КАЛЕТРА

Состав

Действующие вещества: лопинавир, ритонавир;

1 мл раствора содержит 80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира;

Другие составляющие: полиоксил 40 гидрогенизированного масла касторового, вода очищенная, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахарин, калия ацесульфам, кислота лимонная безводная, этанол безводный, пропиленгликоль, левоментол, повидон, глицерин, сироп, масло мяты перечной, ароматизатор ванильный, ароматизатор хлопковый кондитерский.

Лекарственная форма

Раствор для перорального использования.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от светло-желтого до золотистого цвета, фактически не содержащий посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Антивирусные средства для системного использования. Антивирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код ATX J05A R10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лопинавир – ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 – предотвращает расщепление gag pol полипротеина, приводя к продуцированию незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир – это пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаз для перорального применения. Тормоз ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, неспособных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир обладает селективным родством с ВИЧ-протеазой и низкой ингибиторной активностью против человеческих аспартилпротеаз.

Антивирусная активность in vitro

Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в остроинфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. При отсутствии сыворотки крови средняя 50% эффективная концентрация (EC50) лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека средняя EC50 лопинавира против ВИЧ-1IIIB в клетках МТ4 составляла от 17 до 102 нМ. При отсутствии сыворотки крови человека средняя EC50 лопинавира составила 6,5 нМ против нескольких клинических изолятов ВИЧ-1.

Резистентность.

В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 был инкубирован в условиях in vitro с лопинавиром или с лопинавиром и ритонавиром в концентрациях, соответствующих плазменным концентрациям во время приема лопинавира/ритонавира. Анализ генотипа и фенотипа вирусов, отобранных в этих экспериментах, позволяет предположить, что присутствие ритонавира в таких концентрациях не оказывает измеряемого влияния на селекцию резистентных к лопинавиру вирусов. В целом характеристика в условиях in vitro фенотипической перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы позволяет предположить, что пониженная чувствительность к лопинавиру тесно коррелирует с пониженной чувствительностью к ритонавиру и индинавиру, но с пониженной чувствительностью к ритинавиру.

Перекрестная резистентность.

Определяли активность других ингибиторов протеазы против изолятов, проявлявших увеличение резистентности к лопинавиру после терапии лопинавиром/ритонавиром у пациентов, ранее лечившихся ингибиторами протеазы. Присутствие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы было проанализировано на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, ранее леченных ингибиторами протеазы, продемонстрировавшими увеличение резистентности к лопинавиру в рамках трех исследований лопинавира/ритонавира фазы II и одного исследования. В среднем ЕС50 лопинавира этих 18 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6,9–63 раза выше, чем ЕС50 против ВИЧ «дикого» типа. В общем, изоляты, выделенные после резкого повышения вирусной нагрузки, проявляли такую же перекрестную резистентность (если такая перекрестная резистентность существовала на исходном уровне) или развивали новую существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру и атазанавиру. Было отмечено умеренное снижение активности ампренавира со средним увеличением ЕС50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки в 3,7-8 раз. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавиру со средним увеличением ЕС50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9–1,8 раза по сравнению с ЕС50 против ВИЧ «дикого» типа.

Генотипные корреляты пониженной фенотипной чувствительности к лопинавиру в вирусах, появившихся под действием других ингибиторов протеазы.

Оценивалась антивирусная активность лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у больных, у которых, несмотря на предыдущее лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы, количество РНК ВИЧ составило более 1000 копий/мл. В этой группе снижение чувствительности in vitro к лопинавиру обусловливало следующие мутации в протеазе ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/ V, V82A/F/T, I84V и L90M.

Изменения в электрокардиограмме.

Интервал QTcF был оценен в рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом и с активным контролем исследовании (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев путем 10 измерений через 12 часов в 3-й день. Максимальная средняя (95% верхнего доверительного интервала) разница с плацебо в значениях QTcF составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг дважды в сутки и сверхтерапевтической дозы 800/200 мг дважды в сутки для лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мсек до 9,5 мсек, индуцируемое высокими дозами лопинавира/ритонавира (800/200 мг дважды в сутки), способствует пролонгации QT. Два режима привели к экспозиции на третий день, примерно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдавшаяся с постоянной рекомендованной дозой лопинавира/ритонавира (один раз или дважды в сутки). При этом не наблюдалось увеличение QTcF > 60 мсек по сравнению с базовым или увеличение интервала QTcF, не превышающего потенциально клинически значимый порог 500 мсек.

Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, в таком же исследовании на третий день. Средние отклонения от базового для интервала PR были от 11,6 до 24,4 мсек в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мсек и блокада сердца второй или третьей степени не наблюдалась.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных; при этом не была получена достоверная разница между параметрами в этих двух группах. Лопинавир почти полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболический распад лопинавира и, таким образом, приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови. Сравнение результатов различных исследований показало, что при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки ВИЧ-инфицированным пациентам средняя концентрация лопинавира при равновесном состоянии выше в 15–20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7% от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг два раза в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация ЕС50 лопинавира примерно в 10 раз ниже концентрации ритонавира. Таким образом, антивирусная активность препарата Калетра обусловлена наличием лопинавира.

Всасывание.

При многократном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 2-х недель без ограничения в пище. часа после введения. Средняя концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8,1±5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составляла в среднем 113,2±60,5 мкг/ч/мл. Величина абсолютной биологической доступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Воздействие пищи на абсорбцию при пероральном применении.

При приеме раствора лопинавира/ритонавира вместе с пищей с умеренным содержанием жира AUC и Сmax лопинавира увеличивались соответственно на 80% и 54%. Прием лопинавира/ритонавира вместе с жирной пищей (872 ккал, 55,8% жиров) по сравнению с применением натощак приводил к увеличению AUC и Сmax лопинавира соответственно на 130% и 56%. Для увеличения биодоступности и минимизации колебаний фармакокинетических параметров лопинавира/ритонавира рекомендуется принимать препарат вместе с едой.

Деление.

В равновесном состоянии примерно 98–99% лопинавира связывается с белками плазмы крови. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-ацидгликопротеином, так и с альбумином, но родство лопинавира с альфа-1-ацидгликопротеином больше. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки связывание лопинавира с белками в равновесном состоянии остается постоянным при широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Биотрансформация.

Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно окислением. Лопинавир интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым тормозит распад лопинавира и приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченым 14С-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы лопинавира/ритонавира 400/100 мг 89% общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено материнской субстанцией. У человека идентифицировано по меньшей мере 13 окислительных метаболитов лопинавира. 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими антивирусной активностью, однако представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет свой метаболический распад и, вероятно, ускоряет метаболизм лопинавира. При введении повторных доз концентрация лопинавира перед последующим применением уменьшается, стабилизация концентрации достигается в течение периода от 10 дней до 2 недель.

Вывод.

После введения 14С-лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг вместе с мочой и фекалиями выводилось соответственно 10,4±2,3% и 82,6±2,5% от введенной дозы. В неизмененном виде находилось 2,2% и 19,8% лопинавира в моче и фекалиях соответственно. После многократного введения препарата в неизмененном виде с мочой выводилось менее 3% лопинавира от введенной дозы. Период полувыведения (снижение от максимальной до минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопинавира в течение 12-часового перерыва между введениями препарата в среднем составляет 5-6 часов, а кажущийся общий клиренс (CL/F) лопинавира равен 6-7 л/час.

Фармакокинетика у детей.

Фармакокинетика приема лопинавира/ритонавира в форме перорального раствора в дозах 300 мг/75 мг/м ² дважды в сутки и 230 мг/57,5 мг/м ² дважды в сутки была изучена у 53 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Устойчивые средние уровни AUC, Сmax и Сmin составляли 72,6 ± 31,1 mг·ч/мл, 8,2 ± 2,9 mг/мл и 3,4 ± 2,1 mг/мл соответственно после приема лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 230 мг/57,5 мг/м ² без невирапина (n = 12) и 85,8 ± 36,9 мг/ч/мл, 10,0 ± 3,3 мг/мл и 3,6 ± 3,5 мг/мл соответственно после приема лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300 мг/75 мг/м ² с невирапином (n = 12). Указанный режим дозирования обеспечил концентрации лопинавира в плазме, подобные таковым у взрослых пациентов, получавших 400 мг/100 мг дважды в сутки без невирапина. Лопинавир/ритонавир не следует применять один раз в сутки детям.

Результаты исследований у детей (уровни экспозиции составляли на 35% ниже для AUC12 и на 75% ниже для Cmin, чем у взрослых) в возрасте от 14 дней до 3 месяцев свидетельствуют о неоптимальной экспозиции препарата, что может привести к неадекватному ответу на угнетение вируса и до появления резистентности.

Пол, расовая принадлежность, возраст.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не изучалась. Не было выявлено никаких различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью в фармакокинетике взрослых пациентов.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью; однако почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшение общего клиренса у больных почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность.

Устойчивые фармакокинетические параметры лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени сравнивались с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени в исследовании многократного применения лопинавира/ритонавира в дозе 400/10. Наблюдалось ограниченное увеличение общих концентраций лопинавира примерно на 30% у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, не ожидается, что такое увеличение будет иметь клиническое значение.

Показания

ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 14 дней – в комбинации с другими антиретровирусными препаратами .

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к любому неактивному компоненту препарата.

· тяжелое нарушение функции печени.

· Калетра содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Лопинавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A и повышения концентрации которых в плазме крови может повлечь появление серьезных и/или угрожающих жизни реакций. В перечень таких лекарственных средств входят:

Увеличение уровней сопутствующих лекарственных средств:

Антагонист альфа1-адренорецепторов.

Альфузозин. Повышается концентрация альфузозина в плазме крови, что может привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.

Антиаритмические средства.

Амиодарон, дронедарон. Повышается концентрация амиодарона и дронедарона в плазме, вследствие чего повышается риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Антибиотики.

Фусидовая кислота. Повышается концентрация фусидовой кислоты в плазме крови. Одновременное применение с фусидовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях.

Противораковые средства.

Аполлутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Кроме того, увеличение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги.

Нератыниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме может увеличить частоту возникновения серьезных и/или угрожающих жизни реакций.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и фазе насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса по меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Венетоклакс).

Противоподагрические средства.

Колхицын. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, что может привести к развитию серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и/или печени.

Антигистаминные средства.

Астемизол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. В результате повышается риск серьезных аритмий, вызванных этими веществами.

Антипсихотические/нейролептические средства.

Луразидон. Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.

Пимозид. Повышается концентрация пимозида в плазме крови. Как следствие, повышается риск серьезных отклонений со стороны кроветворной системы или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этим веществом.

Цветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к коме.

Блонансерин. Одновременное применение с блонансерином противопоказано.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин. Повышение концентрации производных спорыньи в плазме крови может вызвать острую эрготоксичность, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Повышается концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышается риск серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Антивирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С

Элбасвир/грязопроверь. Повышается риск увеличения уровня АЛТ.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без. Повышение концентрации паритапревера в плазме крови, что повышает риск увеличения уровня АЛТ.

Гиполипидемические средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Ловастатин, симвастатин. Повышается концентрация ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, увеличивается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибитор микросомального белка – переносчика триглицеридов

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5).

Авонофил. Повышается концентрация анафила в плазме крови.

Силденафил. Противопоказан только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышается концентрация силденафила в плазме крови, в результате чего увеличивается риск развития побочных реакций со стороны силденафила, включая артериальную гипотензию и синкопе.

Варденафил. Повышается концентрация варденафила в плазме крови.

Седативные/снотворные средства.

Пероральный мидазол, триазол. Повышаются концентрации перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие повышение риска развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызванных этими веществами. Предостережения парентерального применения мидазолама см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Бета2-адреномиметики (длительного действия).

Сальметерол. Ожидается увеличение концентраций в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Эта комбинация может привести к повышению риска нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальметеролом, включая удлинение QT, учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию.

Калетра, раствор для перорального применения, противопоказан детям до 14 дней, пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, пациентам, лечащимся дисульфирамом или метронидазолом, и беременным женщинам, поскольку возможна токсичность из-за наличия пропиленгликоля в растворе.

Уменьшение уровня лопинавира/ритонавира

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный. Существует риск того, что растительные препараты, содержащие продирявленный зверобой (Hypericum perforatum ), снижают концентрации и клинический эффект лопинавира и ритонавира

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Калетра содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro . Одновременное назначение лопинавира/ритонавира и лекарственных средств, первично метаболизирующихся системой CYP3A, может привести к увеличенным плазменным концентрациям других лекарственных средств, что может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Калетра не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинических условиях.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует свой собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также посредством глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и снижению их эффективности при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром.

Лекарственные средства, противопоказанные именно в связи с ожидаемой степенью взаимодействия и возможностью развития серьезных нежелательных явлений, перечислены в разделе «Противопоказания».

Известные и теоретически возможные взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами приведены ниже. Этот перечень не является исчерпывающим, следует учитывать информацию, приведенную в инструкциях по медицинскому применению каждого отдельного препарата.

Если другое не указано, исследования, указанные ниже, проводились с применением рекомендованной дозы лопинавира/ритонавира (т. е. 400/100 мг дважды в сутки).

Антиретровирусные препараты.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ).

Ставудин и ламивудин. Концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется при одновременном применении лопинавира/ритонавира и ставудина или ламивудина. Коррекция дозы не требуется.

Диданозин . Диданозин вместе с таблетками лопинавира/ритонавира необходимо принимать натощак.

Зидовудин и абакавир . Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому он уменьшает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна.

Тенофовир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тенофовиром (300 мг 1 раз в сутки) приводит к росту уровня тенофовира на 32% без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут потенцировать возникновение связанных с тенофовиром побочных реакций, включая

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозита и редко о рабдомиолезе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Эфавиренз. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 20% при совместном применении лопинавира/ритонавира (500/125 мг 1 раз в сутки) с эфавирензом (600 мг 1 раза в сутки). Дозу таблеток лопинавира/ритонавира необходимо увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с эфавирензом.

Невирапин. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 27% при совместном применении с невирапином (200 мг 2 раза в сутки). Дозу таблеток лопинавира/ритонавира необходимо увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с невирапином.

Этравирин . Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина может снижать концентрацию этравирина в плазме крови на 35%, концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не требуется.

Рылпивирин . Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и рилпивирина может увеличивать концентрацию рилпивирина в плазме крови на 52%, концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не требуется.

Делавердин. Делавердин может повышать плазменную концентрацию лопинавира.

ВИЧ-антагонист хемокинового рецептора CCR5.

Маравир. Одновременное применение маравирока и лопинавира/ритонавира увеличивает уровни маравирока в плазме крови на 295%. Дозу маравирока необходимо уменьшить до 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг два раза в сутки.

Ингибиторы интегразы.

Ралтегравир. Клинические исследования показали, что нет клинически значимого взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и ралтегравиром. Коррекция дозы не требуется.

Совместимо с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Согласно действующим протоколам лечения двойная терапия ингибиторами протеазы обычно не рекомендуется.

Ампренавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрацию ампренавира (ампренавир 750 мг 2 раза в сутки). Сопутствующее применение лопинавира/ритонавира и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо повысить при сопутствующем применении с ампренавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или с пониженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром.

Фосампренавир. Совместное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) с фосампренавиром/ритонавиром (700/100 мг 2 раза в сутки) обуславливает значительное снижение концентраций ампренавира. Сопутствующее применение увеличенных доз фосампренавира (1400 мг SPC 2 раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг SPC 2 раза в сутки) у пациентов, имеющих опыт применения терапии ингибиторами протеазы, приводило к большей частоте нежелательных явлений со стороны кишечника и повышения уровней триглицеридов при комбинированном режиме лечения без повышения вирусологической эффективности, если сравнивать со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Индинавир. При одновременном приеме индинавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и лопинавира/ритонавира не изменяется площадь под фармакокинетической кривой (AUC) индинавира, увеличивается его минимальная концентрация в 3,5 раза и снижается максимальная концентрация по сравнению с приемом одного индинавира в 1 раза в день. Соответствующие дозы для этой комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не устанавливались.

Саквиновир. В случае совместного применения саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром дальнейшего увеличения концентраций саквинавира в плазме крови не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется.

Типранавир/ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется, поскольку концентрация лопинавира в плазме крови уменьшается на 55%.

Нелфинавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрацию нелфинавира (нелфинавир 1000 мг 2 раза в сутки). Сопутствующее применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо повысить при сопутствующем применении с нелфинавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или с пониженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром.

Ритонавир. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром AUC и Cmin лопинавира увеличивались на 33% и 64% соответственно.

Средства, снижающие кислотность желудка.

Омепразол, ранитидин . Изменение дозы лопинавира/ритонавира не требуется.

Антагонисты альфа1-адренорецепторов.

Альфузозин. В связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций альфузозина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и альфузозина противопоказано с учетом возможного увеличения связанной с альфузозином токсичности, включая артериальную гипотензию.

Анальгетики.

Фентанил. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и лопинавира/ритонавира рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочным эффектом, включая угнетение дыхания и седацию.

Антиангинальные средства.

Ранолазин . В связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее назначение лопинавира/ритонавира с ранолазином противопоказано.

Антиаритмические препараты .

Амиодарон, дронедарон.

Концентрации амиодарона и дронедарона могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона или дронедарона противопоказано, поскольку в таких случаях может увеличиваться риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Дигоксин . Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с угнетением P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Повышенный уровень дигоксина может с течением времени уменьшаться с ростом индукции P-гликопротеина. При совместном применении лопинавира/ритонавира и дигоксина следует соблюдать осторожность и, если это возможно, проводить мониторинг концентраций дигоксина в крови. Следует быть внимательным, назначая лопинавир/ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку предполагается, что острое ингибирующее действие ритонавира на P-гликопротеин будет существенно повышать уровни дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, уже принимающим лопинавир/ритонавир, вероятно, приведет к меньшему, чем ожидается, повышению концентраций дигоксина.

Бепридил, лидокаин системного действия и хинидин. Концентрации этих препаратов увеличиваются при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность и, если это возможно, осуществлять терапевтический мониторинг концентраций лекарственных средств.

Антибиотики.

Кларитромицина. Ожидается увеличение AUC кларитромицина в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Для пациентов с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина

Антинеобластические средства.

Абемациклиб. Концентрация абемациклиба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования ритонавиром CYP3A. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и лопинавира/ритонавира. Если нельзя избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение по поводу возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом.

Аполлутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать серьезные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и апалутамида противопоказано.

Афатиниб. Ожидается умеренное увеличение AUC и Cmax в плазме крови. Степень увеличения зависит от времени приема ритонавира. Такое увеличение связано с угнетением BCRP (белка резистентности рака молочной железы/ABCG2) и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении афатиниба в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению афатиниба. Следует наблюдать за возможными нежелательными реакциями на афатиниб.

Церитыниб. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении церитиниба в сочетании с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению церитиниба. Следует наблюдать за возможными нежелательными реакциями на церитиниб.

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дасатинин, нилотиниб, винбластин, винкристин. При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует тщательное наблюдение относительно переносимости этих противораковых средств.

Энкорафениб и ивосидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск побочных реакций, таких как пролонгация QT-интервала, поэтому его следует избегать. Если польза превышает риск и применение Калетры необходимо, безопасность пациентов следует тщательно контролировать.

Ибрутиниб. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение ибрутиниба и лопинавира/ритонавира может увеличивать экспозицию ибрутиниба, что может повысить риск возникновения токсичности, включая риск возникновения синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и лопинавира/ритонавира.

Если польза от одновременного применения будет превышать риск, дозу ибрутиниба необходимо снизить до 140 мг и внимательно следить за состоянием пациента по появлению признаков токсичности.

Нератыниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и лопинавира/ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность.

Венетоклакс . Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение венетоклакса и лопинавира/ритонавира может увеличивать экспозицию венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и фазе насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса по меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A. Пациентов необходимо тщательно контролировать по поводу проявлений любой токсичности, связанной с венетоклаксом.

Для получения рекомендаций по дозировке венетоклакса, нилотиниба и дасатиниба обратитесь к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Антикоагулянты.

Варфарин. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром может изменять концентрации в связи с индуцированием CYP2C9. Рекомендуется наблюдать за показателем МЧС (международное нормализованное соотношение).

Ривароксабан. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ривароксабана может увеличивать экспозицию ривароксабана, что приводит к увеличению риска кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром.

Воропаксор. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Противоэпилептические препараты.

Фенитоин. Концентрация фенитоина в равновесном состоянии умеренно снижается в связи с индуцированием CYP2C9 и CYP2C19 лопинавиром/ритонавиром. Концентрация лопинавира снижается в связи с индуцированием CYP3A фенитоином. Следует соблюдать осторожность при назначении фенитоина в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. При сопутствующем применении с лопинавиром/ритонавиром следует следить за уровнями фенитоина. При одновременном применении с препаратом фенитоин можно предусмотреть увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось.

Карбамазепин и фенобарбитал. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови может увеличиваться в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Концентрация лопинавира может снижаться в связи с индуцированием CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует соблюдать осторожность при назначении карбамазепина или фенобарбитала в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Уровни карбамазепина и фенобарбитала следует мониторить при одновременном приеме препарата с лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении с карбамазепином или фенобарбиталом можно предусматривать увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось.

Ламотриджин и вальпроат. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ламотриджина было связано с сокращением AUC ламотриджина на 50% в связи с индуцированием глюкуронизации ламотриджина. За пациентами следует вести пристальное наблюдение по снижению действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лопинавира/ритонавира и вальпроевой кислоты. Для пациентов, начинающих или прекращающих прием лопинавира/ритонавира, во время приема поддерживающей дозы ламотриджина может потребоваться повышение дозы ламотриджина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром или снижение дозы лопинавира/ритонавира. Следовательно, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови, особенно до начала совместного применения с лопинавиром/ритонавиром и в течение первых 2 недель после начала или отмены лопинавира/ритонавира, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, которые уже принимают лопинавир/ритонавир и начинают принимать ламотриджин, корректировка дозы до рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина не требуется.

Антидепрессанты и анксиолитики.

Тразодон. Совместное применение малых доз ритонавира (200 мг дважды в день) вместе с разовой дозой тразодона приводит к увеличению концентрации тразодона в плазме крови (AUC увеличивается в 2,4 раза). После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира/ритонавира аналогичное увеличение экспозиции тразодона. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью и следует рассмотреть возможность снижения дозы тразодона.

Противогрибковые средства.

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир/ритонавир может повышать концентрацию кетоконазола и итраконазола в плазме крови за счет угнетения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сут) не рекомендуются.

Вориконазол. Концентрация вориконазола может снижаться. Одновременное применение вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), содержащееся в препарате Калетра, следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска не свидетельствует в пользу применения вориконазола.

Средства для лечения подагры.

Колхицин . Ожидается увеличение концентрации колхицина в 3 раза при применении вместе с лопинавиром/ритонавиром в связи с угнетением P-гликопротеина и/или CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с колхицином пациентам с нарушением функции почек и/или печени противопоказано в связи с возможным развитием серьезных и/или угрожающих жизни реакций, связанных с колхицином, таких как нейромускулярная токсичность (включая рабдомиолиз) . Если пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендована терапия лопинавиром/ритонавиром, рекомендуется снижение дозы колхицина или прекращение его применения. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению колхицина.

Антигистаминные лекарственные средства.

Астемизол, терфенадин. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизола и терфенадина. Сочетанное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку существует риск появления серьезной аритмии.

Антибактериальные средства.

Фусидовая кислота. Концентрация фусидовой кислоты может увеличиваться в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фусидовой кислотой противопоказано для применения в дерматологии в связи с повышенным риском нежелательных явлений, связанных с фусидовой кислотой, особенно рабдомиолиза. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда совместного применения этих препаратов не избежать, настоятельно рекомендуется внимательно наблюдать за пациентом относительно возможных нежелательных явлений со стороны мышц.

Противотуберкулезные препараты.

Бедаквилин . При одновременном применении бедаквилина 400 мг однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в сутки в течение 24 суток концентрация бедаквилина в плазме крови (AUC) увеличивается на 22% за счет ингибирования CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Необходимо осторожно применять бедаквилин одновременно с ритонавиром и только тогда, когда польза от одновременного применения будет превышать риск. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограмм и уровня трансаминаз.

Деламанид . При одновременном применении деламанида (100 мг два раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (400/100 два раза в сутки) концентрация деламанида и его активного метаболита DM-6705 повышалась на 22 и 30% соответственно. Учитывая риск пролонгации QTc, ассоциированной с DM-6705, если одновременное применение деламанида с лопинавиром/ритонавиром необходимо, рекомендуется проводить мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Рифабутин. При одновременном применении рифабутина (150 мг 1 раз в сутки) с лопинавиром/ритонавиром в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При сопутствующем применении с лопинавиром/ритонавиром рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю (например, в понедельник, среду и пятницу). Необходим усиленный мониторинг относительно нежелательных реакций, связанных с рифабутином, включая нейтропению и увеит, в связи с ожидаемым повышением AUC рифабутина. Пациентам, не переносящим дозу 150 мг три раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы рифабутина до 150 мг два раза в неделю. Следует помнить, что доза 150 мг два раза в неделю может не обеспечивать оптимальную AUC рифабутина, приводя, таким образом, к риску возникновения резистентности к рифабутину и, как следствие, неэффективному лечению. Корректировать дозу лопинавира/ритонавира не нужно.

Рифампицин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с рифампицином не рекомендуется, поскольку наблюдается существенное снижение концентраций лопинавира в связи с индуцированием CYP3A рифампицином. Корректировка дозы лопинавира/ритонавира до 400 мг/400 мг (то есть лопинавира/ритонавира 400/100 мг + ритонавира 300 мг) дважды в сутки позволила устранить индуцирующее действие рифампицина на CYP 3A4. Однако такая корректировка дозы может быть связана с повышением уровней АЛТ/АСТ и увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Следовательно, такой комбинации следует избегать, если в ней нет четкой необходимости. Если такого одновременного применения препаратов избежать нельзя, увеличенные до 400 мг/400 мг дважды в сутки дозы лопинавира/ритонавира могут назначаться в комбинации с рифампицином при тщательном наблюдении за безопасностью и концентрацией препарата в крови. Дозу лопинавира/ритонавира следует повышать постепенно только после начала приема рифампицина.

Антипсихотические средства.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидона вследствие угнетения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Сопутствующее назначение с луразидоном противопоказано.

Пимозид. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозида в крови. Одновременное применение этих препаратов может повысить риск серьезных гематологических нарушений и других серьезных побочных реакций.

Цветиапин. В связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций кветиапина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной с кветиапином.

Бензодиазепины.

Мидазолом. Лопинавир/ритонавир не следует назначать в комбинации с принимаемым перорально мидазоламом или назначать с осторожностью с мидазоламом для парентерального введения в связи с повышением AUC мидазолама в 13 раз при его пероральном приеме и в 4 раза при парентеральном введении. В случае назначения лопинавира/ритонавира в комбинации с мидазоламом для парентерального введения применение такой комбинации должно происходить в отделении интенсивной терапии или в аналогичном учреждении, обеспечивающем возможность тщательного клинического мониторинга и лечения при угнетении дыхания и/или длительного седативного эффекта. Следует рассмотреть возможность корректировки дозы мидазолама, особенно при введении более одной дозы мидазолама.

Сальметерол. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано (см. «Противопоказания»).

Блокираторы кальциевых каналов.

Фелодипин, нифедипин, никардипин. Лопинавир/ритонавир может повышать их концентрацию в плазме крови в связи с угнетением CYP3A. При одновременном применении этих лекарственных средств с лопинавиром/ритонавиром рекомендуется клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.

Кортикостероиды.

Дексаметазон . Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индуцированием CYP3A дексаметазоном. При одновременном применении лопинавира/ритонавира с дексаметазоном рекомендуется проводить клинический мониторинг антивирусного эффекта.

Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон . При одновременном применении флутиказона пропионата интраназально в дозе 50 мкг 4 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови и снижение уровня кортизола на 86%. Большее влияние ожидается при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о явлениях, связанных с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию, у пациентов, получавших ритонавир и флутиказон пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерно и для других кортикостероидов, метаболизирующихся путем СYP3A4, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, одновременное применение лопинавира/ритонавира и глюкокортикоидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не превосходит риски возникновения явлений, связанных с системным действием кортикостероидов. Следует рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикоидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или переход на глюкокортикоиды, не являющиеся субстратами CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикоидов может потребоваться более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы.

Авонофил. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с аванафилом приводило к повышению концентрации аванафила в плазме крови (AUC) в 13 раз в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Сопутствующее применение аванафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Тодолафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тадалафилом для лечения легочной гипертензии не рекомендуется, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 2 раза в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Силденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с силденафилом для лечения легочной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация силденафила в крови увеличивается в 11 раз в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих лопинавир/ритонавир, с тщательным мониторингом побочных явлений, включая такие, как артериальная гипотензия, синкопе, изменения зрения и пролонгированная эрекция. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

Варденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с варденафилом противопоказано, поскольку концентрация варденафила в крови увеличивается в 49 раз в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Элаголикс. Одновременное применение элаголикса с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса в результате ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении элаголикса, такие как суицидальные намерения и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, что может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению элаголикса по дозировке при применении с сильными CYP3A4-ингибиторами.

Ингибиторы киназы (также см. Антинеобластические средства выше).

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность, нейтропения, гипертония или диарея. Если возникают побочные эффекты, следует обратиться к инструкции по применению фостаматиниба для получения рекомендаций по снижению дозы.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин. Плазменные концентрации могут увеличиваться из-за подавления CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку это может привести к острой эрготоксичности, включая вазоспазм и ишемию.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Плазменная концентрация цизаприда может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку может повыситься риск серьезной аритмии.

Антивирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С

Элбасвир/грязопроверь. Плазменные концентрации могут увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Глекапревир/пибрентасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и лопинавира/ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Для парита проверки повышается AUC в 2,17 раза, Cmax в 2,04 раза, Cmin в 2,36 раза. Экспозиция паритапревира может увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение противопоказано.

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Концентрация софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1/3 лопинавиром/ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир.

Боцепреверь. Одновременное применение боцепревира (800 мг 3 раза в сутки) и лопинавира/ритонавира привело к снижению AUC боцепревира на 45% и AUC лопинавира на 34%. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и боцепревира.

Симепревер . Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира может повышать концентрацию симепревира в плазме крови в 7,2 раза. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира.

Телапреверь. Одновременное применение телапревира 750 мг 3 раза в сутки и лопинавира/ритонавира приводит к снижению AUC телапревира на 54%, максимальная и минимальная концентрация в плазме крови снижается на 53% и 52% соответственно, тогда как показатели лопинавира не изменяются. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и телопровер.

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Пациентам, получающим терапию лопинавиром/ритонавиром, не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие продирявленный зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь может привести к уменьшению клинической эффективности и развитию резистентности к лопинавиру или др. протеаз. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, нужно его отменить и, если можно, проверить уровни вирусной нагрузки. После отмены препарата зверобоя продырявленного уровни лопинавира и ритонавира могут повыситься. Может потребоваться корректировка дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение как минимум 2 недель после прекращения лечения с использованием продырявленного зверобоя. Следовательно, можно безопасно начинать прием лопинавира/ритонавира через 2 недели после отмены препарата продырявленного зверобоя.

Иммуносупрессанты.

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный прием с лопинавиром/ритонавиром может повысить их концентрации в крови вследствие индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется чаще определять терапевтическую концентрацию препаратов до стабилизации плазменных уровней этих лекарственных средств.

Гиполипидемические средства.

Ловастатин и симвастатин. Комбинация этих веществ с лопинавиром/ритонавиром противопоказана , поскольку при одновременном применении значительно повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в крови вследствие индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз.

Липидомодифицирующие препараты.

Ломитапид. Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают экспозицию ломитапида примерно в 27 раз. Ожидается, что ингибирование CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром будет повышать концентрацию ломитапида. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ломитапидом противопоказано.

АторВастатинВ меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном применении с аторвастатином отмечалось увеличение Сmax и AUC аторвастатина в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. Комбинация лопинавира/ритонавира с аторвастатином не рекомендуется. Если существует неоспоримая потребность в применении аторвастатина, следует принимать наименьшую дозу аторвастатина на фоне тщательного мониторинга безопасности.

Розувастатин. При одновременном применении с розувастатином в дозе 20 мг раз в сутки отмечалось увеличение Сmax и AUC розувастатина в среднем в 5 и 2 раза соответственно. Хотя розувастатин слабо метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизм этого взаимодействия может объясняться угнетением транспортных белков. При сопутствующем применении лопинавира/ритонавира и розувастатина следует соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения сниженных доз.

Флувастатин или правастатин. Клинически значимого взаимодействия не ожидается. Правастатин не метаболизируется изоферментом CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Опиоиды.

Бупренорфин. Коррекция дозы не требуется.

Метадон. Лопинавир/ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг концентрации метадона в плазме крови.

Пероральные контрацептивы .

Этинилэстрадиол. При одновременном применении лопинавира/ритонавира с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от лекарственной формы контрацептива, например пероральный контрацептив или пластырь), может возникнуть потребность в дополнительных противозачаточных мерах, поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться.

Средства, помогающие избавиться от курения.

Бупропион. У здоровых добровольцев AUC и Cmax бупропиона и его активного метаболита гидроксибупропиона уменьшались примерно на 50% при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Этот эффект возможен благодаря индукции метаболизма бупропиона. Поэтому, если совместное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, его следует проводить под пристальным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на наблюдаемую индукцию.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы.

Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавирсодержащими лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения лопинавиром/ритонавиром.

Сосудорасширяющие средства.

Боссентан. При одновременном применении босентана и лопинавира/ритонавира Cmax и AUC босентана увеличивались в 6 и 5 раз соответственно, а Сmin увеличивалась в 48 раз в начале совместного применения в связи с ингибированием CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Плазменные концентрации лопинавира/ритонавира могут уменьшаться в связи с индуцированием босентаном CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при назначении лопинавира/ритонавира с босентаном. При одновременном применении этих препаратов следует вести мониторинг эффективности терапии против ВИЧ, а также следует тщательно наблюдать за пациентами относительно проявлений токсичности босентана, особенно в течение первой недели сопутствующего применения лекарственных средств.

Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется.

Противоразитарные средства.

Атоваквон. При одновременном приеме лопинавира/ритонавира и атоваквона возможно снижение терапевтической концентрации, поэтому может потребоваться повышение дозы атоваквона.

Прочие лекарственные средства.

Учитывая известные метаболические профили, клинически значимые взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом (у пациентов с нормальной функцией почек и печени) не ожидаются.

Особенности применения

Пациенты с сопутствующими болезнями.

Нарушение функции печени.

Безопасность и эффективность лопинавира/ритонавира у пациентов со значительным нарушением функции печени не установлены. Лопинавир/ритонавир противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. При комбинированной антиретровирусной терапии пациентов с гепатитом В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств.

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, лечащихся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени.

У пациентов с ранее существовавшим нарушением функции печени, включая хронический гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии возможна повышенная частота развития нарушений функции печени; за состоянием таких пациентов следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

О повышении трансаминаз без повышения уровня билирубина сообщалось в ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов или пациентов, получающих постконтактную профилактику, уже в течение 7 дней после применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезными.

До начала применения лопинавира/ритонавира следует провести надлежащие лабораторные анализы и проводить тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время лечения.

Нарушение функции почек.

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия.

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, лечившихся ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначался дополнительный фактор VIII. В более чем половине указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или начато снова, если оно было прервано. Предусматривалась причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Панкреатит.

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получавших Калетру, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев больные страдали панкреатитом ранее и/или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменения лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациенты, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию лопинавиром/ритонавиром необходимо прекратить.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут служить цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci). Следует оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.

Аутоиммунные заболевания (например болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также, как сообщается, происходят в условиях восстановления иммунитета, однако время возникновения побочных реакций может изменяться, что может оказаться много месяцев спустя после начала лечения.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиология многофакторная (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, иммунодефицит тяжелой степени, высокий индекс массы тела), наблюдались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при длительной комбинированной терусии ). Пациенту необходимо рекомендовать обратиться к врачу, если он испытывает боль в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.

Удлинение интервала PR.

Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у некоторых пациентов. На фоне приема лопинавира/ритонавира были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у больных с сопутствующими органическими поражениями сердца и существующими нарушениями проводимости или у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, продлевают интервал PR (например верапами). . Лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью таким пациентам.

Масса тела и метаболические характеристики.

При антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельство того, что в некоторых случаях это явилось результатом лечения, тогда как не были получены убедительные доказательства, связывающие увеличение массы тела с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушение уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Сахарный диабет/гипергликемия.

Впервые диагностированные случаи заболевания сахарным диабетом, гипергликемией или обострением существующего сахарного диабета отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом. Многие пациенты имели сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторировать уровень глюкозы в крови.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения.

Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных сочеталась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочной железы и накопление дорсоцервикального жира (бычий). Механизм такого воздействия полностью не установлен. Более высокий риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами, связанными с препаратом, такими как более длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения.

Резистентность/перекрестная резистентность.

Были обнаружены разные степени перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы. Эффективность применения лопинавира/ритонавира пациентам, ранее принимавшим ингибиторы протеазы в составе антиретровирусной терапии, исследуется.

Повышение уровня липидов.

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к повышению, иногда существенного, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержание которых необходимо определять до начала и через одинаковые интервалы во время терапии лопинавиром/ритонавиром. Особое внимание следует уделять пациентам с высокими начальными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Применение пациентам пожилого возраста.

Клинические исследования лопинавира/ритонавира не включают в себя достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет для определения разницы между ними и молодыми пациентами относительно применения препарата. В общем, необходимо быть осторожным при применении лопинавира/ритонавира пациентам пожилого возраста, у которых чаще наблюдается снижение функции печени, почек, сердечной функции, развитие сопутствующих заболеваний или появление другого лекарственного взаимодействия.

Другое. Следует соблюдать особую осторожность при назначении лопинавира/ритонавира одновременно с лекарственными средствами, вызывающими увеличение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лопинавира/ритонавира может увеличивать концентрацию принимаемых средств и вызвать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в сочетании с лопинавиром/ритонавиром приводит к существенному снижению концентрации лопинавира, что может, в свою очередь, привести к значительному снижению его терапевтического действия. Это явление можно избежать при увеличении дозы лопинавира/ритонавира, что связано с повышенным риском токсического воздействия на печень и желудочно-кишечный тракт. Таким образом, без крайней необходимости применения этой комбинации лекарственных средств следует избегать.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4, такими как будесонид, должно осуществляться с осторожностью, ввиду риска развития системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга и супрессии надпочечников.

Состояние пациентов, принимающих раствор для перорального применения, особенно в случае нарушения функции почек или сниженной способности метаболизировать пропиленгликоль (в частности лиц азиатского происхождения), следует контролировать относительно наличия побочных реакций, потенциально связанных с токсичностью пропиленгликоля (таких как эпилепсия, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, лактоацидоз, нефротоксичность, гемолиз).

Препарат Калетра не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ или СПИДа. Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов во избежание передачи инфекции. У лиц, принимающих лопинавир/ритонавир, возможно развитие инфекций, которые ассоциируются с ВИЧ и СПИДом.

Кроме пропиленгликоля, Калетра, раствор для перорального применения, содержит этанол (42% об/об), который потенциально опасен для страдающих болезнями печени, алкоголизма, эпилепсии, травм или заболеваний головного мозга, а также для беременных женщин и детей. Он может изменить или увеличить эффекты других лекарственных средств.

Калетра, раствор для перорального использования, содержит 0,8 г фруктозы, поэтому препарат следует с осторожностью применять пациентам с непереносимостью фруктозы.

Калетра, раствор для перорального применения, содержит глицерин, полиоксил 40 гидрогенизированного рицинового масла и калий, поэтому при применении больших доз препарата возможны головные боли и желудочно-кишечные расстройства. Пациенты на диете с низким содержанием калия должны быть предупреждены по этому поводу.

Риск токсичности в связи с наличием спирта и пропиленгликоля.

Врачи должны знать, что Калетра, раствор перорального применения, содержит 42,4% этанола и 15,3% пропиленгликоля. Один миллилитр раствора содержит 356,3 мг этанола и 152,7 мг пропиленгликоля.

Особое внимание следует уделить точному расчету дозы Калетры, руководствуясь инструкцией по медицинскому применению, чтобы свести к минимуму риск ошибки или передозировки. Это особенно важно для малышей и детей.

Общее количество спирта и пропиленгликоля всех лекарственных средств, которые должны быть назначены младенцам, следует учитывать во избежание токсического действия этих веществ. Необходимо внимательно следить за развитием токсичности, связанной с применением Калетры, у младенцев, включая гиперосмолярность с или без лактоацидоза, почечную токсичность, расстройства центральной нервной системы (ЦНС), в том числе ступор, ком, и апноэ, судороги, гипотонию, нарушения ритма сердца и изменения ЭКГ, а также гемолиз.

Постмаркетинговые опасные для жизни случаи сердечной токсичности (в том числе полной атриовентрикулярной блокады, брадикардии и кардиомиопатии), лактоацидоза, ОПН, угнетение центральной нервной системы и респираторных осложнений, приводящих к смерти, были зарегистрированы преимущественно в пероральное применение.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Лопинавир/ритонавир был оценен более чем у 3000 беременных женщин, включая более 1000 женщин в первом триместре беременности. В пострегистрационном реестре Antiretroviral Pregnancy Registry, основанном в 1989 году, не было сообщений о врожденных дефектах у детей, рожденных более 1000 женщин, принимавших лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Распространенность врожденных дефектов после приема лопинавира в любом триместре сопоставима с распространенностью в общей популяции. Не было обнаружено никаких типичных врожденных дефектов, имеющих общую этиологию. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основе указанных данных можно сделать вывод, что риск дефектов развития у людей маловероятен. При клинических показаниях лопинавир/ритонавир можно применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания» ).

Кормление грудью.

Исследования на крысах показали, что лопинавир экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, экскретируется ли это лекарство в грудное молоко женщины. Общая рекомендация состоит в том, что ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей во избежание передачи ВИЧ.

Фертильность.

Исследования на животных не показали какого-либо влияния на фертильность. Данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Пациентам следует предупредить, что при лечении лопинавиром/ритонавиром отмечены случаи возникновения тошноты, головокружения. Препарат содержит 42,4 об. % спирта, что нужно иметь в виду водителям .

Способ применения и дозы

Калетру должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Выбор препарата Калетра для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ-1, ранее получавших лечение ингибиторами протеаз, должен основываться на результатах тестирования по индивидуальной стойкости вируса и истории болезней пациентов.

В педиатрической практике не следует назначать лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки.

Врач должен назначить необходимую дозу в миллиграммах для каждого ребенка и определить соответствующий объем раствора. Дозу следует вводить, используя дозатор, содержащийся в упаковке. Необходимо принять во внимание общее количество этанола и пропиленгликоля во всех лекарственных средствах, назначаемых детям, в том числе в Калетре, растворе для перорального применения, чтобы избежать токсического воздействия этих вспомогательных веществ (см. также раздел «Особенности применения. Другое» ).

Взрослые и подростки

Рекомендуемая доза Калетры, раствора для перорального применения, составляет:

· 5 мл (400 мг/100 мг) дважды в сутки вместе с едой.

· 800/200 мг (10 мл) 1 раз в сутки пациентам с менее чем тремя ассоциированными с лопинавиром мутациями. Существует недостаточно данных для рекомендаций применения препарата 1 раз в сутки взрослым пациентам с тремя или более мутациями, ассоциированными с лопинавиром.

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

Сопутствующая терапия: эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

Следует повысить дозу лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (6,5 мл) 2 раза в сутки при применении в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром пациентам, ранее получавшим лечение и у которых можно предположить снижение чувствительности к лопинавиру. лечение в анамнезе или лабораторные данные).

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Рекомендованная доза для детей от 14 дней.

Калетра, раствор перорального применения, рекомендуется для наиболее точной дозировки для детей в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) или массы тела. Для детей, масса тела которых менее 40 кг или ППТ составляет от 0,5 до 1,4 м ² и способны проглотить таблетки, можно применять таблетки лопинавира/ритонавира 100 мг/25 мг. Взрослая доза таблеток лопинавира/ритонавира (400 мг/100 мг два раза в сутки) может применяться детям, масса тела которых более 40 кг и ППТ более 1,4 м ² . Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать и не измельчать (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Алувиа).

Общее количество спирта и пропиленгликоля во всех лекарственных средствах, которые должны быть введены младенцам, следует учитывать во избежание токсического действия этих веществ.

Таблица 1

Рекомендованная доза для детей от > 14 дней до

В зависимости от массы тела (мг/кг)	В зависимости от ППТ (мг/м 2 )*	Частота
16/4 мг/кг (соответствует 0,2 мл/кг)	300/75 мг/ м2 (соответствует 3,75 мл/м 2 )	применяется 2 раза в сутки вместе с едой.
* Площадь поверхности тела можно рассчитать по следующей формуле:

Не следует применять лопинавир/ритонавир в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром пациентам в возрасте до 6 месяцев.

Таблица 2

Рекомендованная доза для детей от > 6 месяцев до

Без сопутствующей терапии эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Рекомендации по дозировке для детей от > 6 месяцев до
Масса тела (кг)	Доза (мг/кг) Для приема 2 раза в сутки	Подходящий объем раствора для перорального приема 2 раза в сутки вместе с едой. (80 мг лопинавира/20 мг ритонавира в 1 мл)
От 7 до 15 кг	12/3 мг/кг
7–10 кг	1,25 мл
от > 10 до 15 кг	1,75 мл
от 15 до 40 кг	10/2,5 мг/кг
от 15 до 20 кг	2,25 мл
от > 20 до 25 кг	2,75 мл
от > 25 до 30 кг	3,50 мл
от > 30 до 35 кг	4,00 мл
от > 35 до 40 кг	4,75 мл
> 40 кг	взрослая доза

Таблица 3

Рекомендации по расчету дозы 230/57,5 мг/м² для детей от > 6 месяцев до
Площадь поверхности тела* (м²)	Доза раствора для перорального применения дважды в сутки (доза в мг)
0,25	0,7 мл (57,5/14,4 мг)
0.40	1,2 мл (96/24 мг)
0,50	1,4 мл (115/28,8 мг)
0,75	2,2 мл (172,5/43,1 мг)
0.80	2,3 мл (184/46 мг)
1,00	2,9 мл (230/57,5 мг)
1,25	3,6 мл (287,5/71,9 мг)
1.4	4,0 мл (322/80,5 мг)
1,5	4,3 мл (345/86,3 мг)
1,7	5 мл (402,5/100,6 мг)
* Площадь поверхности тела можно рассчитать по следующей формуле:

С сопутствующей терапией эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Доза 230 мг/57,5 м ² может быть недостаточной для некоторых детей при одновременном применении с невирапином, эфавирензом, ампренавиром или нелфинавиром. Для таких пациентов необходимо увеличить дозу Калетры до 300 мг/75 м ² . Высокая допустимая доза составляет 533 мг/133 мг, или 6,5 мл, два раза в сутки.

Применение калетры, раствора. через зонд для парентерального питания.

Назначенную дозу калетры, раствора, можно вводить через зонд для парентерального питания. При вводе лекарства следуйте инструкциям по использованию соответствующего зонда. Препараты, содержащие спирт, такие как Калетра, не рекомендуется вводить через зонд из полиуретана из-за потенциальной несовместимости.

Для дозировки следует использовать дозатор, содержащийся в упаковке, или калиброванный шприц.

Дети до 14 дней и преждевременно рожденные дети.

Калетру, раствор для перорального применения, не следует назначать новорожденным до достижения постменструального возраста (от первого дня последнего менструального цикла матери до рождения плюс время, прошедшее после рождения) 42 недели и постнатального возраста не менее 14 дней.

Пациенты с нарушением функции печени

У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает примерно на 30%, что не считается клинически значимым. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени нет, поэтому Калетру не следует назначать таким пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек .

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается повышение их концентрации в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек. Из-за высокой степени связывания лопинавира и ритонавира с белками плазмы крови ожидается, что они не будут в значительной степени удаляться во время гемодиализа или перитонеального диализа.

Дети. Безопасность и фармакокинетический профиль препарата не были установлены у детей до 14 дней, поэтому назначать препарат новорожденным не рекомендовано. У детей от 14 дней профиль безопасности был похож на наблюдаемый у взрослых.

Передозировка

До сих пор клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.

Сообщалось о передозировке Калетрой, раствором для перорального применения (включая летальные случаи). Случаи, зарегистрированные в связи с непреднамеренной передозировкой у недоношенных новорожденных: полная АV-блокада, кардиомиопатия, молочнокислый ацидоз и ОПН.

Специфического антидота для калетры при передозировке не существует. Лечение передозировки препаратом Калетра должно включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Если показано, проводят промывание желудка для выведения активного вещества, которое не было абсорбировано. Применение активированного угля также может являться вспомогательным средством для выведения активного вещества, которое не было абсорбировано. Поскольку лопинавир/ритонавир в значительной степени связывается с белками плазмы, диализ вряд ли будет эффективным для существенного удаления активной субстанции. Однако диализ может удалить этанол и пропиленгликоль при передозировке Калетрой, раствором для перорального применения.

Побочные реакции

Безопасность лопинавира/ритонавира исследовалась у более чем 2600 пациентов во II–IV фазах клинических исследований, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (4 таблетки) один раз в сутки. Кроме нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применяли в сочетании с эфавирензом или невирапином. В ходе клинических проб часто сообщалось о таких побочных реакциях, связанных с терапией лопинавиром/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Риск возникновения диареи может быть большим при приеме лопинавира/ритонавира в режиме один раз в сутки. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут возникнуть позже. Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, привели к досрочному выходу из II–IV фаз исследования в 7% случаев.

У пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе у пациентов, у которых развилась значительная гипертриглицеридемия. Кроме того, поступали единичные сообщения об увеличении интервала PR во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях и послерегистрационный период у взрослых пациентов и детей.

Побочные реакции, о которых сообщалось, от средней до тяжелой степени тяжести независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом отдельном случае. Побочные реакции, приведенные ниже, распределены по органам и системам и частоте возникновения: очень часто (более 10%), часто (1–10%), нечасто (0,1–1%); редко (0,01–0,1%).

Инфекции и инвазии : очень часто – инфекция верхних дыхательных путей; часто – инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, фолликулит и фурункул.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : часто – анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек; редко – синдром восстановления иммунной системы.

Эндокринные расстройства : редко – мужской гипогонадизм.

Нарушение обмена веществ и питания : часто – нарушение уровня глюкозы в крови, включая диабеты, гипертриглицеридемию, гипохолестеринемию, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто – увеличение массы тела, повышение аппетита, лактоацидоз.

Психические расстройства : часто – тревожное состояние; нечасто – снижение либидо, необычные сновидения.

Со стороны нервной системы : часто – головная боль (включая мигрень), нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, бессонница; нечасто – судороги, потеря или изменение вкусовой чувствительности, тремор, нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны органов зрения : нечасто – нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта : нечасто – звон в ушах, головокружение.

Со стороны сердца : нечасто – инфаркт миокарда вследствие атеросклероза, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца.

Со стороны сосудов : часто – артериальная гипертензия, нечасто – тромбоз глубоких вен.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто – диарея, тошнота; часто – панкреатиты, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит и колит, рвота, боль в животе (в верхнем и нижнем участках), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм; нечасто – кишечно-желудочные кровотечения, включая язвенное поражение желудка и кишечника, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и язвы слизистой рта, недержание кала, запор, сухость в полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей : часто – гепатиты, в том числе повышение АСТ, АЛТ и ГГТ; нечасто – желтуха, жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто – сыпь, включая макулопапулезную сыпь, сыпь/дерматит, включая экзему и себорейный дерматит, ночная потливость, зуд; нечасто – алопеция, капиллярит, васкулит; частота неизвестна – синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : часто – миалгия, мышечно-скелетная боль, включая артралгию и боль в спине, расстройства со стороны мышц, такие как слабость и спазмы; нечасто – рабдомиолиз, остеонекроз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия, почечная недостаточность, частота неизвестна – нефролитиаз.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто – эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла – аменорея, меноррагия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто утомляемость, включая астению.

Описание отдельных побочных реакций.

Сообщалось о случаях синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также характерно и для других кортикостероидов, метаболизирующихся путем P450 3A, например будесонида.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозита и редко – о рабдомиолезе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Метаболические характеристики.

Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела пациента и уровень липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Аутоиммунные расстройства (например болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также фиксировались, однако время их возникновения было разным и они могли проявляться спустя много месяцев после начала лечения.

Наблюдались также случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-заболевания или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

Дети.

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как и у взрослых пациентов.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °C.

Раствор можно хранить в холодильнике при температуре ниже 25 °C в течение 42 дней, после чего остаток следует уничтожить. Рекомендуется указать на упаковке дату начала хранения в холодильнике. Не подвергать чрезмерному воздействию тепла.

Упаковка

По 60 мл раствора находится в пластиковом флаконе с навинчивающимся колпачком и имеет приспособление, которое не дает детям открыть флакон.

Каждая картонная коробка содержит 5 флаконов по 60 мл и 5 дозаторов (по 5 мл) с ценой деления 0,1 мл.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

(выпуск серии). Эббви Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Германия

Адрес

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины