БОТОКС® КОМПЛЕКС БОТУЛИНИЧЕСКОГО ТОКСИНА ТИПА А (ОТ CLOSTRIDIUM BOTULINUM)

Состав

Действующее вещество: ботулинический токсин типа А (от Clostridium botulinum );

1 флакон содержит ботулинического токсина типа А (от Clostridium botulinum ) 100 или 200 единиц-аллергана;

Другие составляющие: человеческий альбумин, натрия хлорид.

Лекарственная форма

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета, который имеет вид тонкого слоя белого осадка на дне трудновидимого флакона.

Фармакотерапевтическая группа

Миорелаксанты с периферическим механизмом действия. Ботулинический токсин.

Код ATX М03А Х01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ботулинический токсин типа А блокирует периферическое выделение ацетилхолина в пресинаптических нервных холинергических окончаниях путем расщепления SNAP-25, неотъемлемой части связывания и выделения ацетилхолина везикулами, расположенными в нервных окончаниях.

Фармакодинамический эффект

После инъекции происходит первичное быстрое связывание токсина поверхностными рецепторами некоторых клеток. После этого происходит передача токсина через мембрану плазмы посредством опосредованного рецепторами эндоцитоза. Затем токсин выделяется в цитозоль. Последний процесс сопровождается постепенным замедлением выделения ацетилхолина, клинические признаки проявляются в течение 2–3 дней, максимальный эффект наблюдается через 5–6 недель после инъекций. Клинические данные доказывают, что препарат Ботокс уменьшает боль и нейрогенное воспаление, а также повышает порог болевой чувствительности кожи к теплу в исследовании тройной сенсибилизации, вызванной капсайцином.

Восстановление после внутримышечной инъекции происходит в течение 12 недель, поскольку нервные окончания отрастают и восстанавливают связь с конечной пластинкой. После подкожной инъекции, когда целью являются подмышечные потовые железы, у пациентов, которым ввели 50 единиц-аллергана в каждое подмышечное действие, эффект после первой инъекции длится в среднем 7,5 месяцев. Однако у 27,5% пациентов эффект наблюдался в течение 1 года и более.

Восстановление симпатических нервных окончаний, иннервирующих потовые железы, после подкожной инъекции препарата не изучалось.

В результате внутренней инъекции в детрузор препарат БОТОКС действует на эфферентные пути деятельности детрузора путем сдерживания высвобождения ацетилхолина. Также препарат БОТОКС может сдерживать афферентные нейротрансмиттеры и сенсорные пути.

Клиническая эффективность и безопасность .

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Фокальная спастичность верхних конечностей у детей

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства БОТОКС для лечения спастичности верхних конечностей у детей от 2 лет оценивали в рандомизированном многоцентровом двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании приняли участие 234 пациента детского возраста (77 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 6 единиц-Аллерган/кг, 78 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 3 единицы-Аллерган/кг и 79 пациентов в группе применения плацебо) со спастичностью верхних конечностей вследствие детского церебрального паралича (87%) или после инсульта (13%) и базовым показателем по шкале MAS ^a не менее 2 баллов согласно оценке спастичности мышц локтя или запястья. Общую дозу 3 единицы-Аллерган/кг (не более 100 единиц-Аллерган) или 6 единиц-Аллерган/кг (не более 200 единиц-Аллерган), или плацебо вводили внутримышечно и распределяли между мышцами локтя или запястья и пальцев. Все пациенты получали стандартизированную физиотерапию. Применение электромиографического направления иглы, стимуляции нервов или ультразвуковых методов лечения требовалось для содействия правильной локализации мышц для инъекций. Первичной контрольной точкой было среднее изменение от базовых показателей оценки по шкале MAS основной группы мышц (мышцы локтя или запястья) ^на 4 и 6 неделях, а ключевой вторичной контрольной точкой была оценка по шкале CGI на 4 и 6 неделях. Согласно оценке врача показатели по шкале GAS ^{относительно} активных и пассивных целей оценивались как вторичная контрольная точка на 8 и 12 неделях. Наблюдение за пациентами производилось в течение 12 недель.

Пациенты, отвечающие требованиям, могли пройти открытое расширенное исследование, в котором они получали до пяти процедур с дозами до 10 единиц Аллерган/кг (не более 340 единиц Аллерган) с одновременным введением препарата в нижнюю и верхнюю конечности.

Статистически достоверное улучшение по сравнению с плацебо было зарегистрировано у пациентов, получавших БОТОКС по 3 и 6 единиц Аллерган/кг для первичной контрольной точки и во всех контрольных точках в течение 12 недель. Улучшение показателей по шкале MAS было сходным в обеих исследуемых группах применения лекарственного средства БОТОКС. Однако раза между исследуемыми группами и плацебо ни разу не составляла > 1 балла по шкале MAS (см. таблицу 1). Эффект лечения согласно анализу респондентов колебался примерно в пределах 10–20%.

Таблица 1

Результаты эффективности в первичных и вторичных контрольных точках

Среднее изменение от базовых показателей в группе основных мышц (мышцы локтя или запястья) по шкале MAS a	БОТОКС® 3 единицы-Аллерган/кг (N=78)	БОТОКС® 6 единиц-Аллерган/кг (N=77)	Платебо (N=79)
Средний балл на 4 и 6 неделях	-1,92*	-1,87*	-1,21
Средний балл по шкале CGI б
Средний балл на 4 и 6 неделях	1,88	1,87	1,66
Средний балл по шкале GAS в
Пассивные цели на 8 неделе	0,23	0,30	0,06
Пассивные цели на 12 неделе	0,31	0,71*	0,11
Активные цели на 8 неделе	0,12	0,11	0,21
Активные цели на 12 неделе	0,26	0,49	0,52
Среднее изменение от базовых показателей по шкале FPS г	N=11	N=11	N=18
4 неделя	-4,91	-3,17	-3,55
6 неделя	-3,12	-2,53	-3,27

* Статистически достоверно отличается от плацебо (р

^a MAS (модифицированная шкала Эшворта) – 6-балльная шкала (0 [отсутствие повышения мышечного тонуса], 1, 1+, 2, 3 и 4 [конечность плохо изгибается или разгибается]), согласно которой измеряется сила, необходимая для движения конечности вокруг сустава с уменьшением баллов, что означает улучшение спастичности.

^Б CGI (шкала общего клинического впечатления врача от общего изменения) – оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни, по 9-балльной шкале (от -4 – очень заметное ухудшение до +4 – очень заметное улучшение ).

^В GAS (шкала достижения целей) – 6-балльная шкала (-3 [хуже чем в начале], -2 [равна состоянию в начале], -1 [меньше ожидаемого], 0 [ожидаемая цель], +1 [несколько лучше, чем ожидалось], +2 [намного лучше, чем ожидалось]).

^Г Боль оценивалась у участников старше 4 лет по шкале оценки боли > 0 в начале исследования с использованием шкалы оценки боли в области лица (FPS: от 0 – отсутствие боли до 10 – очень сильная боль).

Фокальная спастичность нижних конечностей у детей

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства БОТОКС для лечения спастичности нижних конечностей у детей от 2 лет оценивались в рандомизированном многоцентровом двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании приняли участие 384 пациента детского возраста (128 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 8 единиц-Аллерган/кг, 126 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 4 единицы-Аллерган/кг и 128 пациентов в группе применения плаце со спастичностью нижних конечностей в результате детского церебрального паралича и спастичностью мышц лодыжки, составлявшей не менее 2 баллов. Общую дозу 4 единицы-Аллерган/кг (не более 150 единиц-Аллерган) или 8 единиц-Аллерган/кг (не более 300 единиц-Аллерган) или плацебо вводили внутримышечно и распределяли между мышцами gastrocnemius, soleus и tibialis posterior . Все пациенты получали стандартизированную физиотерапию. Применение электромиографического направления иглы, стимуляции нервов или ультразвуковых методов лечения требовалось для содействия правильной локализации мышц для инъекций. Первичной контрольной точкой было среднее изменение от базовых показателей оценки мышц лодыжки на 4 и 6 неделях, а ключевой вторичной контрольной точкой была оценка по шкале CGI ^на 4 и 6 неделях. Согласно оценке врача показатели по шкале GAS ^{относительно} активных и пассивных функциональных целей оценивались как вторичная контрольная точка на 8 и 12 неделях. Шествие оценивали по шкале EVG ^г на 8 и 12 неделях в подгруппах пациентов (всего 65 пациентов, из которых 26 пациентам применяли лекарственное средство БОТОКС® по 8 единиц-Аллерган/кг, 21 пациенту – по 4 единицы-Аллерган/кг и 18 пациентам – плацебо). Наблюдение за пациентами производилось в течение 12 недель.

Пациенты, отвечающие требованиям, могли пройти открытое расширенное исследование, в котором они получали до пяти процедур с дозами до 10 единиц Аллерган/кг (не более 340 единиц Аллерган), если препарат вводился более чем в одну конечность.

Статистически достоверное улучшение по сравнению с плацебо было зарегистрировано у пациентов, получавших БОТОКС по 4 и 8 единиц Аллерган/кг для первичной контрольной точки и во всех контрольных точках в течение 12 недель. Улучшение показателей по шкале MAS ^было сходным в обеих исследуемых группах применения лекарственного средства БОТОКС®. Однако ни разу разница между исследуемыми группами и плацебо не составляла > 1 балла по шкале MAS (см. таблицу 2). Эффект лечения по анализу респондентов составил менее 15% во всех контрольных точках.

Таблица 2

Результаты эффективности в первичных и вторичных контрольных точках

Показатель	БОТОКС® 4 единицы-Аллерган/кг (N=125)	БОТОКС® 8 единиц-Аллерган/кг (N=127)	Платебо (N=129)
Среднее изменение от базовых показателей в группе мышц plantar flexors по шкале MAS a
Средний балл на 4 и 6 неделях	-1,01*	-1,06*	-0,80
Средний балл по шкале CGI б
Средний балл на 4 и 6 неделю	1,49	1,65*	1,36
Средний балл по шкале GAS в
Пассивные цели на 8 неделе	0,18*	0,19*	-0,26
Пассивные цели на 12 неделе	0,27	0,40*	0,00
Активные цели на 8 неделе	-0,03*	0,10*	-0,31
Активные цели на 12 неделе	0,09	0,37*	-0,12
Среднее изменение от базовых показателей по шкале EVG г
8 неделя	-2,11	-3,12*	-0,86
12 неделя	-2,07	-2,57	-1,68

* Статистически достоверно отличается от плацебо (р

^a MAS – 6-балльная шкала (0 [отсутствие повышения мышечного тонуса], 1, 1+, 2, 3 и 4 [конечность плохо изгибается или разгибается]), согласно которой измеряется сила, необходимая для движения конечности вокруг сустава, с уменьшением баллов, что означает улучшение спастичности.

^Б CGI – оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни, по 9-балльной шкале (от -4 – очень заметное ухудшение до + 4 – очень заметное улучшение).

^В GAS – 6-балльная шкала (-3 [хуже чем в начале], -2 [равна состоянию в начале], -1 [меньше ожидаемого], 0 [ожидаемая цель], +1 [несколько лучше, чем ожидалось], + 2 [намного лучше, чем ожидалось]).

^Г EVG – Эдинбургская шкала визуальной оценки походки.

У пациентов детского возраста со спастичностью нижних конечностей, согласно проанализированным образцам из одного исследования 3-й фазы и открытому расширенному исследованию, нейтрализующие антитела образовались у 2 из 264 пациентов (0,8%), получавших БОТОКС в течение 5 циклов лечения. У обоих пациентов продолжала наблюдаться клиническая польза после дальнейшего применения лекарственного средства Ботокс.

Фокальная спастичность верхних конечностей, связанная с перенесенным инсультом

При проведении контролируемых и открытых неконтролируемых исследований доза составляла 200 - 240 единиц Аллергана, которую разделяли для введения в определенные мышцы запястья и мышцы-сгибатели, на курс лечения. При проведении контролируемых исследований улучшение мышечного тонуса появилось в течение двух недель, а максимальный эффект, как правило, наблюдался в течение 4-6 недель. При проведении открытого неконтролируемого удлиненного исследования большинство пациентов получили повторные введения после интервала 12 - 16 недель, когда влияние на тонус мышцы уменьшалось. Эти пациенты получали до 4 введений с максимальной суммарной дозой 960 единиц Аллергана в течение 54 недель.

Фокальная спастичность нижних конечностей после перенесенного инсульта.

Эффективность и безопасность препарата БОТОКС® оценивались в рандомизированном мультицентровом двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 468 пациентов после инсульта (233 пациента в группе БОТОКС® и 235 пациентов в группе плацебо). шкале Эшворта (MAS) не ниже 3 баллов), которые перенесли инсульт не менее чем за 3 месяца до проведения исследования. Препарат БОТОКС® 300 - 400 единиц-Аллерган или плацебо вводились внутримышечно в предусмотренные исследованиями места, а именно мышцы gastrocnemius, soleus и tibialis posterior , и в выборочные мышцы, включающие flexor hallucis longus, flexor digitorum long digitorum brevis, extensor hallucis и rectus femoris .

Первичной контрольной точкой было среднее изменение по шкале оценки мышц лодыжки MAS относительно базового уровня на 4 и 6 неделю, а ключевой вторичной контрольной точкой было среднее изменение по шкале CGI (Общая оценка врачом реакции) на 4 и 6 неделю. Статистически и клинически достоверная разница была зарегистрирована между препаратом БОТОКС и плацебо относительно указанных в таблице 1 показателей.

У пациентов в возрасте ≥ 65 лет улучшение относительно базового уровня не наблюдалось в группе препарата БОТОКС по сравнению с группой плацебо в первичной контрольной точке, которой было среднее изменение по шкале оценки мышц лодыжки MAS на 4 и 6 неделю.

Таблица 3

Показатели	БОТОКС® 300 – 400 единиц-Аллерган (к-во пациентов=233)	Платебо (к-во пациентов 235)
Среднее изменение относительно базового уровня по шкале оценки мышц лодыжки MAS в мышце-сгибатели стопы
Средний показатель на 4 и 6 неделю	-0,8*	-0,6
Шкала среднего общего клинического впечатления по оценке исследователей
Средний показатель на 4 и 6 неделю	0,9*	0,7
Среднее изменение относительно базового уровня по шкале оценки мышц лодыжки MAS в мышце-сгибателе большого пальца ноги
Средний показатель на 4 и 6 нед для мышцы flexor hallucis longus	-1,02*	-0,6
Средний показатель на 4 и 6 неделя для мышц flexor digitorum longus	-0,88	– 0,77
Среднее изменение относительно базового уровня по шкале оценки мышц лодыжки MAS в мышце-сгибатели стопы у пациентов ≥ 65 лет	N=60	N=64
Средний показатель на 4 и 6 неделю	-0,7	-0,7

*Значительно отличается от плацебо (p

Другое 3-фазовое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное мультицентровое клиническое исследование было проведено с участием взрослых пациентов после перенесенного инсульта (в среднем 6,5 года) со спастичностью нижних конечностей, поразившей лодыжку. В общей сложности были выборочно отобраны 120 пациентов для введения препарата БОТОКС® (58 человек) (общая доза – 300 единиц-Аллерган) или плацебо (62 человек). В исследовании принимали участие исключительно представители японской национальности с показателем ≥3 по модифицированной шкале Эшворта (MAS), у которых был инсульт за 6,5 лет до проведения исследования.

Значительное улучшение состояния мышц лодыжки по шкале MAS при применении препарата БОТОКС® по сравнению с плацебо наблюдалось в первичной конечной точке относительно базового уровня, рассчитываемого по площади под кривой (AUC), а также во время индивидуальных посещений после инъекции через 4 , 6 и 8 недель Доля респондентов (пациенты с улучшением по меньшей мере на 1 пункт) также была значительно больше, чем в группе плацебо.

Препарат БОТОКС был также связан со значительным повышением функциональной дееспособности (вторичная конечная точка, без регулирования кратности) по шкале общего клинического впечатления (CGI) по сравнению с плацебо. Клинически достоверное улучшение по функциям и скорости походки не было установлено по шкале оценки врача (PRS).

Результаты 3-фазового исследования указаны ниже.

Таблица 4

Первичные и вторичные конечные точки исследования эффективности

Показатели	БОТОКС® (58 человек)	Платебо (62 человека)	p-значение
Средние показатели AUC по шкале MAS
AUC (от 0 дня до 12 недели)	-8,5	-5,1	0,006
Среднее изменение от базового уровня по шкале MAS
Базовый уровень	3,28	3,24
1 неделя	-0,61	-0,52	0,222
4 неделя	-0,88	-0,43
6 неделя	-0,91	-0,47
8 неделя	-0,82	-0,43
12 неделя	-0,56	-0,40	0,240
Доля респондентов*
1 неделя	52,6%	38,7%	0,128
4 неделя	67,9%	30,6%
6 неделя	68,4%	36,1%
8 неделя	66,7%	32,8%
12 неделя	44,4%	34,4%	0,272

*Пациенты с улучшением по меньшей мере на 1 пункт от базового уровня по шкале MAS.

Наблюдалась стойкая реакция на повторное введение препарата.

Хроническая мигрень .

Препарат БОТОКС блокирует высвобождение нейротрансмиттеров, связанных с генезом боли. Механизм действия препарата БОТОКС для ослабления симптомов хронической мигрени до конца не определен. Доклинические и клинические фармакодинамические исследования предполагают, что БОТОКС ингибирует периферическую сенсибилизацию, таким образом, возможно, также замедляет основную сенсибилизацию.

Основные результаты объединенного анализа эффективности после двух курсов лечения препаратом БОТОКС®, введенного с интервалом 12 недель, выявлены в двух клинических испытаниях фазы 3 у пациентов с хронической мигренью, которые в течение начального 28-дневного периода имели не менее 4 эпизодов и ≥ 15 дней главного боли (не менее 4 часов непрерывной головной боли) и не менее 50% дней головной боли, которые считаются на днях мигрени/возможной мигрени), приведены в таблице 5.

Таблица 5

Среднее изменение относительно начального уровня в неделю 24	БОТОКС® (688 человек)	Платебо (696 человек)	p-значение
Количество дней головной боли	-8,4	-6,6	p
Количество дней умеренной/сильной головной боли	-7,7	-5,8	p
Количество дней мигрени/ возможной мигрени	-8,2	-6,2	p
% пациентов с уменьшением на 50 % количества дней головной боли	47%	35%	p
Общее совокупное количество часов головной боли в дни головной боли	-120	-80	p
Частота возникновения эпизодов головной боли	-5,2	-4,9	p=0,009
Общие показатели теста на воздействие головной боли (HIT-6)	-4,8	-2,4	p

Хотя исследования не были направлены на определение разницы в подгруппах, можно отслеживать, что эффект от лечения был меньше в подгруппе пациентов мужского пола (188 человек) и не кавказского типа (137 человек), чем в общей популяции исследования.

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРА

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря .

Были проведены два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых с параллельными группами мультицентровых исследования фазы 3 с участием пациентов с гиперактивным мочевым пузырем с симптомами недержания мочи, ургентного и ускоренного мочеиспускания; продолжительность исследования – 24 недели. Было вовлечено 1105 пациентов, не имеющих достаточного адекватного эффекта от применения хотя бы одного антихолинергического средства (недостаточная реакция на лечение или неприемлемые побочные эффекты). Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения препарата БОТОКС, 100 единиц-Аллерган (557 человек) или плацебо (548 человек).

В обоих исследованиях значительные улучшения по сравнению с плацебо в основной переменной эффективности относительно начального уровня, определяемого частотой эпизодов недержания мочи в течение недели, наблюдались в пользу препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, в основной промежуток эффективности на 12 неделе (5,49 у группе БОТОКС и 5,39 в группе плацебо), учитывая процент «сухих» пациентов. С помощью шкалы преимуществ лечения было определено, что в двух исследованиях количество пациентов, которые имели положительную реакцию на лечение (их состояние было определено как «намного улучшилось» или «улучшилось»), было значительно больше в группе, получавшей БОТОКС®, по сравнению с группой плацебо Также по сравнению с группой плацебо наблюдалось значительное улучшение таких симптомов как частота мочеиспускания, ургентность исков к мочеиспусканию и ноктурия. Объем мочеиспускания за один акт был также значительно больше. В целом со 2-й недели наблюдалось значительное улучшение у пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря.

Лечение препаратом Ботокс связано со значительным улучшением по сравнению с группой плацебо по показателям качества жизни, обусловленным состоянием здоровья, которые были измерены по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое влияние и социальное смущение, и по результатам анкеты Кинга (KHQ-King's Health Questionnaire), а также включая влияние неудержания, ограничения роли, ограничения социальной активности, физические ограничения, личных взаимоотношений, эмоций, сна/энергии, измерения тяжести психологической адаптации.

Не было выявлено существенного различия в эффективности после лечения препаратом БОТОКС между пациентами ≥65 лет и пациентами ≤65 лет.

Результаты объединенных базовых исследований отмечены в таблице 6.

Таблица 6

Первичные и вторичные конечные точки в начале исследования и отклонения от исходного уровня в объединенных базовых исследованиях

Показатели	БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (557 человек)	Платебо (548 человек)	p-значение
Частота эпизодов недержания мочи в день* Средний базовый уровень Средняя смена на 2-й неделе Средняя смена на 6-й неделе Средняя смена на 12-й неделе	5,49 -2,85 -3,11 -2,80	5,39 -1,21 -1,22 -0,95
Процент положительного ответа на лечение с применением шкалы преимуществ лечения (%) Неделя 2 Неделя 6 Неделя 12 а	64,4 68,1 61,8	34,7 32,8 28,0
Частота эпизодов мочеиспускания в день Количество Средний базовый уровень Средняя смена на 2-й неделе Средняя смена на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й b неделе	11,99 -1,53 -2,18 – 2,35	11,48 -0,78 -0,97 – 0,87
Частота неотложных позывов к мочеиспусканию в день Количество Средний базовый уровень Средняя смена на 2-й неделе Средняя смена на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й b неделе	8,82 -2,89 -3,56 -3,30	8,31 -1,35 -1,40 -1,23
Показатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й bc неделе	34,1 +22,5	34,7 +6,6
Показатель качества жизни по результатам анкеты Кинга (KHQ – King's Health Questionnaire): Ограничение роли Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й bc неделе	65,4 -25,4	61,2 -3,7
Показатель качества жизни по результатам анкеты Кинга (KHQ): Ограничение социальной активности Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й bc неделе	44,8 -16,8	42,2 -2,5

* Процент «сухих» пациентов (без недержания) на 12 неделе составил 27,1% в группе препарата БОТОКС® и 8,4% в группе плацебо. Уменьшение случаев недержания на 75% и 50% от базового уровня наблюдалось у 46,0% и 60,5% в группе препарата БОТОКС по сравнению с 17,7% и 31,0% в группе плацебо соответственно.

^a Первичная конечная точка.

^b Вторичная конечная точка.

^c Предустановленная минимальная разница для общего числа (I-QOL) составляла +10 баллов и -5 баллов для KHQ.

Средняя продолжительность ответа после лечения препаратом Ботокс, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения, составляла 166 дней (около 24 недель).

Средняя продолжительность реакции на препарат, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения, у пациентов, продолживших участвовать в новом открытом расширенном исследовании и получавших только БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (438 человек), составляла 212 дней (около 30 недель) ).

Хотя исследовали лишь ограниченное количество пациентов лет (88, 8%), не кавказского типа (101 человек, 9,1%), мужчин (135 человек, 12,2%) в двух клинических исследованиях фазы 3, данные этих подгрупп были на польза положительного эффекта от лечения. У мужчин по сравнению с женщинами чаще наблюдались такие побочные эффекты, как задержка мочи, неполное мочеиспускание, полакиурия.

Таблица 7

Результаты относительно первичных конечных точек и изменения базового уровня у мужчин в исследованиях (объединенные базовые исследования)

Показатели	БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (61 человек)	Платебо (74 человека)	p-значение
Частота задержки мочеиспускания в день Количество Средний базовый уровень Средняя смена на 12-й неделе	5,61 -1,86	4,33 -1,23	0,612
Процент (%) положительного ответа на лечение с применением Шкалы преимуществ лечения (польза от лекарственного средства (ТВ)) Неделя 12	40,7	25,4	0,060

В общей сложности 839 пациентов приняли участие в длительном расширенном открытом исследовании (738 женщин и 81 человек). По всем конечным показателям эффективности у пациентов наблюдалось постоянное улучшение во время повторного лечения. В подгруппе из 345 пациентов (316 женщин и 29 мужчин), дошедших до 12 недели 3-го цикла лечения, среднее снижение частоты недержания мочи в день составило -3,07, -3,49, -3,49 в неделю 12 после первого, второго и третьего лечения препаратом БОТОКС®, 100 единиц Аллерган, соответственно. Соответствующий процент пациентов с положительным ответом на лечение по шкале преимуществ лечения составил 63,6%, 76,9% и 77,3%. В основных клинических исследованиях ни у одного из 615 пациентов не было обнаружено нейтрализующих антител. Во время базовых исследований фазы 3 и открытых расширенных исследований нейтрализующие антитела были обнаружены у 0 из 954 пациентов (0,0%) при применении препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и у 3 из 260 пациентов (1,2%) после применения последовательно по меньшей мере одной дозы 150 единиц-Аллерган. У одного из этих трех пациентов клиническая польза от применения препарата наблюдалась и дальше. По сравнению с общим числом пациентов, которым вводили препарат БОТОКС, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами в целом наблюдалась меньшая продолжительность реакции, поэтому препарат им вводился чаще.

Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора .

Базовые клинические исследования фазы 3

Были проведены два двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных мультицентровых клинических исследований фазы 3 с участием пациентов с недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, у которых наблюдалось либо самопроизвольное мочеиспускание, либо им применяли катетеризацию. Был вовлечен 691 пациент с повреждением спинного мозга или рассеянным склерозом; достаточного эффекта от применения хотя бы одного антихолинергического средства у участников исследования не было. Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения 200 единиц Аллерган препарата БОТОКС® (227 человек), 300 единиц Аллерган препарата БОТОКС® (223 человека) или плацебо (241 человек).

В обоих исследованиях фазы 3 значительные улучшения по сравнению с плацебо в первичном анализе эффективности относительно начального уровня, определяемого частотой эпизодов недержания мочи в течение недели, наблюдались в пользу препарата БОТОКС® (200 единиц-Аллерган и 300 единиц-Аллерган) в промежуточном анализе показателей эффективности на 6-й неделе, учитывая процент «сухих» пациентов. Наблюдалось значительное улучшение уродинамических параметров, включая максимальное увеличение цистометрического объема и уменьшение предельного давления детрузора во время первого самопроизвольного сокращения. Также наблюдалось значительное улучшение по сравнению с плацебо у пациентов с недержанием мочи по специфическим показателям качества жизни, обусловленным состоянием здоровья, которые были измерены по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое воздействие и социальное смущение. Не было продемонстрировано дополнительных преимуществ 300 единиц-Аллерган по сравнению с 200 единицами-Аллерган препарата БОТОКС®, и более благоприятный профиль безопасности был продемонстрирован применением 200 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®.

Результаты объединенных базовых исследований отмечены в таблице 8.

Таблица 8

Первичные и вторичные конечные точки и изменения относительно базового уровня

Показатели	БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган (227 человек)	Платебо (241 человек)	p-значение
Недельная частота эпизодов недержания мочи* Средний базовый уровень Средняя смена на 2-й неделе Средняя смена на 6-й неделе а Средняя смена на 12-й неделе	32,4 -17,7 -21,3 -20,6	31,5 -9,0 -10,5 -9,9	p p p
Максимальная цистометрическая способность (мл) Средний базовый уровень Среднее изменение на 6-й неделе b	250,2 +153,6	253,5 +11,9	p
Максимальное давление детрузора во время первого самопроизвольного сжатия детрузора (cmH20) Средний базовый уровень Среднее изменение на 6-й b неделе	51,5 -32,4	47,3 +1,1	p
Общий показатель качества c, d Средний базовый уровень Среднее изменение на 6-й b неделе Средняя смена на 12-й неделе	35,37 +25,89 +28,89	35,32 +11,15 +8,86	p p

* Процент «сухих» пациентов (без недержания) в течение 6 недель составил 37% в группе препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 9% в группе плацебо. Доля по меньшей мере 75% уменьшения относительно базового уровня в случаях недержания мочи составляла 63% и 24% соответственно. Доля 50% уменьшения относительно базового уровня составила 76% и 39% соответственно.

^a Первичная конечная точка.

^b Вторичная конечная точка.

^c Показатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) составляет от баллов (проблематично) до 100 баллов (без проблем).

^d Во время базового исследования предварительно установлена минимальная важная разница (MID) относительно начального уровня для общего показателя I-QOL составляла 8 баллов на основе оценки (MID) и составляет примерно от 4 до 11 баллов для пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора.

Средняя продолжительность реакции пациентов на препарат в обоих базовых исследованиях, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения, составляла 256–295 дней (36–42 недель) для группы препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган и 92 дня (13 недель). для группы плацебо Средняя продолжительность реакции на препарат, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения, у пациентов, продолживших участвовать в новом открытом расширенном исследовании и получавших только БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган (174 человека), составляла 253 дня (~36 недель) ).

Для всех конечных показателей эффективности у пациентов наблюдалось постоянное улучшение при повторном лечении.

Во время базовых исследований ни у одного из общего количества 475 пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора не было обнаружено нейтрализующих антител. В ходе разработки препарата (в том числе открытого расширенного исследования) нейтрализующие антитела были обнаружены у 3 из 300 пациентов (1,0%) после применения только препарата БОТОКС®, 200 единиц Аллерган, и у 5 из 258 пациентов (1,9% ) после применения по меньшей мере одной дозы 300 единиц-аллергана этого препарата. У четырех из восьми пациентов клиническая польза от применения препарата наблюдалась и в дальнейшем. По сравнению с общим числом пациентов, которым вводили препарат БОТОКС, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами наблюдалась меньшая продолжительность реакции, поэтому препарат им вводили чаще.

Пострегистрационное исследование

Пострегистрационное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование было проведено с участием пациентов с рассеянным склерозом (РС) и недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, которые не могли должным образом контролировать эти заболевания с помощью одного антихолинергического средства и которым не осуществлялась катетеризация на базовом уровне. Эти пациенты были рандомизированы в группу БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (66 человек) и группу плацебо (78 человек).

Значительные улучшения по сравнению с плацебо в основной переменной эффективности по отношению к начальному уровню, определяемому частотой эпизодов недержания мочи в течение суток, наблюдались в пользу препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, на 6 неделе, учитывая процент «сухих» пациентов. Также наблюдались значительные улучшения уродинамических показателей и результатов анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое влияние и социальное смущение.

Результаты пострегистрационного исследования отмечены в таблице 9.

Таблица 9

Первичные и вторичные конечные точки и изменения относительно базового уровня в пострегистрационном исследовании применения препарата БОТОКС®, 100 единиц Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не осуществлялась катетеризация на базовом уровне

Показатели	БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (66 человек)	Платебо (78 человек)	p-значение
Суточная частота эпизодов недержания мочи* Средний базовый уровень Средняя смена на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе a Средняя смена на 12-й неделе	4,2 -2,9 -3,3 -2,8	4,3 -1,2 -1,1 -1,1	p p p
Максимальная цистометрическая способность (мл) Средний базовый уровень Среднее изменение на 6-й неделе b	24,4 +127,2	245,7 -1,8	p
Максимальное давление детрузора во время первого самопроизвольного сжатия детрузора (cmH20) Средний базовый уровень Среднее изменение на 6-й неделе b	35,9 -19,6	36,1 +3,7	p=0,007
Общий показатель качества жизни при недержании мочи c,d Средний базовый уровень Среднее изменение на 6-й неделе b Средняя смена на 12-й неделе	32,4 +40,4 +38,8	34,2 +9,9 +7,6	p p

* Процент «сухих» пациентов (без недержания) в течение 6 недель составил 53,0% в группе препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и 10,3% в группе плацебо.

^a Первичная конечная точка.

^b Вторичная конечная точка.

^c Показатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) составляет от 0 (проблематично) до 100 (без проблем).

^d Предварительно установленная минимальная важная разница (MID) для общего показателя I-QOL составляла 11 баллов на основе оценки (MID) и составляет примерно от 4 до 11 баллов для пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора.

Средняя продолжительность реакции на препарат в данном исследовании, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения, составляла 362 дня (~52 недели) для группы препарата БОТОКС®, 100 единиц Аллерган, и 88 дней (~13 недель) для группы плацебо.

Расстройства кожи и подкожной клетки

Первичный гипергидроз подмышечных впадин .

Двойное слепое клиническое мультицентровое исследование проводилось с участием пациентов со стойким двусторонним первичным подмышечным гипергидрозом, у которых, по данным гравиметрических измерений, в каждой подмышечной влаге в спокойном состоянии невольно выделялось не менее 50 мг пота за 5 мин при комнатной температуре. 320 пациентов были рандомизированы в две группы, одна из которых получала 50 единиц-Аллерган препарата (242 человека), а вторая (78 человек) – плацебо. Пациенты продемонстрировали уменьшение подмышечного потения по сравнению с начальными данными на 50%. Через 4 недели после инъекции этот процент составлял в группе (первичная конечная точка), получавшей препарат, 93,8% по сравнению с группой плацебо, где этот процент составил 35,9% (р. Процент респондентов в группе пациентов, которым вводили БОТОКС ®, продолжал быть значительно выше (г чем в группе плацебо, в течение всего периода после лечения до 16 недель).

Дальнейшее открытое исследование зарегистрировало 207 пациентов, прошедших до 3 курсов лечения препаратом. Доля клинической реакции на 16 неделе после первой (287 человек), второй (123 человека) и третьей (30 человек) инъекции составляла 85,0%, 86,2% и 80% соответственно.

Средняя продолжительность эффекта, определенная на основе комбинированного однодозового и открытого длительного испытания, составляла 7,5 месяца после первого курса, однако для 27,5% пациентов продолжительность эффекта составляла 1 год и более.

Имеется небольшой опыт клинических исследований применения препарата БОТОКС детям в возрасте от 12 до 18 лет с первичным гипергидрозом подмышечных впадин. В США проведено однократное однолетнее неконтролируемое с повторяющейся дозой исследование по безопасности с участием педиатрических пациентов в возрасте от 12 до 17 лет (144 человека) с сильным первичным гипергидрозом подмышечных впадин. Участниками были преимущественно женщины (86,1%) и пациенты кавказского типа (82,6%). Участницы получили лечение в дозе 50 единиц Аллергана в каждую подмышечную впадину с общей дозой 100 единиц Аллергана за весь период лечения. Однако никаких исследований по определению дозы для подростков не было проведено, таким образом, никаких рекомендаций по дозировке не может быть предоставлено. Эффективность и безопасность применения препарата БОТОКС для данной группы не были окончательно установлены.

Вертикальные морщины между бровями ( глобелярные морщины ).

В клиническом исследовании пациентам (537 человек) с вертикальными морщинами между бровями (глабелярными морщинами) (от умеренно до значительно выраженных) при максимальном нахмурении инъекции препарата значительно уменьшили выраженность таких морщин на срок до 4 месяцев, что было определено специальной оценкой выраженности глобелярных морщин. при максимальном насуплении и общей самооценке изменений своего внешнего облика. Никакие клинические показатели не включали объективную оценку психологического воздействия. Через 30 дней после инъекции препарата 80% пациентов (325 из 405 человек) ответили на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность при максимальном насуплении) по сравнению с 3% пациентов (4 из 132 человек), получивших плацебо. В то же время 89% пациентов (362 из 405 человек), прошедших лечение препаратом, ощутили умеренное или значительное улучшение по сравнению с 7% пациентов (9/132), получивших плацебо.

Инъекции препарата БОТОКС также значительно уменьшили выраженность глобелярных морщин в состоянии покоя. 39% пациентов (210 из 537 человек) имели глобелярные морщины от умеренных до значительных в состоянии покоя (15% не имели морщин в состоянии покоя). Из них 74% пациентов (119 из 161 человека), прошедших лечение препаратом Ботокс, ответили на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность) через 30 дней после инъекции по сравнению с 20% пациентов (10 из 49 человек) группы плацебо.

Имеются ограниченные клинические данные фазы 3 относительно применения препарата БОТОКС® пациентам старше 65 лет (6% субъектов (32 из 537). Эффективность препарата была меньше для этой возрастной группы.

Морщины в форме «гусиных кавычек»

В исследовании приняли участие 1362 пациента с умеренной и тяжелой формой морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке (445 человек, исследование № 191622-098) или также с умеренной и тяжелой формой глобелярных морщин, при максимальном напряжении. 1916-22-099).

Инъекции препарата Ботокс значительно уменьшили тяжесть морщин в форме «гусиных кавычек» при широкой улыбке по сравнению с плацебо во всех контрольных точках (р

В Исследовании № 191622-104 (дополнение к Исследованию №191622-099) 101 пациент, предварительно отобранный в группу плацебо, был отобран для первой инъекции 44 единиц-Аллергана. Пациенты группы введения препарата БОТОКС имели статистически значительное преимущество на первичной контрольной точке оценки эффективности по сравнению с пациентами группы плацебо на 30 день после инъекции. Скорость реакции была схожа с группой введения 44 единиц-Аллерган на 30 день после первой инъекции в Исследовании №191622-099. Всего 123 пациента прошли 4 курса введения 44 единиц Аллерган препарата БОТОКС® в комбинированном лечении морщин в форме «гусиных лапок» и глобелярных морщин.

Таблица 10

30-й день: Оценка исследователем и пациентом морщин в форме «гусиных кавычек» при широкой улыбке – соотношение респондентов (% пациентов без морщин или с морщинами умеренной тяжести в форме гусиных кавычек)

Клиническое исследование	Доза	БОТОКС®	Платебо	БОТОКС®	Платебо
		Оценка исследователем		Оценка пациентом
191622-098	24 единицы-аллерган (морщины в форме «гусиных кавычек»)	66,7%* (148/222)	6,7% (15/223)	58,1%* (129/222)	5,4% (12/223)
191622-099	24 единицы-аллерган (морщины в форме «гусиных кавычек»)	54,9%* (168/306)	3,3% (10/306)	45,8%* (140/306)	3,3% (10/306)
44 единицы-Аллерган (24 единицы, морщины в форме «гусиных кавычек»; 20 единицы-Аллерган, глабелярные морщинки)	59,0%* (180/305)	3,3% (10/306)	48,5%* (148/305)	3,3% (10/306)

*p

По оценке пациентов улучшение относительно базового уровня вида морщин в форме «гусиных кавычек» при широкой улыбке в группе БОТОКС® (24 единицы-Аллерган и 44 единицы-Аллерган) по сравнению с плацебо наблюдалось на 30 день, а также во всех контрольных точках после каждого курса лечения в обоих базовых исследованиях (р

Лечение препаратом Ботокс (24 единицы-Аллерган) также значительно ослабило степень тяжести морщин в форме «гусиных кавычек» в состоянии покоя. 63% пациентов (330 из 528 человек) имели умеренную или тяжелую степень морщин в форме «гусиных кавычек» в состоянии покоя в начале исследования. Из них у 58% пациентов (192 из 330 человек) группы БОТОКС® наблюдалась положительная реакция на лечение (нет морщин или имеющихся морщин умеренной тяжести) через тридцать дней после инъекции по сравнению с 11 пациентов % (39 из 352 человек) в группе плацебо.

По шкале самостоятельной оценки морщин (FLO-11) на первой контрольной точке (30 день) (р

В базовых исследованиях 3,9% пациентов (53 из 1362 человек) были старше 65 лет. Ответ на лечение пациентов этой возрастной группы оценивался исследователем и наблюдался у 36% пациентов (на 30-й день) группы БОТОКС® (24 единицы-Аллерган и 44 единицы-Аллерган). При анализе в группах по возрасту (≤50 лет и >50 лет) обе группы продемонстрировали статистически значительное улучшение по сравнению с плацебо. Ответ на лечение в группе БОТОКС 24 единиц-Аллерган, по оценке исследователя, был меньше у пациентов в возрасте >50 лет, чем у пациентов в возрасте ≤50 лет (42,0% и 71,2% соответственно).

В целом ответ на препарат БОТОКС для лечения морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке был меньше (60%), чем при лечении глобелярных морщин при максимальном нахмурении (80%).

У 916 пациентов (517 пациентов в группе введения 24 единиц Аллерган и 399 пациентов в группе введения 44 единиц Аллерган), которым применяли БОТОКС®, были взяты образцы для анализа на образование антител. Ни у одного из пациентов не было обнаружено нейтрализующих антител.

Морщины на лбу

В исследовании приняли участие 822 пациента с умеренной или тяжелой формой морщин на лбу и глобелярных морщин при максимальном нахмурении, отдельно (254 пациента, исследование 191622-142) или с умеренной или тяжелой формой морщин в форме «гусиных лап. , исследование 191622-143). Они были включены в основную группу пациентов для анализа первичных и вторичных точек оценки эффективности. В клинических исследованиях коррекцию морщин на лбу выполняли одновременно с коррекцией глобелярных морщин.

По оценке исследователей и пациентов процент пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу при максимальном подъеме бровей после инъекции препарата БОТОКС был выше, чем после применения плацебо, на 30-й день, первичная точка оценки эффективности (таблица 11). Ниже также приведены соотношения пациентов с уменьшением на 1 балл выраженности морщин на лбу в состоянии покоя по сравнению с началом исследования и пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин в верхней части лица при максимальном нахмурении.

Таблица 11

30-й день: Оценка исследователями и пациентами выраженности морщин на лбу и морщин в верхней части лица при максимальном нахмурении и состоянии покоя

Клиническое исследование	Точка оценки эффективности	БОТОКС®	Платебо	БОТОКС®	Платебо
		Оценка исследователями		Оценка пациентами
Исследование 191622-142 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глобелярные морщины)	Морщины на лбу при максимальном сокращении мышц a	94,8% (184/194)	1,7% (1/60)	87,6% (170/194)	0,0% (0/60)
		P		P
	Морщины на лбу в состоянии покоя b	86,2% (162/188)	22,4% (13/58)	89,7% (174/194)	10,2% (6/59)
		P		P
Исследование 191622-143 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глобелярные морщины)	Морщины на лбу при максимальном сокращении мышц a	90,5% (201/222)	2,7% (3/111)	81,5% (181/222)	3,6% (4/111)
		P		P
	Морщины на лбу в состоянии покоя b	84,1% (185/220)	15,9% (17/107)	83,6% (184/220)	17,4% (19/109)
		p		p
Исследование 191622-143 64 единиц-Аллерган (20 единиц-аллерган морщины на лбу + 20 единиц-аллерган глобелярные морщины + 24 единиц-аллерган морщины в форме «гусиных кавычек»)	Морщины на лбу при максимальном сокращении мышц a	93,6% (220/235)	2,7% (3/111)	88,9% (209/235)	3,6% (4/111)
		p		p
	Морщины в верхней части лица при максимальном сокращении мышц c	56,6% (133/235)	0,9% (1/111)	данные отсутствуют
		P

^a Процент пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу при максимальном подъеме бровей.

^b Процент пациентов с уменьшением на 1 балл выраженности морщин на лбу в состоянии покоя по сравнению с началом исследования.

^c Процент пациентов с реакцией на препарат, определенных как те же пациенты с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу, глобелярных морщин и морщин в форме «гусиных кавычек» для каждой зоны на лице при максимальном нахмурении.

Инъекции препарата БОТОКС значительно уменьшили выраженность морщин на лбу при максимальном подъеме бровей по сравнению с плацебо сроком до 6 месяцев (пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу при максимальном подъеме бровей в обоих базовых исследованиях; до 150 дня1 в2 (21,6% после инъекции препарата Ботокс по сравнению с 0% после плацебо) и до 180 дня в исследовании 191622-143 (6,8% после инъекции препарата Ботокс по сравнению с 0% после плацебо).

При одновременном введении препарата во все 3 зоны в исследовании 191622-143 (группа БОТОКС®, 64 единицы-Аллерган) инъекции препарата БОТОКС® значительно снизили выраженность глабелярных морщин сроком до 6 месяцев (5,5% после инъекции препарата БО по сравнению с 0% после плацебо), латеральных морщин в углу глаза сроком до 6 месяцев (3,4% после инъекции препарата Ботокс по сравнению с 0% после плацебо) и морщин на лбу сроком до 6 месяцев (9,4% после инъекции препарата Ботокс по сравнению с 0% после плацебо).

Всего в течение 1 года 116 и 150 пациентов получили 3 курса инъекций препарата БОТОКС® по 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при глабелярных морщинах) и 64 единиц-Аллерган при морщинах на лбу, 20 единиц – аллерган при глабелярных морщинах и 24 единицы – аллерган при морщинах в форме «гусиных кавычек»), соответственно. Показатели улучшения реакции на препарат для морщин на лбу были похожи во всех курсах инъекций.

По шкале самостоятельной оценки морщин (FLO-11) улучшение самовосприятия пациентами морщин на лбу, внешнего вида как своего возраста и привлекательности было достоверно (p

Согласно шкале удовлетворения морщинами на лице (FLSQ), у 78,1% (150 из 192) пациентов в исследовании 191622-142 и 62,7% (138 из 220) в исследовании 191622-143 наблюдалось улучшение самочувствия и такими показателями, как плохой внешний вид как для своего возраста, самочувствие, усталость вида, чувство себя несчастным, раздраженный вид) после инъекции препарата БОТОКС® 40 в дозе единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц- Аллерган при глабелярных морщинах) по сравнению с пациентами после инъекции плацебо 19,0% (11 из 58) в исследовании 191622-142 и 18,9% (21 из 111) в исследовании 191622-143 в 30 день (p

Согласно этой же шкале, 90,2% (174 из 193) пациентов в исследовании 191622-142 и 79,2% (175 из 221, 40 единиц-Аллерган) или 86,4% (203 из 235, 64 единицы-Аллер ) в исследовании 191622-143 сообщили о том, что они были очень удовлетворены/в основном удовлетворены после инъекции препарата БОТОКС® в дозе 40 единиц-Аллерган или 64 единицы-Аллерган по сравнению с пациентами после инъекции плацебо (1,7% [ 1 из 58], 3,6% [4 из 110] в исследовании 191622-142 и исследовании 191622-143 соответственно), в первичной точке оценки на 60 день по шкале FLSQ

(p

В базовых исследованиях 3,7% (22 из 587) пациентов были старше 65 лет. По оценке исследователей реакция на препарат в этой возрастной группе наблюдалась у 86,7% (13 из 15) (на 30-й день) после инъекции препарата БОТОКС по сравнению с 28,6% (2 из 7) пациентов после инъ плацебо. Реакция на препарат в группе БОТОКС® была похожа на реакцию у пациентов из общей группы, но статистическая достоверность не была достигнута и трудно сделать сравнение с плацебо ввиду малого количества пациентов.

Фармакокинетика

Общие свойства действующего вещества

Исследования распределения, проведенные на животных, показали медленную диффузию ¹²⁵ I-комплекса нейротоксина ботулина А в икроножную мышцу после инъекции, затем быстрый системный метаболизм и выделение с мочой. Количество меченого изотопом материала в мышце уменьшалось с периодом полувыведения примерно 10 часов. В месте инъекции радиоактивность была ограничена большими молекулами протеина, а в плазме – малыми молекулами, что свидетельствует о быстром системном метаболизме субстрата. В течение 24 ч после введения дозы 60% радиоактивности было выведено с мочой. Токсин, вероятно, метаболизируется протеазами и молекулярными компонентами, рециркулирующими обычными путями метаболизма.

Классические исследования абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активной субстанции не проводились по природе этого препарата.

Свойства при применении у пациентов

Считается, что происходит незначительное системное всасывание препарата БОТОКС при применении в терапевтических дозах. Клинические исследования с использованием моноволоконной электромиографической техники показали увеличение электрофизиологической нервно-мышечной активности в мышцах, удаленных от места инъекции, без каких-либо клинических симптомов.

Доклинические данные по безопасности

Исследование репродуктивности

Когда беременным животным вводили внутримышечно БОТОКС в течение периода органогенеза, показатели по шкале NOAEL (доза, при которой не наблюдается побочная реакция) составляли 4–0,125 единиц/кг. Сообщалось о более высоких дозах, связанных с уменьшением массы тела плода и/или замедленной осификацией и выкидышами у кроликов.

Фертильность и репродуктивность

Относительно репродуктивной функции при внутримышечном введении препарата БОТОКС токсична была доза 4 единицы-Аллерган/кг для самцов крыс и 8 единиц/кг для самок крыс. Повышенные дозы связаны с задержкой фертильности пропорционально увеличению доз. Хотя случались ненаступление оплодотворения, никакой побочной реакции относительно количества или живучести эмбрионов не обнаружено.

Другие исследования

Дополнительно к исследованию репродуктивной токсичности проводились следующие доклинические исследования безопасности препарата БОТОКС®: острая токсичность, токсичность повторной инъекции, местная переносимость, мутагенность, антигенность, совместимость с кровью человека. Эти исследования не выявили значительной угрозы для человека при применении в клинических дозах. Максимальная рекомендованная доза для человека на один курс лечения составляет 300 единиц Аллергана (что соответствует 6 единицам Аллерган/кг для лица с массой тела 50 кг). Зарегистрированная внутримышечная летальная доза LD-50 у животных составляет 39 единиц Аллерган/кг.

Системная токсичность не наблюдалась во время однократной внутридетрузорной инъекции у животных. Через 9 месяцев интрадетрузорного исследования повторной дозы (4 инъекции) наблюдался птоз при дозе 24 единицы-Аллерган/кг и летальные случаи при дозе 24 единицы-Аллерган/кг и более. Дегенерация/регенерация миофибры наблюдалась в скелетной мышце животных при дозе 24 единиц Аллерган/кг и более. Эти миопатические изменения считаются вторичными эффектами системного воздействия. Доза в 12 единиц Аллерган/кг превышает в три раза клинически рекомендованную дозу препарата БОТОКС в 200 единиц Аллерган для недержания мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора (для пациента с массой тела 50 кг).

Показания

Лечение неврологических расстройств:

• фокальная спастичность лодыжки и стопы , связанная с динамической деформацией стопы вследствие спастичности, у детей от двух лет, находящихся на амбулаторном лечении церебрального паралича, как дополнение к реабилитационной терапии;

• фокальная спастичность запястья и руки у взрослых пациентов после перенесенного инсульта ;

• фокальная спастичность лодыжки и стопы у взрослых пациентов после перенесенного инсульта (см. раздел «Особые меры безопасности»);

• блефароспазм, гемифациальный спазм и связанная с ними фокальная дистония;

• цервикальная дистония (спастическая кривошея);

• ослабление симптомов хронической мигрени (головная боль в течение ≥15 дней в месяц, из которых по крайней мере 8 дней с мигренью) у взрослых пациентов с неправильной реакцией или непереносимостью профилактических средств против мигрени (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Лечение нарушений функций мочевого пузыря :

• идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря с симптомами недержания мочи, ургентного мочеиспускания и повышенной частоты мочеиспусканий у взрослых, недостаточно реагирующих или не переносящих антихолинергические лекарственные средства;

• недержание мочи у взрослых пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора при нейрогенном мочевом пузыре, что является следствием стойкого повреждения субцервикального (шейного) отдела спинного мозга или рассеянного склероза.

Лечение расстройств функции кожи и смежных с ней органов:

• стойкая, тяжелая форма первичного гипергидроза подмышечных впадин , что препятствует социализации и не поддается местному лечению;

• для временного улучшения внешнего вида, когда резкая выраженность нижеупомянутых морщин имеет сильное психологическое влияние на взрослого пациента в возрасте до 65 лет:

Ø вертикальные морщины между бровями (от умеренных до значительно выраженных) при максимальном нахмурении (глобелярные морщины) и/или

Ø умеренная или тяжелая форма латеральных морщин в углу глаза (морщины в форме «гусиных кавычек») при широкой улыбке и/или

Ø умеренная или тяжелая форма морщин на лбу при максимальном приподнимании бровей.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к ботулиническому токсину типа А или любому другому компоненту препарата;

• миастения гравис или синдромом Итона-Ламберта (для устранения вертикальных морщин между бровями (глобелярные морщины) у детей (до 18 лет) и пациентов пожилого возраста (более 65 лет);

• инфекционный процесс в месте запланированной инъекции.

Нарушение функции мочевого пузыря:

• имеющаяся на момент лечения инфекция мочевыводящих путей;

• острая задержка мочеотделения на момент лечения у пациентов, не применяющих катетеризацию на регулярной основе;

• у пациентов, которые не хотят и/или не могут инициировать катетеризацию после лечения, если необходимо;

• наличие камней в мочевом пузыре.

Особые меры безопасности

Единицы токсина ботулина одного препарата не взаимозаменяемы с единицами другого препарата . Дозы, рекомендованные в единицах Аллергана, являются отличными от доз других ботулотоксических препаратов.

Следует соблюдать особые меры предосторожности при приготовлении и введении препарата, а также при инактивации и утилизации остатков неиспользованного раствора.

Рекомендуемые дозы и частота введения препарата Ботокс не должны превышаться, поскольку существует риск передозировки, чрезмерной мышечной слабости, распространение токсина дальше места введения и формирования нейтрализующих антител. Лечение пациентов, которым не вводился препарат, следует начинать с самой низкой рекомендуемой дозы для конкретного показания.

Врачам и пациентам следует осознавать, что побочные эффекты могут возникнуть, несмотря на хорошо перенесенные предыдущие инъекции. Поэтому каждую инъекцию необходимо производить с осторожностью. Флакон предназначен только для одноразового использования, а любое количество неиспользованного раствора необходимо утилизировать.

Сообщалось о побочных реакциях, касающихся распространения токсина вдали от места инъекции и которые иногда были летальными, а в некоторых случаях сопровождалось дисфагией, пневмонией и/или значительным истощением. Симптомы соответствуют механизму ботулинического токсина и регистрировались через несколько часов или несколько недель после инъекции. Риск возникновения побочных реакций, вероятно, является наибольшим у пациентов с основными и сопутствующими заболеваниями, обусловливающими возникновение таких симптомов, в том числе у детей и взрослых, лечащих спастичность и вводящих высокие дозы.

Пациенты, получавшие терапевтические дозы, могут ощущать повышенную слабость мышц.

Необходимо учитывать соотношение риска и пользы для каждого отдельного пациента, прежде чем начинать лечение препаратом Ботокс.

О дисфагии также сообщалось после инъекций вне цервикального отдела.

Препарат БОТОКС следует применять с особой осторожностью и под пристальным контролем пациентам с субклиническими и клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи (например с миастенией гравис или синдромом Итона-Ламберта), с поражением периферических двигательных нейронов (например с боковым амиотрофическим склерозом). двигательной нейропатией) или с сопутствующими неврологическими заболеваниями. Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность к препарату БОТОКС даже в терапевтических дозах, что может привести к чрезмерной слабости мышц и повышенному риску клинически выраженных системных воздействий, включая тяжелую дисфагию и дыхательную недостаточность.

Трудности глотания и дыхания являются тяжелыми побочными реакциями и могут привести к смерти.

Таким пациентам токсин ботулина необходимо применять под наблюдением специалиста и только тогда, когда преимущества от лечения значительно превышают риск. Пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе следует лечить особенно осторожно.

Пациенты и наблюдающие за ними должны знать, что в случае возникновения нарушений глотания, речи или дыхания необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Как и при любом лечении, позволяющем восстановить активность малоподвижных пациентов, такое восстановление в этой категории пациентов должно происходить постепенно.

Особенности анатомии пациента и любые изменения в ней из-за предварительных хирургических вмешательств необходимо изучить до применения препарата БОТОКС и избегать инъекций в уязвимые анатомические структуры.

Сообщалось о пневмотораксе, связанном с процедурой инъекции, после введения препарата БОТОКС в участок торакального отдела. С осторожностью применять вблизи лёгких, особенно верхней части лёгких.

Серьезные побочные реакции, в том числе летальные случаи, были зафиксированы у пациентов, которым вводили инъекции препарата БОТОКС не по показаниям: непосредственно в слюнную железу, орально-язычно-глоточную область, пищевод и желудок. У некоторых пациентов предварительно была дисфагия и значительная слабость.

Поступали сообщения об единичных случаях тяжелых реакций гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и диспноэ. О некоторых из этих реакций сообщалось после применения препарата БОТОКС отдельно или вместе с другими препаратами, которые ассоциируются с аналогичными реакциями. При возникновении такой реакции дальнейшие инъекции препарата БОТОКС необходимо отменить и немедленно применить соответствующую терапию, например эпинефрином. Зафиксирован летальный случай в результате анафилактического шока в результате нарушения инструкции по восстановлению препарата БОТОКС, при применении в качестве растворителя 5 мл 1% раствора лидокаина.

Как и при любых инъекциях, могут возникнуть травмы, связанные непосредственно с процедурой введения. Инъекция может привести к локальному инфицированию, боли, воспалению, парестезии, гипостезии, болезненности, припухлости, эритеме и/или кровотечению/синякам. Боль, вызванная иглой, и/или страх могут привести к вазовальних реакций, например артериальной гипотензии, синкопе.

Следует с осторожностью применять препарат БОТОКС при наличии воспаления в месте запланированной инъекции или слабости или атрофии мышцы, в которую планируется инъекция. Препарат БОТОКС следует применять с особой осторожностью при лечении пациентов с поражением периферических двигательных нейронов (например с боковым амиотрофическим склерозом или двигательной нейропатией).

Сообщалось также о случаях побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности, аритмии и инфаркта миокарда, в т. ч. летальных. Некоторые из этих побочных реакций развивались у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Новые или повторяющиеся приступы регистрировались, как правило, у подверженных этим заболеваниям пациентов. Точная взаимосвязь этих заболеваний с инъекциями ботулинического токсина не установлена. Сообщения о возникновении побочных реакций у детей регистрировались в основном у пациентов с церебральным параличом, прошедших курс лечения спастичности.

Появление антител, нейтрализующих токсин ботулина типа А, может снизить эффективность лечения препаратом БОТОКС через инактивирование биологической активности токсина.

Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что инъекции препарата БОТОКС через меньшие интервалы времени или в более высоких дозах могут привести к большему количеству случаев появления антител. При необходимости возможность формирования антител может быть минимизирована путем введения наименьшей эффективной дозы с наибольшими клинически показанными интервалами между инъекциями.

Клинические отклонения при повторном применении препарата БОТОКС® (как и всех токсинов ботулина) могут зависеть от различных процедур при растворении содержимого флакона, от интервалов между инъекциями, различных мышц, в которые вводится препарат и незначительного отличия в значениях активности, которую показал использованный метод биологического тестирования.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Фокальная спастичность лодыжки и стопы , связанная с детским церебральным параличом , и фокальная спастичность руки и запястья, лодыжки и стопы у взрослых пациентов после инсульта .

Лечение фокальной спастичности, которое находится на стадии изучения в обычных стандартных схемах лечения и не предназначено для замены существующих способов лечения, вероятно, не будет эффективным для увеличения пределов подвижности в суставах, пораженных контрактурой.

Препарат не следует применять для лечения спастичности лодыжки у пациентов пожилого возраста, перенесших инсульт, если снижение мышечного тонуса не приведет к улучшению функции (например, улучшению походки) или к ослаблению симптомов (например уменьшение боли). Улучшение активной функции может быть ограничено, если лечение препаратом началось позже чем через 2 года после инсульта у пациентов с более низкой степенью спастичности лодыжки (с показателем

Следует с осторожностью применять препарат при лечении взрослых пациентов со спастичностью после перенесенного инсульта, относящихся к группе повышенного риска внезапной слабости.

БОТОКС следует применять с осторожностью для лечения фокальной спастичности лодыжки у пациентов пожилого возраста, перенесших инсульт с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, и только при условии, что польза от лечения преобладает потенциальный риск.

БОТОКС следует применять для лечения спастичности нижних конечностей после перенесенного инсульта только после обследования пациента медицинскими работниками с опытом ухода и реабилитации больных, перенесших инсульт.

В постмаркетинговых отчетах сообщалось о летальных случаях (иногда связанных с возникновением аспирационной пневмонии) и о возможном распространении токсина у детей с сопутствующими заболеваниями, преимущественно у пациентов с церебральным параличом, после применения ботулинического токсина.

Блефароспазм .

Уменьшение количества клипаний после инъекции токсина ботулина в круговую мышцу глаза возле глазницы может привести к воздействию на роговицу, стойкому эпителиальному дефекту и язве роговицы, особенно у пациентов с нарушениями функций VII пары черепных нервов. Необходимо провести внимательную проверку чувствительности роговицы в глазах, которые были оперированы, не делать инъекций в зону нижнего века, чтобы предотвратить вывертывание (эктропион), и хорошо обработать любой дефект эпителия. Это может привести к необходимости применения защитных капель, мазей, мягких терапевтических контактных линз или закрытию глаз повязкой.

Экхимоз очень легко возникает в мягких тканях век. Его можно минимизировать, слегка нажав на место инъекции сразу после проведения процедуры.

Из-за антихолинергического действия токсина ботулина следует с большой осторожностью лечить пациентов с риском возникновения закрытоугольной глаукомы, включая пациентов с анатомически узким углом.

Цервикальная дистония.

Пациентам с цервикальной дистонией следует проинформировать о возможности развития дисфагии, которая может быть очень умеренной или выраженной. Дисфагия может длиться 2–3 недели после инъекции, однако есть сообщения и о ее продолжительности в течение 5 месяцев после инъекции. После дисфагии может наблюдаться аспирация, диспноэ и необходимость зондового питания. В единичных случаях сообщалось о возникновении аспирационной пневмонии в результате дисфагии, которая имела летальное последствие.

Ограничение дозы до 100 единиц Аллергана, вводимого в груднино-ключично-сосцевидную мышцу, может снизить риск возникновения дисфагии. У пациентов с меньшей массой шейной мышцы или пациентов, получавших инъекции в груднино-ключично-сосцевидную мышцу с обеих сторон, риск возникновения дисфагии увеличивается.

Дисфагия разъясняется распространением токсина в мускулатуру пищевода. Инъекции в мышцу, поднимающую лопатку, могут быть связаны с повышенным риском возникновения инфекции верхних дыхательных путей и дисфагии.

Дисфагия может повлечь за собой уменьшение поступления пищи и воды и как следствие – потерю массы тела и обезвоживание. У пациентов с субклинической дисфагией повышен риск возникновения более серьезной дисфагии после инъекций препарата Ботокс.

Хроническая мигрень .

Хроническую мигрень нужно диагностировать, а БОТОКС следует применять исключительно под наблюдением неврологов, специализирующихся на лечении хронической мигрени.

Безопасность и эффективность применения БОТОКС для профилактики головной боли у пациентов с эпизодическими проявлениями мигрени (головные боли дней в месяц) или хронической головной болью напряжения не изучались.

Безопасность и эффективность применения БОТОКС пациентам с головной болью, вызванным чрезмерным приемом лекарственных средств (расстройство вторичной головной боли), не изучались.

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРА

Необходимо принять соответствующие меры предосторожности при проведении цистоскопии.

У пациентов, не применяющих катетеризацию, следует определить остаточный объем мочи после мочеиспускания в течение 2 недель после лечения и периодически, если необходимо с медицинской точки зрения, в течение 12 недель. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения к врачу, если они испытывают осложнения при мочеиспускании, поскольку в этом случае может потребоваться катетеризация.

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря .

Мужчинам с гиперактивным мочевым пузырем и симптомами непроходимости мочевыводящих каналов не следует применять БОТОКС для лечения.

Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора .

Возможно возникновение автономной дизрефлексии, связанной с процедурой. Может возникнуть необходимость в неотложной медицинской помощи.

Расстройства кожи и подкожной клетки

Первичный гипергидроз подмышечных впадин .

Изучение анамнеза, обследование и специальные дополнительные исследования – все это необходимо, чтобы исключить потенциальные причины вторичного гипергидроза (например, гипертиреоз, феохромоцитома). Это позволит предотвратить симптоматическое лечение гипергидроза без диагностирования и/или лечения болезни, вызвавшей его.

Вертикальные морщинки между бровями (глабелярные морщинки) при максимальном нахмурении и/или «гусиные кавычки» при широкой улыбке и / или морщины на лбу при максимальном поднимании бровей.

Чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды, необходимо с осторожностью вводить препарат БОТОКС в зону вертикальных морщин между бровями при максимальном насуплении, в «гусиные лапки» при максимальной улыбке или в морщины на лбу при максимальном поднимании бровей. Следует соблюдать особые меры предосторожности при подготовке и введении препарата, а также при деактивации и утилизации неиспользованного раствора. Существует риск птоза век после инъекции, рекомендации по минимизации этого риска см. в разделе «Способ применения и дозы».

Эффективность и безопасность повторных инъекций препарата БОТОКС при вертикальных морщинах между бровями (глабелярные морщины) при максимальном нахмурении, «гусиных лапках» при широкой улыбке или морщинах на лбу при максимальном поднятии бровей на протяжении более 12 месяцев не изучались.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Не применять вместе с аминогликозидными антибиотиками или спектиномицином или другими препаратами, препятствующими нервно-мышечной передаче (например с нервно-мышечными блокаторами).

Эффект применения различных серологических типов нейротоксина ботулина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Чрезмерная нервно-мышечная слабость может быть усилена в результате применения другого токсина ботулина до окончания действия предварительно примененного ботулотоксина.

Изучение взаимодействия не проводилось. О клинически важных взаимодействиях не сообщалось.

Дети.

Изучение взаимодействия у детей не проводилось.

Особенности применения

В соответствии с инструкциями следует выполнять восстановление во флаконе и приготовление шприца над специальной плотной бумажной салфеткой для предотвращения протечек.

Восстановление препарата Ботокс необходимо проводить только с помощью стерильного физиологического раствора без консервантов (0,9% натрия хлорида для инъекций). Подходящее количество растворителя нужно набирать в шприц, см. См. раздел «Способ применения и дозы».

При использовании различных флаконов препарата БОТОКС во время одной инъекции следует тщательно отбирать количество растворителя, восстанавливая определенное количество единиц на 0,1 мл. Количество растворителя различно для препаратов БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган. Каждый шприц следует маркировать соответствующим образом.

Поскольку препарат БОТОКС денатурируется при образовании пузырьков или при другом сильном взбалтывании, вводите растворитель во флакон осторожно. Не используйте флакон, если вакуум не втягивает растворитель в него. Восстановленный препарат БОТОКС представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор без посторонних твердых частиц. Перед применением визуально проверьте разбавленный раствор на прозрачность и отсутствие частиц. Восстановленный во флаконе раствор препарата БОТОКС может храниться до применения в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °C) в течение 24 часов. Данные о дате и времени восстановления должны быть нанесены на специальное место на этикетке флакона. Если препарат БОТОКС восстанавливается в шприце для внутрипузырного введения, раствор следует использовать немедленно. Этот препарат предназначен только для одноразового использования и любой неиспользованный раствор должен быть утилизирован.

Для безопасной утилизации неиспользованные флаконы восстанавливаются небольшим количеством воды, затем стерилизуются в автоклаве. Любые использованные флаконы, шприцы, разлитый раствор и т. п. необходимо стерилизовать в автоклаве; остатки препарата БОТОКС могут деактивироваться с помощью разбавленного раствора гипохлорита (0,5%) в течение 5 минут.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться согласно установленным национальным требованиям.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет достаточных данных по применению ботулинического токсина типа А беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ботокс не применяют беременным женщинам, которые планируют беременность и не используют контрацептивы.

Кормление грудью

Нет информации о попадании препарата Ботокс в грудное молоко. Не рекомендуется применять женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Нет достаточных данных о влиянии ботулинического токсина типа А на фертильность женщин репродуктивного возраста. Исследования выявили задержку фертильности у животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследований влияния препарата БОТОКС на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Однако БОТОКС может вызвать астению, слабость мышц, головокружение и нарушение зрения, которые могут сделать управление автомашинами или эксплуатацию механизмов опасными.

Способ применения и дозы

Единицы токсина ботулина одного препарата не взаимозаменяемы с единицами другого препарата. Дозы, рекомендованные в единицах Аллергана, являются отличными от других ботулотоксических препаратов.

Пациенты пожилого возраста.

Специальная коррекция дозы не требуется при применении пациентам пожилого возраста. Начальная доза должна быть минимальной рекомендуемой дозой для конкретного показания. Для повторных инъекций рекомендуется самая низкая эффективная доза с наибольшим клиническим интервалом между инъекциями. С осторожностью применять пациентам пожилого возраста с тяжелыми заболеваниями в анамнезе и пациентам, принимающим сопутствующие лекарственные средства. Имеются ограниченные данные по применению препарата БОТОКС для лечения пациентов старше 65 лет с недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, с нарушением функции лодыжки и стопы вследствие спастичности нижних конечностей, связанной с перенесенным инсультом, и для лечения морщин на лице.

Если флаконы БОТОКС разного объема используются в одной терапевтической процедуре, следует тщательно отбирать необходимое количество растворителя при восстановлении определенного количества единиц препарата на 0,1 мл. Количество растворителя варьируется для 100 единиц-Аллергана и 200 единиц-Аллергана. Каждый шприц нужно соответствующим образом маркировать.

БОТОКС необходимо восстанавливать только стерильным физраствором без консервантов (0,9% натрия хлорида для инъекций). Подходящее количество растворителя (см. таблицу 12) необходимо набрать шприцем.

Таблица 12

Восстановление препарата БОТОКС®, 100 единиц Аллерган и 200 единиц Аллерган, для всех показаний за исключением нарушения функции мочевого пузыря.

Полученная доза (единиц-Аллерган на 0,1 мл)	Количество растворителя (0,9% натрия хлорида для инъекций), добавляемое к флакону
	100 единиц-Аллерган	200 единиц-Аллерган
20 единиц-Аллерган	0,5 мл	1 мл
10 единиц-Аллерган	1 мл	2 мл
5 единиц-Аллерган	2 мл	4 мл
4 единиц-Аллерган	2,5 мл	5 мл
2,5 единиц-Аллерган	4 мл	8 мл
1,25 единиц-Аллерган	8 мл	Не применяется

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря

Рекомендуется использовать флакон по 100 единиц-аллерган для удобства восстановления.

Для 100 единиц – Аллерган

· Восстановите один флакон препарата БОТОКС®, 100 единиц Аллерган, с помощью 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.

· Перенесите 10 мл флакона в шприц емкостью 10 мл.

В результате будет получен шприц емкостью 10 мл с общим количеством восстановленного препарата Ботокс, 100 единиц-аллерган. Использовать немедленно после обновления в шприце. Неиспользованный раствор следует утилизировать.

Для 200 единиц – Аллерган

· Восстановите один флакон препарата БОТОКС®, 200 единиц Аллерган, с помощью 8 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.

· Перенесите 4 мл флакона в шприц емкостью 10 мл.

· Закончите восстановление, добавив 6 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций без консервантов к шприцу емкостью 10 мл, и осторожно перемешайте.

В результате будет получен шприц емкостью 10 мл с общим количеством восстановленного препарата Ботокс, 100 единиц-аллерган. Использовать немедленно после обновления в шприце. Неиспользованный раствор следует утилизировать.

Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора

Рекомендуется использовать флакон по 200 единиц-аллерган или два флакона по 100 единиц-аллерган для удобства восстановления.

Для 100 единиц – Аллерган

· Восстановите два флакона БОТОКС®, 100 единиц Аллерган, каждый с помощью 6 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов, и осторожно перемешайте.

· Перенесите 4 мл с каждого флакона в каждый из двух шприцев емкостью 10 мл.

· Остаток по 2 мл с каждого флакона перенесите в третий шприц емкостью 10 мл.

· Закончите восстановление, добавив 6 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций без консервантов к каждому из шприцев емкостью 10 мл, и осторожно перемешайте.

В результате будут получены 3 шприца, каждый емкостью 10 мл, с общим количеством восстановленного препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган. Использовать сразу после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор следует утилизировать.

Для 200 единиц – Аллерган

· Восстановите 200 единиц Аллерган препарата БОТОКС® с помощью 6 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.

· Перенесите 2 мл из флакона в каждый из трех шприцев емкостью 10 мл.

· Закончите восстановление, добавив 8 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций без консервантов к каждому из шприцев емкостью 10 мл, и осторожно перемешайте.

В результате будут получены 3 шприца, каждый емкостью 10 мл, с общим количеством восстановленного препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган. Использовать сразу после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор следует утилизировать.

Ознакомьтесь с подробной инструкцией по применению для каждого из показаний ниже.

БОТОКС® должен вводить только врач соответствующей квалификации, имеющий соответствующий опыт лечения и использующий при лечении соответствующее оборудование.

В общем, оптимальная доза и количество инъекций на одну мышцу не определены для всех показаний, поэтому индивидуальную терапевтическую дозу должен определять врач. Оптимальную дозу определяют методом титрования, но рекомендуемую максимальную дозу не следует превышать.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Фокальная спастичность нижних конечностей, связанная с детским церебральным параличом

Рекомендуемая игла	Стерильная игла соответствующего калибра. Длина иглы следует определять в зависимости от расположения мышц и глубины.
Инструкция по применению	Рекомендуется локализация задействованных мышц с помощью таких методов как электромиографическое управление иглой, стимуляция нервов или ультразвук. Перед инъекцией можно применять анестезию или местную анестезию в сочетании с минимальной или умеренной дозой седативных средств в соответствии с медицинской практикой местного применения препаратов. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ботокс при лечении спастичности у детей не оценивались под общей анестезией или под влиянием сильных седативных/обезболивающих средств. На рисунке ниже указаны места инъекций для лечения спастичности нижних конечностей у детей:
Рекомендуемая доза	Рекомендованная доза для лечения спастичности нижних конечностей у детей составляет от 4 единиц Аллерган/кг до 8 единиц Аллерган/кг массы тела, разделенных на задействованные мышцы. Таблица 13 Дозировка препарата БОТОКС для отдельных мышц при спастичности нижних конечностей у детей Мышца, в которую осуществляется инъекция БОТОКС® 4 единицы-Аллерган/кг* (максимальная доза для одной мышцы) БОТОКС® 8 единиц-Аллерган/кг** (максимальная доза для отдельной мышцы) Количество мест инъекции Обязательные мышцы в области лодыжки Медиальная головка икроножной мышцы 1 единица-Аллерган/кг (37,5 единицы-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (75 единиц-Аллерган) 2 Латеральная головка икроножной мышцы 1 единица-Аллерган/кг (37,5 единицы-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (75 единиц-Аллерган) 2 Камбалообразная мышца 1 единица-Аллерган/кг (37,5 единицы-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (75 единиц-Аллерган) 2 Задняя большеберцовая мышца 1 единица-Аллерган/кг (37,5 единиц-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (75 единиц-Аллерган) 2 * Не следует превышать общую дозу 150 единиц-аллергана. ** Не следует превышать общую дозу 300 единиц-аллергана.
Максимальная общая доза	Общая доза лекарственного средства БОТОКС®, вводимая за одну процедуру лечения в нижнюю конечность, не должна превышать 8 единиц Аллерган/кг массы тела или 300 единиц Аллерган, в зависимости от того, какая доза будет ниже. Если врач сочтет целесообразным, следует рассмотреть выполнение повторной инъекции пациенту, если клинический эффект предварительной инъекции уменьшится, не ранее чем через 12 недель после предварительной инъекции. При лечении обеих нижних конечностей общая доза не должна превышать 10 единиц Аллерган/кг массы тела или 340 единиц Аллерган с интервалом 12 недель.
Дополнительная информация	Лечение препаратом БОТОКС не предназначено для замены стандартных схем реабилитации. Клиническое улучшение обычно возникает в течение первых двух недель после инъекции. Повторные дозы следует применять при уменьшении эффекта предыдущих инъекций, но не чаще каждые 3 месяца. Для детей следует подбирать такую дозу, которая позволит делать перерывы между инъекциями длительностью не менее 6 месяцев.

Фокальная спастичность верхних конечностей после перенесенного инсульта.

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 25, 27 или 30. Длину иглы следует выбирать в зависимости от месторасположения мышцы и ее глубины.
Инструкция по применению	Для локализации вовлеченной мышцы можно использовать методику нейростимуляции или электромиографию. Различные места инъекций позволяют препарату БОТОКС® оказывать большее влияние на зоны иннервации, что особенно важно для больших мышц.
Рекомендуемая доза	Точную дозу и количество мест для инъекций необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных размеров, количества и локализации вовлеченных мышц, тяжести спастичности, локальной мышечной слабости и индивидуального ответа пациента на предыдущее лечение. Таблица 14 Дозы, применяемые при проведении контролируемых клинических исследований Мышцы Общая доза, количество зон Flexor digitorum profundus 15–50 единиц-Аллерган, 1–2 зоны Flexor digitorum sublimis 15–50 единиц-Аллерган, 1–2 зоны Flexor carpi radialis 15–60 единиц-Аллерган, 1–2 зоны Flexor carpi ulnaris 10–50 единиц-Аллерган, 1–2 зоны Adductor rollicis 20 единиц-Аллерган, 1–2 зоны Flexor pollicis longus 20 единиц-Аллерган, 1–2 зоны
Максимальная общая доза	200-240 единиц-Аллерган. Дозу разделяют и вводят в определенные мышцы.
Дополнительная информация	При проведении контролируемых клинических исследований пациенты обследовались в течение 12 нед после единичной инъекции. Улучшение мышечного тонуса появилось в течение двух недель, а максимальный эффект, как правило, наблюдался в течение 4-6 недель. При проведении открытого неконтролируемого клинического исследования большинство пациентов получали повторную инъекцию с интервалом 12–16 недель, когда эффект на тонус мышц уменьшается. Этим пациентам вводили до 4 инъекций с максимальной кумулятивной дозой 960 единиц Аллергана в течение 54 недель. По усмотрению врача повторную дозу можно назначать, когда эффект от предыдущей инъекции уменьшается. Степень и характер мышечной спастичности во время повторной инъекции могут быть причиной изменения дозы и выбора мышцы для инъекции. Нужно применять минимальную эффективную дозу.

Фокальная спастичность нижних конечностей связана с перенесенным инсультом.

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 25, 27 или 30. Длина иглы должна быть выбрана в зависимости от расположения мышцы и ее глубины.
Инструкция по применению	Полезной может быть локализация вовлеченной мышцы с использованием методики нейростимуляции или электромиографии или ультразвука. Большее количество мест введения позволяет препарату БОТОКС иметь большее влияние на зоны иннервации, что особенно важно для больших мышц. Ниже приведена диаграмма с местами для инъекций при лечении спастичности нижних конечностей у взрослых.
Рекомендуемая доза	300 – 400 единиц-аллерганов, разделенных на 6 мышц, как указано в таблице 12. Таблица 15 Дозировка препарата БОТОКС при лечении спастичности нижних конечностей у взрослых Мышца Рекомендуемая доза Общая доза; количество мест для инъекции Икроножная мышца Медиальная головка Латеральная головка 75 единиц-аллерган; 3 места инъекции 75 единиц-аллерган; 3 места инъекции Камбалообразная мышца 75 единиц-аллерган; 3 места инъекции Задняя большеберцовая мышца 75 единиц-аллерган; 3 места инъекции Длинная мышца-сгибатель большого пальца стопы 50 единиц-аллерган; 2 места инъекции Длинная мышца-сгибатель пальцев стопы 50 единиц-аллерган; 2 места инъекции Короткая мышца-сгибатель пальцев стопы 25 единиц-аллерган; 1 место инъекции
Максимальная доза	400 единиц-Аллерган общий.
Дополнительная информация	Врач может считать необходимым проведение повторной инъекции, когда клинический эффект предыдущей инъекции уменьшился, но повторную инъекцию следует проводить не ранее чем через 12 недель после предварительной инъекции.

Блефароспазм/гемифациальный спазм

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 27–30/0,40–0,30 мм.
Инструкция по применению	Электромиографическое исследование не требуется.
Рекомендуемая доза	Первоначальную рекомендованную дозу 1,25–2,5 единиц Аллерган вводят в среднюю и боковую часть orbicularis oculi верхнего века и в боковую часть orbicularis oculi нижнего века. Можно вводить препарат и в дополнительные зоны – зону бровей, боковую часть круговой мышцы и верхний участок лица, если спазмы у них мешают выполнять зрительные функции.
Максимальная общая доза	Начальная доза не должна превышать 25 единиц Аллергана на одну глазную зону. При регулировании блефароспазма общая доза не должна превышать 100 единиц аллергана каждые 12 недель.
Дополнительная информация	Чтобы уменьшить риск такого осложнения, как птоз (опущение), не допускаются инъекции у мышцы, поднимающей верхнее веко. А чтобы снизить риск такого осложнения, как диплопия (двоение в глазах), не допускаются инъекции в среднюю часть нижнего века. На рисунке 1 показаны возможные зоны инъекции.
Рис. 1
Первоначальный эффект от инъекций можно увидеть через 3 дня, а максимальный достигается за первые 2 недели после процедуры. Эффект каждой процедуры действует примерно 3 месяца, после чего в случае необходимости ее можно повторить. При повторных сеансах дозу можно увеличить почти вдвое, если результат после первой процедуры недостаточен.
Однако доказано, что нет преимуществ при введении более 5 единиц-аллергана в одну зону. Нет дополнительных преимуществ при применении чаще, чем каждые 3 месяца. Пациенты с гемифациальным спазмом или нарушениями функций VII пары черепных нервов должны лечиться как пациенты с односторонним блефароспазмом, при необходимости можно вводить препарат в другие пораженные мышцы (например, мышцы zygomaticus major, orbicularis oris ).

Спастичность мышц шеи и плеч у взрослых (цервикальная дистония).

Рекомендуемая игла	Иглы соответствующего калибра (обычно 25-30/0,50-0,30 мм).
Инструкция по применению	В клинических исследованиях лечение цервикальной дистонии обычно осуществлялось посредством введения препарата БОТОКС в следующие мышцы: груднино-ключично-сосцевидный (sternocleidomastoid ); мышца, поднимающая лопатку (levator scapulae ); лестничный (scalene ); ременная мышца головы (splenius capitis ); полуостистый (semispinalis ); самый длинный (longissimus ) и/или трапециевидный (trapezius ). Этот список не является исчерпывающим, поскольку любая из мышц, ответственных за контроль положения головы, может быть повреждена и требовать лечения. Мышечная масса и степень гипертрофии или атрофии являются факторами, которые необходимо принимать во внимание при выборе подходящей дозы. Модель активации мышц может спонтанно изменяться при цервикальной дистонии без изменения клинической картины дистонии. В случае каких-либо осложнений относительно выделения определенных мышц, инъекции следует проводить с помощью электромиографии.
Рекомендуемая доза	При первичном курсе терапии общая доза не должна превышать 200 единиц Аллергана, при последующих курсах дозу корректируют в зависимости от первичного результата. При проведении первых контролируемых клинических исследований для определения безопасности и эффективности при лечении цервикальной дистонии дозы восстановленного препарата БОТОКС составляли от 140 до 280 единиц-Аллерган. При проведении более поздних исследований дозы варьировались от 95 до 360 единиц Аллергана (со средней дозой примерно 240 единиц Аллергана). Как и при применении любого другого лекарственного средства, начальная доза у пациента, которому ранее не вводился препарат, должна составлять минимальную эффективную дозу. Не более 50 единиц аллерганского препарата в каждый отдельный участок. Не более 100 единиц-аллергана в груднино-сосцевидную мышцу (sternomastoid ). Для минимизации случаев дисфагии грудино-сосцевидную мышцу не следует обкалывать с двух сторон.
Максимальная общая доза	Общая доза введения препарата за один сеанс не должна превышать 300 единиц Аллергана. Интервалы лечения менее 10 недель не рекомендуются.
Дополнительная информация	Клиническое улучшение обычно наблюдается в течение первых 2 нед после инъекции. Максимальный положительный клинический результат обычно наблюдается через 6 нед после инъекции. Продолжительность положительного клинического результата, зарегистрированного в клинических исследованиях, существенно отличалась в каждом частном случае (от 2 до 33 недель), а средняя продолжительность составляла 12 недель.

Хроническая мигрень.

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 30/0,30 мм.
Инструкция по применению:	Инъекции следует вводить в 7 специфических зон мышц головы и шеи, как указано на рисунке 2 и в таблице 11. Для шейной зоны пациентам с очень толстыми шейными мышцами может потребоваться игла калибра 25/0,50 мм. В мышцу гордиев (procerus ) инъекцию нужно вводить в один участок (линия середины), во все остальные мышцы следует вводить двусторонним способом: половину количества инъекций у участка в левой стороне и половину – в правой стороне головы и шеи. Если имеется участок основной локализации боли, можно ввести дополнительные инъекции с одной или обеих сторон в 3 специфические группы мышц: occipitalis, temporalis и trapezius . Максимальная доза на одну мышцу указана в таблице 12. На рисунке 2 показаны участки для инъекций.
Рис. 2 На рисунке 2а указаны рекомендованные группы мышц для осуществления дополнительных опциональных инъекций. Рис. 2а
Рекомендуемая доза	От 155 до 195 единиц Аллерган, которые вводятся внутримышечно по 0,1 мл (5 единиц Аллерган) в 31-39 участков. Таблица 16 Дозировка препарата БОТОКС для лечения хронической мигрени по видам мышц Мышцы зоны головы/шеи Рекомендуемая общая доза (количество участков a ) Corrugator b 10 единиц-Аллерган (2 участка) Procerus 5 единиц-Аллерган (1 участок) Frontalis b 20 единиц-Аллерган (4 участка) Temporalis b от 40 единиц-Аллерган (8 участков) до 50 единиц-Аллерган (до 10 участков) Occipitalis b от 30 единиц-Аллерган (6 участков) до 40 единиц-Аллерган (до 8 участков) Cervical Paraspinal Muscle Group b 20 единиц-Аллерган (4 участка) Trapezius b от 30 единиц-Аллерган (6 участков) до 50 единиц-Аллерган (до 10 участков) Общая доза от 155 единиц-Аллерган до 195 единиц-Аллерган (от 31 до 39 участков) a 1 Доза для внутримышечной инъекции в один участок составляет 0,1 мл, что равно 5 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®. b Доза, введенная двусторонним способом.
Дополнительная информация	Рекомендуемый режим лечения составляет 12 недель.

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРА

На момент лечения у пациентов не должно быть инфекции мочевыводящих путей.

В целях профилактики следует применять антибиотики: 1–3 дня до начала лечения, в день лечения и 1–3 дня после лечения.

Пациентам рекомендуется прекратить антитромбоцитарную терапию не менее чем за 3 дня до проведения процедуры. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, должны находиться под надлежащим контролем, чтобы уменьшить риск появления кровотечения.

Для лечения недержания мочи БОТОКС должен вводить врач, имеющий соответствующий опыт в диагностике и лечении нарушений функции мочевого пузыря (например, уролог, урогинеколог).

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря.

Рекомендуемая игла	Можно использовать гибкий или зафиксированный (ригидный) цистоскоп. Инъекционную иглу следует наполнить (промыть) примерно 1 мл восстановленного препарата БОТОКС перед началом проведения инъекций (в зависимости от длины иглы), чтобы вытеснить воздух.
Инструкция по применению:	Перед инъекцией возможно внутрипузырное введение растворенного обезболивающего средства (с успокаивающим или без него) по локализации привлеченного участка. Если применяется местная анестезия, то следует провести дренирование мочевого пузыря и его промывание с помощью стерильного раствора хлорида натрия перед тем, как продолжать процедуру. Восстановленный препарат БОТОКС® (100 единиц Аллерган/10 мл) вводится в мышцу детрузора с помощью гибкого или зафиксированного (ригидного) цистоскопа, избегая треугольника и дна мочевого пузыря (рис. 3). В мочевой пузырь следует ввести достаточное количество раствора хлорида натрия, чтобы достичь достаточной визуализации для инъекций, но следует избегать чрезмерного растяжения мочевого пузыря. Иглу следует вводить примерно на 2 мм в детрузор. Вводят 20 инъекций, каждая по 0,5 мл (общий объем 10 мл), на расстоянии примерно 1 см друг от друга (рис. 3). В последней инъекции следует ввести примерно 1 мл стерильного раствора хлорида натрия, чтобы обеспечить полную дозировку. После введения инъекций раствор натрия хлорида, использованный для визуализации стенки мочевого пузыря, не следует дренировать, пока у пациентов не будет возможности стула перед тем, как покинуть лечебное учреждение. Следует наблюдать за пациентом не менее 30 минут после введения инъекций до тех пор, пока имеются спонтанные стулы. Рис. 3.
Рекомендуемая доза	Рекомендованная доза составляет 100 единиц Аллерган препарата БОТОКС®, по 0,5 мл инъекции (5 единиц Аллерган) в 20 участков детрузора.
Дополнительная информация	Клиническое улучшение может наблюдаться в течение 2 нед. Пациентам следует сделать повторную инъекцию, если клинический эффект от предыдущей инъекции уменьшился (при клинических исследованиях фазы 3 средняя продолжительность эффекта составляла 166 дней [~24 недели] на основе требования пациентов на проведение повторного лечения), но не ранее чем через 3 месяца после предварительного введения.

Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора.

Рекомендуемая игла	Можно использовать гибкий или зафиксированный (ригидный) цистоскоп. Инъекционную иглу следует наполнить (промыть) примерно 1 мл восстановленного препарата БОТОКС перед началом проведения инъекций (в зависимости от длины иглы), чтобы вытеснить воздух.
Инструкция по применению	Перед инъекцией возможно внутрипузырное введение растворенного обезболивающего средства (с успокаивающим или без него) или применение общей анестезии, местной анестезии по локализации вовлеченного участка. Если применяется местная анестезия по локализации вовлеченного участка, то следует провести дренирование мочевого пузыря и его промывание с помощью стерильного раствора хлорида натрия перед тем, как продолжать процедуру ведения инъекции. Восстановленный препарат БОТОКС® (200 единиц Аллерган/30 мл) вводится в мышцу детрузора с помощью гибкого или зафиксированного (ригидного) цистоскопа, избегая зоны треугольника и дна мочевого пузыря. В мочевой пузырь следует ввести достаточное количество раствора хлорида натрия, с целью достаточной визуализации, но следует избегать чрезмерного растяжения мочевого пузыря. Иглу следует вводить примерно на 2 мм в детрузор. Проводят 30 инъекций, каждая по 1 мл (общий объем 30 мл), примерно на 1 см друг от друга (см. рис. 3). В последней инъекции следует ввести примерно 1 мл стерильного раствора хлорида натрия, чтобы обеспечить полную дозировку. После введения инъекций раствор хлорида натрия, использованный для визуализации стенки мочевого пузыря, следует дренировать. Следует наблюдать за пациентом не менее 30 минут после введения инъекций.
Рекомендуемая доза	Рекомендованная доза составляет 200 единиц Аллергана препарата БОТОКС®, по 1 мл инъекции (~6,7 единиц Аллергана) параллельно в 30 участков детрузора.
Дополнительная информация	Клиническое улучшение обычно может быть зарегистрировано в течение 2 недель. Пациентам следует сделать повторную инъекцию, если клинический эффект от предварительной инъекции уменьшился (при клинических исследованиях фазы 3 средняя продолжительность эффекта составляла 256–295 дней (~36–42) при применении препарата БОТОКС 200 единиц-Аллерган на основе требования пациентов на проведение повторного лечения), но не ранее чем через 3 месяца после предварительного введения.

Расстройства кожи и подкожной клетки

Первичный гипергидроз подмышечных впадин.

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 30/0,30 мм.
Инструкция по применению	Зона максимального потоотделения может быть определена с помощью техники окрашивания, например йодокрахмальный тест.
Рекомендуемая доза	50 единиц Аллерган препарата вводят подкожно, распределяя их по многим точкам участка на расстоянии примерно 1-2 см друг от друга в зоне максимального потоотделения каждой подмышечной впадины.
Максимальная общая доза	Не рекомендуется вводить дозу более 50 единиц-аллергана на одну подмышечную впадину. Инъекции не следует повторять чаще, чем каждые 16 недель
Дополнительная информация	Клиническое улучшение обычно может наблюдаться в течение первой недели после инъекции. Повторную инъекцию препарата БОТОКС можно проводить тогда, когда клинический эффект предыдущей инъекции уменьшился и, по мнению врача, повторная инъекция необходима.

Вертикальные морщинки между бровями (глобелярные морщинки).

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 30/0,30 мм.
Инструкция по применению	Перед введением инъекции следует крепко прижать большой или указательный палец ниже орбитального края, чтобы предотвратить экстравазацию. Иглу следует направлять сверху и посередине. Кроме того, не допускаются инъекции у мышцы, поднимающей верхнее веко (levator palpebrae superioris ), особенно у пациентов с большим комплексом бровного депрессора (depressor supercilii ). Инъекции в мышцу, вызывающую сморщивание кожи (corrugator ), следует вводить в центральную часть мышцы, по меньшей мере на 1 см выше дуг бровей (см. рис. 4). С осторожностью вводить в зону вертикальных морщин между бровями (глабелярных морщин при максимальном насуплении) во избежание попадания в кровеносные сосуды. Рис. 4
Рекомендуемая доза	Вводят инъекцию объемом 0,1 мл (4 единицы-Аллерган) в каждый из пяти участков для инъекций (см. рис. 4): 2 инъекции в каждую мышцу, вызывающую сморщивание кожи (corrugator ), и 1 инъекция в мышцу гордия (procerus ), чтобы общая доза составляла 20 единиц-Аллерган.
Максимальная общая доза	Для уменьшения риска птоза век не следует превышать максимальную дозу 4 единицы-Аллерган на один участок, а также количество участков для инъекций.
Дополнительная информация	Уменьшение выраженности морщин между бровями при максимальном насуплении обычно наблюдается через одну неделю после лечения, эффект длится до 4 месяцев. Лечение можно повторять не чаще каждые 3 месяца. При неэффективном лечении или уменьшении эффекта после повторных инъекций можно применять альтернативные методы лечения. В случае неэффективности введенной дозы препарата БОТОКС повторные введения препарата могут быть применены и увеличена общая доза до 40–50 единиц Аллерган, учитывая анализ предварительных неудачных введений препарата.

Морщинки в форме «гусиных кавычек» при широкой улыбке.

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 30/0,30 мм.
Инструкция по применению	Инъекцию необходимо осуществлять, вводя иглу со скосом, направленным вверх и от глаза. Первую инъекцию (A) следует проводить примерно на расстоянии 1,5–2,0 см от внешнего угла глаза в височно-орбитальную зону. Если морщины в форме «гусиных кавычек» находятся выше или ниже наружного угла глаза, сделайте инъекцию, как указано на рис. 5. В противном случае, если морщинки в форме «гусиных кавычек» находятся преимущественно ниже наружного угла глаза, сделайте инъекцию, как указано на рис. 5а. Для уменьшения риска птоза веки инъекции следует осуществлять в височно-орбитальную зону для обеспечения необходимого удаления от мышцы, контролирующей открытие век. Рис. 5 Рис 5а. С осторожностью вводить в зону морщинок в форме «гусиных кавычек» при широкой улыбке во избежание попадания в кровеносные сосуды.
Рекомендуемая доза	0,1 мл (4 единицы-Аллерган) в каждый из 3-х участков каждой стороны мышцы (в общей сложности 6 участков для инъекций) вводится в латеральную круговую мышцу; общая доза составляет 24 единицы-Аллерган с общим объемом 0,6 мл (12 единиц-Аллерган на каждую сторону). При одновременном лечении глабелярных морщин при максимальном нахмурении (доза препарата составляет 20 единиц-Аллерган) и морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке (доза препарата составляет 24 единицы-Аллерган) общая доза составляет 44 единицы-Аллерган с общим 1 мл (см. инструкцию по применению препарата для лечения глабелярных морщин и рис. 4).
Максимальная общая доза	Для уменьшения риска птоза век не следует превышать максимальную дозу 4 единицы-Аллерган на один участок, а также количество участков для инъекций.
Дополнительная информация	Интервалы между инъекциями не должны составлять менее 3 месяцев.

Морщины на лбу при максимальном подъеме бровей.

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 30/0,30 мм.
Инструкция по применению	Для определения соответствующих мест инъекций в лобные мускулы нужно оценить общее соотношение меж площадью лба пациента и распространенностью активности лобных мускул. Для определения горизонтальных рядов инъекции необходимо выполнить легкую пальпацию лобных мышц в состоянии покоя и при максимальном подъеме бровей: • Верхний предел активности лобных мышц – примерно 1 см над самой высокой складкой на лбу. • Нижний ряд инъекций вводят посередине между верхним пределом активности лобных мышц и бровью, не менее 2 см над бровью. • Верхний ряд инъекций вводят посередине между верхним пределом активности лобных мышц и нижним рядом инъекций. 5 инъекции должны быть выполнены в точке пересечения горизонтальных рядов инъекции с указанными вертикальными ориентирами: • На нижнем ряду инъекции: посреди лба и 0,5-1,5 см медиально до височной линии (до височного гребня), которая пальпируется, для одной стороны; повторите процедуру для другой стороны. • На верхнем ряду инъекции: посредине между латеральной и медиальной зонами на нижнем ряду инъекции для одной стороны; повторите процедуру для другой стороны.
Рис. 6 С осторожностью вводить в зону морщин на лбу при максимальном приподнимании бровей во избежание попадания в кровеносные сосуды.
Рекомендуемая доза	По 0,1 мл (4 единицы-Аллерган) в каждый из пяти участков для инъекций в лобную мышцу, чтобы общая доза составляла 20 единиц-Аллерган с общим объемом 0,5 мл (см. рис. 6). Общая доза для коррекции морщин на лбу (20 единиц-Аллерган) одновременно с глобелярными морщинами (20 единиц-Аллерган) составляет 40 единиц-Аллерган/1,0 мл. При одновременной коррекции глабелярных морщин и морщин в форме «гусиных лапок» общая доза препарата составляет 64 единицы-Аллерган, которая включает 20 единиц-Аллерган для морщин на лбу, 20 единиц-Аллерган для глабелярных морщин (см. инструкцию) морщин, и рис. 4) и 24 единицы-Аллерган для морщин в форме «гусиных лапок» (см. инструкции по применению препарата для коррекции морщин в форме «гусиных лапок» и рис. 5 и 5а)
Дополнительная информация	Интервалы между инъекциями не должны составлять менее 3 месяцев. Улучшение выраженности морщин на лбу при максимальном подъеме бровей наблюдалось в течение 1 недели после инъекции. Эффект в среднем отмечался в течение 4 месяцев после инъекции.

Все показания .

Если после первого курса лечения в течение первого месяца после инъекции не появилось значительного клинического улучшения по сравнению с исходным состоянием, необходимо принять следующие меры:

- провести клиническое обследование, включающее электромиографическое обследование у специалиста для выявления действия токсина на мышцу(-и), в которую(-и) осуществлялась инъекция;

- провести анализ причин неудачи, например неправильный выбор мышц для инъекции, недостаточная доза, неправильный метод инъекции, появление стойкой контрактуры, слабость мышц-антагонистов, появление нейтрализующих токсин антител;

– провести повторную оценку целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А;

- при отсутствии каких-либо побочных реакций после первого курса лечения провести второй курс лечения следующим образом:

1) отрегулировать дозу, учитывая анализ предварительных неэффективных доз;

2) применить электромиографию;

3) выдержать 3-х месячный интервал между двумя курсами лечения.

При неэффективном лечении или уменьшении эффекта после последующих повторных инъекций необходимо применять другие методы лечения.

Во время лечения взрослых пациентов с несколькими показаниями, максимальная суммарная доза не должна превышать 400 единиц Аллергана. Интервал между введением суммарных доз должен составлять не менее 12 недель.

Дети.

Безопасность и эффективность применения БОТОКС для лечения по показаниям, кроме описанных в разделе «Показания», не были установлены. Никаких рекомендаций не предоставляется по применению для лечения по другим показаниям, кроме фокальной спастичности, связанной с детским церебральным параличом. Как указано в таблице 17, в настоящее время имеются данные по применению, как описано в разделах «Способ применения и дозы», «Особые меры безопасности», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика».

БОТОКС должен применяться только квалифицированными врачами, имеющими опыт оценки и лечения фокальной спастичности у детей, и в рамках структурной программы реабилитации.

Таблица 17

Показания	Возраст пациента
Фокальная спастичность, связанная с детским церебральным параличом	2 года (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особые меры безопасности», «Побочные реакции»)
Блефароспазм, гемифациальный спазм и цервикальная дистония (спастическая кривошея)	12 лет (см. разделы «Особые меры безопасности», «Побочные реакции»)
Первичный гипергидроз подмышечных впадин	12 лет (ограниченный опыт применения подросткам 12 – 17 лет, см. разделы «Особые меры безопасности», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»)

В постмаркетинговых отчетах очень редко сообщалось о возможном распространении токсина вдали от места применения у детей с сопутствующими заболеваниями, преимущественно у пациентов с церебральным параличом. В общем, в таких случаях применялась доза, превышающая рекомендуемую.

Были получены редкие спонтанные сообщения о летальных исходах, иногда связанных с возникновением аспирационной пневмонии у детей с тяжелой формой церебрального паралича после применения ботулинического токсина, включая применение не по показаниям (например, в участок шеи). С особой осторожностью следует применять препарат при лечении детей с тяжелыми формами неврологических нарушений, с дисфагией, а также детей, которые недавно болели аспирационной пневмонией или имели заболевания легких. Лечение ослабленных пациентов следует проводить только тогда, когда доказано, что преимущества лечения превышают риски.

Передозировка

Передозировка препаратом Ботокс от дозы, зоны инъекции и основных свойств тканей. Никаких сообщений о случаях системной токсичности вследствие случайной инъекции препарата БОТОКС не было. Превышение дозы может стать причиной локализованного или распространенного и частичного или полного нервно-мышечного паралича.

Случаи проглатывания препарата Ботокс неизвестны.

Симптомы передозировки не появляются сразу после инъекции. В случае случайной инъекции, проглатывания или возникновения подозрения в передозировке пациент должен находиться под контролем несколько недель, чтобы выявить прогрессирующие признаки мышечной слабости, которые могут возникнуть в месте инъекции или в отдаленном от инъекции месте, включая птоз. , диплопию, дисфагию, дизартрию, общую слабость или респираторные расстройства Эти пациенты должны пройти дальнейшее медицинское обследование и немедленно получить необходимую медицинскую помощь, которая может включать в себя госпитализацию.

При поражении мускулатуры ротовой части глотки и пищевода может развиться аспирационная пневмония. Если развилась чрезмерная мышечная слабость или паралич дыхательных мышц, необходимо провести интубацию трахеи и искусственную вентиляцию легких до восстановления нормальной функции дыхания. Дополнительно к мерам общей поддерживающей терапии может потребоваться применение трахеостомии и длительной искусственной вентиляции легких.

Побочные реакции

Общие.

В контролируемых клинических исследованиях побочные реакции наблюдались у 35% пациентов с блефароспазмом, у 28% – с цервикальной дистонией, 8% пациентов детского возраста со спастичностью, 11% – с первичным гипергидрозом подмышечных впадин, 16% – с фокальной спастичностью верхних концов. – с фокальной спастичностью нижних конечностей, связанной с инсультом.

В клинических исследованиях по идиопатическому мочевому пузырю частота возникновения побочных реакций составляла 26% во время первого лечения и уменьшилась до 22% во время второго лечения. В клинических исследованиях по недержанию мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора частота побочных реакций составляла 32% во время первого лечения и уменьшилась до 18% во время второго лечения. В клинических исследованиях по поводу хронической мигрени частота возникновения побочных реакций составляла 26% во время первого лечения и уменьшилась до 11% во время второго лечения.

В контролируемых клинических исследованиях по поводу вертикальных морщин между бровями побочные реакции наблюдались у 23,5% пациентов. В контролируемых клинических исследованиях по морщинам в форме «гусиных кавычек» при широкой улыбке побочные реакции были зарегистрированы у 7,6% (24 единицы-Аллерган только при морщинах в форме «гусиных кавычек») и 6,2% (44 единицы-Аллерган: 24 единицы – Аллерган при морщинах в форме «гусиных кавычек» одновременно с введением 20 единиц – Аллерган при глабелярных морщинах) пациентов по сравнению с 4,5% пациентов в группе плацебо. Во время 1-го курса инъекций в клинических исследованиях морщин на лбу при максимальном поднятии бровей побочные реакции, которые, по мнению исследователей, были связаны с препаратом Ботокс, зарегистрировано у 20,6% пациентов после инъекции 40 единиц -Аллерган (20 единиц-Аллерган в группу лобных мышц и 20 единиц-Аллерган в глобелярную группу мышц) и у 14,3% пациентов после инъекции 64 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган в группу лобных мышц) мышц, 20 единиц-Аллерган в глабелярную группу мышц и 24 единицы-Аллерган в латеральные морщины в углу глаза) по сравнению с 8,9% пациентов после инъекции плацебо.

Как правило, побочные реакции возникают в течение первых нескольких дней после инъекции и обычно временные: могут длиться до нескольких месяцев, редко - дольше.

Локальная слабость мышцы представляет собой ожидаемое фармакологическое действие ботулотоксина в мышечной ткани. Однако сообщалось о случаях слабости близлежащих мышц и/или мышц, удаленных от места инъекции.

Как и при любых других инъекциях, возможны локальная боль, воспаление, парестезия, гипоэстезия, вялость, отек, эритема, локализованная инфекция, кровоточивость и/или кровоподтеки. Боль или неприятные ощущения, связанные с использованием иглы, могут закончиться вазовавальними реакциями, включая быстротечную симптоматическую гипотензию и обмороки. Сообщалось также о высокой температуре и гриппоподобном синдроме после инъекций ботулотоксина.

Побочные реакции классифицированы по следующим категориям в зависимости от частоты возникновения:

Очень часто	возникает у более чем 1 из 10 пациентов
Часто	возникает у 1–10 из 100 пациентов
Нечасто	возникает у 1–10 из 1000 пациентов
Редко	возникает у 1–10 из 10 000 пациентов
Очень редко	возникает у менее чем 1 из 10 000 пациентов

Ниже приведен перечень побочных реакций, которые могут отличаться в зависимости от части тела, в которую вводят Ботокс.

Неврологические расстройства

Фокальная спастичность нижних конечностей у детей.

Таблица 18

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Сыпь	Часто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Мышечная слабость	Нечасто
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Растяжение связок, царапины на коже	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Нарушения походки, боль в месте инъекции	Часто

Фокальная спастичность верхних конечностей связана с перенесенным инсультом.

Таблица 19

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Психические расстройства	Депрессия и бессонница	Нечасто
Расстройства нервной системы	Гипертония	Часто
	Гипоэстезия, головная боль, парестезия, нарушение координации, амнезия	Нечасто
Расстройства слуха и внутреннего уха	Головокружение	Нечасто
Сосудистые расстройства	Ортостатическая гипотензия	Нечасто
Желудочно-кишечные расстройства	Тошнота, оральная парестезия	Нечасто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Экхимоз, пурпура	Часто
	Дерматиты, зуд, сыпь	Нечасто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Боль в конечностях, мышечная слабость	Часто
	Артралгия и бурсит	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль в месте инъекции, лихорадка, гриппоподобное заболевание, кровоизлияние и раздражение в месте инъекции	Часто
	Астения, боль, гиперчувствительность в месте введения, недомогание, периферический отек	Нечасто

Некоторые из редких побочных реакций могут быть связаны с заболеванием.

Фокальная спастичность нижних конечностей связана с перенесенным инсультом.

Таблица 20

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Сыпь	Часто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Артралгия, скелетно-мышечное заклинание, мышечная слабость	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Периферический отек	Часто
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Слабость	Часто

В клинических исследованиях с участием пациентов со спастичностью нижних конечностей частота возникновения внезапной слабости составляла 5,9% и 5,3% в группе БОТОКС и группе плацебо соответственно.

После повторной инъекции общие показатели безопасности остались прежними.

Блефароспазм, гемифациальный спазм и связанные с ними дистонии.

Таблица 21

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Расстройства нервной системы	Головокружение, парез лицевого нерва, поражение лицевого нерва	Нечасто
Расстройства органов зрения	Птоз веки	Очень часто
	Пятнистый кератит, несмыкание глазной щели, сухость глаз, светобоязнь, раздражение глаз, повышенная слезоточивость	Часто
	Кератит, изнанка веки, диплопия, энтропион, нарушение и расплывчатость зрения	Нечасто
	Отек веки	Редко
	Язвенный кератит, дефект эпителия роговицы, перфорация роговицы	Очень редко
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Экхимоз	Часто
	Сыпь/дерматит	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Раздражение, отек лица	Часто
	Апатия	Нечасто

Цервикальная дистония.

Таблица 22

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Инфекции и инвазии	Ринит, инфекция верхних дыхательных путей	Часто
Расстройства нервной системы	Головокружение, мышечная гипертензия, гипоэстезия, сонливость, головная боль	Часто
Расстройства органов зрения	Диплопия, птоз веки	Нечасто
Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения	Диспное, дистония	Нечасто
Желудочно-кишечные расстройства	Дисфагия	Очень часто
	Сухость в полости рта, тошнота	Часто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Мышечная слабость	Очень часто
	Скелетно-мышечное заклинание, болезненность	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	боль	Очень часто
	Астения, гриппоподобное заболевание, недомогание	Часто
	Лихорадка	Нечасто

Хроническая мигрень.

Таблица 23

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Расстройства нервной системы	Головная боль, мигрень, парез лица	Часто
Расстройства органов зрения	Птоз веки	Часто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Зуд, сыпь	Часто
	Боли кожи	Нечасто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Боль в шее, миалгия, скелетно-мышечная боль и заклинания, мышечные спазмы, мышечное напряжение, мышечная слабость	Часто
	Боль в челюсти	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль в месте инъекции	Часто
Желудочно-кишечные расстройства	Дисфагия	Нечасто

Процент пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, в испытаниях фазы 3 составил 3,8% для препарата БОТОКС и 1,2% для плацебо.

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРА

Гиперактивность мочевого пузыря.

Таблица 24

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция мочевыводящих путей	Очень часто
	Бактериурия	Часто
Почечные расстройства и расстройства мочевыводящей системы	Дизурия	Очень часто
	Задержка мочеотделения, полакиурия, лейкоцитурия	Часто
исследование	Неполное освобождение мочевого пузыря*	Часто

* Объем мочи при неполном освобождении мочевого пузыря, не требующий катетеризации.

Побочными реакциями, связанными с процедурой, с частотой возникновения «часто» были дизурия и гематурия.

У 6,5% пациентов было инициировано применение стерильной перемежающейся катетеризации после лечения препаратом БОТОКС®, 100 единиц Аллерган, по сравнению 0,4% пациентов в группе плацебо.

Из 1242 пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, 41,4% пациентов (514 человек) были в возрасте ≥ 65 лет и 14,7% (182 человека) – в возрасте ≥ 75 лет. В этих исследованиях не было выявлено существенного различия в профиле безопасности после лечения препаратом БОТОКС® между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и пациентами в возрасте

При повторном применении препарата не наблюдалось изменений в общем профиле безопасности.

Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора.

Таблица 25

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция мочевыводящих путей a, b , бактериурия b	Очень часто
исследование	Неполное освобождение мочевого пузыря** b	Очень часто
Психические расстройства	Бессонница a	Часто
Желудочно-кишечные расстройства	Запор a	Часто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Мышечная слабость a , мышечный спазм a	Часто
Почечные расстройства и расстройства мочевыводящей системы	Задержка мочеотделения a, b	Очень часто
	Гематурия* a,b , дизурия* a,b , дивертикул мочевого пузыря a	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Усталость a , нарушение походки a	Часто
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Автономная дизрефлексия* a , слабость a	Часто

* Побочные реакции, связанные с процедурой.

** Объем мочи при неполном освобождении мочевого пузыря (PVR), не требующий катетеризации.

^a Побочные реакции, возникающие при проведении базовых клинических исследований фаз 2 и 3.

^b Побочные реакции, возникающие при проведении пострегистрационного исследования применения препарата БОТОКС®, 100 единиц Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не осуществлялась катетеризация на базовом уровне.

В клинических исследованиях инфекция мочевыводящих путей наблюдалась у 49,2% пациентов, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц Аллерган, и у 35,7% пациентов группы плацебо (53,0% пациентов с рассеянным склерозом, проходивших лечение препаратом БОТОКС ®, 200 единиц-Аллерган и 29,3% группы плацебо, 45,4% пациентов с повреждением спинного мозга, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 41,7% группы плацебо). Задержка мочеотделения наблюдалась у 17,2% пациентов, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц Аллерган, и у 2,9% пациентов группы плацебо (28,8% пациентов с рассеянным склерозом, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц). -Аллерган, и 4,5% группы плацебо;

Изменений типа побочных реакций при повторном применении не наблюдалось.

Различия в годовых показателях обострения рассеянного склероза (т. е. количества случаев обострения рассеянного склероза на пациенто-год) не наблюдались (БОТОКС® – 0,23, плацебо – 0,20) у пациентов с рассеянным склерозом, участвовавших в базовых исследованиях, или у пострегистрационном исследовании препарата БОТОКС®, 100 единиц Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не осуществляли катетеризацию на базовом уровне (БОТОКС® – 0, плацебо – 0,07).

В базовых исследованиях среди пациентов, не осуществлявших катетеризацию на базовом уровне перед инъекцией, катетеризацию проводили 38,9% пациентов после применения препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, по сравнению с 17,3% пациентов группы плацебо.

В пострегистрационном исследовании применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не осуществляли катетеризацию на базовом уровне, катетеризацию проводили 15,2% пациентов после применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, по сравнению с % пациентов в группе плацебо.

Расстройства кожи и подкожной клетки

Первичный гипергидроз подмышечных впадин.

Таблица 26

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Расстройства нервной системы	головная боль, парестезия	Часто
Сосудистые расстройства	Приливы крови	Часто
Желудочно-кишечные расстройства	Тошнота	Нечасто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Гипергидроз (неподмышечное потение) необычный запах кожи, зуд, подкожные узелки, облысение	Часто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Боль в конечностях	Часто
	Мышечная слабость, миалгия, артропатия	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль в месте инъекции	Очень часто
	Боль, отек в месте инъекции, кровоизлияния в месте инъекции, гиперчувствительность в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, астения и реакции в месте инъекции	Часто

В клинических исследованиях при лечении первичного подмышечного гипергидроза увеличение неподмышечного потения наблюдалось в течение 1 месяца после инъекции у 4,5% пациентов, локализация в конкретных анатомических участках не проявлялась. Такие признаки исчезали около 30% пациентов в течение четырех месяцев.

О слабости рук сообщалось редко (0,7%), она была умеренной, временной, не нуждалась в лечении и проходила без последствий. Этот негативный эффект можно отнести к последствиям лечебных процедур и/или технике выполнения инъекций. В редких случаях мышечной слабости можно провести неврологическое обследование. Кроме того, перед дальнейшими инъекциями можно посоветовать просмотреть технику их выполнения, чтобы гарантировать их подкожную локализацию.

В неконтролируемом исследовании по безопасности препарата БОТОКС® (50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную впадину) с участием пациентов-подростков в возрасте от 12 до 17 лет (144 человека) к побочным реакциям, возникающим более одного раза (у двух пациентов каждая), принадлежат боль в месте инъекции и гипергидроз (неподмышечное потение).

Глабелярные морщинки

Таблица 27

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция	Нечасто
Психические расстройства	Тревога	Нечасто
Расстройства нервной системы	головная боль, парестезия	Часто
	Головокружение	Нечасто
Расстройства органов зрения	Птоз веки	Часто
	Блефарит, боль в глазах, нарушение зрения (включая расплывчатое зрение)	Нечасто
Желудочно-кишечные расстройства	Тошнота	Часто
	Сухость полости рта	Нечасто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Покраснение, напряженность кожи	Часто
	Отек (лицо, веки, периорбитальный), реакция фоточувствительности, зуд, сухость кожи	Нечасто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Локализованная мышечная слабость	Часто
	Мышечная судорога	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Лицевая боль, отек в месте инъекции, экхимоз, боль в месте инъекции, раздражение в месте инъекции	Часто
	Гриппоподобный синдром, астения, лихорадка	Нечасто

Морщины в форме «гусиных кавычек» и/или глобелярные морщинки

Следующие побочные реакции были зарегистрированы при проведении двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований после инъекций для коррекции морщин в форме «гусиных кавычек» вместе с глобелярными морщинами или без них.

Таблица 28

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Расстройства органов зрения	Отек веки	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Гематома в месте инъекции*	Часто
	Кровоизлияния в месте инъекции*, боль в месте инъекции*, парестезия в месте инъекции	Нечасто

*Побочные реакции, связанные с процедурой.

Морщины на лбу и глобелярные морщины с/без морщин в форме "гусиных кавычек"

Нижеследующие побочные реакции были зарегистрированы во время проведения двойных слепых плацебоконтролированных клинических исследований после инъекции препарата БОТОКС для одновременной коррекции морщин на лбу и глобелярных морщин с или без морщин в форме "гусиных кавычек".

Таблица 29

Классификация систем и органов	Преференциальный срок	Частота
Расстройства нервной системы	Головная боль	Часто
Расстройства органов зрения	Птоз век 1	Часто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Уплотнение кожи	Часто
	Птоз брови 2	Часто
Общие расстройства и реакции в месте инъекции	Кровоизлияния в месте инъекции*, гематома в месте инъекции*	Часто
	Боль в месте инъекции*	Нечасто

¹ Среднее время до возникновения птоза веки составляло 9 дней после инъекции.

² Среднее время до возникновения птоза брови составляло 5 дней после инъекции.

*побочные реакции, связанные с процедурой

После повторной инъекции общие показатели безопасности остались прежними.

Дополнительная информация.

Ниже указан перечень побочных реакций или других побочных эффектов, зарегистрированных после начала продажи препарата без учета показаний и которые могут дополнять побочные реакции, указанные в разделе «Особые меры безопасности» и разделе «Побочные реакции».

Таблица 30

Класс систем органов	Преференциальный срок
Расстройства иммунной системы	Анафилаксия, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, крапивница
Метаболизм и желудочно-кишечные нарушения	Анорексия
Расстройства нервной системы	Бронхиальная плексопатия, дисфония, дизартрия, парез лицевого нерва, гипоэстезия, мышечная атрофия, миастения гравис, периферическая нейропатия, парестезия, радикулопатия, головокружение, лицевой паралич
Расстройства органов зрения	Закрытоугольная глаукома (при лечении блефароспазма), птоз веки, лагофтальмоз, страбизм, расплывчатое зрение, нарушение зрения, сухость глаз, отек веки
Расстройства слуха и внутреннего уха	Гипоакузия, ушной шум, головокружение
Сердечные расстройства	Аритмия, инфаркт миокарда
Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения	Аспирационная пневмония (летальная в нескольких случаях), диспноэ, бронхоспазм, дыхательная недостаточность и остановка дыхания
Желудочно-кишечные расстройства	Боль в животе, понос, запор, сухость во рту, дисфагия, тошнота, рвота
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Алопеция, птоз брови, псориазообразный дерматит, мультиформная эритема, гипергидроз, мадароз, зуд, сыпь
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Мышечная атрофия, миалгия, локализованные мышечные судороги/спонтанные мышечные сокращения
Общие нарушения и реакции в месте введения	Денервационная атрофия, недомогание, лихорадка

Срок годности

3 года.

Препарат нельзя применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (при температуре от 2 до 8 С) или в морозильной камере (при температуре от минус 5 до минус 20 С).

Приготовленный раствор во флаконе можно хранить в холодильнике до 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

После приготовления в шприце использовать раствор немедленно.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку изучение совместимости не проводилось, препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Порошок для раствора для инъекций по 100 или 200 единиц аллергана во флаконе.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аллерган Фармасьютикалз Ирландия.

Allergan Pharmaceuticals Ирландия.

Местонахождение производителя и его адрес места внедрения деятельности

Каслбар Роуд, Вестпорт, Ко. Майо, F28 AW83, Ирландия.

Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Ирландия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины