ЭПИМАТ

Состав

действующее вещество: topiramate;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит топирамата 50 мг или 100 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, гипромелоза, полиэтиленгликоль, титана 1 оксид 2

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с распределительной линией с обеих сторон, с надписью «10» и «32» с обеих сторон линии разлома с одной стороны и «50» с другой стороны;

таблетки по 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, с распределительной линией с обеих сторон, с надписью «10» и «33» с обеих сторон линии разлома с одной стороны и «100» с другой стороны .

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Код ATX N03A X11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Топирамат относится к классу сульфатзамещенных моносахаридов. Точный механизм, по которому топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие против мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамата. Топирамат блокирует натриевые каналы и ингибирует возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминобутирата (ГАБА) некоторых подтипов ГАБА-рецепторов (в т. ч. ГАБА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАБА-рецепторов индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о том, что топирамат усиливает активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. К тому же топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы открыты, что отличает топирамат от барбитуратов, модулирующих ГАБА-рецепторы.

Поскольку противоэпилептические свойства топирамата существенно отличаются от бензодиазепина, он может модулировать подтип рецепторов ГАБА, нечувствительных к бензодиазепину. Топирамат препятствует активации каинатом чувственности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA- рецепторов. Эти эффекты топирамата дозозависимы при концентрации препарата в плазме крови от 1 до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат ингибирует активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида – известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Топирамат всасывается быстро и легко. Употребление пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата. После перорального применения 100 мг топирамата средняя пиковая плазменная концентрация (Cmax) 1,5 мкг/мл достигалась через 2-3 часа (Tmax).

Деление. В целом с белками плазмы связывается 13-17% топирамата. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозировкам. Было обнаружено влияние пола на объем распределения, у женщин он составляет примерно 50% значений, наблюдавшихся у мужчин. Полученные данные увязывают с большим процентом жировой ткани в организме женщин.

Метаболизм. Топирамат метаболизируется не слишком экстенсивно (~20%). У пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и фекалий были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов.

Вывод. Выведение неизмененного топирамата и его метаболитов происходит главным образом почками (не менее 81% дозы). Приблизительно 66% дозы 14С-топирамата экскретируется в неизмененном виде с мочой за 4 дня. Одновременное применение 100-400 мг топирамата 2 раза в сутки с фенитоином или карбамазепином приводит к пропорциональному повышению плазменных концентраций топирамата.

В общем, плазменный клиренс лекарственного средства составляет примерно 20-30 мл/мин после перорального применения. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» (АUC) возрастает пропорционально дозе. Для достижения концентрации фазы плато в плазме крови пациентов с нормальной функцией почек может потребоваться от 4 до 8 дней. После многократного приема средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составил примерно 21 час.

Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональный рост концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СLCR 70 мл/мин). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Пациентам с известными нарушениями функций почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей доз. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Продолжительное время гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Во избежание быстрых снижений концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность диализного периода; 2) скорость используемой клиренса диализной системы; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функций печени от средней до тяжелой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26%. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени следует применять топирамат с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика у детей младше 12 лет

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, носит линейный характер с независимым от дозы клиренсом и уровнем концентрации фазы плато в плазме крови, что повышается пропорционально дозе. Однако дети демонстрируют более высокий уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Таким образом, уровень концентрации топирамата в плазме крови для одинаковых доз в мг/кг может быть ниже у детей по сравнению со взрослыми. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, уменьшают концентрацию фазы плато в плазме крови.

Показания

Как монотерапия для лечения взрослых и детей от 6 лет с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторично генерализованных приступов и первично генерализованных тонико-клонических приступов.

Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей от 2 лет с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторично генерализованных приступов или с первично генерализованными тонико-клоническими приступами и для лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения.

Топирамат не предназначен для лечения острых состояний.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Не применяют для профилактики мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Воздействие топирамата на другие противоэпилептические препараты.

Одновременный прием топирамата и других противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона) не влияет на значение их постоянных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных больных, у которых одновременный прием топирамата и фенитоина может вызвать повышение концентрации. . Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). У каждого больного, принимающего фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что добавление топирамата в ламотриджин не влияет на показатель устойчивой концентрации ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг/сут. Кроме того, не было выявлено изменений в показателях постоянной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг/сут).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может интерферировать с другими веществами, метаболизируемыми этим ферментом (например, диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Воздействие других противоэпилептических препаратов на топирамат.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению топираматом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение требуемого терапевтического эффекта.

Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не приводит к терапевтически значимым изменениям концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз топирамата.

Воздействие фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не исследовали.

Таблица 1

Прилагаемый противоэпилептический препарат	Концентрация противоэпилептического препарата	Концентрация топирамата
Фенитоин	«**	¯
Карбамазепин	«	¯
Вальпроевая кислота	«	«
Ламотриджин	«	«
Фенобарбитал	«	без даты
Примидон	«	без даты

«= отсутствие влияния (изменение ≤ 15%);

** = повышение концентрации у отдельных пациентов;

¯ = снижение концентрации в плазме крови;

¯ НД = не исследовались;

¯ ПЭП = противоэпилептический препарат.

Другие лекарственные взаимодействия.

Дигоксин. При назначении (или отмене) топирамата пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярному мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, подавляющие ЦНС (ЦНС). Последствия одновременного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать топирамат одновременно с употреблением алкоголя и приемом препарата, вызывающих угнетение функции ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность возникновения риска уменьшения плазменных концентраций топирамата и соответственно снижение эффективности. Но клинические исследования этого потенциального взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы. При применении комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих норетиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мг), топирамат в дозах 50-800 мг/сут существенно не влиял на эффективность норетиндрона и в дозах 50-200 мг/сут – на эффективность этиниле. Дозы топирамата 200-800 мг/сут (у больных эпилепсией) приводили к дозозависимому уменьшению концентрации этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозировке топирамата 200, 400 и 800 мг/сут (18%, 21% и 30% соответственно) при одновременном применении вальпроевой кислоты. Клиническая значимость перечисленных изменений неизвестна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений следует учитывать у пациенток, применяющих пероральные контрацептивы вместе с топираматом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в продолжительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития. Известно, что у здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18%) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизмененной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг/сут, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг/сут наблюдалось увеличение AUC лития до 26%. Рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. При одновременном применении с топираматом в возрастающих дозах 100, 250 и 400 мг/сут наблюдалось снижение AUC рисперидона, назначенного в дозах 1-6 мг/сут, до 16% и 33% для дозировок 250 и 400 мг/сут соответственно. Однако различия в AUC для общих активных метаболитов при применении только рисперидона или в комбинации с топираматом не статистически значимы. Наблюдались минимальные изменения в фармакокинетике активных метаболитов (рисперидон + 9-гидроксирисперидон), и никаких изменений не наблюдалось в отношении 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдались клинически значимые изменения в фармакокинетике активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После дополнения топирамата (250-400 мг/сут) к терапии рисперидоном (1-6 мг/сут) наблюдалось повышение частоты проявлений побочных реакций по сравнению с периодом лечения до включения топирамата (90% и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после включения топирамата в лечение рисперидоном были: сонливость, парестезии и тошнота.

Гидрохлоротиазид. При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Сmax топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

При одновременном назначении пациентам топирамата и таких препаратов как метформин, пиоглитазон необходимо уделять значительное внимание тщательному исследованию их диабетического статуса.

Метформин. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения Cmax и AUC0-12h метформина увеличивались на 18 и 25% соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20% при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на tmax метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

В случаях назначения или отмены топирамата пациентам с метформином следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUCτ,ss пиоглитазона на 15% без изменений Cmax,ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного гидроксиметаболита на 13% и 16% соответственно и снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного кетометаболита на 60%. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибурид. У больных сахарным диабетом II типа при сопутствующем применении глибурида (5 мг/сут) и топирамата (150 мг/сут) наблюдается снижение AUC24 глибурида на 25%. Системное влияние активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибурида и 3-цис-гидроксиглибурида также снижается на 13% и 15% соответственно. При сопутствующей терапии глибуридом не наблюдалось влияние на устоявшиеся показатели фармакокинетических параметров топирамата. При одновременном назначении пациентам топирамата и глибурида необходимо особое внимание уделять тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.

Остальные виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза.

Одновременное применение топирамата и других препаратов, вызывающих нефролитиаз, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой приводило к гипераммониемии с или без энцефалопатии у пациентов, хорошо переносивших монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанное побочное действие не связано с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена. Сообщали о случаях гипотермии, определенной как самопроизвольное снижение температуры тела. Эта побочная реакция у пациентов, применяющих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

Другие исследования врачебного взаимодействия.

При одновременном применении амитриптилина его концентрация не изменяется, однако на 20% увеличивается Сmax и AUC для метаболита нортриптилина. Концентрация топирамата при этом не исследовалась.

Дигидроэрготамин (перорально и подкожно). Отсутствуют изменения Сmax и AUC дигидроэрготамина и топирамата.

При применении галоперидола Сmax и AUC не изменялись, при этом на 31% увеличивалась AUC метаболита и не исследовалась концентрация топирамата.

При назначении топирамата в дозе 50 мг и пропранолола 40 мг и 80 мг Сmax и AUC пропранолола не изменялись; на 17% увеличивалась Сmax для 4-ОН-пропранолола; на 9% и 16% увеличивалась Сmax и на 9% и 17% увеличивалась AUC топирамата.

Суматриптан (перорально и подкожно). Отсутствуют изменения Сmax и AUC суматриптана, при этом концентрация топирамата не исследовалась.

Пизотифен. Отсутствуют изменения Сmax и AUC пизотифена и топирамата.

При применении дилтиазема на 25% снижалась AUC для дилтиазема и на 18% снижалась концентрация дезацетилтиазема. Отсутствуют изменения Сmax и AUC N-диметилдилтиазема; при этом на 20% увеличивается AUC топирамата.

Применение венлафаксина – отсутствуют изменения Сmax и AUC венлафаксина и топирамата.

Флунаризин. При применении дозы топирамата 50 мг на 16% увеличивается AUC флунаризина, при этом отсутствуют изменения Сmax и AUC топирамата. AUC флунаризина увеличивается на 14% у пациентов, получающих только флунаризин. Возрастание влияния, возможно, связано с его накоплением в период достижения стабильного состояния.

Особенности применения

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. «Способ применения и дозы» для получения дополнительной информации).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентрации в плазме крови противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и при физических нагрузках или воздействии высоких температур может уменьшить риск температурозависимых побочных реакций (см. «Побочные реакции»).

Олигогидроз.

Сообщалось о случаях олигогидроза (уменьшения потоотделения) и ангидроза, ассоциированных с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, подвергающихся воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессии.

Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид/суицидальные мнения.

Зафиксированы случаи появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Известно, что метаанализ плацебоконтролированных исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам (и ухаживающим за ними) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз.

Некоторые пациенты, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боли в боку. Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предусматривать возникновение камней при приеме топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, учитывая, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у таких пациентов. Пациентам с известными нарушениями функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени.

Пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью вследствие снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

При применении топирамата сообщали о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной с вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают внезапное снижение остроты зрения и боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарним выпотом, что приводит к смещению хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Обычно симптомы возникают в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, редко наблюдающейся у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает скорейшее отличие топирамата и принятие соответствующих мер по снижению внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения.

У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, не зависевшие от повышенного внутриглазного давления. Сообщалось, что во время клинических исследований большинство таких случаев носили обратный характер и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (т.е. снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием угнетения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев понижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации обычно небольшой или умеренный (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или меры лечения, приводящие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств) могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение концентрации. бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и может привести к остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Воздействие топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовалось ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется проводить соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. При наличии симптомов или признаков (например, дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающих на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется снизить дозу или прекратить применение топирамата (снижение дозы).

Пациентам с факторами риска метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушение когнитивных функций.

Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. В литературных источниках есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, требовавших снижения дозы или отмены лечения препаратом. Однако существующие данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь требует дальнейшего изучения.

Особенности диеты. Если у пациента при применении топирамата уменьшается масса тела, может быть рекомендована поддерживающая диета или усиленное питание.

Лекарственное средство содержит моногидрат лактозы, если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Риск связан с эпилепсией и применением противоэпилептических лекарственных средств. Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности следует просмотреть необходимость лечения противоэпилептическими лекарственными средствами. Женщинам, получающим противоэпилептические лекарственные средства, следует избегать внезапного прекращения лечения, поскольку это может привести к обострению приступов и привести к серьезным последствиям как для женщины, так и для ребенка в утробе матери. При возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами риск возникновения врожденных пороков выше.

Топирамат обладал тератогенной активностью у мышей, крыс и кроликов. В крыс топирамат проникает через плацентарный барьер.

Данные реестра беременностей Великобритании и Североамериканского реестра беременностей и противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на повышенный риск врожденных пороков развития (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) у ребенка триместре беременности.

Данные реестра беременностей свидетельствуют, что новорожденные, чьи матери применяли топирамат как монотерапию, имеют:

- повышенный риск развития врожденных пороков (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) вследствие применения топирамата во время I триместра беременности. Данные по беременности Североамериканского реестра противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития по сравнению с контрольной группой, не принимавшей противоэпилептических препаратов. Кроме того, данные других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с их применением в качестве монотерапии.

- увеличение частоты случаев рождения детей с малой массой тела (

- увеличение частоты случаев задержки внутриутробного роста плода (SGA; определяют при массе тела новорожденного ниже 10-го процентиля с поправкой на гестационный возраст и стратификацией по полу). Удаленные последствия SGA новорожденных не установлены.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Назначение при эпилепсии. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется рассмотреть альтернативные методы лечения. При лечении топираматом женщинам репродуктивного возраста следует использовать высокоэффективные методы контрацепции (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В период беременности препарат следует назначать только после подробного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и возможном влиянии лекарственного средства на плод. При планировании беременности следует проконсультироваться с врачом для повторной оценки лечения, а также рассмотреть другие методы лечения. Необходимо тщательное дородовое наблюдение при приеме топирамата в течение I триместра беременности.

Предназначение для профилактики мигрени. Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности и женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Период кормления грудью. Известно, что в ходе исследований на животных было обнаружено выделение топирамата в грудное молоко. Экскреция топирамата в грудное молоко человека не изучалась во время контролируемых исследований. Ограниченные наблюдения предполагают, что топирамат проникает в грудное молоко в больших количествах. Поскольку большинство лекарственных средств проникает в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения кормления грудью или прекращении приема препарата, учитывая степень его важности для матери.

фертильность. Исследования на животных не выявили вредного влияния топирамата на фертильность. Воздействие топирамата на фертильность человека не установлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Топирамат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызвать сонливость, головокружение и другие подобные симптомы. Он также может вызвать зрительные нарушения и/или помутнение зрения. Указанные побочные эффекты достаточно слабо или умеренно выражены, но могут быть потенциально опасны для пациентов, управляющих автомобилем, или для тех, кто работает с техникой, особенно в случае, когда больной еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Способ применения и дозы

Рекомендуется начинать лечение с минимальной дозы с последующим титрованием эффективной дозы во избежание зависимых от дозы побочных эффектов. Дозу и уровень ее повышения следует подбирать в соответствии с эффектом лечения. Таблетки не следует разламывать. Эпимат принимают независимо от еды, запивая достаточным количеством жидкости. Лекарственное средство следует постепенно отменять, чтобы свести к минимуму возможность повышения силы и частоты приступов. В процессе исследований суточные дозы снижали на 50–100 мг с недельным интервалом для взрослых с эпилепсией и на 25–50 мг для взрослых, получавших топирамат в дозах до 100 мг/сут для профилактики мигрени. В процессе исследований дозу топирамата уменьшали постепенно в течение 2-8 недель.

Мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не необходим для оптимизации лечения препаратом. В редких случаях для достижения оптимального клинического эффекта лечения сопроводительная терапия фенитоином с топираматом может потребовать корректировки дозы фенитоина. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время сопроводительной терапии топираматом может потребовать коррекции дозы препарата.

Монотерапия эпилепсии.

Общие советы. При отмене сопутствующей терапии противоэпилептическими лекарственными средствами (ПЭЛС) для проведения монотерапии топираматом следует учитывать влияние этих лекарственных средств на контроль приступов. Если нет необходимости в срочной отмене сопутствующих ПЭЛП по соображениям безопасности, рекомендуется последовательное уменьшение их дозы примерно на одну треть предыдущей дозы в течение 2 недель.

После прекращения приема лекарственных средств со свойствами ферментов индукторов уровень топирамата увеличивается. Состояние здоровья больного может потребовать уменьшения доз топирамата.

Взрослые. Титрование дозы следует начинать с приема 25 мг на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу следует увеличивать на 25-50 мг/сут с интервалами 1-2 недели и распределять ее на 2 приема. Если пациент не переносит такую схему увеличения дозы, то можно применить менее значительные увеличения дозы или более длинные интервалы перед приемом больших доз. Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы для монотерапии топираматом у взрослых составляет 100-200 мг/сут в 2 приема. Максимальная рекомендуемая доза составляет 500 мг/сут, распределенная на 2 приема. Некоторые пациенты с устойчивыми формами эпилепсии переносили монотерапию топираматом в дозах 1000 мг/сут. Эти рекомендации по дозировке касаются всех взрослых, включая пациентов пожилого возраста при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети от 6 лет. При выборе и титровании дозы необходимо руководствоваться клиническим ответом. Лечение детей от 6 лет следует начинать с назначения 0,5-1 мг/кг массы тела на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу увеличивают на 0,5-1 мг/кг массы тела/сутки с интервалом 1-2 недели; суточную дозу распределяют на 2 приема. Если ребенок не переносит такую схему увеличения дозы, то можно применить менее значительные увеличения дозы или более длинные интервалы перед приемом больших доз. Рекомендуемая начальная целевая доза для монотерапии топираматом детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг/сут в зависимости от клинического ответа (приблизительно 2 мг/кг массы тела в сутки для детей в возрасте 6-16 лет).

Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы со вторичными генерализованными приступами или без них, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто).

Взрослые. Лечение следует начинать с дозы 25-50 мг на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем дозу следует увеличивать на 25-50 мг/сут с интервалами 1-2 недели и распределять ее на 2 приема. У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. Минимальная эффективная дозировка составляет 200 мг. Обычная поддерживающая доза составляет 200-400 мг в 2 приема.

Эти рекомендации по дозировке касаются всех взрослых, включая пациентов пожилого возраста при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети от 2 лет. Рекомендуемая общая суточная дозировка топирамата для дополнительной терапии составляет в среднем 5-9 мг/кг массы тела в сутки, распределенная на 2 приема. Титрование дозы начинается с назначения 25 мг (или менее в пределах диапазона 1-3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 недели. Дозу следует увеличивать на 1-3 мг/кг массы тела/сутки с недельным или двухнедельным интервалом (применять за 2 приема) до достижения терапевтического эффекта.

В ходе исследований хорошо зарекомендовала себя доза 30 мг/кг массы тела в сутки.

Мигрень.

Взрослые. Рекомендованная суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, распределенная на 2 приема. Титрование дозы следует начинать с 25 мг на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу увеличивают на 25 мг/сут с интервалом 1 неделю. Если пациент не переносит такую схему увеличения дозы, то можно применить менее значительные увеличения дозы или более длинные интервалы перед приемом больших доз. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг/сут. Пациенты получали суточные дозы топирамата до 200 мг/сут. Эта доза может обеспечивать преимущества для некоторых пациентов, однако рекомендуется применять ее с осторожностью, учитывая повышение частоты побочных эффектов.

Дети. Топирамат не рекомендован для лечения или профилактики приступов мигрени у детей из-за недостаточных данных по безопасности и эффективности применения.

Общие рекомендации по дозе топирамата для особых групп пациентов.

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренс топирамата у них снижен.

Пациенты с диагностированным поражением почек могут требоваться более длительного времени до достижения фазы плато при применении каждой дозы. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа следует применять дополнительную дозу топирамата, равную примерно половине суточной дозы, поскольку топирамат удаляется из плазмы крови с помощью гемодиализа. Дополнительную дозу следует распределить на 2 приема и применять перед началом процедуры гемодиализа и после завершения процедуры. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования для проведения используемого гемодиализа.

Нарушение функции печени.

Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку клиренс топирамата у них уменьшен.

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста с нормальной почечной функцией.

Дети.

Монотерапия эпилепсии. Применяют детям от 6 лет.

Дополнительная терапия (парциальные приступы с или без вторичной генерализации и первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто). Применяют детям от 2 лет.

Мигрень. Топирамат не рекомендован для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности его применения.

Передозировка

Признаки и симптомы передозировки топираматом включали: судороги, сонливость, нарушение речи, затуманенность зрения, диплопию, нарушение мышления, летаргию, нарушение координации, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, возбуждение, головокружение и депрессию. В большинстве случаев клинические проявления не были тяжелыми, но зарегистрированы летальные случаи вследствие передозировки при применении нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топираматом может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение. При острой передозировке топираматом, если прием внутренне состоялся недавно, следует сразу промыть желудок или вызвать рвоту. Было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости проводят симптоматическую терапию. Эффективным путем выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется увеличить объем употребления жидкости.

Побочные реакции

Частые нежелательные реакции: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость , помутнение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность и уменьшение массы тела

Дети. Побочные реакции, которые наблюдались у детей чаще (с частотой в ≥ 2 раза), чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, летаргия , нарушение циркадного ритма, ухудшение сна, усиление слезоотделения, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушение походки.

Нежелательные реакции, которые наблюдались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и обучение.

Инфекции и инвазия: назофарингит.

Со стороны системы крови: анемия, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.

Метаболические нарушения: анорексия, понижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, гиперхлоремический ацидоз.

Психические нарушения: депрессия, брадифрения, бессонница, нарушение речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, изменение настроения, ажитация, колебания настроения, депрессивный настрой, гнев, необычное поведение, взволнованность, злоба, самоубийство, суицидальные мысли, нарушения, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, недостаточность спонтанной речи, нарушение сна, воздействие на лабильность, пониженное половое влечение, ощущение беспокойства, тревога, плач (крик), дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация нарушение чтения, первичная бессонница, уплощение эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря полового влечения, безразличие, бессонница средней степени тяжести, нарушение концентрации внимания, раннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение, мания, аноргазмия, расстройства панического типа ощущение отчаяния, необычный оргазм, гипомания, снижение ощущений при оргазме.

Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение мышления, расстройства психомоторных функций, судороги, нарушение координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение дизартрия, интенционный тремор, седация, угнетение сознания, большой эпилептический приступ, комплексные частичные приступы, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, синкопе, сенсорные расстройства, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискинезия, постуральное , потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, формикация (ощущение ползания муравьёв), апраксия, гиперцициоз аносмия (потеря обоняния), эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения (затуманивание зрения), диплопия, расстройства зрения, снижение остроты зрения, скотома, миопия, необычные ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезоотделения, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, нарушение зрения односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, изменение визуального восприятия глубины, мерцающая скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, нарушение подвижности глаз, отек коней.

Со стороны органов слуха: вертиго, звон в ушах, боли в ушах, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, ощущение дискомфорта в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, сердцебиение, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, одышка, обусловленная физической нагрузкой, параназальная синусовая гиперсекреция, дисфония.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, рвота, запор, боли в верхней части живота, диспепсия, боли в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезии слизистой полости рта, гастрит, абдоминальный дискомфорт, панкреатиз, мет. рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия в полости рта, гингивальное кровотечение, вздутие, дискомфорт в эпигастральной области, абдоминальная чувствительность, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, неприятный запах изо рта, глосодиния.

Со стороны кожи: алопеция, сыпь, зуд, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, необычный запах локализованная крапивница, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, спазмы мышц, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, костно-мышечная боль в груди, отек суставов, костно-мышечная неэластичность, боль в боку , мышечная усталость, чувство дискомфорта в конечностях

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, полакиурия, дизурия, камни в моче, недержание мочи, гематурия, боли при мочеиспускании, почечная колика, боли в почках, камни в мочевыводящих путях, почечноканальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, половая дисфункция.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, пирексия, астения, раздражительность, расстройства походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобное заболевание, медлительность, ощущение периферического холода, ощущение опьянения, ощущение тревоги, отек лица, кальцин.

Лабораторные характеристики: понижение массы тела, повышение массы тела, наличие кристаллов в моче, аномальный итог теста «тандем-хода», понижение количества лейкоцитов, понижение уровня бикарбоната в крови, повышение уровня печеночных ферментов.

Социальное поведение: неспособность к обучению.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Торрент Фармасьютікалс Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Индрад Плант, Вилл. Индрад, Талука Кади, Дист. Мехсана Гуджарат 382721, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины