МОРФИНА ГИДРОХЛОРИД

Состав

Действующее вещество: morphine;

1 мл раствора содержит морфина гидрохлорида 20 мг;

Другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или слегка желтоватая или желтовато-коричневая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Анальгетики. Опиоиды. Природные алкалоиды опия. Морфин.

Код ATX N02A A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Морфин связывается со стереоспецифическими рецепторами в центральной нервной системе (ЦНС). Это изменяет как восприятие боли, так и эмоциональную реакцию на боль.

Считается, что различные подтипы опиоидных рецепторов опосредуют различные терапевтические и побочные эффекты, которые наблюдаются при применении морфина. Морфин – чистый агонист опиоидов. Морфин имеет очень высокое сродство к рецепторам μ (мю), несколько ниже – к рецепторам σ (сигма) и κ (каппа). Эффекты воздействия на ЦНС выражены в связывании с рецепторами, обуславливающими следующие эффекты:

μ (мю) рецепторы: супраспинальная аналгезия, угнетение дыхания, эйфория и психическая зависимость;

κ (каппа) рецепторы: спинальная аналгезия, сужение зрачков и седация;

σ (сигма) рецепторы: дисфория и галлюцинации.

Есть сообщения о том, что у крыс самцов морфин может снижать фертильность и повреждать хромосомы в половых клетках.

Фармакокинетика

Распределение.

Морфин распределяется преимущественно в почках, печени, легких и селезенке, в меньших концентрациях в мозге и мышцах. Морфин проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 35% связывается с белками крови. Морфин проникает через плаценту и грудное молоко.

Биотрансформация.

Морфин преимущественно конъюгируется с глюкуроновой кислотой в печени и кишечнике, образуя морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид. Последний метаболит активен и считается, что он способствует обезболивающему эффекту морфина, особенно при многократном пероральном применении. В отличие от этого, считается, что морфин-3-глюкуронид оказывает антагонистический эффект, и предполагают, что этот метаболит лежит в основе парадоксальной боли, которую испытывают некоторые пациенты при введении морфия. Другими активными метаболитами являются норморфин, кодеин и морфина эфирсульфат. Вероятно, происходит энтерогепатическая циркуляция.

Элиминация.

Морфин выводится в виде метаболитов, главным образом через почки. Однако около 10% дозы выводится через желчь с калом. Около 90% дозы морфина выводится через 24 ч, хотя следы можно обнаружить в моче через 48 ч и более. Средний период полувыведения составляет 2 часа для морфина и 2,4–6,7 часа для морфина-3-глюкуронида. У пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения может быть увеличен (см. Способ применения и дозы).

Показания

Сильная боль, которую можно адекватно контролировать только опиоидными анальгетиками.

Премедикация.

Инфаркт миокарда.

Острый отек легких.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к морфину, другим опиоидам или любому из вспомогательных веществ.

Сопутствующее лечение агонистом/антагонистом морфина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Паралитический илеус или желудочно-кишечная непроходимость.

Угнетение дыхания, тяжелая бронхиальная астма или обструктивная болезнь легких.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Острый животик.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение опиоидных агонистов/антагонистов, включая налтрексон.

Механизм: конкурентное связывание с опиоидными рецепторами.

Эффект: ускорение симптомов отмены.

Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО).

Механизм: неизвестен.

Эффект: возможна гипотензия, усиление угнетения ЦНС и угнетение дыхания. Морфин и ИМАО не следует применять одновременно или в течение 14 дней после прекращения приема ИМАО (см. раздел «Особенности применения»).

Депрессанты ЦНС (другие опиоидные анальгетики, барбитураты, миорелаксанты центрального действия, хлоралгидрат, фенотиазины).

Механизм: аддитивная депрессия ЦНС.

Эффект: возможное угнетение дыхания, гипотензия, выраженная седация или кома. Морфин следует применять с осторожностью пациентам, получающим депрессанты ЦНС (см. раздел «Особенности применения»).

Седативные средства, такие как бензодиазепины или подобные по действию препараты.

Использование опиоидов с седативными средствами, такими как бензодиазепины или подобные препараты, увеличивает риск седации, угнетения дыхания, комы и летального исхода из-за аддитивных эффектов депрессантов ЦНС. Дозу и продолжительность одновременного приема следует ограничить (см. раздел «Особенности применения»).

Трициклические антидепрессанты.

Амитриптилин и кломипрамин могут усилить обезболивающий эффект морфина. Это может быть связано с тем, что эти препараты повышают биодоступность морфина.

Рифампицин и рифапентин.

Механизм: усиленный метаболизм морфина за счет индукции цитохрома P450 3A4.

Эффект: плазменные уровни морфина могут быть снижены. Снижение обезболивающего эффекта.

Пероральная антитромбоцитарная терапия ингибиторами P2Y12.

У пациентов с острым коронарным синдромом, получавших морфин, наблюдали задержку и уменьшение влияния пероральной антитромбоцитарной терапии ингибиторами P2Y12. Это взаимодействие может быть связано с пониженной моторикой желудочно-кишечного тракта и касаться других опиоидов. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна, но данные указывают на потенциальное снижение эффективности ингибиторов P2Y12 у пациентов, применявших их одновременно с морфином (см. «Особенности применения»). Для пациентов с острым коронарным синдромом, для которых невозможно отменить морфин и для которых быстрое ингибирование P2Y12 считается критическим, может быть целесообразно применение парентерального ингибитора P2Y12.

Алкоголь.

Механизм: аддитивная депрессия ЦНС.

Эффект: усиленная седация. Следует избегать одновременного применения.

Антациды.

Одновременное применение морфина с антацидами может привести к высвобождению морфина быстрее, чем ожидалось, поэтому не следует применять эти лекарственные средства одновременно, а соблюдать интервал примерно в 2 часа.

Из-за понижения морфином моторики желудочно-кишечного тракта скорость всасывания других лекарственных средств может быть снижена.

Особенности применения

Пациенты, которые лечились или получали ИМАО в течение 14 дней, испытывают особо тяжелые проявления взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В первые сутки сопутствующего лечения ингибиторами P2Y12 и морфином наблюдалась сниженная эффективность лечения ингибиторами P2Y12 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лекарство следует применять с осторожностью к операции и в течение первых 24 часов после операции.

Морфин вызывает привыкание. Сообщали о наркомании и злоупотреблениях.

Морфин имеет потенциал для злоупотребления, подобный другим сильным опиоидным агонисты, и его следует применять с особой осторожностью пациентам, которые в анамнезе злоупотребляли алкоголем или наркотиками. Также его следует применять с осторожностью пациентам, зависимым от опиоидов.

Развитие зависимости и абстинентного синдрома.

Применение опиоидных анальгетиков может быть связано с развитием физической и психологической зависимости или толерантности. Риск увеличивается пропорционально сроку применения препарата и доз. Симптомы могут быть сведены к минимуму посредством корректировки дозы или лекарственной формы, а также постепенной отмены морфина. Резкое прекращение лечения может вызвать абстинентный синдром (см. «Побочные реакции»).

Лечение морфином следует проводить только в течение короткого периода и под строгим наблюдением врача для пациентов, которые в анамнезе имели злоупотребление наркотиками или наркотическую зависимость.

О развитии психической зависимости от опиоидов у пациентов, должным образом лечивших боль, сообщали редко, но отсутствуют данные, демонстрирующие подлинную распространенность психической зависимости у хронических больных.

Внутричерепная гипертензия и черепно-мозговая травма.

В случае повышения внутричерепного давления морфин следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к дальнейшему повышению давления. У пациентов с черепно-мозговой травмой морфин может осложнить диагноз или клиническое течение заболевания. Этим пациентам морфин следует применять только тогда, когда польза от лечения явно превышает риск.

Дыхательная недостаточность.

Следует внимательно следить за частотой дыхания. Сонливость может являться признаком декомпенсации. Важно снизить дозу морфия, если одновременно назначено лечение другими обезболивающими средствами, поскольку такие комбинации увеличивают риск внезапного начала дыхательной недостаточности.

Хронический запор или другие нарушения кишечника.

Опиоиды угнетают перистальтику гладкой мускулатуры. Поэтому перед началом лечения важно убедиться, что пациент не страдает окклюзионным синдромом, особенно кишечной непроходимостью. Запор – это распространенный побочный эффект опиоидов. Профилактику запоров следует проводить одновременно с применением морфина.

Острый грудной синдром (ГГС) у пациентов с серповидноклеточной анемией.

Из-за возможной связи между ГГС и применением морфина у пациентов с серповидноклеточной анемией, получавших морфин во время вазоокклюзионного криза, необходимо обеспечить мониторинг симптомов ГГС.

Недостаточность надпочечников.

Опиоидные анальгетики могут вызывать обратимую надпочечниковую недостаточность, требующую мониторинга и заместительной терапии глюкокортикоидами. Надпочечниковая недостаточность может сопровождаться такими симптомами как тошнота, рвота, потеря аппетита, усталость, слабость, головокружение или низкое артериальное давление.

Снижение уровня половых гормонов и повышение уровня пролактина.

Длительное использование опиоидных анальгетиков может приводить к снижению уровня половых гормонов и увеличению уровня пролактина. Симптомы включают снижение либидо, импотенцию или аменорею.

Случаи гипералгезии, когда повышение доз не приводит к анальгезирующему эффекту, могут наблюдаться очень редко, в частности, при приеме высоких доз. В таком случае необходимо либо уменьшить дозу, либо заменить его на другое опиоидное лекарственное средство.

Риск, связанный с одновременным применением седативных средств, таких как бензодиазепины или подобные по действию препараты.

Одновременное применение морфина и седативных средств, таких как бензодиазепины или подобные по действию препараты, может приводить к седации, угнетению дыхания, комы или летальному исходу. Из-за этих рисков сопутствующее лечение такими успокаивающими средствами следует назначать пациентам, у которых нет других вариантов лечения. Если принято решение о сопутствующем применении морфина с седативными препаратами, следует применять низкую эффективную дозу, а продолжительность лечения должна быть как можно короче. Следует тщательно наблюдать пациентов относительно наличия признаков и симптомов угнетения дыхания и седации. В этой связи рекомендуется информировать пациентов и их опекунов о таких симптомах (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифампицин может снижать концентрацию морфина в крови. Анальгетическое действие морфина следует контролировать, а дозу морфина регулировать во время и после лечения рифампицином.

Морфин может снизить судорожный порог у пациентов с эпилепсией.

Морфин следует применять с осторожностью пациентам:

• с нарушениями сознания;

• с судорогами;

• при заболеваниях желчевыводящих путей;

• при панкреатите;

• с гипотонией, связанной с гиповолемией;

• при фибрилляции предсердий и других наджелудочковых тахикардиях;

• при острых болях в животе;

• при лечении анальгетиками-агонистами-антагонистами опиоидов;

• при лечении другими депрессантами ЦНС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

• злоупотребляющих алкоголем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Морфин следует применять с максимальной осторожностью в уменьшенных дозах пациентам при:

• болезни Аддисона;

• гипертрофии простаты;

• гипотиреоз;

• снижении емкости лёгких;

• почечной и/или печеночной недостаточности и у пожилых людей (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста.

Из-за особой чувствительности людей пожилого возраста к побочным эффектам, возникающим со стороны ЦНС (спутанность сознания) или расстройствам желудочно-кишечного тракта и физиологическому снижению функции почек следует соблюдать осторожность. Одновременный прием других препаратов, особенно трициклических антидепрессантов, еще больше повышает вероятность развития таких побочных эффектов, как спутанность сознания и запор. Заболевание предстательной железы и мочевыводящих путей, часто встречающееся в этой популяции, увеличивает риск задержки мочи. Однако эти соображения не должны ограничивать использование морфина у пациентов пожилого возраста, если соблюдены меры предосторожности.

Одновременное употребление алкоголя и морфина может усилить седативный эффект морфина; следует избегать одновременного применения.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, т. е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Из-за мутагенных свойств морфина как мужчины, так и женщины, ведущие половую жизнь, должны применять надежные средства контрацепции во время лечения морфином. Морфин не следует применять в период беременности, особенно во время ІІІ триместра. Если нет альтернативного лечения боли, следует учитывать преимущества для матери и потенциальный риск для плода. Морфин проникает через плаценту и может привести к угнетению дыхания и угнетению психофизиологических функций у новорожденного, если его вводить во время родов. Может потребоваться реанимация. При необходимости следует рассмотреть вопрос о введении опиоидного антагониста. Новорожденных, матери которых получали опиоидные анальгетики в период беременности, следует контролировать по признакам синдрома абстиненции новорожденных. Лечение может включать в себя применение опиоидных лекарственных средств и вспомогательные меры.

Лактация.

Морфин не следует применять при кормлении грудью. Морфин проникает в грудное молоко. Соотношение коэффициентов концентрации морфина в молоке и плазме крови составляет примерно 3:1.

Фертильность.

По данным доклинических исследований, морфин может снижать фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Морфин может повлиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами, особенно в начале лечения и при увеличении дозы, а также при совместном применении с алкоголем или седативными препаратами.

Способ применения и дозы

Применять внутримышечно, подкожно, внутривенно или эпидурально.

Доза зависит от тяжести боли, возраста пациента и предварительных потребностей в обезболивании в анамнезе. Существует разница в необходимости дозы и ответа даже у пациентов с нормальной функцией печени и почек.

Внутривенное введение.

Для постоянного введения лекарственное средство следует вводить медленно в виде инфузии со скоростью 2 мг/мин до облегчения боли. У пациентов, толерантных к опиоидам, могут потребоваться более высокие дозы.

Эпидуральное введение.

Обычная начальная доза составляет 2–4 мг, обычно разбавленная 0,9% раствором хлорида натрия. После окончания обезболивающего действия обычно через 6–24 часа, при необходимости можно вводить новую дозу от 1 до 2 мг. Для облегчения продолжительной боли раковые больные обычно требуют более высоких доз и непрерывной эпидуральной инфузии. Суточная доза для взрослых обычно не превышает 100 мг/сут, но в некоторых случаях для уменьшения боли требуется более высокая доза, особенно на поздних стадиях заболевания.

Рекомендуемые дозы.

Взрослые.

Инфаркт миокарда, отек легких: сначала можно вводить от 2 до 8 мг медленно путем внутривенной инъекции, добавляя при необходимости 2–6 мг, с интервалом от 5 до 15 минут.

Сильная боль: 10–20 мг внутримышечно или подкожно.

Премедикация:Индивидуальные дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста начальная доза должна быть ниже, а затем дозу следует титровать индивидуально до достижения желаемого терапевтического ответа. Морфин у пациентов пожилого возраста выводится медленнее, поэтому может потребоваться сниженная суточная доза.

Нарушение функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения увеличивается. Для таких пациентов морфин следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза должна быть уменьшена, а интервалы между введениями могут быть увеличены.

Нарушение функции почек.

Морфин в основном метаболизируется в печени к неактивным метаболитам, которые выводятся почками. Поскольку среди метаболитов имеется активный морфин-6-глюкуронид, рекомендуется снизить дозу для пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью. Пациенты с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 60 мл/мин) должны получать 50% нормальной дозы через обычные интервалы, а пациенты с терминальной почечной недостаточностью (СКФ

Снижение моторики желудочно-кишечного тракта.

Пациентам с пониженной моторикой желудочно-кишечного тракта дозу следует подбирать с особой осторожностью.

Прекращение лечения.

Внезапное прекращение лечения опиоидами может вызвать абстинентный синдром. Поэтому прекращение лечения следует проводить путем постепенного понижения дозы.

Дети.

0,1–0,2 мг/кг массы тела внутримышечно или подкожно каждые 2–4 ч (максимальная доза составляет 15 мг/сут).

В особых случаях инъекцию можно производить внутривенно: 0,05–0,1 мг/кг массы тела.

Морфин следует применять с осторожностью младенцам и маленьким детям, поскольку они более чувствительны к опиоидам из-за низкой массы тела.

Передозировка

Токсичность.

Чувствительность к морфию сильно варьируется от пациента к пациенту. Следовательно, у взрослых симптомы интоксикации могут возникать после введения однократных доз, соответствующих подкожной или внутривенной дозе около 30 мг. У раковых больных эти дозы часто превышаются, не вызывая серьезных побочных эффектов.

Симптомы.

Сильная передозировка морфина характеризуется угнетением дыхания, тяжелым миозом (сильно суженным зрачком), чрезвычайной сонливостью, которая может перерасти в ступор или запятую. Холодная и липкая кожа, рабдомиолиз, перерастающий в почечную недостаточность, мышечную слабость, иногда брадикардию и гипотонию. При серьезной передозировке, особенно при внутривенном введении, может наступить апноэ, коллапс кровообращения, остановка сердца и летальное последствие. Дыхательная недостаточность может привести к летальному исходу. Аспирационная пневмония.

Лечение.

В первую очередь необходимо обеспечить пациенту свободный доступ воздуха и применить принудительную или контролируемую вентиляцию легких. Антагонист опиоидов налоксон является специфическим антидотом при депрессии дыхания, вызванной передозировкой или необычной чувствительностью к опиоидам. Поэтому налоксон следует вводить в дозах согласно потребностям пациента, желательно внутривенно, одновременно с началом дыхательной реанимации. Налоксон: 0,4 мг для взрослых (дети: 0,01 мг/кг) медленно внутривенно. При необходимости инъекции следует повторить. Эффект начинается через 30-60 секунд и обычно длится 45-60 минут. После внутримышечной инъекции эффект начинается через 10 минут и длится 2–3 часа. У пациента наблюдается подавление дыхания в течение 24 часов. При необходимости следует применять трансфузионную терапию, оксигенотерапию, вазопрессоры и другие вспомогательные методы лечения. Промывание желудка может потребоваться для удаления неабсорбированного препарата.

Побочные реакции

Основными рисками применения морфина является депрессия дыхания и, в меньшей степени, депрессия кровообращения. Большинство побочных реакций – дозозависимые. Самые частые побочные реакции – запоры, тошнота и седация. Запор возникает у всех пациентов. Приблизительно у 30% наблюдается тошнота и рвота, которые уменьшаются при длительном применении. Если при применении лекарственного средства возникает тошнота и рвота, его при необходимости можно комбинировать с противорвотным средством. Седативный эффект обычно стихает спустя несколько дней приема. У подверженных пациентам могут возникать спазмы желчного протока и мочевыводящих путей.

Классы органов и систем	Частота
	Очень часто (≥1/10)	Часто (≥1/100,	Нечасто (≥1/1000,	Редко (≥1/10000,	Очень редко (	Частота неизвестна (невозможно установить из имеющихся данных)
Лабораторные показатели	Повышенная секреция АДГ.
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия.
Со стороны сердца	Тахикардия, брадикардия, пальпитация.	От астении к синкопе и сердечной недостаточности.
Со стороны нервной системы	Седация, головные боли, головокружение.	Растерянность.	Повышенное внутричерепное давление, вялость, тремор, парестезии, гипергидроз.	Высокие дозы могут вызывать возбуждение ЦНС (гипералгезия (см. раздел «Особенности применения») и аллодиния, которые не будут реагировать на повышение дозы), миоклонус.
Со стороны органов зрения	Миоз.	Нарушения зрения, включая помутнение зрения, диплопию, нистагм.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Диспное, гипоксия.	Респираторная депрессия, бронхоспазм, гиперкапния.	Астматические приступы у гиперчувствительных пациентов.	Отек легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор, тошнота, рвота.	Метеоризм.	Колики, паралитический илеус, сухость во рту, вздутие, диспепсия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Задержка мочи после перорального или парентерального введения.	Спазмы мочевыводящих путей, олигурия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь, зуд (из-за высвобождения гистамина).	Крапивница (из-за высвобождения гистамина), муравья.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Судороги, скованность мышц, боли в спине.
Со стороны метаболизма и питания	Снижение аппетита.
Инфекции и инвазии	Инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны сосудов	Ортостатическая гипотензия.	Гипертензия, краснота лица.	Гипотензия.	Флебит в месте инъекции.
Общие нарушения и состояние в месте ввода	Горячка.	Симптомы отмены (беспокойство, рвота, повышенный аппетит, раздражительность, тремор, гиперактивность, заложенность носа, судороги и плач) наблюдались у младенцев матерей, употреблявших морфин во время беременности (см. раздел «Особенности применения»). Неадекватность, терпимость.	Периферический отек, волдыри и отеки в месте инъекции.	Абстинентный синдром.
Со стороны иммунной системы	Анафилактические/анафилактоидные реакции.
Со стороны печени и/или желчевыводящей системы	Спазмы желчных протоков.	Панкреатит.
Со стороны психики Психические побочные эффекты могут возникать после приема морфина и могут различаться в зависимости от интенсивности и характера (в зависимости от личности и длительности лечения).	Перепады настроения (как правило, возбуждение, иногда дисфория).	Изменение активности (обычно угнетение, эпизодическое возбуждение) и изменение когнитивной и сенсорной способности (например, схема принятия решений, нарушения восприятия, галлюцинации (преходящие), кошмары, особенно у пациентов пожилого возраста). Растерянность, бессонница.	Психическая и физическая зависимость, дезориентация, тревожность, возбуждение.

Наркотическая зависимость и абстинентный синдром (синдром отмены).

Применение опиоидных анальгетиков может быть связано с развитием физической и психической зависимости или толерантности. Внезапное прекращение лечения или применение опиоидных антагонистов может вызвать развитие абстинентного синдрома, иногда синдром отмены может развиваться в промежутках времени между приемами доз (см. «Особенности применения»).

Физиологические симптомы абстиненции: боли в теле, тремор, синдром беспокойных ног, диарея, брюшные колики, тошнота, гриппоподобные симптомы, тахикардия и мидриаз.

Психические симптомы включают в себя дисфорию, тревожность и раздражительность.

Одним из факторов развития наркотической зависимости является тяга к наркотикам.

Срок годности

30 месяцев.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не следует смешивать с другими препаратами. Используйте только растворитель, указанный в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 1 мл или 5 мл в ампуле, по 5 ампул в блистере, по 1 или 2 блистера в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Харьковское фармацевтическое предприятие «Здоровье народа».

Адрес

Украина, 61002, Харьковская обл., город Харьков, Куликовская улица, дом 41.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины