ДОКСОРУБИЦИН АККОРД

Состав

действующее вещество: doxorubicin hydrochloride;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 2 мг гидрохлорида доксорубицина;

другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная 37 %, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: - прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения. Код ATX L01D B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Доксорубицин является цитостатическим антибиотиком ряда антрациклинов, изолированным из культур Streptomyces peuceticus var. caesius. Механизм действия доксорубицина связан с его способностью связываться с ДНК и ингибировать синтез нуклеиновых кислот. Исследования культуры клеток показали, что антибиотик проникает внутрь клетки, где непосредственно связывается с околоядерцевым хроматином. Наблюдается также быстрое подавление синтеза нуклеиновых кислот и митотической активности, а также появление хромосомных аберраций.

Фармакокинетика.

Распределение

Объем распределения доксорубицина явно ниже объема общей тканевой жидкости, в связи с чем сообщали о значительной вариабельности показателей у разных пациентов от 500 до 2900 л/м.2 Площадь поверхности тела. Согласно этому, после введения доксорубицин очень быстро распределяется в организме. Высокие концентрации были обнаружены у человека в печени, селезенке, почках, легких и сердце. Период полураспада после введения составляет 12 минут.

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 75%.

Доксорубицин быстро распределяется в асците и достигает там концентраций, превышающих уровень в плазме крови («третье пространство», повышенный уровень токсичности).

Уровень проходимости к ликвору кажется настолько малым, что его можно пренебречь, однако в случае метастазов в мозг и лейкозных поражениях головного мозга он растет.

Доксорубицин проникает в грудное молоко.

Биотрансформация (метаболизм)

Происходит в основном в печени. Важнейшим метаболитом является доксорубицинол, которому также свойственна цитотоксическая активность. Кроме того, были обнаружены другие неактивные метаболиты.

Вывод

Результаты фармакокинетических исследований с введением меченого доксорубицина свидетельствуют о быстром снижении концентрации лекарственного средства в плазме крови. Уровень неизмененного доксорубицина в плазме крови трехфазный со следующими периодами полураспада: 12 минут, 3 часа и 30 часов. Относительно длинный окончательный период полувыведения отражает интенсивное связывание с тканями. Доксорубицин в основном выводится с желчью. Выведение препарата с желчью в течение 7 дней составляет 40–50% введенной дозы. Очевидно, что остатки доксорубицина и его метаболитов в течение длительного времени остаются в тканях. Ограниченная функция печени или нарушение оттока желчи приводят к более медленному выведению препарата и, соответственно, вызывают его накопление в плазме крови и тканях. Почками выводится около 2–10% препарата.

Показания

Доксорубицин как монотерапия и в составе комбинированной терапии показан при систематическом лечении различных видов злокачественных новообразований:

• рак молочной железы;
• неоадъювантная и адъювантная терапия остеосаркомы;
• прогрессирующая саркома мягких тканей у взрослых;
• Саркома Юинга;
• мелкоклеточный рак легкого (ГКРЛ);
• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);
• неходжкинская лимфома высокой степени злокачественности;
• индукционная и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе;
• острый миелобластный лейкоз;
• прогрессирующий или рецидивирующий сосочковый/фолликулярный рак щитовидной железы;
• анапластический рак щитовидной железы;
• системное лечение локально прогрессирующего или метастазирующего рака мочевого пузыря;
• интравезикальная профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидивов;
• рецидивирующий рак яичников;

опухоль Вильмса (стадия II в случаях высокой степени злокачественности, все прогрессирующие стадии [III-IV]);

• прогрессирующая нейробластома.

Противопоказания

Гиперчувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, другим антрациклинам или антрацендионам.

Применение доксорубицина во время беременности и кормления грудью противопоказано (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Противопоказания для внутривенного применения

Доксорубицин противопоказан:

• пациентам, у которых наблюдается выраженная миелосупрессия (в т.ч. у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям);
• при наличии кардиологических патологий в анамнезе (нестабильная стенокардия, прогрессирующая сердечная недостаточность, тяжелые нарушения сердечного ритма и проведение импульса, острые воспалительные сердечные заболевания, инфаркт миокарда на протяжении последних 6 месяцев, кардиомиопатия);
• у пациентов с тяжелыми поражениями почек и печени;
• у пациентов, прошедших предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинов (например, эпирубицином, идарубицином или даунорубицином);
• при острых инфекционных заболеваниях.

Противопоказания для интравезикального применения:

• пролиферирующие опухоли, проникающие в мышечный слой стен мочевого пузыря;
• инфекции мочевыводящего тракта и воспаление мочевого пузыря;
• гематурия.

Особые меры безопасности

В связи с токсичностью вещества персонала рекомендуется принимать следующие меры безопасности:

• Персонал должен быть ознакомлен с техникой разведения и применения препарата.
• беременному медицинскому персоналу запрещается работать с препаратом.
• Использование защитной одежды (защитные очки, халат, одноразовые перчатки и маска) обязательно.
• Соответствующая рабочая поверхность (предпочтение ламинарному боксу или боксу для работы с цитостатическими препаратами) должна быть предназначена для растворения препарата и покрыта одноразовой гигроскопической подложкой на основе непроницаемой для жидкости пленки.
• Все предметы, используемые для применения препарата или мойки, включая перчатки, следует держать в контейнерах для отходов с повышенным уровнем риска, предусмотренных для сжигания при высоких температурах.
• При разливе или истечении вещества зараженные предметы необходимо вымочить в 1% растворе гипохлорита натрия, после чего промыть водой.
• При контакте вещества с кожей пораженный участок следует тщательно промыть водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. При этом тереть кожу щеткой не рекомендуется.
• При контакте вещества с глазами следует оттянуть веко и промывать глаз водой в течение 15 минут. После этого рекомендуется немедленно обратиться к врачу. Необходимо всегда мыть руки после снятия перчаток.

Необходимо соблюдать предписания по утилизации цитостатических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Доксорубицин входит в основу цитохромов P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также

P-гликопротеин (P-gp). Сообщалось о клинически значимых проявлениях взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, с верапамилом), что приводит к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Концентрация доксорубицина может снижаться стимуляторами CYP3A4 (например, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) и стимуляторами P-gp123.

Сочетание циклоспорина с доксорубицином может привести к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) как для доксорубицина, так и для доксорубицинола, вероятно, в связи с снижением клиренса исходной субстанции препарата и уменьшения метаболизма доксорубицинола. По данным исследований, сочетание циклоспорина с доксорубицином влечет за собой более стойкую и длительную гематологическую токсичность, чем при применении доксорубицина в качестве монотерапии. Также сообщали о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина.

Доксорубицин применяют в сочетании с противоопухолевой химиотерапией. Аддитивный токсический эффект чаще всего проявляется проявлениями со стороны костного мозга, других кроветворных органов и желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). Применение доксорубицина в комбинированной химиотерапии вместе с другими потенциально кардиотоксическими препаратами, а также одновременное применение с другими кардиоактивными препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) требует мониторинга функции сердца в течение всего периода лечения.

Одновременное применение с препаратами, влияющими на функцию печени, может изменить метаболизм, фармакокинетику и терапевтическую эффективность доксорубицина.

Доксорубицин ингибирует функцию костного мозга. Соответственно, в случае комбинированной химиотерапии, включающей вещества с подобным эффектом, следует ожидать аддитивное миелосупрессивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последующим повышением уровней разных показателей крови. Возможно, необходимо просмотреть дозировку при одновременном применении доксорубицина и циклоспорина.

Циметидин, с одной стороны, снижает плазматический клиренс доксорубицина, с другой стороны, при его применении повышается уровень показателя AUC доксорубицина.

Фенобарбитал снижает уровень доксорубицина в крови и, соответственно, может уменьшить эффективность препарата.

Доксорубицин увеличивает эффективность лучевой терапии. Даже когда применение препарата осуществляется через значительный период времени после завершения лучевой терапии, в соответствующих участках организма могут возникать серьезные симптомы.

Доксорубицин является сильным радиосенсибилизирующим веществом (радиосенсибилизатором) и вызванные доксорубицином анамнестические радиационные феномены могут быть опасными для жизни. Любое предварительное, одновременное или последующее применение лучевой терапии может привести к повышению кардиотоксичности и гепатотоксичности доксорубицина.

Если терапия доксорубицином применяется параллельно с лечением циклофосфамидами, наряду с усилением кардиотоксичности может возникать ухудшение симптомов геморрагического цистита.

Терапия доксорубицином может привести к повышению уровня мочевой кислоты в крови, поэтому может потребоваться пересмотр дозировки лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты в крови.

Абсорбция противоэпилептических средств (например, карбамазепин, фенитоин, вальпроат) после одновременного применения гидрохлорида доксорубицина снижается.

Доксорубицин может уменьшать пероральное всасывание дигоксина. Соответственно во время терапии доксорубицином следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови.

Применение живых вакцин или вакцин, содержащих ослабленные микроорганизмы, у пациентов с поражением иммунной системы вследствие проведения химиотерапии, в том числе терапии доксорубицином, может привести к возникновению тяжелых или потенциально летальных инфекций. Соответственно пациентам, проходящим терапию доксорубицином, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Применение убитых или инактивированных вакцин допускается, однако реакция на эти вакцины может быть снижена. Во время лечения доксорубицином пациентам следует также избегать контактов с лицами, недавно получившими живую вакцину против полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином. Поэтому при одновременном применении может наблюдаться выпадение осадка и утрата эффективности обоих веществ.

Применение трастузумаба в сочетании с антрациклинами, такими как доксорубицин, связано с высоким риском кардиотоксичности. Не рекомендуется применять трастузумаб и антрациклины одновременно, разве что при хорошо контролируемых клинических обследованиях с мониторингом функции сердца.

У пациентов, которые после окончания приема других кардиотоксических веществ (прежде всего веществ с длительным периодом полураспада, таких как трастузумаб) приступили к лечению антрациклинами, может также возникать высокий риск кардиотоксичности. Период полураспада трастузумаба, о котором сообщалось, составляет примерно 28-38 дней, и вещество может до 27 недель оставаться в крови. Поэтому врачам следует по возможности начинать терапию на основе антрациклинов не ранее чем через 27 недель после окончания приема трастузумаба. Если антрациклины применяли к этому, то необходимо осуществлять тщательный контроль функции сердца.

Следует избегать сочетания доксорубицина с амфотерицином В, поскольку это может привести к выраженной нефротоксичности.

При одновременном применении доксорубицина и ритонавира сообщали о повышенном уровне доксорубицина в сыворотке крови.

При одновременном применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки наблюдались как случаи повышения показателя AUC на 21-47%, так и отсутствия изменения показателя AUC. Клиническая значимость этих данных не известна.

Сообщалось о случаях некротического колита, иногда с тяжелыми последствиями в виде инфекций, при сочетании доксорубицина с цитарабином.

Если до начала применения доксорубицина применялся паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов в сыворотке крови. Определенные данные указывают на меньшее увеличение концентраций, если доксорубицин применяется перед паклитакселом.

Особенности применения

До начала применения доксорубицина пациенты должны восстановиться после острой токсичности (например, стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшей в результате предварительной терапии цитотоксическими средствами.

Во время терапии доксорубицином следует проводить тщательный контроль состояния пациента и лабораторных показателей. Перед и во время терапии необходимо контролировать функцию печени и почек (см. «Способ применения и дозы»). Следует также контролировать уровень мочевой кислоты в крови, при гиперурикемии необходимо начать соответствующую терапию.

Перед началом терапии следует принять необходимые меры для контроля возможных генерализованных инфекций. Доксорубицин следует применять исключительно путем внутрисосудистой инъекции, поскольку паравенозная инъекция может привести к локальному некрозу и тромбофлебиту.

У пациентов с избыточной массой тела (>130% идеальной массы тела) систематический клиренс доксорубицина уменьшается (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сердце

Риск миокардиальной токсичности может повыситься после одновременной или предварительной радиотерапии медиастинально-перикардиальной зоны или после лечения другими потенциально кардиотоксическими веществами, а также у пациентов с особым, обусловленным заболеванием, состоянием, таким как анемия, лейкемический перикардит и/или миокардит.

Перед началом лечения следует провести точное обследование функции сердца, а во время лечения обеспечить тщательный контроль с целью снижения риска кардиотоксичности, как и описано для других соединений антрациклинов. Заболевание сердца в анамнезе или предварительная терапия антрациклинами в высокой суммарной дозе или другими потенциально кардиотоксическими веществами является дополнительным фактором повышенного риска кардиотоксичности, вызванной доксорубицином. У детей и подростков наблюдается повышенный риск кардиотоксичности с отсроченными проявлениями. У женщин был обнаружен более высокий риск, чем у мужчин. Для контроля этого действия рекомендуется проведение дополнительных кардиологических обследований.

Кардиотоксичность может проявляться в двух разных формах:

Острая (ранняя) кардиотоксичность не зависит от дозировки и характеризуется неспецифическими изменениями на ЭКГ (депрессия сегмента ST, синусовая тахикардия, суправентрикулярные и вентрикулярные экстрасистолы). Также есть данные о тахиаритмиях, в том числе преждевременное сокращение желудочков и вентрикулярную тахикардию, брадикардию, а также об атриовентрикулярных блокадах и блокадах ножек пучка Гиса. Эти проявления обычно не обусловливают возникновение поздней кардиотоксичности, они редко имеют клиническое значение и вообще не считаются причиной для прекращения лечения доксорубицином.

Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность дозозависима и обычно возникает в конце курса лечения или в течение 2–3 месяцев после завершения терапии. Также сообщали о случаях еще более поздних проявлений в период от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения терапии. Она проявляется преимущественно в форме левосторонней сердечной недостаточности и признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности, таких как одышка, отек легких, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плеврит и ритм галопа. Также наблюдались подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Опасная для жизни застойная сердечная недостаточность является тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и представляет собой кумулятивную дозолимитирующую токсичность препарата.

Поскольку до сих пор не существует надежного метода прогнозирования возникновения острой сердечной недостаточности, то вызванная антрациклинами кардиомиопатия соотносится с постоянным снижением напряжения QRS, увеличением систолического интервала (длительность фазы превращения/длительность периода изгнания крови из левого желудочка) сверх нормальных пределов желудочка по сравнению с исходными значениями перед началом лечения. Перед началом лечения следует проводить электрокардиографию, эхокардиографию и многопроекционное радиоизотопное обследование сердца, а также определять длительность периода изгнания крови из левого желудочка. Ранняя клиническая диагностика повреждений миокарда, вызванных применением доксорубицина, считается важной составляющей лечения. В соответствующих случаях показано лечение наперстянкой, диуретиками, диета с ограниченным употреблением соли и постельный режим.

Вероятность развития застойной сердечной недостаточности оценивается в пределах примерно 1-2% при применении кумулятивной дозы 300 мг/м.2, медленно возрастает с увеличением общей кумулятивной дозы до 450-550 мг/м2. Дальше риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, поэтому не рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м.2.

Кроме того, факторами риска кардиотоксичности являются активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, предварительное или одновременное проведение лучевой терапии медиастинальной или перикардиальной зоны, предварительное лечение другими антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение препаратов, которые могут ингибировать сократительную функцию сердца. . В таких случаях общая суммарная доза взрослых не должна превышать 400 мг/м.2. У пациентов, получающих высокую кумулятивную дозу, а также у тех, у кого проявляются факторы риска, необходим тщательный контроль сердечной функции. Однако доксорубицин может вызывать кардиотоксичность при применении низких суммарных доз, а также тогда, когда не прогнозируются никакие факторы риска.

Вероятно, токсичность доксорубицина и других антрациклинов и антрацендионов аддитивна.

Костный мозг

Как и другие цитотоксические вещества, доксорубицин может приводить к угнетению функции костного мозга. Поэтому до начала лечения и в течение каждого курса лечения доксорубицином следует исследовать развернутую формулу крови, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) является основным проявлением гематологической токсичности и наиболее часто проявлением дозоограничивающей токсичности препарата. Лейкопения и нейтропения в целом достигают минимального уровня через 10-14 дней после введения препарата; нормализация количества лейкоцитов и нейтрофилов обычно наблюдается к 21 дню. Могут также наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии проявляются повышением температуры, развитием инфекций, сепсиса/септицемии, септического шока, геморрагиями, тканевой гипоксией или летальным исходом.

Возникновение вторичного лейкоза с предшествующей прелейкемической фазой или без нее наблюдалось у пациентов, лечившихся антрациклинами (в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще всего возникает при комплексном применении этих препаратов с ДНК токсическими антинеопластическими средствами, в комбинации с радиотерапией, в случаях осложнений предварительного лечения цитотоксическими средствами или в случаях значительного повышения дозы антрациклинов. Такой лейкоз имеет латентный период от 1 до 3 лет.

Желудочно-кишечный тракт

Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Уже в начале применения препарата может возникать мукозит/стоматит, которые в тяжелых случаях в течение нескольких суток могут прогрессировать до язв на слизистых. В большинстве своем эти проявления исчезают на 3-ю неделю лечения.

Функция печени

Основной путь выведения доксорубицина лежит через гепатобилиарную систему. До начала и в течение лечения доксорубицином следует определять уровень билирубина в сыворотке крови. Больным с повышенным уровнем билирубина свойствен более медленный клиренс доксорубицина, связанный с увеличением общей токсичности. Для лечения таких больных рекомендуется снизить дозу препарата. В случаях тяжелого поражения функции печени назначать доксорубицин нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

Кожные реакции в месте введения

Флебосклероз может возникнуть в случаях инъекции в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену. Четкое соблюдение рекомендаций по технике введения препарата поможет минимизировать риск флебита/тромбофлебита в месте инъекции (см. «Способ применения и дозы»).

Экстравазация доксорубицина во время внутривенной инъекции может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырчатых высыпаний, тяжелое воспаление рыхлой клетчатки), некроз и тромбофлебит.

Если в зоне введения иглы возникает ощущение жжения, это свидетельствует о паравенозном введении. Если во время введения доксорубицина появляются проявления экстравазации, инъекцию следует немедленно прекратить. Иглу необходимо сначала оставить, а затем, после короткого всасывания, удалить. Рекомендуется не позднее чем через 6 часов после экстравазации осуществить внутривенное вливание дексразоксана (по вопросам дозирования и дальнейшей информации ознакомьтесь с информацией о лекарственном средстве дексразоксана). В случаях, когда дексразоксан противопоказан, рекомендуется локально нанести диметилсульфоксид 99% на площадь поверхности кожи, в два раза больше пораженного участка (4 капли на 10 см2 поверхности кожи), и повторять 3 раза в сутки в течение по крайней мере 14 дней. В соответствующих случаях следует удалить отмершие ткани. С целью достижения противоположного эффекта необходимо последовательно обеспечить охлаждение пораженной зоны, например для уменьшения боли путем применения диметилсульфоксида (вазоконстрикция против вазодилатации). Остальные мероприятия рассматриваются в литературе как спорные и неоднозначные.

Другое

Доксорубицин может усугублять токсичность других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления проявлений цистита, индуцированного циклофосфамидом, а также усиления гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. Также отмечается токсическое влияние лучевой терапии на миокард, слизистую, кожу и печень.

Сообщалось также о токсических реакциях (со стороны миокарда, слизистых, кожи и печени) на лучевую терапию.

Как и в других цитотоксических средствах, при применении доксорубицина иногда могут возникать тромбофлебиты и тромбоэмболии (в том числе летальные), включая эмболии легочных сосудов. В связи с катаболизмом пурина, обычно сопровождающего быстрый лизис злокачественных клеток (синдром лизиса опухоли), лечение доксорубицином может вызвать гиперурикемию. После начального лечения необходимо провести контроль показателей мочевой кислоты в крови, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика с применением аллопуринола для предотвращения гиперурикемии может минимизировать риск возможных осложнений в виде синдрома лизиса опухоли.

Дополнительные меры предосторожности и меры предосторожности при других видах введения

Интравезикальное введение

Интравезикальное введение доксорубицина может вызвать симптомы химического цистита (в том числе дизурию, полиурию, никтурию, болезненное мочеиспускание, гематурию, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам при катетеризации, таким как обструкция уретры в связи с опухолями мочевого пузыря.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивная функция

У женщин доксорубицин во время лечения может вызвать аменорею и бесплодие. Обычно после окончания терапии возобновляются овуляция и менструация, однако сообщали также о случаях преждевременной менопаузы.

В ходе исследований на животных наблюдалось токсическое действие доксорубицина на репродуктивные органы самцов (атрофия яичек, диффузная дегенерация семявыводных протоков и гипоспермия).

Доксорубицин обладает мутагенными свойствами и может привести к повреждению хромосом в сперматозоидах. Олигоспермия или азооспермия могут быть необратимы. В некоторых случаях была зафиксирована нормализация показателей спермограммы, иногда через несколько лет после окончания терапии. Мужчины, получающие лечение доксорубицином, должны использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность и период кормления грудью

Доксорубицин у крыс оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Применение доксорубицина во время беременности и лактации противопоказано.

Как женщины, так и мужчины, принимающие доксорубицин, должны позаботиться об эффективных средствах контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Если после окончания терапии пациент/пациентка хочет завести ребенка, рекомендуется в обязательном порядке получить медико-генетическую консультацию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность к активному участию в дорожном движении или управлению механизмами может быть нарушена.

Способ применения и дозы

Доксорубицин должны назначать только врачи, имеющие опыт лечения цитостатическими препаратами. Дозировку обычно вычисляют на основе площади поверхности тела.

Общая доза доксорубицина в пределах одного цикла зависит от показаний и от того, применяется он как монотерапия или комбинированная терапия.

Пероральное, подкожное, внутримышечное и интратекальное введение доксорубицина противопоказано!

Доксорубицин в инъекционном флаконе не является инфузионным флаконом; для извлечения его содержимого следует использовать стерильную иглу и шприц. Особенности применения лекарственного средства см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Обратите внимание, что дозировка S-липосомального доксорубицина отличается от дозировки обычного доксорубицина. Запрещается взаимно заменять соответствующие указания по дозировке.

Внутривенный ввод

Обычно доксорубицин применяют внутривенно. Раствор вводят в трубку системы внутривенного вливания со свободным потоком (0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы). Введение должно длиться от 3 до 20 минут, что позволит минимизировать риск возникновения тромбоза или перивенозной экстравазации. Не рекомендуется вводить лекарственное средство путем непосредственного укола из-за риска экстравазации, поскольку оно существует даже тогда, когда при всасывании имеется достаточный обратный поток крови.

Стандартная дозировка при начальной терапии

При монотерапии рекомендованная начальная стандартная доза у взрослых составляет 60–75 мг/м2 поверхности тела на каждый цикл Общая начальная доза цикла может быть применена в виде разовой дозировки, разделена на три дня подряд или может быть применена в 1-й и 8-й дни. При нормальном восстановлении организма после токсического действия (в частности, депрессии костного мозга и стоматита) лечебные курсы можно повторять каждые 3–4 недели. Еженедельное применение в пределах 10–20 мг/м2 поверхности тела также оказалось эффективным.

При комбинированной терапии с применением других цитотоксических препаратов с перекрывающим токсическим потенциалом рекомендуемая доза составляет 30–60 мг/м2 поверхности тела на каждый цикл

На основании многолетнего клинического опыта рекомендуются следующиеснижение дозировки:

а) на основании анализа крови:

лейкоциты тромбоциты доксорубицин

свыше 5000 свыше 150 000 100 %

4000–5000 100 000–150 000 75 %

3000–4000 75 000–100 000 50 %

2000–3000 50 000–75 000 25 %

менее 2000 менее 50 000 0 %

1. b) на основании функции печени и почек:

У пациентов с повышенными уровнями в сыворотке крови

- билирубин 1,2–3 мг/дл ½ начальной дозы

- билирубин > 3–5 мг/дл ¼ начальной дозы

При тяжелых нарушениях функции печени (более 5 мг/дл) применять доксорубицин не рекомендуется (см. «Противопоказания»).

При почечной недостаточности с показателем скорости клубочковой фильтрации меньше

10 мл/мин следует применять 75% вычисленной дозы.

Во время лечения поверхностного рака мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов опухолей после трансуретральной резекции может быть назначено интравезикальное введение доксорубицина. Рекомендуется осуществлять инстилляцию 30–50 мг в 25–50 мл соляного раствора. При локальной токсичности (химический цистит) дозу следует вводить в 50–100 мл соляного раствора. Инстилляции можно повторять с недельными или лунными интервалами.

Для предотвращения нежелательного разведения препарата мочой пациенту следует в течение 12 часов перед инстилляцией не использовать жидкость; благодаря этому можно уменьшить выработку мочи до 50 мл в час. При действии лекарственного средства in situ необходимо переворачивать пациента на 90°. В общей сложности, показанное время действия составляет 1 час. После этого пациенту следует опорожниться. Интравезикальное введение не назначается при пролиферирующих опухолях, проникающих в мышечный слой стенок мочевого пузыря.

Особые группы пациентов

Пациентам, которые перед этим прошли интенсивный курс лечения, детям, пациентам пожилого возраста, пациентам с избыточной массой тела или с опухолевой инфильтрацией костного мозга необходимо применять сниженные начальные дозы или же соблюдать более длительный интервал между циклами лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется применять доксорубицин (см. «Противопоказания»).

Способ применения

Показан для внутривенного и интравезикального применения.

Дети. Может потребоваться снижение дозировки. У детей более высокий риск возникновения отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. У детей максимальная суммарная общая доза составляет 400 мг/м2.

Передозировка

Очень высокие однократные дозы лекарственного средства вызывают острое поражение сердечной мышцы, в том числе стенокардию, коронарную недостаточность и инфаркт миокарда в течение 24 часов, тяжелое угнетение деятельности костного мозга (в том числе лейкопения и тромбоцитопения). прежде всего мукозит). При возникновении слабости сердечной мышцы необходимо прекратить лечение доксорубицином. При тяжелом угнетении деятельности костного мозга может потребоваться принятие общих мер противодействия, таких как переливание крови, антибиотикотерапия и перевод пациента в асептическое помещение. Доксорубицин не подлежит диализу. Специфический антидот для доксорубицина неизвестен.

Хроническая передозировка суммарной дозой более 550 мг/м2 повышает риск кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, которую необходимо лечить традиционными методами. Отсроченная сердечная недостаточность может возникнуть в течение 6 месяцев после передозировки.

Побочные реакции

Ниже приведена классификация побочных эффектов, возникающих в связи с применением доксорубицина, по классам пораженных органов (MedDRA) и частоте. При оценке побочных действий были использованы следующие критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Инфекции и инвазии:

очень часто: инфекция;

часто: сепсис/септицемия;

редко: септический шок.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и неспецифические образования (включая кисты и полипы):

редко: острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз.

Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы:

очень часто: миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тканевая гипоксия или смерть, фебрильная нейтропения;

нечасто: вторичные лейкозы.

Со стороны иммунной системы:

редко: ангионевротический отек век и языка с респираторными нарушениями;

очень редко: анафилаксия;

частота неизвестна: анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания:

очень часто: анорексия;

нечасто: обезвоживание;

очень редко: гиперурикемия;

частота неизвестна: синдром лизиса опухоли (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения:

часто: конъюнктивит;

частота неизвестна: кератит, повышенная слезоточивость.

Со стороны сердца:

часто: кардиотоксичность, которая может проявляться в форме кардиомиопатии, синусной тахикардии, тахиаритмии, брадикардии, застойной сердечной недостаточности;

очень редко: атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса.

Со стороны сосудов:

очень часто: тромбофлебит;

часто: флебит, геморрагия;

редко: тромбоэмболия;

очень редко: шок;

частота неизвестна: приливы крови.

Со стороны дыхательных путей, грудной клетки и средостения:

редко: респираторные нарушения, отек слизистой носа, учащенное дыхание и одышка, лучевой пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота/рвота, мукозит, стоматит, диарея;

часто: эзофагит, боль в животе или чувство жжения;

нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, эрозивный гастрит, некротический колит, иногда с тяжелыми последствиями в форме инфекций при сочетании доксорубицина с цитарабином;

очень редко: эрозии, изменение цвета слизистой рта.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень часто: локальная токсичность, онихолизис, экзантема, эритема, фотосенсибилизация, эритродизестезия ладоней и подошв, алопеция;

часто: зуд, гиперчувствительность кожи к облучению, гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница;

очень редко: акральная эритема.

Со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костей:

очень редко: общая мышечная слабость;

частота неизвестна: боли в суставах.

Со стороны почек и мочеполовой системы:

часто: после интравезикального введения: цистит с дизурией, поллакурией, гематурией, полиурией, никтурией, странгурией; некроз и спазмы мочевого пузыря;

частота неизвестна: красный оттенок мочи через 1–2 дня после приема, острое нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

очень редко: аменорея, олигоспермия, азооспермия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения:

очень часто: повышенная температура, астения, озноб;

часто: реакции в месте введения;

очень редко: общее плохое самочувствие/слабость;

неизвестно: флебосклероз (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование:

очень часто: бессимптомное уменьшение продолжительности периода изгнания крови из левого желудочка, изменения ЭКГ, изменения уровней трансаминаз, увеличение массы тела.

а У пациенток с раком молочных желез на ранней стадии, получавших адъювантную терапию доксорубицином (исследование В-15 Национальной программы США по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки).

Описанные выше побочные эффекты терапии доксорубицином обычно обратны.

Сообщение о нежелательных реакциях на лекарственное средство

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о нежелательных реакциях. Это позволяет вести постоянный мониторинг баланса пользы и риска соответствующего медицинского средства.

Срок годности

Срок годности закрытого флакона – 18 месяцев.

Предлагаемый срок годности (после первого вскрытия упаковки/контейнера).

Подготовленные растворы для инфузий:

Химическая и физическая стабильность после открытия флакона была продемонстрирована в течение периода:

до 28 дней – при температуре от 2° до 8°C в 0,9% растворе хлорида натрия; до 7 дней - при температуре 25 °C в 5% инъекции (растворе) глюкозы

при приготовлении в стеклянных контейнерах, в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно. Если он сразу не используется, ответственность за время хранения и условия использования возлагается на пользователя, обычно этот период не может длиться дольше 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, за исключением разведения в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Предлагаемый срок годности (после восстановления/растворения или разведения).

Открытые флаконы: продукт следует использовать немедленно после открытия флакона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Доксорубицин не следует смешивать с другими веществами. Избегайте контакта со щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

В связи с химической несовместимостью не следует смешивать доксорубицин с гепарином.

Доксорубицин не следует смешивать с фторурацилом (например, в одном флаконе для вливания или Y-образной части системы вливания), поскольку эти лекарственные средства несовместимы, ведь в случае их сочетания может образовываться осадок. Если необходима одновременная терапия доксорубицином и фторурацилом, рекомендуется промывать систему внутривенного вливания между приемом обоих лекарственных средств.

Упаковка

По 5 мл или 10 мл, или 25 мл, или 50 мл, или 100 мл концентрата для раствора для инфузий в стеклянном флаконе (тип I). Флакон укупорен пробкой из хлорбутилового каучука и обжат алюминиевым колпачком.

По 1 флакону в коробке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аккорд Хелскеа Лимитед/Accord Healthcare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Пиннер Роуд, Хэрроу, НА1 4HF, Великобритания/Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Великобритания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины