КОТЕЛЛИК®

Состав

Действующее вещество: собиметиниб;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит кобиметиниба 20 мг в форме кобиметиниба гемифумарата 22,20 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая РН‑101; лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; магния стеарат;

Смесь пленочной оболочки: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол/ПЭГ 3350, тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета примерно 6,6 мм в диаметре, с тиснением «СОВ» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы митогенактивированной протеинкиназы (MEK)

Код АТХ L01E E02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Кобиметиниб является обратным селективным пероральным аллостерическим ингибитором, который блокирует путь, опосредованный митогенактивированной протеинкиназой (MAPK), избирательно воздействуя на митогенактивированную киназу, регулируемую внеклеточными сигналами MEK 1 и MEK 2, что приводит к угнетению 2 и 2. Таким образом, кобиметиниб блокирует пролиферацию клеток, индуцированную путем, опосредованным MAPK, через угнетение сигнального узла MEK1/2.

В доклинических моделях комбинированное применение кобиметиниба и вемурафениба продемонстрировало, что путем одновременного целенаправленного действия на мутированные белки BRAF V600 и белки MEK в клетках меланомы комбинация двух препаратов подавляет реактивацию MAPK‑опосредованного пути через MEK1/2, уменьшение пролиферации опухолевых клеток.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема 60 мг у пациентов со злокачественными новообразованиями кобиметиниб продемонстрировал умеренную скорость всасывания со средним Tmax на уровне 2,4 часа. Средняя равновесная Cmax и AUC0-24 составляли 273 нг/мл и 4340 нг*ч/мл соответственно. Соотношение средней аккумуляции в равновесном состоянии составило примерно 2,4 раза.

Кобиметиниб имеет линейную фармакокинетику в диапазоне дозы ~3,5 мг – 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобиметиниба составила 45,9% (90% доверительный интервал: 39,7%, 53,1%) у здоровых лиц. У здоровых лиц было проведено исследование баланса массы, которое продемонстрировало, что кобиметиниб подвергался выраженному метаболизму и выводился с калом. Количество всасываемого препарата составляло около 88%, что свидетельствует о высокой степени всасывания и пресистемном метаболизме.

На фармакокинетику кобиметиниба не влияет одновременное применение с пищей (пища с высоким содержанием жира) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно применять с едой или без еды.

Распределение

Кобиметиниб связывается с белками плазмы крови на 94,8% in vitro . Не наблюдалось связывание с эритроцитами у человека (соотношение крови к плазме 93).

Объем распределения составил 1050 л у здоровых лиц, получавших препарат внутривенно в дозе 2 мг. Очевидный объем распределения на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа составил 806 л у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Кобиметиниб является субстратом P-gp in vitro . Неизвестно, проникает ли кобиметиниб через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Окисление с помощью CYP3A и глюкуронидация с помощью UGT2B7 очевидно являются основными путями метаболизма кобиметиниба. Кобиметиниб является основным веществом в плазме крови. Окислительные метаболиты в количестве более 10% от общей циркулирующей радиоактивности или метаболиты, специфические для человека, не наблюдались в плазме крови. Неизмененное лекарственное средство в фекалиях и моче составляет 6,6% и 1,6% принятой дозы соответственно, что свидетельствует о том, что кобиметиниб в основном метаболизируется с минимальной элиминацией почками. Данные in vitro свидетельствуют, что кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2.

Вывод

Кобиметиниб и его метаболиты охарактеризованы в исследовании баланса массы у здоровых лиц. В среднем 94% дозы было восстановлено в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выделяется с калом.

После введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс в плазме крови составлял 10,7 л/час. Средний клиренс после перорального приема в дозе 60 мг у пациентов со злокачественными новообразованиями составлял 13,8 л/час.

Средний период полувыведения кобиметиниба после перорального приема составлял 43,6 ч (диапазон: от 23,1 до 69,6 ч). Поэтому период до полного удаления кобиметиниба из системного кровотока может длиться до 2 нед после прекращения лечения.

Особые группы пациентов

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, исходный статус (Восточная объединенная онкологическая группа (ECOG)), легкое и умеренное нарушение функции почек не влияли на фармакокинетику кобиметиниба. Начальный возраст и начальная масса тела были идентифицированы как статистически значимые ковариаты для клиренса кобиметиниба и объема распределения соответственно. Однако анализ чувствительности свидетельствует о том, что ни один из этих ковариатов не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.

Пол

Пол не влияет на экспозицию кобиметиниба, по данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 210 женщин и 277 мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на экспозицию кобиметиниба, по данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 133 пациента в возрасте ≥ 65 лет.

Нарушение функции почек

На основе доклинических данных и исследовании баланса массы у человека, кобиметиниб в основном метаболизируется с минимальной элиминацией почками. Официальные исследования фармакокинетики не проводили у пациентов с нарушением функции почек. Популяционный фармакокинетический анализ при применении данных относительно 151 пациента с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина от 60 до 90 мл/мин), 48 пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 до менее чем 60 мл/мин пациент) нормальной функцией почек (клиренс креатинина больше или равен 90 мл/мин) продемонстрировал, что клиренс креатинина не оказывает важного влияния на экспозицию кобиметиниба. Легкое или умеренное нарушение функции почек не влияет на экспозицию кобиметиниба на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа. Данных относительно применения препарата ^{Котеллик} пациентам с тяжелой почечной недостаточностью очень мало.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику кобиметиниба изучали у 6 человек с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда-Пью), у 6 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью), у 6 человек с тяжелым нарушением функции. печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) и у 10 здоровых лиц. Системная общая экспозиция кобиметиниба после применения однократной дозы была сходна у лиц с легким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами, в то время как у лиц с тяжелым нарушением функции печени наблюдалась меньшая общая экспозиция кобиметиниба (AUC0‑∞ соотношение геометрических средних 0,6 по сравнению со здоровыми лицами), что не считалось клинически значимым. Экспозиция несвязанного кобиметиниба была сходной у лиц с легким и умеренным нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени, в то время как у лиц с тяжелым нарушением функции печени экспозиция была вдвое больше (см. Способ применения и дозы). .

Дети

Исследование фармакокинетики кобиметиниба у детей не проводилось.

Показания

Препарат ^{Котеллик} показан для применения в комбинации с вемурафенибом для лечения взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кобиметинибу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на кобиметиниб

Ингибиторы CYP3A

Кобиметиниб метаболизируется CYP3A, и AUC кобиметиниба увеличивалась примерно в 7 раз в присутствии мощного ингибитора CYP3A (итраконазол) у здоровых лиц. Величина взаимодействия потенциально может быть меньше у пациентов.

Мощные ингибиторы CYP 3 A 4 ( см. раздел «Особенности применения» )

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A при лечении кобиметинибом. Мощные ингибиторы CYP3A4 включают (но не ограничиваются) ритонавир, кобицистат, телапревер, лопинавир, интраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, посаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок. Если невозможно избежать одновременного применения с сильным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности. Если мощные ингибиторы CYP3A применять краткосрочно (до 7 дней), следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии кобиметинибом на период применения ингибитора.

Умеренные ингибиторы CYP 3 A 4 (см. раздел «Особенности применения»)

Следует проявлять осторожность при одновременном применении кобиметиниба с умеренными ингибиторами CYP3A. Умеренные ингибиторы CYP3A4 включают (но не ограничиваются) амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб. Если кобиметиниб применять одновременно с умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности.

Слабые ингибиторы CYP 3 A 4

Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A без коррекции дозы.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором CYP3A не изучалось в клиническом исследовании, однако возможно уменьшение экспозиции кобиметиниба. Поэтому следует избегать одновременного применения с умеренными и мощными индукторами CYP3A (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и зверобоем). Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативных препаратов с отсутствием или минимальной индукционной активностью по CYP3A. Поскольку концентрация кобиметиниба может значительно снижаться при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами CYP3A, эффективность для пациентов может ухудшаться.

Ингибиторы P-гликопротеина

Кобиметиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов Pgp, таких как циклоспорин и верапамил, потенциально может увеличивать концентрацию кобиметиниба в плазме крови.

Воздействие кобиметиниба на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A и CYP2D6

Исследование клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами у пациентов со злокачественными новообразованиями показало, что концентрации мидазолама в плазме крови (чувствительный субстрат CYP3A) и декстрометорфана (чувствительный субстрат CYP2D6) не изменялись в присутствии кобиметиниба.

Субстраты CYP1A2

In vitro кобиметиниб является возможным индуктором CYP1A2 и, таким образом, может уменьшать экспозицию субстратов этого фермента, например теофиллина. Исследования клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили для оценки клинического значения этой находки.

Субстраты BCRP

Кобиметиниб in vitro является умеренным ингибитором BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Исследование клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили для оценки этой находки, и нельзя исключить клинически значимое угнетение BCRP в кишечнике.

Другие противоопухолевые средства

Вемурафениб

Нет данных о каком-либо клинически значимом межлекарственном взаимодействии между кобиметинибом и вемурафенибом у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, поэтому коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние кобиметиниба на системы транспортировки лекарственных средств

Исследования in vitro показали, что кобиметиниб не является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, однако кобиметиниб слабо ингибирует эти транспортеры. Клиническое значение этих находок не исследовали.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Перед началом лечения ^{Котелликом} в комбинации с вемурафенибом следует подтвердить положительный статус мутаций BRAF V600 меланомы у пациентов с помощью валидированного теста.

Применение препарата ^{Котеллик} в комбинации с вемурафенибом у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при лечении ингибитором BRAF

Существуют ограниченные данные о пациентах, получающих комбинацию препарата ^{Котеллик} с вемурафенибом, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предварительном применении ингибитора BRAF. Эти данные показывают, что эффективность этой комбинации будет меньше у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому до назначения комбинированной терапии пациентам, получавшим лечение ингибитором BRAF, следует рассмотреть другие варианты лечения. Последовательность схем лечения после прогрессирования при терапии ингибитором BRAF не установлена.

Применение препарата ^{Котеллик} в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в мозг .

Безопасность и эффективность комбинированного лечения ^{Котелликом} и вемурафенибом не изучались у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600, которая метастазировала в головной мозг. Внутричерепная активность кобиметиниба в настоящее время неизвестна (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Кровотечение

Могут возникать кровотечения, в том числе обширные кровотечения (см. «Побочные реакции»).

Следует с осторожностью применять препарат пациентам, имеющим дополнительные факторы риска кровотечений, такие как метастазы в мозг, и/или пациентам, одновременно применяющим лекарственные средства, увеличивающие риск кровотечения (включая антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию). Информацию о лечении кровотечения см. в разделе «Способ применения и дозы».

Серозная ретинопатия

Серозная ретинопатия (накопление жидкости в слоях сетчатки) наблюдалась у пациентов, получавших лечение MEK-ингибиторами, включая ^{Котеллик} (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство явлений были представлены как хориоретинопатия или отслоение сетчатки.

Среднее время до первого появления серозной ретинопатии составляло 1 месяц (диапазон 0-9 месяцев). Большинство случаев, которые наблюдались в клинических исследованиях, исчезали или их тяжесть уменьшалась до бессимптомной степени 1 после перерыва в лечении или уменьшении дозы.

Во время каждого посещения состояние пациентов следует оценивать по поводу появления новых нарушений зрения или осложнения уже имеющихся нарушений. При выявлении новых нарушений зрения или осложнениях уже имеющихся нарушений рекомендуется проведение офтальмологического обследования. При диагностировании серозной ретинопатии следует отложить лечение препаратом ^{Котеллик} , пока интенсивность визуальных симптомов не уменьшится до степени ≤I. Серозную ретинопатию можно корректировать с помощью прерывания лечения, уменьшения дозы или прекращения лечения (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Дисфункция левого желудочка

Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка от начального уровня у пациентов, получавших препарат ^{Котеллик} (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до первого появления этого явления составляло 4 месяца (1–13 месяцев).

Фракцию выброса левого желудочка следует оценивать до начала лечения с целью определения начального значения, затем через первый месяц лечения, а затем – по меньшей мере каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Снижение фракции выброса левого желудочка от начального значения можно корректировать, прерывая лечение, уменьшая дозу или прекратив лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всем пациентам, у которых лечение восстановлено со снижением дозы ^{Котеллика} , следует определять фракцию выброса левого желудочка примерно через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а далее – по клиническим показаниям.

Пациентов с начальным показателем фракции выброса левого желудочка ниже установленного нижнего предела нормы или ниже 50% не изучали.

Отклонение от нормы лабораторных показателей со стороны печени

Отклонения от нормы лабораторных показателей со стороны печени могут наблюдаться при применении ^{Котеллика} в комбинации с вемурафенибом и при применении вемурафениба в монотерапии (см. инструкцию по медицинскому применению для данного лекарственного средства).

Отклонение от нормы лабораторных показателей со стороны печени, особенно повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы (ЛФ) наблюдалось у пациентов, получавших лечение препаратами ^{Котеллик} и вемурафениб (см. раздел «П.

Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала комбинированного лечения и ежемесячно во время лечения или чаще при наличии клинических показаний (см. «Способ применения и дозы»).

При отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени III степени следует прервать лечение вемурафенибом или снизить его дозу. При отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени IV степени следует прервать лечение или уменьшить дозу, или отменить лечение как препаратом ^{Котеллик} , так и вемурафенибом (см. «Способ применения и дозы»).

Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Поступали сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших ^{Котеллик} (см. раздел «Побочные реакции»).

При диагностировании рабдомиолиза лечение препаратом ^{Котеллик} следует прервать и проводить мониторинг уровней КФК и других симптомов до нормализации клинических проявлений. В зависимости от степени тяжести рабдомиолиза может возникнуть необходимость в снижении дозы или прекращении лечения препаратом (см. «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях повышение уровня КФК степеней III и IV, включая бессимптомное повышение, по сравнению с начальным уровнем также наблюдалось у пациентов, получавших препарат ^{Котеллик} с вемурафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до первого повышения уровня КФК ступеней ІІІ или ІV составляло 16 дней (диапазон – от 11 дней до 10 месяцев); среднее время до полного исчезновения симптомов составило 16 дней (диапазон – от 2 дней до 15 месяцев).

Следует определить уровни КФК и креатинина в сыворотке крови до начала лечения, чтобы установить их начальные значения, а затем контролировать ежемесячно во время лечения или по клиническим показаниям. Если уровень КФК в сыворотке крови повышен, необходимо проверить наличие признаков и симптомов рабдомиолиза или других причин. В зависимости от степени тяжести симптомов или повышения КФК может потребоваться прервать лечение, уменьшить дозу или прекратить применение (см. «Способ применения и дозы»).

Диарея

У пациентов, получавших лечение ^{Котелликом} , сообщали о случаях диареи степени ≥ III и тяжелой диареи.

Диарею следует лечить с помощью противодиарейных средств и поддерживающей терапии. При возникновении диареи ≥ III степени, возникающей, несмотря на поддерживающую терапию, лечение препаратами Котеллик^® и вемурафениб следует отложить до момента уменьшения интенсивности диареи до степени ≤ I. При рецидиве диареи ≥ III степени дозу препаратов Котеллик^® и вемурафени. См. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: ингибиторы CYP 3 A 4

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A во время лечения ^{Котелликом} . Следует проявлять осторожность при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A4 с препаратом ^{Котеллик} . Если невозможно избежать одновременного применения с сильным или умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности и корректировки дозы в случаях, если это клинически показано (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Удлинение QT

Если при лечении QTc превышает 500 мс, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба (разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной таблетке, то есть практически свободно от натрия.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять два эффективных метода контрацепции, например, презервативы или другие барьерные методы (со спермицидом, в случае наличия) во время лечения ^{Котелликом} и в течение не менее трех месяцев после прекращения лечения.

Беременность

Нет данных о применении препарата ^{Котеллик} беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали эмбриотальность и врожденные пороки крупных сосудов и черепа. Препарат ^{Котеллик} не следует применять в период беременности, если это не крайне необходимо, и только после тщательной оценки пользы для матери и риска для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли кобиметиниб в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии ^{Котелликом} следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Нет данных о влиянии кобиметиниба на фертильность человека. У животных исследования фертильности не проводились, однако наблюдалось нежелательное влияние на репродуктивные органы самок. Клиническое значение этого влияния не известно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат ^{Котеллик} имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работу с другими механизмами. О нарушениях зрения сообщали у некоторых пациентов, получавших лечение кобиметинибом во время клинических исследований (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациентам следует посоветовать не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами при возникновении нарушений зрения или других побочных эффектов, которые могут влиять на их способности.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом ^{Котеллик} в комбинации с вемурафенибом следует начинать и проводить под наблюдением квалифицированного врача, опытного в назначении противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом лечения у пациентов следует подтвердить положительный статус мутаций BRAF V600 меланомы с помощью валидированного теста (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Дозы

Рекомендуемая доза ^{Котеллик} составляет 60 мг (3 таблетки по 20 мг) 1 раз в сутки.

Препарат ^{Котеллик} принимать в течение 28-дневного курса. Каждая доза состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), которую следует принимать 1 раз в сутки в течение 21 дня непрерывно (от 1 дня до 21 дня – период лечения), а затем делать семидневный перерыв (от 22-го дня до 28-го дня – перерыв в лечении). Каждый последующий курс лечения ^{Котелликом} следует начинать в течение 7 дней после перерыва в лечении.

Информацию о дозировке вемурафениба см. в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом ^{Котеллик} следует продолжать, пока наблюдается польза от лечения или до возникновения неприемлемой токсичности (см. таблицу 1 ниже).

Пропущенный прием дозы

Если прием дозы пропущен, ее следует принять, но не позднее чем за 12 ч до приема следующей дозы для поддержания режима дозировки 1 раз в сутки.

Рвота

При возникновении рвоты после приема ^{Котеллик} пациенту не следует принимать дополнительную дозу в тот же день, а на следующий день лечения следует продолжить согласно назначению.

Общие рекомендации по модификации дозы

Решение о снижении дозы ^{Котеллик} или обоих препаратов должно базироваться на оценке врачом индивидуальной безопасности пациента или переносимости. Модификацию дозы ^{Котеллик} следует проводить независимо от модификации дозы вемурафениба.

Если прием доз пропущен в связи с токсичностью, эти дозы не следует пытаться компенсировать. После того, как доза была снижена, ее не следует увеличивать впоследствии.

В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата ^{Котеллик} .

Рекомендации по модификации дозы Котеллик^®

Таблица 1.

Степень (CTC-AE)*	Рекомендуемая доза Котеллик®
Степень I или степень II (переносимая)	Снижение дозы не требуется. Поддерживали прием препарата Котеллик в дозе 60 мг 1 раз в сутки (3 таблетки).
Степень ІІ (непереносимая) или степень ІІІ/ІV
Первое появление	Прекратить лечение до уменьшения токсичности до степени ≤ I, восстановить лечение в дозе 40 мг 1 раз в сутки (2 таблетки)
Второе появление	Прекратить лечение до уменьшения токсичности до степени ≤ I, восстановить лечение в дозе 20 мг 1 раз в сутки (1 таблетка)
Третье появление	Рассмотреть вопрос о постоянном отличии

* Интенсивность клинических нежелательных явлений оценивалась по Общей терминологии критериев нежелательных явлений, версия 4.0 (CTC‑AE)

Рекомендации по модификации дозы в связи с кровотечением

Явления IV степени или геморрагический инсульт: лечение ^{Котелликом} следует прервать. Лечение ^{Котелликом} следует окончательно прекратить при кровотечениях, связанных с применением ^{Котеллика} .

Явления III степени: лечение препаратом ^{Котеллик} следует приостановить на время оценки нежелательного явления во избежание потенциального влияния на его развитие. Данные по эффективности модификации дозы препарата ^{Котеллик} при кровотечениях отсутствуют. При рассмотрении вопроса о восстановлении лечения ^{Котелликом} следует провести клиническую оценку состояния пациента. При наличии клинических показаний можно продолжать применение вемурафениба при прерывании лечения ^{Котелликом} .

Рекомендации по коррекции дозы в связи с дисфункцией левого желудочка

Следует рассмотреть вопрос об окончательном отмене лечения ^{Котелликом} , если симптомы со стороны сердца связаны с применением ^{Котеллика} и не уменьшаются после временного прекращения.

Рекомендации по модификации дозы препарата ^{Котеллик} для пациентов со снижением

Фракции выброса левого желудочка от исходного уровня

Таблица 2.

Состояние пациента	Значение фракции выброса левого желудочка	Рекомендуемая модификация дозы Котеллик®	Значение фракции выброса левого желудочка после перерыва в лечении	Рекомендуемая суточная доза Котеллик®
Бессимптомность	≥ 50% (или 40–49 % и абсолютное понижение от начального уровня %)	Продолжить применение в текущей дозе	Неприменимо	Неприменимо
	˂ 40 % (или 40-49% и ≥ 10% Абсолютное снижение от начального уровня)	Прекратить лечение на 2 недели	Абсолютное снижение на 10% от начального уровня	первое появление: 40 мг
				второе появление: 20 мг
				третье появление: Окончательная отмена
			˂ 40 % (или абсолютное снижение на ≥ 10% от начального уровня)	Постоянная отмена
Симптомность	Неприменимо	Прекратить лечение на 4 недели	Симптомы отсутствуют, и абсолютное понижение ˂ 10 % от начального уровня	первое появление: 40 мг
				второе появление: 20 мг
				третье появление: Окончательная отмена
			Симптомы отсутствуют, и ˂ 40 % (или абсолютное снижение на ≥ 10% от начального уровня)	Окончательная отмена
			Симптомы имеются независимо от фракции выброса левого желудочка.	Окончательная отмена

Лечение вемурафенибом может продолжаться во время модификации лечения ^{Котелликом} , если это клинически показано.

Рекомендации по модификации дозы в связи с рабдомиолизом и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Рабдомиолиз или симптоматическое повышение уровня КФК

Лечение препаратом ^{Котеллик} следует прервать. Если в течение 4 недель симптомы рабдомиолиза или уровень креатинфосфокиназы (КФК) не уменьшаются, то лечение ^{Котелликом} следует окончательно прекратить.

Если в течение 4 недель тяжесть заболевания уменьшилась по крайней мере на одну степень, то при наличии клинических показаний лечение ^{Котелликом} можно восстановить с применением дозы, уменьшенной на 20 мг. За состоянием пациентов следует проводить тщательное наблюдение. При модификации дозы препарата ^{Котеллик} применение вемурафениба можно продолжать.

Бессимптомное повышение уровня КФК

Степень IV. Лечение препаратом ^{Котеллик} следует прервать. Если в течение 4 недель после прерывания лечения препаратом уровень КФК не снижается до степени ≤ III, то лечение препаратом ^{Котеллик} следует окончательно прекратить. Если в течение 4 недель после прерывания лечения ^{Котелликом} уровень КФК снижается до степени ≤ III, то при наличии клинических показаний лечение ^{Котелликом} можно восстановить с применением дозы, уменьшенной на 20 мг, и тщательным наблюдением за состоянием пациента. При модификации дозы препарата ^{Котеллик} применение вемурафениба можно продолжать.

Степень ≤ ІІІ. После исключения рабдомиолиза модификация дозы ^{Котеллика} не требуется.

Рекомендации по модификации дозы препарата ^{Котеллик} при применении с вемурафенибом

Отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени

Степень I и II: при отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени лечение ^{Котелликом} и вемурафенибом следует продолжать в назначенной дозе.

Степень ІІІ: лечение ^{Котелликом} следует продолжать в назначенной дозе. Дозу вемурафениба можно снизить, если это клинически приемлемо. Информацию о дозировке вемурафениба см. в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Степень IV: лечение препаратами ^{Котеллик} и вемурафениб следует прервать. При уменьшении отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени до степени ≤ I в течение 4 нед лечения ^{Котелликом} следует восстановить, уменьшив дозу на 20 мг, а вемурафениб применить в клинически приемлемой дозе согласно инструкции для медицинского применения данного лекарственного средства. Лечение ^{Котелликом} и вемурафенибом следует прекратить, если отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени не уменьшилось до степени ≤ I в течение 4 недель или если отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени IV степени возникает снова после начального улучшения.

Чувствительность к свету

При возникновении чувствительности к свету степени ≤ II (переносимая) следует применять поддерживающую терапию.

При возникновении чувствительности к свету степени II (непереносимая) или степени ≥ III: препараты ^{Котеллик} и вемурафениб следует отменить до уменьшения чувствительности к степени ≤ I. Лечение можно начать без изменения дозы препарата Котеллик^® . Дозу вемурафениба следует уменьшить, если это клинически приемлемо. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства относительно дальнейшей информации.

Сыпь

Сыпь может возникать при лечении как препаратом ^{Котеллик} , так и вемурафенибом. Препарат ^{Котеллик} и/или вемурафениб можно временно отменить и/или уменьшить дозу, как клинически показано.

При сыпи степени ≤ II (переносимые) следует применять поддерживающую терапию. Дозировка ^{Котеллик} может быть продолжена без модификации дозы.

Угревая сыпь степени II (непереносимая) или степени ≥ III: следует придерживаться общих рекомендаций по модификации дозы препарата ^{Котеллик} (таблица 1). Дозировку вемурафениба можно продолжить при модификации лечения ^{Котелликом} (если клинически показано).

Сыпь степени II (непереносимая) или степени ≥ III неугревидная или макулопапулезная: применение препарата ^{Котеллик} можно продолжить без модификации дозы, если клинически показано. Применение вемурафениба можно временно прекратить и/или уменьшить дозу. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства относительно дальнейшей информации.

Удлинение QT

Если при лечении QTc превышает 500 мс, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба (см. «Способ применения и дозы») по коррекции дозы вемурафениба. Модификация дозы ^{Котеллик} не требуется при применении в комбинации с вемурафенибом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам ≥ 65 лет коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек не рекомендуется (см. раздел Фармакокинетика). Данные по применению ^{Котеллика} пациентам с тяжелым нарушением функции почек ограничены, поэтому влияние нельзя исключить. Препарат ^{Котеллик} следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени не рекомендуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может наблюдаться повышение концентрации несвязанного кобиметиниба в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел Фармакокинетика). При применении ^{Котеллика} могут возникать отклонения лабораторных показателей функции печени, поэтому следует проявлять осторожность пациентам с любой степенью нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты неевропеоидной расы

Безопасность и эффективность препарата ^{Котеллик} для пациентов неевропеоидной расы не установлена.

Дети

Безопасность и эффективность препарата ^{Котеллик} для детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данных нет.

Способ применения и дозы

Препарат ^{Котеллик} предназначен для перорального применения. Таблетки следует проглатывать целиком с водой. Препарат можно принимать с едой или без еды.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата ^{Котеллик} для детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка

Данных по передозировке в клинических исследованиях у человека нет. При подозрении на передозировку лечения кобиметинибом следует отложить и назначить поддерживающую терапию. Специфического антидота при передозировке кобиметинибом нет.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата ^{Котеллик} в комбинации с вемурафенибом изучали у 247 пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600 в исследовании GO28141. Среднее время до появления первых нежелательных явлений ≥ III степени составил 0,6 месяца в группе применения препаратов ^{Котеллик} + вемурафениб по сравнению с 0,8 месяца в группе плацебо + вемурафениб.

Безопасность применения препарата ^{Котеллик} в комбинации с вемурафенибом также изучали у 129 пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600 в исследовании NO25395. Профиль безопасности в исследовании NO25395 был сравним с таковым в исследовании GO28141.

В исследовании GO28141, наиболее частыми побочными реакциями (> 20%), которые наблюдались с большей частотой в группе применения препарата ^{Котеллик} в комбинации с вемурафенибом, были диарея, сыпь, тошнота, повышение температуры, реакция фоточувствительности, повышение уровня АЛТ, АСТ креатинфосфокиназы в крови и рвота. Наиболее частыми побочными реакциями (>20%), которые наблюдались с высокой частотой в группе плацебо + вемурафениб, были артралгия, алопеция и гиперкератоз. Слабость наблюдалась с схожей частотой в обеих группах.

Полное описание всех побочных реакций, ассоциированных с лечением вемурафенибом, см. в краткой характеристике вемурафениба.

Список побочных реакций

Побочные реакции определены по результатам многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (GO28141), в котором изучали безопасность и эффективность применения препарата ^{Котеллик} в комбинации с вемурафенибом по сравнению с применением только вемурафениба ранее нелеченным пациентам с нерезектабельностью. метастатической меланомой (стадия IV) с мутацией BRAF V600.

Частота побочных реакций определена на основе проведенного анализа по безопасности у пациентов, которым применяли кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом с медианой наблюдения 11,2 месяца (дата завершения внесения данных – 19 сентября 2014 года).

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с меланомой, представлены ниже по классификации Система Орган Класс по MedDRA, частоте и степени тяжести. Частота классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и ˂ 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и ˂ 1/100), редко (≥ 1/10000 и ˂ 1/ 1000), очень редко (1/10000).

Ниже приведены побочные реакции, которые считаются связанными с применением ^{Котеллика} . В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести и сообщены в соответствии с NCICTCAE v4.0 (общие критерии токсичности) для оценки токсичности в исследовании GO28141.

Побочные реакции у пациентов, получавших лечение Котелликом в комбинации с вемурафенибом в исследовании ^GO 28141 ^

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто – базальноклеточная карцинома, кожная плоскоклеточная карцинома**, кератоакантома**.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – анемия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: часто – дегидратация, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.

Со стороны органов зрения: очень часто – серозная ретинопатия ^a , нечеткость зрения; часто – нарушение зрения.

Сосудистые расстройства: очень часто – гипертензия, кровотечение*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – фоточувствительность ^b , сыпь, макуло-папулезная сыпь, угревидный дерматит, гиперкератоз**.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : редко – рабдомиолиз***.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: очень часто – повышение температуры, лихорадка.

Исследование:Очень часто – увеличение уровня креатинфосфокиназы, АЛТ, AСТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), уровня щелочной фосфатазы в крови; часто – уменьшение фракции выброса, повышение уровня билирубина в крови.

^ Дата завершения внесения данных – 19 сентября 2014 года.

*См. подраздел Кровотечение в разделе « Описание отдельных побочных реакций»

**См. подраздел Кожаная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз в разделе «Описание отдельных побочных реакций».

*** См. подраздел «Рабдомиолиз» в разделе «Описание отдельных побочных реакций».

^a Включает хориоретинопатию и отслоение сетчатки, что свидетельствует о серозной ретинопатии (см. раздел «Особенности применения»).

^b Объединенные данные включают отчеты о реакциях фоточувствительности, солнечном ожоге, солнечном дерматите, актиническом эластозе.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечение

Кровотечения наблюдались чаще в группе комбинированного применения препарата ^{Котеллик} + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все типы и степени: 13% по сравнению с 7%). Среднее время до первого появления составляло 6,1 месяца в группе применения комбинации препарата ^{Котеллик} с вемурафенибом.

Большинство явлений были степени I или II и не считались серьезными. Большинство побочных реакций исчезали без изменения дозы ^{Котеллика} . В постмаркетинговый период сообщали о обширных кровотечениях (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения из желудочно-кишечного тракта). Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии. При возникновении кровотечения лечение следует проводить по клиническим показаниям (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Рабдомиолиз

О случаях рабдомиолиза сообщали в постмаркетинговый период. Симптомы рабдомиолиза требуют соответствующего клинического обследования и лечения по показаниям одновременно с модификацией дозы ^{Котеллик} или с прекращением применения препарата в зависимости от степени тяжести побочных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Фоточувствительность

Фоточувствительность наблюдалась с более высокой частотой в группе комбинированного применения препарата ^{Котеллик} + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (47% по сравнению с 35%). Большинство явлений были степени I или II, при этом события степени ≥ III возникли у 4% пациентов в группе комбинированного применения препарата ^{Котеллик} + вемурафениб по сравнению с 0% в группе плацебо + вемурафениб.

Не было очевидной тенденции относительно времени появления явлений степени ≥ III. Проявления чувствительности к свету степени ≥ III в группе комбинированного применения препарата ^{Котеллик} + вемурафениб в основном лечили с помощью лекарственных средств для местного применения в сочетании с прерыванием применения обоих препаратов: кобиметиниба и вемурафениба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Не наблюдалось событий фототоксичности при применении ^{Котеллика} в режиме монотерапии.

Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз

Кожная плоскоклеточная карцинома наблюдалась с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата ^{Котеллик} + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все степени: 3% по сравнению с 13%). О кератоакантоме сообщали с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата ^{Котеллик} + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все ступени: 2% по сравнению с 9%). Гиперкератоз наблюдался с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата ^{Котеллик} + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все ступени: 11% по сравнению с 30%).

Серозная ретинопатия

Случаи серозной ретинопатии наблюдались у пациентов, получавших лечение ^{Котелликом} (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, сообщающим о новых нарушениях зрения или об усилении уже имеющихся нарушений зрения, рекомендуется провести офтальмологическое обследование. Серозную ретинопатию можно контролировать с помощью прерывания лечения, снижения дозы или отмены лечения (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Дисфункция левого желудочка

Снижение фракции выброса левого желудочка от начального уровня наблюдалось у пациентов, получавших препарат ^{Котеллик} (см. раздел «Особенности применения»). Фракцию выброса левого желудочка следует определять до начала лечения с целью установления начальных значений и далее через первый месяц лечения, а затем по меньшей мере каждые 3 месяца или согласно клиническим показаниям до момента отмены лечения. Снижение фракции выброса левого желудочка от начального значения можно контролировать с помощью прерывания лечения, снижения дозы или отмены лечения (см. «Способ применения и дозы»).

Отклонение от нормы лабораторных показателей

Отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени

Отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени, в частности АЛТ, AСТ и щелочной фосфатазы, наблюдались у пациентов, получавших лечение ^{Котелликом} в комбинации с вемурафенибом (см. раздел «Особенности применения»).

Показатели функции печени следует определять до начала комбинированного лечения и ежемесячно во время лечения или чаще, если для этого имеются клинические показания (см. Способ применения и дозы).

Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

Бессимптомное повышение уровня креатинфосфокиназы в крови наблюдалось с более высокой частотой в группе комбинированного применения препарата ^{Котеллик} + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб в исследовании GO28141 (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). По 1 случаю рабдомиолиза с одновременным повышением уровня креатинфосфокиназы в крови зафиксировано в каждой группе лечения этого исследования.

В таблице 3 приведена частота измеренных отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и повышение уровня креатинфосфокиназы всех степеней и ступеней ІІІ–ІV.

Лабораторные характеристики функции печени и другие лабораторные характеристики

В исследовании III фазы GO28141

Таблица 3.

Изменения уведомленных лабораторных данных	Кобиметиниб + вемурафениб (n=247) (%)		Плацебо + вемурафениб (n=246) (%)
Все ступени	Ступени ІІІ–ІV	Все ступени	Ступени-III-IV
Функциональная печеночная проба
Повышение уровня щелочной фосфатазы	69	7	55	3
Повышение уровня AЛT	67	11	54	5
Повышение уровня АСТ	71	7	43	2
Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы	62	20	59	17
Повышение уровня билирубина в крови	33	2	43	1
Со стороны других лабораторных показателей
Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови	65	12	14	1

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В исследовании III фазы применения препарата ^{Котеллик} в комбинации с вемурафенибом пациентам с нерезектабельной или метастатической меланомой (n = 247), 183 пациентов (74%) были в возрасте 65 лет и 44 пациента (18%) были в возрасте 65-74 года. (6 %) были в возрасте 75–84 года и 4 пациента (2 %) были в возрасте 85 лет. Количество пациентов, у которых развились побочные явления, было сходным среди пациентов в возрасте 65 лет и пациентов в возрасте 65 лет. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет чаще развивались серьезные побочные реакции и побочные реакции, вызвавшие отмену кобиметиниба по сравнению с пациентами в возрасте 65 лет.

Нарушение функции почек

Исследование фармакокинетики у лиц с нарушением функции почек не проводилось. Коррекция дозы не рекомендуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа. Данные по применению ^{Котеллика} пациентам с тяжелой почечной недостаточностью ограничены. Препарат ^{Котеллик} следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени не рекомендуется (см. раздел Фармакокинетика).

Срок годности

5 лет

Условия хранения

Хранить при температуре выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 21 таблетке в прозрачном двухслойном блистере из поливинилхлорида (ПВХ)/

Поливинилиденхлорида (ПВДХ) [контактный материал], с покровной фольгой.

По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Виадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины