, еще у трех пациентов к моменту смерти были инфекционные осложнения и признаки прогрессирования основного заболевания. 3,3% пациентов прекратили применять ИМФИНЗИ из-за побочных реакций. Серьезные побочные реакции возникли у 46% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (>2%) были острое поражение почек (4,9%), инфекции мочевыводящих путей (4,4%), мышечно-скелетная боль (4,4%), поражение печени (3,3%). ), общее ухудшение состояния здоровья (3,3%), сепсис, боль в животе и гипертермия/лихорадка, связанная с течением онкологического заболевания (частота каждой реакции 2,7%).

В таблице 4 обобщены побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, тогда как в таблице 5 обобщены отклонения (3–4-й степени) от нормы лабораторных показателей, отмечавшихся у ≥1% пациентов, получавших ИМФИНЗИ в группе лечения уртелиальной карциномы в исследовании Study 1108

Таблица 4

Побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов из группы лечения уротелиальной карциномы в исследовании Study 1108

Побочная реакция	ИМФИНЗИ N=182
	В любой степени	3–4-й степени
(%)	(%)
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Запор	21	1
Тошнота	16	2
Боль в животе	14	3
Диарея/колит	13	1
Общие расстройства и реакции в месте введения лекарственного средства
Усталость 2	39	6
Периферический отек 3	15	2
Гипертермия/лихорадка, связанная с течением онкологического заболевания	14	1
Инфекции
Инфекции мочевыводящих путей 4	15	4
Со стороны метаболизма и питания
Снижение аппетита/гипофагия	19	1
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Мышечно-скелетная боль 5	24	4
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Одышка/одышка при физической нагрузке	13	2
Кашель/продуктивный кашель	10
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Сыпь 6	11	1

¹ Включает боли в верхней части живота, внизу живота и боли в боку.

² Включает астению, сонливость и общую слабость.

³ Включает отек, ограниченный отек, периферический отек, лимфедему, периферический отек, отек мошонки и отечность мошонки.

⁴ Включает цистит, кандидурию и уросепсис.

⁵ Включает боль в спине, мышечно-скелетную боль в грудной клетке, мышечно-скелетную боль и дискомфорт, миалгию и боль в шее.

⁶ Включает дерматит, акнеформный дерматит, псориазоподобный дерматит, псориаз, макуло-папулезные высыпания, зудящие высыпания, папулезные высыпания, пустулезные высыпания, токсическое поражение кожи, экзему, эритему, полиморфную эритему, полиморфную эритему.

Таблица 5

Отклонения (3–4-й степени) от нормы лабораторных показателей, по сравнению с исходным уровнем, ухудшились у ≥1% пациентов из группы лечения уротелиальной карциномы в исследовании Study 1108

Отклонение лабораторных показателей от нормы	3–4-й степени, %
Гипонатриемия	12
Лимфопения	11
Анемия	8
Повышение уровня щелочной фосфатазы	4
Гипермагниемия	4
Гиперкальциемия	3
Гипергликемия	3
Повышение уровня АСТ	2
Повышение уровня АЛТ	1
Гипербилирубинемия	1
Повышение уровня креатинина	1
Нейтропения	1
Гиперкалиемия	1
Гипокалиемия	1
Гипоальбуминемия	1

Немелкоклеточный рак легких

Безопасность применения ИМФИНЗИ пациентам с III стадией НДРЛ, которые прошли дефинитивную химиолучевую терапию в течение 42 дней перед началом исследования лекарственного средства, оценивали в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании PACIFIC. Всего 475 пациентов получали ИМФИНЗИ в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели. В это исследование не включали пациентов с прогрессированием заболевания после химиолучевой терапии, с активным или перенесенным в течение 2 лет перед началом исследования аутоиммунным заболеванием или с заболеваниями, нуждающимися в терапии системными иммуносупрессорами (см. раздел «Фармакодинамика». Клинические исследования).

Характеристики выборки пациентов были такими: средний возраст - 64 года (диапазон от 23 до 90 лет), 45% - в возрасте ≥65 лет, 70% - мужчины, 69% - представители европеоидной расы, 27% - азиаты, 75% - бывшие курильщики. , 16% - активные курильщики, 51% имели 1 балл по шкале ВОЗ для оценки общего состояния. Все пациенты прошли дефинитивную лучевую терапию согласно протоколу, 92% из них получили общую дозу облучения от 54 до 66 Гр. Медиана длительности лечения ИМФИНЗИ составляла 10 месяцев (диапазон 0,2–12,6).

15% пациентов прекратили применять ИМФИНЗИ из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению терапии лекарственным средством ИМФИНЗИ, были пневмонит или радиационный пневмонит – у 6% пациентов. Серьезные побочные реакции возникли у 29% пациентов, получавших ИМФИНЗИ. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, которые отмечались по меньшей мере у 2% пациентов, были пневмонит или радиационный пневмонит (7%) и пневмония (6%). Пневмонит/радиационный пневмонит и пневмония с летальным исходом были зарегистрированы в

В таблице 6 обобщены побочные реакции, возникающие по меньшей мере у 10% пациентов, получавших ИМФИНЗИ.

Таблица 6

Побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, участвовавших в исследовании PACIFIC

Побочная реакция	ИМФИНЗИ		Платебо 1
	N=475		N=234
	Любой степени (%)	3–4-й степени (%)	Любой степени (%)	3–4-й степени (%)
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Кашель/ продуктивный кашель	40	0,6	30	0,4
Пневмонит 2 / радиационный пневмонит	34	3,4	25	3,0
Одышка 3	25	1,5	25	2,6
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея	18	0,6	19	1,3
Боль в животе 4	10	0,4	6	0,4
Со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз 5	12	0,2	1,7
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Сыпь 6	23	0,6	12
Зуд 7	12	6
Общие расстройства
Усталость 8	34	0,8	32	1,3
Лихорадка	15	0,2	9
Инфекции
Инфекции верхних дыхательных путей 9	26	0,4	19
Пневмония 10	17	7	12	6

¹ Дизайн исследования PACIFIC не рассчитан на то, чтобы продемонстрировать статистически значимую разницу в частоте каких-либо конкретных побочных реакций, перечисленных в таблице 4, возникающих при применении ИМФИНЗИ, по сравнению с группой плацебо.

² Включает острую интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, пневмонит, фиброз легких.

³ Включает одышку и одышку при физической нагрузке.

⁴ Включает боль в животе, боли внизу живота, боли в верхней части живота и боли в боку.

⁵ Включает аутоиммунный гипотиреоз и гипотиреоз.

⁶ Включает эритематозные, генерализованные, макулярные, макуло-папулезные, папулезные, зудящие, пустулезные высыпания, эритему, экзему, высыпания и дерматит.

⁷ Включает генерализованный и локальный зуд.

⁸ Включает астению и усталость.

⁹ Включает ларингит, назофарингит, паратонзилярный абсцесс, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей.

¹⁰ Включает инфекционные заболевания легких, пневмоцистную, аденовирусную, бактериальную, цитомегаловирусную, гемофильную, клебсиельную, некротизирующую, пневмококковую и стрептококковую пневмонии.

Другими побочными реакциями, которые возникали менее чем у 10% пациентов, получавших препарат ИМФИНЗИ, были дисфония, дизурия, ночная потливость, периферические отеки и повышенная чувствительность к инфекционным заболеваниям.

В таблице 7 обобщены отклонения от нормы лабораторных показателей, которые отмечались по меньшей мере у 20% пациентов, получавших ИМФИНЗИ.

Таблица 7

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по сравнению с исходным уровнем, ухудшились у ≥20 % пациентов с исследованием PACIFIC

Отклонение лабораторных показателей от нормы	ИМФИНЗИ		Платебо
	Любой степени 1 (%) 2	3-й или 4-й степени (%)	Любой степени 1 (%) 2	3-й или 4-й степени (%)
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	52	8	51	8
Гипокальциемия	46	0,2	41
Повышение уровня АЛТ	39	2,3	22	0,4
Повышение уровня АСТ	36	2,8	21	0,4
Гипонатриемия	33	3,6	30	3,1
Гиперкалиемия	32	1,1	29	1,8
Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)	24	3,4	22	1,7
Общий анализ крови
Лимфопения	43	17	39	18

¹ Классифицировано согласно Общим терминологическим критериям для побочных реакций (СТСАЭ) Национального института онкологии (NCI) США, версии 4.0.

² При каждой оценке частоты учитывалось количество пациентов, у которых были результаты лабораторных анализов, сделанных перед началом исследования и по крайней мере один раз во время исследования: в группе ИМФИНЗИ (диапазон: 464–470) и группе плацебо (диапазон: 224–228).

Иммуногенность

Как и все лекарственные средства белкового происхождения, ИМФИНЗ может быть иммуногенным. Выявление процесса образования антител сильно зависит от чувствительности и специфичности тест-систем. Кроме того, на положительный результат теста на наличие антител (в частности, нейтрализующих антител) могут влиять определенные факторы, такие как методика проведения анализа, обработка образцов крови, сроки забора образцов, применение сопутствующих лекарственных средств и имеющиеся заболевания. Поэтому сравнение доли пациентов с наличием антител к дурвалумабу и доли пациентов с антителами к другим лекарственным средствам может быть обманчивым.

Из 1570 пациентов, включенных в исследование Study 1108, исследование PACIFIC или дополнительное открытое исследование, получавших ИМФИНЗИ в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели и у которых проверяли наличие антител к лекарственному средству (АЛС), у 45 (2,9%) пациентов тест на АЛС оказался положительным. Вероятнее всего, появление АЛЗ к дурвалумабу во время лечения не оказывает клинически значимого влияния на его фармакокинетический профиль. Пока количества пациентов с АЛЗ недостаточно, чтобы определить, влияют ли АЛС на безопасность или эффективность дурвалумаба.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

Срок годности

Неоткрытый флакон

36 месяцев.

Условия хранения

Неоткрытый флакон

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не стряхивать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Разбавленный раствор

Раствор для инфузий следует вводить сразу после приготовления. Если раствор для инфузий не будет вводиться сразу и его нужно хранить, то общее время с момента открытия флакона до начала введения не должно превышать:

• 24 часа при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C;

• 8 часов при хранении при комнатной температуре до 25 °C.

Упаковка

1 флакон (120 мг/2,4 мл) с пробкой и колпачком flip-off в картонной коробке или 1 флакон (500 мг/10 мл) с пробкой и колпачком flip-off в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АстроЗенека ОБ.

Адрес

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины