БИКНУ-100 мг

Состав

Действующее вещество: carmustine;

1 флакон содержит кармустина 100 мг;

1 флакон со стерильным растворителем содержит безводный спирт 3 мл.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: светло-желтые, рассыпчатые, хрупкие, неоднородные комочки или лиофилизированная масса, практически без видимых включений;

Растворитель – прозрачная, бесцветная, подвижная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Алкилирующие средства. Производные нитрозомочевины.

Код ATX L01A D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кармустин приводит к алкилированию ДНК и РНК, однако не имеет перекрестной устойчивости к другим алкилирующим агентам. Как и другие препараты из группы нитрозомочевины, он может блокировать ряд ключевых ферментативных процессов за счет карбамоилирования аминокислот в белках.

Фармакокинетика

После введения уровень кармустина в плазме крови проходит бифазную дегенерацию.

После введения кармустин подвергается быстрой деградации, причем уже через 15 минут препарат в неизмененном виде не обнаруживается.

Альфа – период полувыведения составляет 1-4 минуты и бета – период полувыведения составляет 18-69 минут.

Таким образом, можно считать, что за антинеопластические и токсичные свойства кармустина отвечают его метаболиты.

От 60 до 70% от общей дозы кармустина в форме метаболита выделяется с мочой за 96 часов. При почечных нарушениях дозировку препарата следует уменьшить в зависимости от уровня гломерулофильтрации.

Около 10 % выделяется посредством СО2 в процессе дыхания, путь выведения оставшихся 20-30 % остается неопределенным.

В связи с высокой растворимостью в липидах и относительным отсутствием ионизации при физиологических значениях рН кармустин эффективно проходит через гематоэнцефалический барьер.

Показания

Паллиативное лечение в качестве монотерапии или в апробированных схемах комбинированной терапии с другими известными химиотерапевтическими препаратами при таких заболеваниях:

– опухоли головного мозга: глиобластома, глиома ствола мозга, медулобластома, астроцитома, эпендимома и метастазирующие опухоли мозга;

– множественная миелома – в комбинации с преднизолоном;

– лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) – как терапия второй линии в комбинации с другими апробированными препаратами при рецидивах заболевания во время проведения первичной терапии или при ее неэффективности;

– неходжкинские лимфомы – как терапия второй линии в комбинации с другими апробированными препаратами при рецидивах заболевания во время проведения первичной терапии или при ее неэффективности.

Противопоказания

Гиперчувствительность к кармустину, другим производным нитрозомочевины или другим компонентам препарата.

Особые меры безопасности

Препарат применяют только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Как и в других противоопухолевых лекарственных средствах, при применении препарата следует тщательно оценить возможные риски и пользу для пациента.

Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными и использовать неспецифические меры по профилактике инфекций (защитная маска, перчатки). При лечении необходимы адекватные меры контрацепции. При попадании препарата или его растворов на кожу или слизистые нужно немедленно тщательно промыть кожу и слизистые водой с мылом.

Меры предосторожности перед применением препарата

Пациентам следует предупредить о симптомах гранулоцитопении (лихорадка) и возможности тромбоцитопении (петехии и других кровотечений), о возможных при лечении реакции со стороны пищеварительного тракта, таких как тошнота и рвота, поражение легких (легочная токсичность) и аллергические реакции. При возникновении таких реакций следует обратиться к врачу.

Препарат вводили через внутриартериальный интракаротидный путь, данный тип введения является экспериментальным и связан с токсическим воздействием на органы зрения.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

При применении препарата одновременно с другими миелосупрессивными препаратами, такими как винкристин, метотрексат, циклофосфамид, прокарбазин, хлорметин (нитроген мустард), фторурацил, винбластин, актиномицин (дактиномицин), блеомицин, возможное уменьшение количества тромбоцитов. ).

Повышение миелотоксичности (например, лейкопения, нейтропения) наблюдалось при одновременном применении кармустина с циметидином.

Возможна перекрестная резистентность с алкилирующими агентами, такими как хлорметин, циклофосфамид (цитостатические лекарственные средства).

Особенности применения

Препарат может поражать генетический фон. Мужчинам следует использовать надежные методы контрацепции еще в течение 6 месяцев после лечения препаратом. Они также должны быть проинформированы о длительном необратимом бесплодии и возможности хранения их спермы. Женщинам, которых лечат кармустином, следует избегать беременности.

Поскольку основным токсическим эффектом является угнетение кроветворной функции костного мозга, содержание форменных элементов в крови следует контролировать каждую неделю, по крайней мере, в течение 6 недель после введения дозы препарата.

С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции печени и почек. Перед началом и периодически во время лечения следует проводить функциональное исследование печени и почек. Кармустин может вызывать нарушение функции печени.

Интервал между курсами рекомендованных доз препарата должен быть не менее 6 недель.

Токсичность кармустина по отношению к костному мозгу носит кумулятивный характер, поэтому на основе определений минимального уровня форменных элементов крови после введения предварительной дозы необходимо корректировать следующую дозу.

После применения препарата возможны реакции в месте введения. В связи с возможностью кровоизлияния во время применения препарата для предотвращения инфильтрации следует тщательно наблюдать место инфузии. Специфического лечения кровоизлияний сейчас нет.

Токсическое воздействие на легкие

Легочная токсичность, характеризующаяся появлением инфильтратов в легких и/или развитием фиброза, наблюдалась в период от 9 дней до 43 месяцев после лечения препаратом БиКНУ-100 мг и другими препаратами нитрозомочевины. В большинстве случаев это было связано с длительным лечением кармустином, причем общая доза составляла более 1400 мг/м ² . Однако сообщалось о развитии фиброза легких также у больных, получавших меньшие общие дозы. Остальные факторы риска включали наличие легочных заболеваний в анамнезе и длительность лечения. Сообщалось о случаях легочной токсичности кармустина с летальным исходом.

Кроме того, описаны случаи позднего развития фиброза легких в период до 17 лет после лечения у больных, получавших кармустин в детстве или раннем подростковом возрасте в кумулятивных дозах от 770 до 1800 мг/м ² сопутствующе лучевой терапии опухолей головного мозга. Рентгенологическое исследование грудной клетки у таких пациентов показало наличие легочной гипоплазии с контрактурой верхней зоны. Сканирование с галлием не показало никаких отклонений у всех пациентов. Компьютерная томография грудной клетки продемонстрировала необычный тип фиброза верхней зоны. Сообщалось также об отсроченных нарушениях функции легких у выживших пациентов. Данная форма фиброза легких может быть медленно прогрессирующей и в ряде случаев приводить к летальному исходу. В длительном исследовании 8 из 17 пациентов умерли от отсроченного фиброза легких, включая всех, кто получил первое лечение в возрасте до 5 лет (5 из 17 пациентов).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Препарат может влиять на генетический фон и вызвать повреждение плода (эмбрио- и фетотоксичность) при применении беременным. Достаточных контролируемых исследований применение препарата беременным не проводилось. Препарат следует применять в период беременности. Если нельзя избежать применения препарата во время беременности, то лечение должно проводиться после консультации с врачом по поводу возможных рисков и вредного воздействия на ребенка. Женщинам репродуктивного возраста, которых лечат кармустином, следует избегать беременности. Во время лечения препаратом кормление грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Неизвестно.

Способ применения и дозы

Препарат применяют в стационаре квалифицированными специалистами по онкологии, имеющим опыт лечения химиотерапевтическими препаратами.

Рекомендуемая вводимая внутривенно доза БиКНУ-100 мг для проведения монотерапии у больных, ранее не получавших лечение кармустином, составляет от 150 до 200 мг/м ² однократно каждые 6 недель или по 75-100 мг/м ² 2 дня подряд.

После введения начальной дозы необходимо провести коррекцию следующих доз в соответствии с гематологической реакцией больного на введение предыдущей дозы.

Схема для коррекции доз приведена ниже:

Минимум после предварительной дозы		Процент от предыдущей дозы
Лейкоциты/мм 3	Тромбоциты/мм 3
> 4000	> 100000	100%
3000-3999	75000-99999	100%
2000-2999	25000-74999	70%
50%

Повторный курс применения кармустина для инъекций не следует проводить, пока форменные элементы крови не достигнут приемлемого уровня (тромбоциты > 100 000/мм ³ , лейкоциты > 4000/мм ³ ). В периферической крови должно быть приемлемое количество нейтрофилов. Показатели крови следует контролировать еженедельно. Интервал между повторными курсами должен быть не менее 6 недель в связи с удлиненной кумулятивной гемотоксичностью препарата.

Способ ввода.

Как и с другими потенциально токсичными веществами, при работе с препаратом и при приготовлении раствора БиКНУ-100 мг следует соблюдать осторожность.

Препарат следует вводить путем внутривенного капельного вливания, применяя растворитель, входящий в состав упаковки. Препарат не следует вводить путем быстрой внутривенной инъекции. Препарат вводят после разведения в течение 1-2 часов. Если продолжительность капельного введения БиКНУ-100 мг менее 1-2 часов, это может вызвать боль и чувство жжения в месте инъекции, а также покраснение кожи и конъюнктивальное кровотечение.

Отдельные группы пациентов.

Применение пациентам пожилого возраста.

Нет данных клинических исследований кармустина, которые бы подтвердили разницу в реакции на применение препарата у пациентов старше 65 лет по сравнению с младшими пациентами.

Следует осторожно подбирать дозу для пациентов пожилого возраста, начиная с минимальной дозы и учитывая повышенную частоту возникновения нарушений со стороны печени, почек, сердечной функции, сопутствующих заболеваний и лечения другими лекарственными средствами у данной категории пациентов.

В связи с тем, что кармустин и его метаболиты в основном выводятся почками, у пациентов с нарушениями функции почек повышен риск возникновения токсических реакций. Дозировку препарата следует подбирать с осторожностью и контролировать почечную функцию у пациентов пожилого возраста в связи со склонностью данной категории пациентов к почечным осложнениям.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата не изучены.

В рамках длительного исследования описаны случаи позднего развития фиброза легких в период до 17 лет после лечения у больных, получавших кармустин в детстве или раннем подростковом возрасте (1-16 лет). Поэтому следует тщательно оценить соотношение польза/риск при назначении препарата из-за возможного токсического воздействия на легкие.

Передозировка

Антидот после передозировки препарата не известен.

Побочные реакции

Система кроветворения.

Наиболее частым и наиболее серьезным токсическим эффектом кармустина является миелосупрессия. Эффект обычно развивается через 4-6 недель после введения препарата, тяжесть проявлений зависит от введенной дозы. Тромбоцитопения развивается примерно через 4 нед после введения препарата и сохраняется в течение 1-2 нед. Лейкопения выявляется через 5-6 недель после введения дозы кармустина и сохраняется 1-2 недели. Тромбоцитопения обычно носит более тяжелый характер, чем лейкопения. Однако оба токсических эффекта могут ограничивать дозу препарата.

Кармустин может вызвать кумулятивную миелосупрессию, проявляющуюся в более значительном снижении соответствующих показателей или в большей продолжительности периода угнетения гемопоэза после введения повторных доз.

Сообщалось об острой лейкемии и дисплазии костного мозга у больных после длительного лечения препаратами нитрозомочевины.

Может также развиваться анемия, однако она менее частой и менее тяжелой по сравнению с тромбоцитопенией или лейкопенией.

Повышение миелотоксичности (например, лейкопения, нейтропения) наблюдалось при одновременном применении кармустина с циметидином.

Пищеварительный тракт.

После внутривенного введения кармустина часто отмечается тошнота и рвота. Эта токсическая реакция наступает в период 2 ч после введения препарата и, как правило, продолжается в течение 4-6 ч в зависимости от дозы. Данный побочный эффект обычно уменьшается, а иногда и исчезает при премедикации противорвотными препаратами.

Печень.

У небольшого процента пациентов, получавших кармустин, развивалась обратимая форма токсического воздействия на печень, что проявлялось в повышении уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина. Возможный некроз печени может наступить после применения доз, превышающих рекомендуемые.

Почки.

У больных, получавших большие кумулятивные дозы кармустина или других препаратов нитрозомочевины в течение длительного времени, наблюдалось нарушение функции почек, включавших прогрессирующую азотемию (накопление специфических метаболитов в крови), уменьшение размера почек, а также почечную недостаточность. У больных, получавших меньшие общие дозы, также наблюдались нарушения функции почек.

Сердечно-сосудистая система.

Снижение кровяного давления (гипотензия), ускорение сердцебиения (тахикардия), боль в груди.

Кожа и кожный некроз.

Может наблюдаться потеря волос и покраснение кожи.

Органы зрения.

Сообщалось об единичных случаях воспаления зрительного нерва и сетчатки глаза (нейроретинит) после введения кармустина.

После быстрого внутривенного вливания в течение 2 часов наблюдались конъюнктивальные кровотечения, продолжавшиеся до 4 часов.

Легкие.

При применении кармустина в 30% случаев наблюдается повреждение легких (легочная токсичность), что может проявляться во время или после лечения и даже спустя длительный период (годы). Легочная токсичность может проявляться легочными инфильтратами, интерстициальной пневмонией и/или легочным фиброзом с частичной терминальной регрессией.

Органы репродуктивной системы.

Хронические побочные эффекты кармустина могут часто приводить к длительному нарушению образования клеток спермы у мужчин (необратимая азооспермия), а также снижение овуляции у женщин (ановуляция). Лечение мальчиков может привести к нарушениям репродуктивной функции (фертильности) по достижении ими совершеннолетия.

Остальные побочные реакции.

Боль в груди, головные боли, аллергические реакции. В отдельных случаях наблюдается увеличение молочной железы у мужчин (гинекомастия).

Применение производных нитрозомочевины, к которым относится кармустин, может привести к возникновению рака. После длительного лечения препаратами, производными нитрозомочевины, наблюдалась острая лейкемия и дисплазия костного мозга.

Побочные реакции в месте введения.

Возможно жжение в месте введения, хотя истинные тромбозы наблюдаются редко. Местная токсичность наблюдалась после транссудации (утечки растворителя инфузии из вены в окружающие ткани). Проникновение препарата в окружающие ткани может привести к отеку, боли, покраснению, воспалению кожи, жжению и некрозу кожи.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия хранения после разбавления растворителем – 24 часа при температуре от 2 до 8 °C.

Несовместимость

Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Применять только добавляемый растворитель.

Упаковка

По 1 флакону с препаратом и 1 флакону с растворителем в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Эмкур Фармасьютикалс Лтд.

Адрес

Забор № П-1 и П-2, IТ. Т. Парк, Фаза II MIДС, Хиндивади, Пуне – 411 057, Махараштра, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины