ФЕСГО®

Состав

Действующее вещество: pertuzumab, trastuzumab;

1 флакон содержит пертузумаба 600 мг и трастузумаба 600 мг в 10 мл;

1 флакон содержит пертузумаба 1200 мг и трастузумаба 600 мг в 15 мл;

Другие составляющие: рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, сахароза, полисорбат 20, L-метионин, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующей от бесцветной до слегка коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Комбинированные антинеопластические препараты. Пертузумаб и трастузумаб.

Код ATX L01X Y02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лекарственное средство ^Фесго содержит пертузумаб и трастузумаб, которые обеспечивают его терапевтический эффект, и воргиалуронидазу альфа – фермент, используемый для увеличения дисперсии и абсорбции комбинированных лекарственных средств при подкожном введении.

Пертузумаб и трастузумаб представляют собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела класса IgG1, мишенью воздействия которых являются рецепторы эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Оба действующих вещества связываются с различными субдоменами HER2 без конкурирующего воздействия и имеют комплементарные механизмы нарушения сигнализации HER2:

Пертузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным доменом димеризации (субдомен II) HER2 и таким образом блокирует лиганд-зависимую гетеродимеризацию HER2 с другими белками семейства HER, включая рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), HER3 и HER4. В результате пертузумаб ингибирует инициированную лигандом передачу внутриклеточных сигналов двумя основными путями, митоген-активированной протеинкиназой (МАР) и фосфоинозитид-3-киназой (PI3K). Угнетение этих сигнальных путей может привести к остановке роста клеток и апоптозу соответственно.

· Трастузумаб связывается с субдоменом IV внеклеточного домена белка HER2 с целью ингибирования лиганд-независимых HER2-опосредованных сигналов пролиферации и выживаемости опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2.

Кроме того, оба действующих вещества опосредуют антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC). ADCC пертузумаба и трастузумаба in vitro направлена преимущественно на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2 по сравнению с опухолевыми клетками без гиперэкспрессии HER2.

Фармакокинетика

Результаты изучения ФК для первичной конечной точки Cmin пертузумаба в цикле 7 (т. е. перед введением препарата в цикле 8) продемонстрировали не меньшую эффективность пертузумаба в составе препарата ^Фесго (среднее геометрическое 88,7 мкг/мл) по сравнению с пертузумабом для внутривенного введения (среднее геометрическое 72,4 мкг/мл) с соотношением средних геометрических 1,22 (90% ДИ: 1,14–1,31). Нижний предел двустороннего 90% доверительного интервала для соотношения средних геометрических значений пертузумаба в составе препарата ^Фесго и пертузумаба для внутривенного введения составлял 1,14, т. е. выше заранее определенного предела 0,8.

Результаты изучения ФК для вторичной конечной точки Cmin трастузумаба в цикле 7 (т. е. перед введением препарата в цикле 8) продемонстрировали не меньшую эффективность трастузумаба в составе препарата ^Фесго (среднее геометрическое 57,5 мкг/мл) по сравнению с трастузумабом для внутривенного введения. геометрическое 43,2 мкг/мл) с соотношением средних геометрических 1,33 (90% ДИ: 1,24–1,43).

Абсорбция

Медиана максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax) пертузумаба в составе препарата ^Фесго и время до достижения максимальной концентрации (Tmax) составляли 157 мкг/мл и 3,82 суток соответственно. По результатам популяционного ФK анализа абсолютная биодоступность составляла 0,712 и скорость абсорбции первого порядка (Ka) – 0,348 (л/сут).

Медиана Cmax трастузумаба в составе препарата ^Фесго и Tmax составляла 114 мкг/мл и 3,84 суток соответственно. По результатам популяционного анализа ФК абсолютная биодоступность составляла 0,771 и Ka – 0,404 (л/сут).

Распределение

По результатам популяционного ФK анализа объем распределения центрального (Vc) компартмента пертузумаба в составе препарата ^Фесго у типичного пациента составлял 2,77 литра.

По результатам популяционного ФK анализа Vc компартмента трастузумаба для подкожного введения у типичного пациента составлял 2,91 литра.

Метаболизм

Метаболизм лекарственного средства ^Фесго непосредственно не изучался. Метаболизм антител осуществляется в основном путём катаболизма.

Элиминация

По результатам популяционного ФK анализа, клиренс пертузумаба в составе лекарственного средства ^Фесго составлял 0,163 л/сут и период полувыведения (t1/2) составлял примерно 24,3 суток.

По результатам популяционного ФK анализа, клиренс трастузумаба в составе лекарственного средства ^Фесго составлял 0,111 л/сут. Рассчитано, что концентрация трастузумаба (min, ss, или примерно 97% отмывания) достигается по меньшей мере у 95% пациентов через 7 месяцев после последнего введения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исследования фармакокинетики лекарственного средства ^Фесго у пациентов пожилого возраста не проводились.

В популяционном ФК анализе пертузумаба в составе лекарственного средства ^Фесго и пертузумаба для внутривенного введения не выявлено существенного влияния возраста на ФК пертузумаба.

В популяционном ФК анализе трастузумаба для подкожного или внутривенного введения было показано, что возраст не оказывает влияния на распределение трастузумаба.

Нарушение функции почек

Исследования фармакокинетики лекарственного средства ^Фесго у пациентов с нарушением функции почек не проводились.

На основе популяционного ФK анализа пертузумаба в составе препарата ^Фесго и пертузумаба для внутривенного введения было показано, что нарушение функции почек не влияет на экспозицию пертузумаба; однако, лишь ограниченные данные пациентов с тяжелым нарушением функции почек были включены в популяционный фармакокинетический анализ.

В популяционном ФК анализе трастузумаба для подкожного или внутривенного введения было показано, что нарушение функции почек не влияет на распределение трастузумаба.

Нарушение функции печени

Официальные исследования ФК у пациентов с нарушением функции печени не проводились. На основе популяционного ФK анализа пертузумаба в составе препарата ^Фесго было показано, что нарушение функции печени легкой степени не влияет на экспозицию пертузумаба. Однако лишь ограниченные данные пациентов с нарушением функции печени легкой степени были включены в популяционный анализ ФК. Молекулы IgG1, такие как пертузумаб и трастузумаб, катаболизируются широко распространенными протеолитическими ферментами, распространение которых не ограничено тканью печени. Поэтому маловероятно, что изменения функции печени влияют на элиминацию пертузумаба и трастузумаба.

Показания

Ранний рак молочной железы (РРМЖ)

Лекарственное средство ^Фесго показано для применения в комбинации с химиотерапией для:

неоадъювантной терапии взрослых пациентов с HER2-положительным местнораспространенным, воспалительным или ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива; адъювантной терапии взрослых пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива.

Метастатический рак молочной железы (MРМЖ)

Лекарственное средство ^Фесго показано для применения в комбинации с доцетакселом для лечения взрослых пациентов с HER2-положительным метастатическим или местнорецидивирующим неоперабельным раком молочной железы, ранее не получавших анти-HER2 терапию или химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим веществам или любым вспомогательным веществам, указанным в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Пертузумаб

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом или пертузумабом и доцетакселом у 37 участников подисследования, проведенного в рамках рандомизированного базового исследования CLEOPATRA с участием пациентов с метастатическим раком молочной железы. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось признаков взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом или между пертузумабом и доцетакселом. Такое отсутствие взаимодействия между этими лекарственными средствами было подтверждено фармакокинетическими данными исследований NEOSPHERE и APHINITY.

В пяти исследованиях изучалось влияние пертузумаба на фармакокинетику одновременно применяемых цитотоксических средств: доцетаксела, паклитаксела, гемцитабина, капецитабина, карбоплатина и эрлотиниба. Нет данных о фармакокинетическом взаимодействии между пертузумабом и любым из этих препаратов. Фармакокинетика пертузумаба в этих исследованиях была сравнима с наблюдавшейся в исследованиях монотерапии.

Tрастузумаб

Соответствующие исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились. Клинически значимых взаимодействий при сопутствующем применении между трастузумабом и лекарственными средствами, применявшимися в клинических исследованиях, не наблюдалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований BO15935 и M77004 у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов – 6-α-гидроксипаклитаксела, POOL, и докс) присутствии трастузумаба (погрузочная доза 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующим введением соответственно 6 мг/кг каждые 3 недели или 2 мг/кг каждую неделю внутривенно). Однако трастузумаб может увеличивать общую экспозицию одного метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинон, D7D). Биодоступность метаболита D7D и клиническое значение повышения этого метаболита не выяснены.

Данные, полученные в несравнимом исследовании JP16003 трастузумаба (4 мг/кг внутривенно – нагрузочная доза и 2 мг/кг внутривенно еженедельно) и доцетаксела (60 мг/м ² внутривенно) с участием женщин японской национальности с HER2-положительным метастатическим раком. , что одновременное применение трастузумаба не влияло на фармакокинетику разовой дозы доцетаксела. В ходе исследования JP19959 исследования BO18255 (ToGA) с участием мужчин и женщин японской национальности с распространенным раком желудка изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитов (например 5-ФУ) капецитабина не изменялась при одновременном применении цисплатина или при одновременном применении цисплатина и трастузумаба. Однако продемонстрированы более высокие концентрации и более длительный период полувыведения капецитабина при одновременном применении с трастузумабом. Данные также свидетельствуют, что на фармакокинетику цисплатина не влияло одновременное применение капецитабина или одновременное применение капецитабина и трастузумаба.

Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследования H4613g/GO01305 с участием пациентов с метастатическим или местнораспространенным неоперабельным HER2-положительным раком, свидетельствуют, что трастузумаб не влиял на фармакокинетику карбоплатина.

Воздействие противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированной концентрации трастузумаба в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (4 мг/кг нагрузочная доза; 2 мг/кг каждую неделю внутривенно) и имеющейся концентрации в сыворотке крови у женщин японской национальности с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы (исследование JP16 выявлено фармакокинетическое влияние одновременного применения доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба. Сравнение результатов фармакокинетики двух исследований II фазы (BO15935 и M77004) и одного исследования III фазы (H0648g), в которых пациенты получали одновременное лечение трастузумабом и паклитакселом, и двух исследований II фазы, в которых трастузумаб применялся в режиме 92 МО2 , с участием женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы свидетельствует, что индивидуальная и средняя минимальная концентрация трастузумаба в сыворотке крови варьирует в исследованиях, однако отсутствует четкое влияние одновременного применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

При сравнении данных по ФК трастузумаба, полученных в ходе исследования M77004, в котором женщины с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы получали лечение одновременно трастузумабом, паклитакселом и доксорубицином, с данными по ФК трастузумаба, полученными в ходе исследований, в которых трастузума (H0649g) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g), не выявлено влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследования H4613g/GO01305, свидетельствуют, что карбоплатин никак не влиял на фармакокинетику трастузумаба.

Одновременное назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Особенности применения

Отслеживание

С целью повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств необходимо четко и понятно задокументировать название и номер вводимого серии лекарственного средства.

Дисфункция левого желудочка (в том числе застойная сердечная недостаточность)

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб и трастузумаб, наблюдалось снижение показателя фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Частота симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавших лечение пертузумабом в комбинации с трастузумабом и химиотерапией, по сравнению с пациентами, которым применяли трастузумаб и химиотерапию. Большинство случаев симптоматической сердечной недостаточности наблюдалось при адъювантном режиме у пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклинов (см. раздел «Побочные реакции»). На основе результатов исследований внутривенного введения пертузумаба в комбинации с трастузумабом и химиотерапией у пациентов, получавших предварительную терапию антрациклинами или предварительную лучевую терапию на участок грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.

Пациенты с серьезной болезнью сердца или соматическим заболеванием в анамнезе, желудочковой дисритмией или факторами риска желудочковых дисритмий в анамнезе были исключены из базового клинического исследования (нео-)aдъюватного лечения РРМЖ с применением лекарственного средства ^Фесго® (исследование FE).

Не изучалось применение лекарственного средства ^Фесго пациентам со значением ФВЛЖ до лечения 360 мг/м ² ). Кроме того, не изучалось применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом пациентам со снижением ФВЛЖ к

Следует оценивать ФВЛЖ перед назначением лекарственного средства ^Фесго и регулярно во время лечения (например однократно во время неоадъювантного лечения и каждые 12 недель при адъювантном режиме или лечении метастатического рака), чтобы убедиться, что показатель ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений. Если ФВЛЖ снизилась, как указано в разделе «Способ применения и дозы», и не улучшилась или снизилась при следующем обследовании, следует внимательно рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства Фесго^® , за исключением случаев, когда польза для отдельного пациента превышает риск.

Риск осложнений со стороны сердца следует тщательно проанализировать и сбалансировать с учетом медицинской необходимости для каждого пациента перед применением лекарственного средства ^Фесго с препаратами группы антрациклинов. Учитывая фармакологическое действие препаратов, эффект которых нацелен на HER2, и препаратов группы антрациклинов, можно ожидать, что риск кардиальной токсичности может быть выше при одновременном применении лекарственного средства ^Фесго и антрациклинов по сравнению с их последовательным применением.

Последовательное применение лекарственного средства Фесго^® (в комбинации с таксаном) изучалось после доксорубицина как компонента двух схем на основе антрациклина в исследовании FEDERICA, тогда как последовательное применение пертузумаба для внутривенного введения (в комбинации с трастузумабом и таксаном) изучалось. схем на основе антрациклина в исследованиях APHINITY и BERENICE Однако есть только ограниченные данные по безопасности одновременного применения пертузумаба для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и антрациклином. В исследовании TRYPHAENA пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом применялся одновременно с эпирубицином как частью схемы FEC (5-фторурацил, епирубицин, циклофосфамид) (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение получали только пациенты, ранее не применявшие химиотерапию, и они получали низкую кумулятивную дозу эпирубицина (до 300 мг/м ² ). В этом исследовании кардиологическая безопасность была подобна наблюдавшейся у пациентов, получавших аналогичный режим, однако при этом пертузумаб применялся последовательно (после химиотерапии по схеме FEC).

Реакции, связанные с инъекцией/ инфузионные реакции

Применение лекарственного средства ^Фесго ассоциировалось с реакциями, связанными с инъекцией (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции, связанные с инъекцией, были определены как любая системная реакция с такими симптомами, как лихорадка, озноб, головная боль, вероятно вследствие высвобождения цитокинов, происходящего в течение 24 часов после введения лекарственного средства ^Фесго . Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время и в течение 30 минут после введения дозы нагрузки и во время и в течение 15 минут после введения поддерживающей дозы лекарственного средства Фесго^® . В случае выраженной реакции, связанной с инъекцией, следует замедлить скорость инъекции или прекратить инъекцию и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Следует оценить состояние пациентов и тщательно контролировать его до полного исчезновения признаков и симптомов. Для пациентов с тяжелыми реакциями, связанными с инъекцией, следует рассмотреть вопрос об окончательном отмене лекарственного средства. Клиническое обследование следует проводить с учетом тяжести предыдущей реакции и ответа на лечение этой побочной реакции (см. «Способ применения и дозы»). Хотя летальные исходы из-за реакции, связанной с инъекцией, не наблюдались при применении лекарственного средства ^Фесго , следует соблюдать осторожность, поскольку инфузионные реакции, которые привели к летальным исходам, ассоциировались с внутривенным введением пертузумаба в комбинации с внутривенным введением трасту. .

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Состояние пациентов следует тщательно контролировать по поводу реакций гиперчувствительности. При применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и химиотерапией наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и случаи с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство анафилактических реакций возникало в течение первых 6–8 циклов лечения при применении пертузумаба и трастузумаба в комбинации с химиотерапией. Должны быть при немедленном применении в случае необходимости лекарственные средства для лечения таких реакций, а также оборудование для реанимации и интенсивной терапии. Лекарственное средство ^Фесго следует полностью отменить в случае развития реакций гиперчувствительности 4 степени тяжести (анафилаксия) по NCI-CTCAE, бронхоспазму или острому респираторному дистресс-синдрому (см. Способ применения и дозы). Лекарственное средство ^Фесго противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к пертузумабу, трастузумабу или любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих лечение лекарственным средством ^Фесго в комбинации с таксаном, повышен риск развития фебрильной нейтропении.

У пациентов, получавших лечение пертузумабом внутривенно в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, повышен риск фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получавшими лечение плацебо, трастузумабом и доцетакселом, в частности во время первых 3 циклов лечения (см. раздел Побочные реакции). В исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы минимальный уровень числа нейтрофилов был подобен таковому у пациентов, получавших лечение пертузумабом, и у пациентов, получавших плацебо. Высшая частота возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получавших пертузумаб, ассоциировалась с более высокой частотой мукозита и диареи у этих пациентов. Следует рассмотреть вопрос о симптоматическом лечении мукозита и диареи. После отмены доцетаксела не сообщалось о случаях фебрильной нейтропении.

Диарея

Лекарственное средство ^Фесго может вызвать тяжелую диарею. Диарея чаще возникает при одновременном применении с терапией таксанами. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) риск возникновения диареи может быть выше по сравнению с пациентами помладше (^{® )} . После установления контроля над диареей лечение лекарственным средством Фесго^® можно восстановить.

Реакции со стороны легких

Реакции со стороны легких в тяжелой степени наблюдались на фоне применения трастузумаба в послерегистрационный период. Эти явления иногда были летальными. Кроме того, сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициального заболевания легких включают в себя предварительное или сопутствующее применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Эти явления могут возникать как проявление инфузионных реакций или отсроченное начало. Больные, страдающие одышкой в покое, обусловленные осложнениями запущенной злокачественной опухоли или сопутствующими заболеваниями, имеют повышенный риск реакций со стороны легких. Поэтому таких пациентов не следует лечить лекарственным средством ^Фесго . Следует соблюдать осторожность в отношении пневмонита, особенно у пациентов, одновременно получающих лечение таксанами.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством ^Фесго и в течение 7 месяцев после последнего введения.

Беременность

В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность пертузумаба. Существуют ограниченные данные по применению пертузумаба беременным женщинам.

Из исследований на животных неизвестно, влияет ли трастузумаб на репродуктивную способность. Однако в период послерегистрационного применения трастузумаба были зарегистрированы случаи нарушения почек развития плода и/или их функций, сопровождавшихся олигогидрамнионом, некоторые случаи ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода, если женщина получала трастузумаб в период беременности.

Учитывая указанные выше исследования и животных и данные послерегистрационного применения, следует избегать применения лекарственного средства ^Фесго во время беременности, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода. Забеременевших женщин следует проинформировать о возможности вреда для плода. Если беременная женщина получает лечение лекарственным средством ^Фесго или если пациентка забеременела во время лечения лекарственным средством ^Фесго или в течение 7 месяцев после последнего введения лекарственного средства ^Фесго , рекомендуется тщательное наблюдение с участием многопрофильной группы специалистов.

Кормление грудью

Поскольку IgG человека секретируются в грудное молоко человека, а вероятность всасывания и вреда для ребенка неизвестна, женщинам не следует кормить грудью в период терапии лекарственным средством ^Фесго и в течение 7 месяцев после последнего введения.

Фертильность

Пертузумаб

Специальные исследования на животных относительно влияния пертузумаба на фертильность не проводились. По данным, полученным в исследованиях токсичности многократных доз длительностью до 6 месяцев, побочные реакции со стороны репродуктивных органов самцов и самок яванских макак не наблюдались.

Tрастузумаб

Исследования влияния трастузумаба на репродуктивную функцию яванских макак не выявили признаков нарушения фертильности у самок яванских макак.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Лекарство Фесго^® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились реакции, связанные с инъекцией препарата, или головокружение (см. раздел «Особенности применения»), следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, пока симптомы не исчезнут.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством ^Фесго следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств. Лекарственное средство ^Фесго должен вводить только врач, подготовленный к лечению анафилактических реакций, инъекцию следует осуществлять в отделениях с наличием полноценного реанимационного оборудования (см. раздел «Особенности применения»).

Во избежание ошибки применения лекарственного средства важно проверить маркировку флаконов, чтобы убедиться, что подготовленное и вводимое лекарственное средство является лекарственным средством Фесго^® .

Пациенты, получающие пертузумаб и трастузумаб внутривенно, могут быть переведены на лечение препаратом Фесго^® . Перевод лечения внутривенного введения пертузумаба и трастузумаба на Фесго^® (или наоборот) изучался в исследовании MO40628 (см. раздел «Побочные реакции»).

Дозировка

Опухоль у пациентов, получающих лечение лекарственным средством Фесго^® , должна иметь HER2-положительный статус, определяемый как показатель 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или соотношение ≥ 2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH), полученными с помощью валидированных методов.

Для обеспечения точности и воспроизводимости результатов исследования следует проводить в специализированной лаборатории, где можно обеспечить валидацию методов исследования. Для получения подробных инструкций по проведению исследования и интерпретации его результатов см. информацию о валидированных методах определения HER2.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства ^Фесго при раннем и метастатическом раке молочной железы приведены в таблице 1.

Таблица 1

Рекомендуемые дозы и схемы применения лекарственного средства Фесго^®

Введение	Доза (независимо от массы тела)	Приблизительная продолжительность подкожной инъекции	Время наблюдения ab
Погрузочная доза	1200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба	8 минут	30 минут
Поддерживающая доза (вводить каждые 3 недели)	600 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба	5 минут	15 минут

^a Пациентов необходимо наблюдать по поводу возникновения реакций, связанных с инъекцией, и реакций гиперчувствительности.

^b Период наблюдения должен начаться после введения лекарственного средства ^Фесго и завершиться перед последующим введением любой химиотерапии.

Пациентам, получающим таксан, лекарственное средство ^Фесго следует применять перед таксаном.

Рекомендуемая начальная доза доцетаксела при применении в комбинации с лекарственным средством ^Фесго составляет 75 мг/м ² , в дальнейшем дозу доцетаксела следует повысить до 100 мг/м ² в зависимости от выбранного режима и переносимости начальной дозы. Возможна рекомендованная начальная доза доцетаксела, которая составляет 100 мг/м ² каждые 3 недели в зависимости от выбранного режима. При применении режима на основе карбоплатина рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² постоянно (без повышения дозы). При применении в комбинации с лекарственным средством ^Фесго в адъювантном режиме рекомендованная доза паклитаксела составляет 80 мг/м ² один раз в неделю в течение 12 недельных циклов.

Пациентам, получающим терапию на основе антрациклинов, лекарственное средство ^Фесго следует применять после завершения полного курса терапии антрациклином (см. раздел «Особенности применения»).

Метастатический рак молочной железы

Лекарственное средство ^Фесго следует применять в комбинации с доцетакселом. Лечение лекарственным средством ^Фесго можно продолжать до прогрессирования заболевания или появления токсичности, которая не поддается лечению, даже если лечение доцетакселом прекращено (см. раздел «Особенности применения»).

Ранний рак молочной железы

В режиме неоадъювантной терапии лекарственное средство ^Фесго следует применять в течение 3–6 циклов в комбинации с химиотерапией как часть полной схемы лечения раннего рака молочной железы.

В режиме адъювантной терапии лекарственное средство ^Фесго следует применять в целом в течение одного года (до 18 циклов либо до рецидива заболевания, либо до развития токсичности, которая не поддается лечению, в зависимости от того, что случится ранее) как часть полной схемы лечения раннего рака молочной железы и независимо от времени операции. Лечение должно включать стандартную химиотерапию на основе антрациклина и/или таксана. Лечение лекарственным средством ^Фесго следует начать в день 1 первого цикла на основе таксана и продолжать даже после прекращения химиотерапии.

Отсроченные или пропущенные дозы

Если время между двумя последовательными инъекциями составляет:

· менее 6 недель, поддерживающую дозу 600 мг/600 мг лекарственного средства ^Фесго необходимо ввести как можно скорее. В дальнейшем продолжать введение каждые 3 недели.

· 6 недель или более, нагрузочную дозу 1200 мг/600 мг лекарственного средства ^Фесго необходимо ввести повторно с последующим введением поддерживающей дозы 600 мг/600 мг лекарственного средства ^Фесго каждые 3 недели.

Коррекция дозы

Снижение дозы лекарственного средства ^Фесго не рекомендуется. Может быть необходимо прекращение лечения лекарственным средством ^Фесго по решению врача.

Можно продолжать терапию во время периодов обратимой миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, однако при этом следует тщательно наблюдать состояние пациентов относительно возникновения осложнений нейтропении в течение этого времени.

Относительно коррекции дозы доцетаксела и других препаратов химиотерапии см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению.

Перевод с лечения пертузумабом и трастузумабом внутривенно для лечения препаратом Фесго^®

Если с даты получения последней дозы пертузумаба и трастузумаба внутривенно прошло менее 6 недель, препарат ^Фесго следует применять в поддерживающей дозе 600 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба и каждые 3 недели для последующих введений. Если с даты получения последней дозы пертузумаба и трастузумаба внутривенно прошло 6 или более недель, то препарат ^Фесго следует применять в нагрузочной дозе 1200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба с последующим применением поддерживающей дозы 600 мг пертузумабу/600 мг. .

Нарушение функции левого желудочка

Введение лекарственного средства ^Фесго следует приостановить по меньшей мере на 3 недели в случае возникновения каких-либо признаков и симптомов, свидетельствующих о застойной сердечной недостаточности. Применение лекарственного средства ^Фесго следует прекратить, если подтверждена симптомная сердечная недостаточность (подробную информацию см. в разделе «Особенности применения»).

Пациенты с метастатическим раком молочной железы

Показатель фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до лечения должен составлять ≥ 50%. Введение лекарственного средства ^Фесго следует приостановить по меньшей мере на 3 недели в следующих случаях:

· снижение ФВЛЖ до уровня менее 40%;

· значение ФВЛЖ 40-45% при снижении на ≥ 10 процентных пунктов по сравнению со значением, которое наблюдалось до лечения.

Восстановить лечение лекарственным средством ^Фесго можно тогда, когда значение ФВЛЖ восстановится до уровня > 45% или до 40–45% при разнице

Пациенты с ранним раком молочной железы

Показатель ФВЛЖ к лечению должен составлять ≥55% (≥50% после завершения применения антрациклинового компонента химиотерапии, если это применимо).

Введение лекарственного средства ^Фесго следует приостановить по меньшей мере на 3 недели при снижении ФВЛЖ до уровня менее 50%, ассоциированного со снижением на ≥ 10 процентных пунктов по сравнению со значениями, которые наблюдались до лечения.

Восстановить лечение лекарственным средством ^Фесго можно тогда, когда значение ФВЛЖ восстановится до уровня ≥ 50% или к разнице

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдалось общей разницы в эффективности применения лекарственного средства ^Фесго пациентам в возрасте ≥ 65 и 75 лет.

Информацию по оценке безопасности применения пациентам пожилого возраста см. в разделе «Побочные реакции».

Нарушение функции почек

Коррекция дозы лекарственного средства ^Фесго не требуется пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени. Рекомендации пациентам с тяжелым нарушением функции почек не могут быть предоставлены в связи с ограниченными данными относительно фармакокинетики (ФК) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства ^Фесго пациентам с нарушением функции печени не изучались. Маловероятно, что пациентам с нарушением функции печени необходима коррекция дозы лекарственного средства ^Фесго . Специальных рекомендаций по дозировке нет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения и дозы

Лекарственное средство ^Фесго следует вводить только в виде подкожной инъекции. Лекарственное средство ^Фесго не предназначено для внутривенного введения.

Место подкожной инъекции следует чередовать только между левым и правым бедром. Новые инъекции нужно делать не ближе 2,5 см от места предварительной инъекции на здоровой коже и никогда не делать инъекции в участки кожи с покраснением, гематомой, болезненностью, отверждением. Не следует разделять дозу между двумя шприцами или двумя местами введения. Во время курса лечения лекарственным средством ^Фесго другие препараты для подкожного введения желательно вводить в другие участки.

Погрузочную и поддерживающую дозу необходимо вводить в течение 8 и 5 минут соответственно.

С целью отслеживания реакций, связанных с инъекцией, рекомендуется период наблюдения в течение 30 минут после завершения введения нагрузочной дозы лекарственного средства ^Фесго и в течение 15 минут после завершения введения поддерживающей дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») ).

Реакции, связанные с инъекцией

В случае возникновения реакций, связанных с введением, можно замедлить или остановить инъекцию (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Лечение, включающее кислород, бета-агонисты, антигистаминные препараты, быстрое введение жидкости и антипиретики, также может помочь ослабить системные симптомы.

Реакции гиперчувствительности/aнафилаксия

Инъекцию следует немедленно и навсегда прекратить в случае возникновения у пациента реакции 4 степени (aнафилаксия) по Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений Национального института рака США (NCI-CTCAE), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. разделы » и «Побочные реакции»).

Особые меры предосторожности при утилизации и другое обращение с препаратом

Перед введением лекарственное средство ^Фесго необходимо проверить визуально относительно отсутствия механических примесей и изменения окраски. Если имеются механические примеси или изменена окраска, флакон необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами по утилизации.

Флакон не встряхивать.

Для забора раствора лекарственного средства ^Фесго из флакона и выполнения подкожной инъекции требуется шприц, игла для переноски и игла для инъекций. Инъекции лекарственного средства ^Фесго можно осуществлять с помощью иглы для подкожных инъекций размером 25G-27G длиной от 3/8" (10 мм) до 5/8" (16 мм). Лекарственное средство Фесго^® совместимо с нержавеющей сталью, полипропиленом, поликарбонатом, полиэтиленом, полиуретаном, поливинилхлоридом и фторированным этиленполипропиленом.

Поскольку лекарственное средство ^Фесго не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован немедленно, приготовление следует проводить в контролируемых и валидированных асептических условиях. После набора раствора в шприц рекомендуется заменить иглу для переноски колпачком для шприца с целью предотвращения высыхания раствора в шприце и не нарушать качество лекарственного средства. На шприц наносят отрывной стикер (отрывная часть этикетки флакона). Иглу для подкожных инъекций следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением с последующей регулировкой объема до 15 мл при применении лекарственного средства ^Фесго 1200 мг/600 мг и до 10 мл при применении лекарственного средства ^Фесго 600 мг/600 мг.

Лекарственное средство ^Фесго предназначено только для однократного применения. Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Фесго^® детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Нет достаточного опыта применения лекарственного средства Фесго^® детям по показанию рак молочной железы.

Передозировка

Высокая исследуемая доза лекарственного средства ^Фесго составляла 1200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба. При передозировке необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями (≥30%), зарегистрированными у пациентов, получавших лечение лекарственным средством ^Фесго или пертузумабом для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией, были алопеция, диарея, тошнота, aнемия, aстения и артра.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 1%), зарегистрированными у пациентов, получавших лечение лекарственным средством Фесго^® или пертузумабом для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом, были фебрильная нейтропения, сердечная недостаточность, повышение температуры, нейтропения, нейтропен и пневмония.

Профиль безопасности лекарственного средства ^Фесго в целом совпадал с известным профилем безопасности пертузумаба для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом, дополнительной побочной реакцией является реакция в месте инъекции (14,9% против 0,4%).

Безопасность применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом изучалась у 3344 пациентов с HER2-положительным раком молочной железы в базовых исследованиях CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA и APHINITY. В целом безопасность была одинаковой в этих исследованиях, хотя частота и наиболее частые побочные реакции варьировали в зависимости от того, применялась ли комбинация пертузумаба с трастузумабом одновременно с лечением другими противоопухолевыми средствами или без него.

Безопасность применения лекарственного средства ^Фесго изучалась у 248 пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы в базовом исследовании FEDERICA.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось в связи с применением пертузумаба для введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в нижеследующих базовых клинических исследованиях (n = 3344) и во время послерегистрационного применения, а также побочные реакции, специфические для пути введения лекарственного. средства Фесго^® , о которых сообщалось в исследовании FEDERICA.

• Исследование CLEOPATRA, в котором пертузумаб применялся в комбинации с трастузумабом и доцетакселом пациентам с метастатическим раком молочной железы (n=453).

• Исследования NEOSPHERE (n = 309) и TRYPHAENA (n = 218), в которых пертузумаб в неоадъювантном режиме применялся в комбинации с трастузумабом и химиотерапией пациентам с местнораспространенным, воспалительным или ранним раком молочной железы.

• Исследование APHINITY, в котором пертузумаб в адъювантном режиме применялся в комбинации с трастузумабом и химиотерапией на основе антрациклина или схем, не содержащих таксан, антрациклина пациентам с ранним раком молочной железы (n = 2364).

• Исследование FEDERICA, в котором лекарственное средство ^Фесго (n = 248) или пертузумаб для внутривенного введения и трастузумаб (n = 252) применялось в комбинации с химиотерапией пациентам с ранним раком молочной железы.

Поскольку пертузумаб применяется в комбинации с трастузумабом и химиотерапией, трудно определить причинно-следственную связь побочной реакции с конкретным лекарственным средством.

Побочные реакции приведены ниже по классам систем органов (КСВ) в соответствии с MedDRA и по категориям частоты: очень часты (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 дo

Ниже приведена краткая характеристика побочных реакций у пациентов, получавших лечение пертузумабом, трастузумабом в базовых клинических исследованиях и во время послерегистрационного применения †.

Инфекции и инвазии : очень часты – назофарингит; частые – паронихия, инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень частые – фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, анемия.

Со стороны иммунной системы : очень частые – инфузионная реакция ° ° ^, *; частые – гиперчувствительность° ^, *, гиперчувствительность к лекарственному средству° ^, *; нечастые – анафилактическая реакция ° ^, *; редкие – синдром высвобождения цитокинов.

Нарушения обмена веществ и питания : очень часто – снижение аппетита; редкие – синдром лизиса опухоли†.

Психические расстройства : очень частые – бессонница.

Со стороны нервной системы: очень частые – периферическая нейропатия, головная боль, искажение вкуса, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, парестезии.

Со стороны органов зрения : очень частые – увеличение слезоотделения.

Со стороны сердца : частые – дисфункция левого желудочка**, застойная сердечная недостаточность**.

Со стороны сосудов : очень частые – приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень частые – кашель, кровотечение из носа, одышка; нечастые – интерстициальное заболевание легких, плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы : очень частые – диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор, диспепсия, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые – алопеция, сыпь, нарушения со стороны ногтей, зуд, сухость кожи.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые – миалгия, артралгия, боль в конечностях.

Общие расстройства и реакции в месте введения : воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, повышение температуры, утомляемость, астения, реакция в месте инъекции; частые – озноб, болевые ощущения, отек.

^{^} Выше приведены объединенные данные, полученные во время общего периода лечения в исследовании CLEOPATRA (дата окончания сбора данных – 11 февраля 2014 г.; среднее количество циклов лечения пертузумабом составило 24) и периода неоадъювантного лечения в исследовании NEOSPHERE (среднее количество лечение пертузумабом составило 4 во всех группах лечения) и в исследовании TRYPHAENA (среднее количество циклов лечения пертузумабом составило 3–6 в группах лечения) и периода лечения в исследовании APHINITY (среднее количество циклов лечения пертузумабом составило 18). Кроме того, в таблице 2 приведены побочные реакции, специфические для введения лекарственного средства Фесго^® , о которых сообщалось в исследовании FEDERICA (среднее количество циклов лечения лекарственным средством Фесго^® составляло 7).

* Сообщалось в том числе о побочных реакциях с летальным исходом.

**Данные общего периода лечения в 4 исследованиях (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY). Частота дисфункции левого желудочка и застойной сердечной недостаточности, о которых сообщено в отдельных исследованиях, отражает предпочтительный термин MedDRA.

° Гиперчувствительность/анафилактическая реакция отражает в данном случае группу терминов.

°° Инфузионные реакции включают в себя диапазон различных терминов в течение временного промежутка, определенного как любые системные явления, зарегистрированные как гиперчувствительность, aнафилактическая реакция, острая инфузионная реакция или синдром высвобождения цитокинов, возникших во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии.

°°° Наблюдались только при применении лекарственного средства Фесго^® .

† Побочные реакции, о которых сообщалось в период послерегистрационного применения.

Описание отдельных побочных реакций

Дисфункция левого желудочка

Лекарственное средство Фесго ^вкомбинации с химиотерапией

В базовом исследовании FEDERICA частота симптоматической сердечной недостаточности (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) со снижением ФВЛЖ по меньшей мере на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до ®, по сравнению с 0,8 % у пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом. Среди пациентов, у которых развилась симптоматическая сердечная недостаточность, ни у одного из пациентов, получавших лекарственное средство Фесго^® , состояние не восстановилось на дату завершения сбора данных, а один пациент преждевременно прекратил лечение лекарственным средством Фесго^® из-за симптоматической сердечной недостаточности. Бессимптомное или малосимптомное (II функциональный класс по NYHA) снижение ФВЛЖ по меньшей мере на 10 процентных пунктов от начального уровня и до ®, и у 4% пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом, из которых состояние одного пациента в группе лечения лекарственным средством Фесго^® восстановился на дату завершения сбора данных и два пациента преждевременно прекратили лечение лекарственным средством Фесго^® (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В базовом исследовании CLEOPATRA частота дисфункции левого желудочка во время исследуемого лечения была выше в группе лечения плацебо, чем в группе лечения пертузумабом (8,6% и 6,6% соответственно). Частота симптоматической дисфункции левого желудочка также была меньше в группе лечения пертузумабом (1,8% в группе лечения плацебо по сравнению с 1,5% в группе лечения пертузумабом) (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании неоадъювантного лечения NEOSPHERE, в котором пациенты получили четыре цикла пертузумаба как неоадъювантное лечение, частота дисфункции левого желудочка (в течение общего периода лечения) была выше в группе лечения пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом (7,5%). группой лечения трастузумабом и доцетакселом (1,9%). В группе лечения трастузумабом и доцетакселом был один случай симптоматической дисфункции левого желудочка.

В исследовании неоадъювантного лечения TRYPHAENA частота дисфункции левого желудочка (в течение общего периода лечения) составила 8,3% в группе лечения пертузумабом плюс трастузумаб и FEC (5-фторурацил, епирубицин, циклофосфамид) с последующим применением перта; 9,3% в группе лечения пертузумабом и трастузумаб и доцетаксел после схемы FEC; и 6,6% в группе лечения пертузумабом в комбинации с TCH (доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб). Частота симптоматической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) составляла 1,3% в группе лечения пертузумабом плюс трастузумаб и доцетаксел после схемы FEC (за исключением пациента, у которого возникла симптоматическая дисфункция левого желудочка во время лечения FEC до лечения пертуза) , а также 1,3% в группе лечения пертузумабом в комбинации с TCH. Ни у одного пациента в группе лечения пертузумабом плюс трастузумаб и FEC с последующим применением пертузумаба плюс трастузумаб и доцетаксел не возникла симптоматическая дисфункция левого желудочка.

В период неоадъювантного лечения исследования BERENICE частота симптоматической дисфункции левого желудочка III/IV функционального класса по NYHA (застойная сердечная недостаточность в соответствии с NCI-CTCAE версии 4) составляла 1,5% в группе лечения доксорубицином и циклофосфамидом (AC). с сокращением интервалов введения) дозировка с последующим применением пертузумаба плюс трастузумаб и паклитаксел и ни у одного из пациентов (0%) в группе лечения FEC с последующим применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не развилась симптоматическая дисфункция левого желудочка. Частота бессимптомной дисфункции левого желудочка (снижение фракции выброса в соответствии с NCI-CTCAE версии 4) составляла 7% в группе лечения АС в режиме уплотненной дозировки с последующим применением пертузумаба плюс трастузумаб и паклитаксел и 3,5% в группе лечения по схеме пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом.

В исследовании APHINITY частота симптоматической дисфункции левого желудочка (функциональный класс III или IV по NYHA) со снижением ФВЛЖ по меньшей мере на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до

Реакции, связанные с инъекцией/инфузионные реакции

Лекарственное средство ^Фесго в комбинации с химиотерапией

В базовом исследовании FEDERICA реакции, связанные с инъекцией/инфузионные реакции, были определены как любая системная реакция, о которой сообщалось в течение 24 часов после введения лекарственного средства ^Фесго или внутривенного введения пертузумаба в комбинации с трастузумабом (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Реакции, связанные с инъекцией, зарегистрированы у 0,8% пациентов, получавших лечение лекарственным средством ^Фесго , а инфузионные реакции зарегистрированы у 10,7% пациентов, получавших лечение пертузумабом внутривенно и трастузумабом. В большинстве случаев реакциями, связанными с инъекцией/инфузионными реакциями, которые наблюдались при применении лекарственного средства ^Фесго или внутривенном введении пертузумаба в комбинации с трастузумабом, были озноб, повышение температуры или рвота.

Реакции в месте инъекции, определенные как любая местная реакция, о которой сообщается в течение 24 часов после введения лекарственного средства Фесго^® , были зарегистрированы у 14,9% пациентов, получавших лечение лекарственным средством Фесго^® , и были 1 или 2 степени тяжести. В большинстве случаев местными реакциями, которые наблюдались при применении лекарственного средства ^Фесго , были боль в месте инъекции или эритема в месте инъекции.

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

Реакции, связанные с введением, были определены в базовых исследованиях как любое явление гиперчувствительности, aнафилактической реакции, острой инфузионной реакции или синдрома высвобождения цитокинов, возникших во время инфузии или в день выполнения инфузии. В базовом исследовании CLEOPATRA начальная доза пертузумаба вводилась за день до введения трастузумаба и доцетаксела с целью наблюдения за реакциями, ассоциированными с применением пертузумаба. В первый день, когда вводился только пертузумаб, общая частота инфузионных реакций составляла 9,8% в группе плацебо и 13,2% в группе лечения пертузумабом, при этом большинство реакций было легкой или средней степени тяжести. Наиболее частыми инфузионными реакциями (≥1,0%) в группе лечения пертузумабом были повышение температуры, озноб, утомляемость, головная боль, астения, гиперчувствительность и рвота.

Во время второго цикла, когда все лекарственные средства вводились в один день, наиболее частыми инфузионными реакциями (≥ 1,0%) в группе лечения пертузумабом была утомляемость, гиперчувствительность к лекарственному средству, искажение вкуса, гиперчувствительность, миалгия и рвота (см. раздел « Особенности применения»).

В исследованиях неоадъювантного и адъювантного лечения пертузумаб вводили в один день с другим исследуемым лечением. Инфузионные реакции возникали у 18,6–25,0% пациентов в первый день введения пертузумаба (в комбинации с трастузумабом и химиотерапией). Тип и тяжесть явлений совпадали с явлениями, наблюдавшимися в исследовании CLEOPATRA, при этом большинство реакций были легкой или средней степени тяжести.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Лекарственное средство ^Фесго в комбинации с химиотерапией

В базовом исследовании FEDERICA общая частота явлений гиперчувствительности/aнафилаксии, связанных с анти-HER2-терапией, составляла 1,6% у пациентов, получавших лечение лекарственным средством ^Фесго , по сравнению с 1,2% у пациентов, получавших пертузумаб. внутривенно в комбинации с трастузумабом, при этом ни одно из явлений не было 3–4 степени при NCI-CTCAE (версия 4.0) (см. раздел «Особенности применения»). У одного пациента развилось явление гиперчувствительности/анафилаксии во время или сразу после введения лекарственного средства ^Фесго во время первого цикла, что привело к преждевременному прекращению терапии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В базовом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы общая частота зарегистрированных исследователем явлений гиперчувствительности/aнафилаксии в течение всего периода лечения составляла 9,3% в группе плацебо и 11,3% в группе лечения пертузумабом, из которых 2,5% и 2,0%. были 3–4 степени по NCI-CTCAE соответственно. В общем, у 2 пациентов в группе плацебо и у 4 пациентов в группе лечения пертузумабом возникли явления, описанные исследователем как анафилаксия (см. раздел «Особенности применения»).

В целом большинство реакций гиперчувствительности были легкой или умеренной степени тяжести и исчезли после лечения. В результате коррекции исследуемого лечения большинство реакций были оценены как вторичные в отношении инфузий доцетаксела.

В исследованиях неоадъювантного и адъювантного лечения явления гиперчувствительности/aнафилаксии совпадали с наблюдавшимися в исследовании CLEOPATRA. В исследовании NEOSPHERE у двух пациентов в группе лечения пертузумабом и доцетакселом возникла анафилаксия. В обоих исследованиях TRYPHAENA и APHINITY общая частота гиперчувствительности/aнафилаксии была наибольшей в группе лечения пертузумабом и TCH (13,2% и 7,6% соответственно), из которых 2,6% и 1,3% явлений соответственно были 3–4 степени. тяжести по NCI-CTCAE.

Фебрильная нейтропения

Лекарственное средство Фесго ^вкомбинации с химиотерапией

В базовом исследовании FEDERICA фебрильная нейтропения возникала у 6,5% пациентов, получавших лечение лекарственным средством ^Фесго , и у 5,6% пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом.

Как и в базовых исследованиях пертузумаба для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом, более высокая частота фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов азиатского происхождения, получавших пертузумаб для внутривенного введения и трастузумаб (13,0 %), подобным образом частота фебрильной получали лечение лекарственным средством ^Фесго , также была самой высокой (13,7%).

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В базовом исследовании CLEOPATRA у большинства пациентов в обеих группах лечения возникло по меньшей мере одно явление лейкопении (63,0 % пациентов в группе лечения пертузумабом и 58,3 % пациентов в группе плацебо), из которых в большинстве случаев наблюдалась нейтропения (см. раздел «Особенности применение»). Фебрильная нейтропения возникла у 13,7% пациентов в группе лечения пертузумабом и у 7,6% пациентов в группе плацебо. В обеих группах лечения доля пациентов, у которых возникла фебрильная нейтропения, была высокой во время первого цикла терапии и в дальнейшем неуклонно уменьшалась. Увеличение частоты фебрильной нейтропении наблюдалось у пациентов азиатского происхождения в обеих группах лечения по сравнению с пациентами других рас и других географических регионов. Среди пациентов азиатского происхождения частота фебрильной нейтропении была выше у тех, кто получал лечение пертузумабом (25,8%) по сравнению с группой плацебо (11,3%).

В исследовании NEOSPHERE фебрильная нейтропения возникла у 8,4% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 7,5% пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA фебрильная нейтропения возникла у 17,1% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + TCH, и у 9,3% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после F. В исследовании TRYPHAENA частота фебрильной нейтропении была выше у пациентов, получивших шесть циклов пертузумаба, по сравнению с пациентами, получившими три цикла пертузумаба, независимо от применения химиотерапии. Как и в исследовании CLEOPATRA, более высокая частота нейтропении и фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов азиатского происхождения по сравнению с другими пациентами в обоих исследованиях неоадъювантного лечения. В исследовании NEOSPHERE фебрильная нейтропения возникла у 8,3% пациентов азиатского происхождения, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 4,0% пациентов азиатского происхождения, получавших неоадъюбантом.

В исследовании APHINITY фебрильная нейтропения возникла у 12,1% пациентов, получавших лечение пертузумабом, и у 11,1% пациентов, получавших плацебо. Как и в исследованиях CLEOPATRA, TRYPHAENA и NEOSPHERE, более высокая частота фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов азиатского происхождения, получавших лечение пертузумабом, по сравнению с пациентами других рас в исследовании APHINITY (15,9 % пациентов, получавших лечение пертузумам % пациентов в группе плацебо).

Диарея

Лекарственное средство Фесго ^вкомбинации с химиотерапией

В базовом исследовании FEDERICA диарея возникала у 61,7% пациентов, получавших лечение лекарственным средством ^Фесго , и у 59,1% пациентов, получавших пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом. Диарея ≥ 3 степени зарегистрирована у 7,3% пациентов в группе лечения лекарственным средством ^Фесго в сравнении с 5,2% пациентов, получавших пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом. Большинство зарегистрированных явлений было 1 или 2 степени тяжести. Наибольшая частота диареи (все степени тяжести) зарегистрирована во время таргетной терапии и химиотерапии таксаном (57,7% пациентов в группе лечения лекарственным средством ^Фесго по сравнению с 53,6% пациентов, получавших пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумом). см. раздел «Особенности применения»).

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В базовом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы диарея возникла у 68,4% пациентов, получавших лечение пертузумабом, и у 48,7% пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»). Большинство явлений было легкой или умеренной степени тяжести и возникало во время первых нескольких циклов лечения. Частота диареи 3-4 степени при NCI-CTCAE составила 9,3% у пациентов, получавших лечение пертузумабом, по сравнению с 5,1% в группе лечения плацебо. Медиана длительности самого длинного эпизода составляла 18 дней у пациентов, получавших лечение пертузумабом, и 8 дней в группе лечения плацебо. В случаях диареи наблюдалась хорошая реакция на проактивное лечение противодиарейными лекарственными средствами.

В исследовании NEOSPHERE диарея возникла у 45,8% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 33,6% пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA диарея возникла у 72,3% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + TCH, и у 61,4% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после FEC. В обоих исследованиях большинство явлений было легкой или умеренной степени тяжести.

В исследовании APHINITY более высокая частота диареи зарегистрирована в группе лечения пертузумабом (71,2%) по сравнению с группой плацебо (45,2%). Диарея ≥3 степени тяжести зарегистрирована у 9,8% пациентов в группе пертузумаба по сравнению с 3,7% в группе плацебо. Большинство зарегистрированных явлений было 1 или 2 степени тяжести. Наибольшая частота диареи (все степени тяжести) зарегистрирована во время таргетной терапии + химиотерапии таксаном (61,4% пациентов в группе пертузумаба по сравнению с 33,8% пациентов в группе плацебо). Частота диареи была гораздо меньше после отмены химиотерапии и составила 18,1% у пациентов группы пертузумаба по сравнению с 9,2% у пациентов группы плацебо в период таргетной терапии после химиотерапии.

Сыпь

Лекарственное средство Фесго ^вкомбинации с химиотерапией

В базовом исследовании FEDERICA сыпь возникала у 18,1% пациентов, получавших лечение лекарственным средством ^Фесго , и у 21,8% пациентов, получавших лечение пертузумабом внутривенно в комбинации с трастузумабом. В большинстве случаев сыпь была 1 или 2 степени тяжести.

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В базовом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы сыпь возникала у 51,7% пациентов, получавших лечение пертузумабом, по сравнению с 38,9% пациентов в группе плацебо. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести, возникали в течение первых двух циклов и отвечали на стандартную терапию, в частности, местное или пероральное лечение акне.

В исследовании NEOSPHERE высыпания возникали у 40,2% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 29,0% пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA сыпь возникала у 36,8% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + TCH, и у 20,0% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после FEC. Частота возникновения сыпи была выше у пациентов, получивших шесть циклов пертузумаба, по сравнению с пациентами, получившими три цикла пертузумаба, независимо от применения химиотерапии.

В исследовании APHINITY побочная реакция в виде сыпи возникала у 25,8% пациентов в группе пертузумаба по сравнению с 20,3% пациентов в группе плацебо. В большинстве случаев сыпь была 1 или 2 степени тяжести.

Отклонение лабораторных показателей

Лекарственное средство Фесго ^вкомбинации с химиотерапией

В базовом исследовании FEDERICA частота нейтропении 3–4 степени при NCI-CTCAE версии 4 была сравнима в двух группах лечения (14,5% у пациентов, получавших лечение лекарственным средством Фесго^® , и 13,9% у пациентов, получавших пертузумаб внутривенно). в комбинации с трастузумабом).

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В базовом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы частота нейтропении 3–4 степени по NCI-CTCAE версии 3 была сравнима в двух группах лечения (86,3% у пациентов в группе лечения пертузумабом и 86,6% у пациентов в группе плацебо, включая 60,7% и 64,8% случаев нейтропении 4 степени соответственно).

В исследовании NEOSPHERE частота нейтропении 3–4 степени по NCI-CTCAE версии 3 составила 74,5% у пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 84,5% у пациентов, получавших доцетакселом, в том числе 50,9% и 60,2% случаев нейтропении 4 степени соответственно. В исследовании TRYPHAENA частота нейтропении 3–4 степени при NCI-CTCAE версии 3 составляла 85,3% у пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + TCH, и 77,0% у пациентов, получавших неоадъюмантное лечение перту. и доцетакселом после FEC, в том числе 66,7% и 59,5% случаев нейтропении 4 степени соответственно.

В исследовании APHINITY частота нейтропении 3–4 степени при NCI-CTCAE версии 4 составила 40,6% у пациентов, получавших лечение пертузумабом, трастузумабом и химиотерапией, по сравнению с 39,1% у пациентов, получавших плацебо, химиотерапию, трасту. в том числе 28,3% и 26,5% случаев нейтропении 4 степени соответственно.

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммунного ответа на пертузумаб и трастузумаб у пациентов, получающих лечение лекарственным средством ^Фесго .

В исследовании FEDERICA частота обнаружения образовавшихся во время лечения антител к пертузумабу и трастузумабу составляла 6,1% (15/245) и 0,4% (1/245) соответственно у пациентов, получавших лечение пертузумабом и трастузумабом внутривенно. Нейтрализующие антитела к пертузумабу были обнаружены у двух пациентов, у которых были обнаружены антитела к пертузумабу.

Частота антител к пертузумабу и трастузумабу, обнаруженных в любой временной точке (в том числе на исходном уровне), составляла 10,3% (26/252) и 1,2% (3/252) соответственно у пациентов, получавших пертузумаб. и трастузумаб внутривенно. Нейтрализующие антитела к пертузумабу были обнаружены у трех из этих пациентов.

Частота выявления образовавшихся во время лечения антител к пертузумабу, трастузумабу и воргиалуронидазе альфа составляла 8,3% (20/241), 1,7% (4/241) и 3,8% (9/238) соответственно у пациентов, которые получали лечение лекарственным средством ^Фесго . Среди этих пациентов нейтрализующие антитела к пертузумабу были обнаружены у двух из этих пациентов, а нейтрализующие антитела к трастузумабу – у одного.

Частота обнаружения антител к пертузумабу, трастузумабу и к воргиалуронидазе альфа, обнаруженным в любой момент времени (в том числе на исходном уровне), составляла 12,1 % (30/248), 3,2 % (8/248) и 9% (22/245) соответственно у пациентов, получавших лечение лекарственным средством ^Фесго . Нейтрализующие антитела к пертузумабу были обнаружены у трех из этих пациентов, нейтрализующие антитела к трастузумабу – у одного из этих пациентов и нейтрализующие антитела к воргиалуронидазе альфа – у одного из этих пациентов.

Клиническое значение образования антител к пертузумабу, трастузумабу или воргиалуронидазе альфа после лечения препаратом ^Фесго неизвестно.

Перевод с лечения пертузумабом и трастузумабом внутривенно на лечение препаратом ^Фесго (или наоборот)

В исследовании MO40628 изучалась безопасность перевода с лечения пертузумабом и трастузумабом внутривенно на лечение препаратом ^Фесго для подкожного введения (группа A) и наоборот (группа B). Первоначальной целью этого исследования было оценить предпочтения пациентов по применению препарата ^Фесго .

У пациентов группы A частота нежелательных явлений во время циклов 1–3 (внутривенное лечение) составляла 77,5 % (62/80 пациентов) по сравнению с 72,5 % (58/80 пациентов) во время циклов 4–6 (подкожное лечение). . У пациентов группы B частота НЯ во время циклов 1-3 (подкожное лечение) составила 77,5% (62/80 пациентов по сравнению с 63,8% (51/80 пациентов) во время циклов 4-6 (внутривенное лечение)), что в основном было обусловлено более высокой частотой реакций в месте инъекции (все 1 или 2 степени) во время введения препарата Фесго^® Частота серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений 3 степени и прекращение лечения из-за нежелательных явлений до перевода на лечение препаратом Фесго^® (циклы 1–3) была низкой (

О нежелательных явлениях 4 или 5 степени тяжести не сообщалось.

Пациенты пожилого возраста

В исследовании FEDERICA вообще не наблюдалось различий в безопасности применения лекарственного средства Фесго^® пациентам в возрасте ≥ 65 и

Однако в базовых клинических исследованиях пертузумаба для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом снижение аппетита, aнемия, снижение массы тела, aстения, искажение вкуса, периферическая нейропатия, гипомагниемия и диарея возникали с частотой, на ≥ 5% больше, у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. n = 418) по сравнению с пациентами по возрасту

Существуют ограниченные данные клинических исследований пациентов в возрасте > 75 лет, получавших лечение лекарственным средством ^Фесго или пертузумабом для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом. Данные послерегистрационного применения показали отсутствие разницы в безопасности применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом пациентам в возрасте ≥ 65 и

Несовместимость

Лекарственное средство ^Фесго является готовым для применения раствором, который не следует смешивать или разводить с другими лекарственными средствами.

Срок годности

18 месяцев.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Не стряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Пертузумаб 600 мг и трастузумаб 600 мг в 10 мл: флакон объемом 15 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), закупоренный бутилкаучуковой пробкой (ламинированной фтор-каучуковой пленкой) и обжатый алюминиевым колпачком оранжевого цвета. По 1 флакону в картонной коробке.

Пертузумаб 1200 мг и трастузумаб 600 мг в 15 мл: флакон объемом 20 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупоренный бутилкаучуковой пробкой (ламинированной фтор-каучуковой пленкой) и обжатый алюминиевым колпачком холодного зеленого цвета. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины