ИРИНОТЕКАН-ВИСТА

Состав

Действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

Другие составляющие: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Иринотекан. Код ATX L01X X19.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иринотекан - антинеопластичное средство, полусинтетическое производное камптотецина – алкалоида камптотеки острой (Camptotheca acuminata ), специфический ингибитор топоизомеразы I. Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом «топоизомераза I» По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двухцепной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38.

Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. SN‑38 образуется из иринотекана путем карбоксилестеразы опосредованного карбонатного связывания между камптотецином и дипиперидиновой боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1000 раз более мощный, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro свидетельствует, что мощность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако показатели площади под кривой соотношения концентрация/час (АУС) в плазме для SN-38 составляют 2-8% от таковых для иринотекана. И иринотекан, и SN-38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-зависимое равновесие. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, в то время как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной анионной формы.

Под действием карбоксил-эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется к соединению SN‑38, более активному в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическом по сравнению с иринотеканом, относительно ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Подавление ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, которая блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен к S-фазе клеточного цикла.

Иринотекан и SN-38 in vitro не распознаются в значительной степени Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов пухлин. молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка (ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности препарата Иринотекан-Виста наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований.

- комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы.

· В комбинированной терапии с фолиниевой кислотой и 5-фторурацилом.

· Исследование ІІІ фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение этого заболевания. Лечение проходило по схемам применения исследуемого препарата "1 раз в 2 недели" (см. "Способ применения и дозы") или "1 раз в неделю". При режиме лечения "1 раз в 2 недели" на 1-й день после введения иринотекана в дозе 180 мг/м ² поверхности тела (1 раз в каждые 2 недели) проводят инфузии фолиниевой кислоты (200 мг/м ² поверхности тела внутривенно в течение 2 ч) и 5-ФУ (400 мг/м ² поверхности тела внутривенно болюсно, после чего еще 600 мг/м ² поверхности тела в течение 22 ч внутривенно в виде инфузии). На 2-й день фолиниевую кислоту и 5-фторурацил вводить в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения "1 раз в неделю" в течение 6 недель после введения иринотекана в дозе 80 мг/м ² поверхности тела проводить инфузии фолиниевой кислоты (500 мг/м ² поверхности тела внутривенно в течение 2 ч) и 5-фторурацила (2300 мг/м ² поверхности тела в течение 24 часов внутривенно (в виде инфузии).

В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивалась у 198 пациентов.

Комбинированные режимы (n=198)		"1 раз в неделю" (n = 50)		"1 раз в 2 недели" (n = 148)
Иринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Иринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Иринотекан +5-ФУ/ ФК	5-ФУ/ФК
						Частота ответа (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Значение р	p		p=0,045		p=0,005
Медиана к прогрессированию (месяцев)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
							Значение р	p		ЧП		p=0,001
Медиана длительности ответа (месяцев)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
							Значение р	ЧП		p=0,043		NS
Медиана длительности ответа и стабилизации (месяцев)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
							Значение р	p		ЧП		p=0,003
							Медиана неэффективности лечения (месяцев)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Значение р	p=0,0014		ЧП		p
Медиана выживания (месяцев)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
							Значение р	p=0,028		ЧП		p=0,041

НЗ: Не значим.

*: Согласно анализу, проведенному в группе выполнения требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составила 44,4% у пациентов, получавших иринотекан, и 25,6% у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм ³ ) составила 5,8% у пациентов, получавших иринотекан, и 2,4% у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р = 0,046). Качество жизни в этом исследовании ІІІ фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно длиннее. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были несколько лучше (хотя и не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

· в комбинированной терапии с бевацизумабом.

Оценка применения бевацизумаба в комбинации с иринотекан/5-ФУ/ФК в качестве лечения первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки была проведена в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба в комбинацию иринотекан/5-ФУ/ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидна во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству пораженных органов и длительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g представлены в таблице ниже.

Группа 1 Иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Группа 2 Иринотекан/5-ФУ /ФК + Авастин а
		Количество пациентов	411	402
Общая выживаемость
- медиана (месяцев)	15,6	20,3
- 95% доверительный интервал	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
- соотношение рисков б	0,660
- значение р	0,00004
Выживание без прогрессирования
- медиана (месяцев)	6,2	10,6
- соотношение рисков	0,54
- значение р
Общая частота ответа
- частота (%)	34,8	44,8
- 95% ДИ	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
- значение р	0,0036
Продолжительность ответа
-Медиана (месяцев)	7,1	10,4
- 25-75 процентиль (месяцев)	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0

^А – 5 мг/кг через каждые 2 недели;

^Б – по сравнению с контрольной группой.

· в режиме комбинированной терапии с цетуксимабом.

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавления инфузий 5-фторурацила/Ф5-Ф/ 599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризовавшиеся диким типом этого гена, составляли 64%. Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, приведены в таблице ниже.

Переменная/статистические данные	Общее количество пациентов		Группа пациентов с диким типом гена KRAS
	Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=599)	Иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=559)	Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=172)	Иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=176)
Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом)
- % (95 % ДИ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59.3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
- значение р	0,0038		0,0025
Время выживания без прогрессирования заболевания
- соотношение рисков (95% CI)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
- значение р	0,0479		0,0167

ДИ – доверительный интервал.

· в комбинированной терапии с капецитабином.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования ІІІ фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м ² поверхности тела (в течение каждых 2-х недель из 3-х) в комбинации с иринотеканом как терапии терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректом. . 820 пациентов были рандомизированы в группе последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг/м ² поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг/м ² поверхности тела 2 раза в день в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м ² поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1000 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м ² поверхности тела 1 день) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг/м ² поверхности тела 2 раза в день в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м ² поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводили с интервалом в 3 нед. Во время лечения первой линии медиана выживаемость без прогрессирования в группе пациентов, которые начали получать лечение, составляла 5,8 месяца (95% ДИ: 5,1-6,2 месяца) для лечения капецитабином в качестве монотерапии и 7,8 месяца (95% ДИ: 7,0-8,3 месяца) для XELIRI (р = 0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м ² поверхности тела (в течение каждых 2-х недель из 3-х) в комбинации с иринотеканом и бевацизумао. для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м ² поверхности тела) инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); В общей сложности 118 пациентов было рандомизировано в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м ² поверхности) 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составила 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб).

- монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы.

Были проведены клинические исследования ІІ/ІІІ фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивали у 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтвержденное прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

ІІІ Фаза
Иринотекан по сравнению с поддерживающим лечением			Иринотекан по сравнению с 5-ФУ
Ириноте-кан n=183	Поддерживающее лечение n=90	Значение р	Ирино-текан n=127	5-ФУ n=129	Значение р
Выживание без прогрессирования через 6 месяцев (%)	ЧП	ЧП	33,5*	26,7	p=0,03
Выживание через 12 месяцев (%)	36,2*	13,8	p=0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Медиана выживания (месяцев)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

НЗ: не применимо.

* : Статистически значимая разница.

В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев, составляло 30%, а медиана выживания составила 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составила 18 недель. Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м ² поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составляла 17 недель, а медиана выживаемости составляла 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м ² поверхности тела, был сходен с показателями, полученными в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидких стула составляла 11 дней.

· в комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана.

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследовали в 2 клинических исследованиях. В общей сложности комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессировавшим рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно - пациенты, для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составил 60 баллов, но у большинства пациентов – 80 баллов.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, представлены в таблице ниже.

исследование

N

Частота объективного ответа

Частота контроля болезни

Выживание без прогрессирования заболевания, месяцы

Продолжительность общей выживаемости, месяцев

n(%)

95 % ДИ

n(%)

95 % ДИ

Медиана

95 % ДИ

Медиана

95 % ДИ

Цетуксимаб + иринотекан

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

41

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCLCP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

29

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Цетуксимаб

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

ДИ – доверительный интервал.

¹ - частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев).

² – частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияние на общую выживаемость (соотношение рисков 0,91, значение р=0,48).

Фармакокинетика/фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, которые имели место при применении иринотекана (например, лейкопения и диарея), связаны с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

· пациенты с пониженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) принимает участие в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, обеспечивающим наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Первый особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз. иринотекана (>150 мг/м ² ). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам, известным гомозиготам по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать проявления гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем понижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирования следует проводить исходя из того, как пациент переносит лечение (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В настоящее время недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика

После внутривенной инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненциально, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 часов. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10 часов. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN-38 подобны таковым для иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м ² поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, было продемонстрировано, что профиль выведения иринотекана носит двухфазный характер. Средний клиренс иринотекана из плазмы составлял 15 л/ч/м ² , а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) был равен 157 л/м ² поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы в первой фазе трехфазной модели был равен 12 минут, во второй фазе - 2,5 часа, а период полувыведения равен 14,2 часам. Вывод SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения составляет 13,8 часов. В конце инфузии при введении рекомендуемой дозы 350 мг/м ² поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 г/мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли мкг•ч/мл и 451 нг•ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик. Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметрам, полученным во время исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования. В диапазоне доз 50-350 мг/м ² площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC для SN-38 увеличивается медленнее, чем повышающаяся доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 ч после окончания 90-минутной инфузии иринотекана. Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30-68%). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (около 95%). Иринотекан и SN-38 предпочтительно связываются с альбумином.

Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредована ферментом карбоксилестеразой и происходит в печени. В дальнейшем SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1/50-1/100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11-20%, SN-38 - менее 1%, SN-38-глюкуронида - 3%. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 ч после введения иринотекана колеблется от 25% (100 мг/м ² ) до 50% (300 мг/м ² ). Исследование баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченого изотопом ¹⁴ С, продемонстрировали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22% - с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12% дозы.

- гидролиз под действием карбоксилестеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводимого из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана). Считается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечнике;

- окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевой кислоты и первичного производного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фармакокинетика в отдельных популяциях.

Лица пожилого возраста . Исследования не выявили разницы фармакокинетики иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и до 65 лет. Конечный срок полураспада иринотекана у лиц до 65 лет составлял 5,5 часа, а у лиц старше 65 лет - 6 часов. AUC0-24 для SN-38 у пациентов старше 65 лет была на 11% выше, чем у пациентов младшего возраста. Эта разница не была статистически достоверна. Пол . Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.

Роса . Особенности фармакокинетики иринотекана у пациентов разных рас не исследовали. Печеночная недостаточность . Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушениями функции печени, при этом концентрации SN-38 возрастают. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печени, определяемой путем оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 раза клиренс иринотекана снижается на 40%. У пациентов этой группы введение 200 мг/м ² поверхности тела иринотекана приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как при введении 350 мг/м ² поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Почечная недостаточность . Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана не исследовано.

Показания

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) пациентам, не получавшим предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

· монотерапия для пациентов, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным.

Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, сопровождающийся усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЕФР), ранее не получавших химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, включающей.

Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатической карциномы толстой и прямой кишки в качестве терапии первой линии.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан применять в качестве первой линии терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

– хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»);

– повышенная чувствительность к иринотекану гидрохлориду или другим ингредиентам препарата;

– период кормления грудью;

– гипербилирубинемия (уровень билирубина в крови в 3 раза превышает верхний предел нормы);

– выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;

– общее состояние пациента > 2 (по классификации ВОЗ);

– тяжелая нейтропения (менее 1,5×10 ⁹ /л);

– совместное применение с препаратами зверобоя продырявленного;

– живые аттенуированные вакцины.

В случае комбинированного лечения цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином – дополнительные противопоказания к применению, приведенные в инструкциях для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности

При приготовлении и введении иринотекана следует соблюдать осторожность и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный инфузионный раствор попал на кожу, его следует немедленно полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые, их следует немедленно промыть водой.

Уничтожение.

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных препаратов с препаратом Иринотекан-Виста (см. раздел «Противопоказания»).

- Живые аттенуированные вакцины (например, вакцины против желтой лихорадки) – из-за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например, инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже имеет место подавление иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Одновременное применение живых атенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин (вакцина полиомиелита), но ответ на такие вакцины может быть снижен.

- Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, применяющих иринотекан одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum ). В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м ² поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита в иринотеке 42%. Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать во время терапии иринотеканом.

Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом Иринотекан-Виста.

Одновременное применение иринотекана и индукторов/ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана, поэтому следует избегать его (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид).

Другое сочетание.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин в качестве пролекарства 5-фторурацила). Побочные эффекты иринотекана (irinotecan), такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими подобный профиль побочных эффектов. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, одновременно принимающих ингибиторы (например кетоконазол) или индукторы (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3A4. Результаты нескольких исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением из желчи.

Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, неиндуцирующими ферментами, по крайней мере, в течение 1 недели до начала применения иринотекана. Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, применяющих комбинированную терапию кетоконазолом, что приводит к повышению концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать во время терапии иринотеканом.

Фенитоин – из-за риска обострения судорог вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического превращения под влиянием фенитоина.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итроконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин). В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии. Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб). Одновременное применение сульфата атазанавира, ингибитора CYP3A4 и UGT1А1 может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих 2 препаратов. Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб).

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризитонибом или иделализибом.

Следующие лекарственные средства применять вместе с препаратом Иринотекан-Виста следует с осторожностью.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто используют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще обычного контролировать показатель МНВ (Международное нормализованное отношение). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противораковых химиотерапевтических препаратов. Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус) – из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов. Блокаторы нейромышечного взаимодействия: нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, возможно антагонистическое взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Остальные комбинации.

Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль токсичности. Применение дексаметазона как антиэметического средства повышает вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе определяли гипергликемию. Возможно развитие гипергликемии у некоторых пациентов в результате применения дексаметазона как антиэметического средства. Слабительные средства, применяемые в течение терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить степень тяжести диареи.

Иринотекан может повлечь за собой развитие вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженной рвоте или диарее.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют.

Бевацизумаб . Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительное влияние бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности в результате их фармакологических свойств.

5-фторурацил/фолиновая кислота. Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Особенности применения

Инфузию иринотекана гидрохлорида следует проводить только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекану гидрохлорид следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза будет превосходить возможный риск:

● лечение пациентов с наличием фактора риска, в том числе с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ);

● в редких случаях, когда пациенты не соблюдают рекомендации по предотвращению побочных эффектов (в частности, при необходимости немедленной и длительной антидиарейной терапии вместе с повышенным употреблением жидкости). Такие пациенты нуждаются в тщательном клиническом контроле.

Отсроченная диарея.

Пациентам следует сообщить о риске отсроченной диареи, которая может возникать более чем через 24 часа после введения иринотекана и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианное время развития первого эпизода жидких стула составляло 5 дней с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и приступить к соответствующему лечению. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию на участок брюшной полости и таза; пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общее состояние > 2 по классификации ВОЗ); пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрожающей жизни, особенно в случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье жидкости, содержащей электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию.

Рекомендуемая противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг в первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости. Схема лечения не подлежит модификациям. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своего врача из отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан-Вист.

При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 г/л), кроме антидиарейных препаратов с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в следующих ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (требующая внутривенной гидратации); диарея, продолжающаяся более 48 часов, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая диарея, в последующих циклах лечения рекомендуется снизить дозу иринотекана. Рекомендуемая доза - 125 мг/м ² , которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 90 минут 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать перерыв на 2 недели.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови.

Со стороны системы крови.

В клинических исследованиях частота нейтропении 3–4 степени согласно Шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении 3-4 степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл. В течение лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура > 38 °C и количество нейтрофилов 1 г/л), необходимо срочно лечить в медицинском учреждении с помощью введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, которые имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при следующем введении иринотекана рекомендуется уменьшить его дозы (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Печеночная недостаточность.

Исследование функции печени следует проводить перед началом терапии и перед каждым следующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, что в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и, следовательно, повышения риска гематотоксичности в этой группа пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхний предел нормы более чем в 3 раза – см. табл. См. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота.

Перед каждым введением иринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. При применении иринотекана часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой в сочетании с отсроченной диареей следует срочно госпитализировать для проведения надлежащего лечения. Острый холинергический синдром.

В случае отсутствия клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0, 25 мг атропина сульфата подкожно. Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолистеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Следует быть осторожными в отношении пациентов, больных бронхиальной астмой. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять сульфат атропина с последующим введением иринотекана.

Со стороны дыхательной системы.

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. Факторы риска развития пульмональных инфильтратов включают применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии указанных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль симптомов со стороны дыхательной системы до и во время терапии иринотеканом.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние инфузии относительно признаков воспаления. При попадании препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует соблюдать осторожность при выборе дозы иринотекана для этой группы пациентов (см. «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Не следует назначать иринотекан пациентам до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины в крови. Были случаи ОПН. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Расстройства в работе сердца.

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. «Побочные реакции»).

Следовательно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергающихся регулированию (например курение, гипертония и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов.

У пациентов с множественными факторами риска в дополнение к основному новообразованию применение иринотекана в редких случаях связывалось с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Воздействие иммунодепрессантов повышена склонность к инфекциям.

Введение пациентам с ослабленным влиянием препаратов химиотерапии (в том числе иринотекана), иммунитетом живых или живых аттенуированных вакцин может привести к серьезным инфекциям и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослаблен.

Лучевая терапия.

Пациенты, ранее получавшие облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение > 25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться корректировка дозы препарата (см. способ применения и дозы).

Остальные.

Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались частные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3 месяцев после завершения лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощным ингибитором (например кетоконазол) или индуктором (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм с другими препаратами. виды взаимодействий»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Период беременности.

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Иринотекан-Висту в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщины, которые могут забеременеть.

Женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры по предотвращению беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам – в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Воздействие на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления грудью.

Меченый ¹⁴ С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, кормящих грудью, на время лечения препаратом Иринотекан-Виста кормление грудью следует приостановить (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациентов следует предупреждать о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и развивающихся зрительных расстройств в течение 24 часов, и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении препарата.

Способ применения и дозы

Предназначено для лечения взрослых пациентов.

Раствор иринотекана для инфузий вводить в периферическую или центральную вену. Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам для введения путем инъекции раствор препарата Иринотекан-Виста следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе до или после растворения имеется заметный преципитат, препарат нельзя применять, его следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов. Соблюдая нормы асептики, набрать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Иринотекан-Виста из флакона и ввести дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащую либо 0,9% раствор хлорида натрия, либо 5% раствор глюкозы. Вращая контейнер вручную, тщательно перемешать раствор.

Рекомендуемые дозы.

Монотерапия (для пациентов, предварительно лечившихся): рекомендуемая доза составляет 350 мг/м ² поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. При применении иринотекана гидрохлорида в качестве монотерапии схема дозировки – 1 раз в 3 недели. Однако можно применять схему дозирования – 1 раз в неделю – пациентам, имеющим риск возникновения тяжелой нейтропении и нуждающимся в дальнейшем тщательном наблюдении.

Комбинированная терапия (для пациентов, которые предварительно не лечились).

Иринотекана гидрохлорид + 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели: рекомендованная доза иринотекана составляет 180 мг/м ² , введенных путем внутривенной инфузии за период продолжительностью 30-90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиевой кислоты или 5 .

Дозы и способ применения цетуксимаба при его одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения.

Обычно иринотекан следует применять в тех же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его применением. Иринотекан не следует вводить раньше чем через 1 ч после завершения инфузии цетуксимаба.

Дозы и способ применения бевацизумаба, капецитабина при одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения. Коррекция дозы.

Иринотекан следует вводить после исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после того, как диарея, обусловленная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозы гидрохлорида иринотекана и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от наивысшего уровня токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. При необходимости лечение следует отложить на 1-2 недели до полного исчезновения побочных эффектов, возникших во время лечения.

Дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо снизить на 15-20% при появлении таких побочных эффектов:

· гематологические симптомы токсичности (нейтропения IV уровня токсичности, нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой (нейтропения III-IV уровня токсичности и лихорадка II-IV уровня токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (IV уровень токсичности);

· не гематологические симптомы токсичности (III-IV уровень).

Пациентам от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки. Продолжительность лечения: лечение иринотеканом необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени.

Как монотерапия: при уровне общего билирубина в сыворотке крови в 3 раза выше верхнего предела нормы (ВМН) у пациентов с общим состоянием ≤ 2 (по классификации ВОЗ) необходимо определить начальную дозу гидрохлорида иринотекана. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% клиренса иринотекана уменьшается, поэтому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в данной популяции нужно еженедельно контролировать гематологические характеристики крови.

- пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5 раза выше верхнего предела нормы рекомендованная доза иринотекана составляет 350 мг/м ² .

- Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхнего предела нормы рекомендованная доза иринотекана составляет 200 мг/м ² .

- пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 3 раза выше верхнего предела нормы иринотекан не следует применять.

Данные о пациентах с нарушением функции печени, лечившихся иринотеканом в составе комбинированной терапии, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек.

Иринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой популяции не проводились (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводилось. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за снижения биологических функций. Эта группа пациентов нуждается в пристальном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

При применении гидрохлорида иринотекана в качестве средства монотерапии схема дозирования его составляет 1 раз в 3 недели. Однако схему дозировки – 1 раз в неделю – можно применять пациентам, нуждающимся в дальнейшем тщательном наблюдении или имеющим риск возникновения тяжелой нейтропении.

Дети.

Иринотекан не применять для лечения детей.

Передозировка

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, которая вдвое превышает рекомендуемую терапевтическую дозу, может привести к летальному исходу. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелые нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Специфического антидота к иринотекану нет. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию для предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также для лечения инфекционных осложнений. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции

Клинические исследования.

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их возникновения приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 ч после введения препарата) и нарушения крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался острый транзиторный холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия.

О последующих побочных реакциях, возможно или наверняка связанных с введением иринотекана, сообщалось у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м ² в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до 1/1000 до 1/10000 до

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м ² каждые 3 недели):

- инфекции и инвазии.

ЧастоИнфекции.

- со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто:Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

- со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто снижение аппетита.

- со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

- со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боли в животе.

Часто:Запор.

- со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

- общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: воспаление слизистых, лихорадка, астения.

- результаты лабораторных и инструментальных исследований.

ЧастоПовышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение около 10% пациентов, получавших противорвотные препараты.

ЗапорНаблюдался у менее 10% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) наблюдалась у 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 7,6% с количеством нейтрофилов 3.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций встречались примерно у 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией у около 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии); в 2 случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщалось примерно у 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина)

Тромбоцитопения (£50000 клеток/мм ³ ).

У многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.

АстенияИмела тяжелое течение у менее 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена. Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные анализы

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто побочные реакции 3 и 4 степеней: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции 3 и 4 степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с более высокой частотой по сравнению с монотерапом.

Часто побочные реакции 3 и 4 степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Артериальная гипертензия 3 степени являлась основным существенным фактором риска, сопровождавшим добавление бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении ¾-й степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только болюсный иринотекан/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумаба.

Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности побочных реакций, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или наверняка, связаны с применением терапии со стороны следующих классов систем органов MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, возможно, или наверняка, связанные с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м ² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали во время комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м ² каждые 2 недели):

- инфекции и инвазии.

ЧастоИнфекции.

- со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто:Фебрильная нейтропения.

- со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: уменьшение аппетита.

- со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

- со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

ЧастоБоль в животе, запор.

- со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

- общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто воспаление слизистых, астения.

Часто:Лихорадка.

- результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Очень часто повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

ЗапорПри применении иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) была у 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 2,7% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7-8 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией около 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии); в первом случае это осложнение привело к летальному исходу.

АнемияНаблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина)

Тромбоцитопения (

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

АстенияИмела тяжелое течение у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные анализы

Транзиторное повышение (1 и 2 степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось. Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы. Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях применение иринотекана сообщали о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с использованием препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушения походки, спутанность сознания. головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокард ) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапное летальное последствие) (см. раздел «О.

Послерегистрационное наблюдение.

Частота побочных реакций в периоде послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile ), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (в результате диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, преимущественно носившие обратимый характер и в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, который наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, самопроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***.

Со стороны сосудов: гипотензия ***.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщали о случаях таких ранних эффектов как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщали о случаях илеуса без предварительного возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровоизлияние, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией, тифлит, и язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Гепатобиларные нарушения: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте инъекции: реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращение мышц или судороги. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и ОПН обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***.

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

**Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Срок годности

3 года.

Раствор препарата Иринотекан-Виста в растворах для инфузий (после разведения 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 12 часов при температуре 15-25 °C и в течение 48 часов при неярком освещении и температуре. –8 °C.

В то же время, с целью снижения риска микробиологической контаминации, рекомендуется готовить растворы для инфузии непосредственно перед введением и проводить инфузии как можно скорее после приготовления раствора. Если раствор не введен сразу после приготовления, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированных асептических условиях, то его следует хранить при 2-8 С не дольше 24 часов.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка

По 5 мл (100 мг) или по 15 мл (300 мг) или 25 мл (500 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Октавис Италия С. П. А.

Адрес

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины