РОКСАМПЕКС

Состав

Действующие вещества: розувастатин (в виде кальция розувастатина), амлодипин (в виде бесилата амлодипина) и периндоприл (в виде периндоприла терт-бутиламина);

1 таблетка содержит:

20 мг розувастатина в виде кальция розувастатина, 10 мг амлодипина в виде бесилата амлодипина и 8 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламина или

20 мг розувастатина в виде кальция розувастатина, 5 мг амлодипина в виде бесилата амлодипина и 8 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламина; или

20 мг розувастатина в виде кальция розувастатина, 5 мг амлодипина в виде бесилата амлодипина и 4 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламина; или

10 мг розувастатина в виде кальция розувастатина, 10 мг амлодипина в виде бесилата амлодипина и 8 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламина; или

10 мг розувастатина в виде кальция розувастатина, 5 мг амлодипина в виде бесилата амлодипина и 8 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламина; или

10 мг розувастатина в виде кальция розувастатина, 5 мг амлодипина в виде бесилата амлодипина и 4 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламина;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая (тип 112 и тип 200, низкой влажности), кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Пленочная оболочка: спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е 172)1, 2, железа оксид черный (Е 172) 1, 2, 3, железа оксид желтый (Е 172) 1.

1Не содержится в таблетках по 20 мг/10 мг/8 мг.

2Не содержится в таблетках по 20 мг/5 мг/8 мг и 10 мг/10 мг/8 мг.

3Не содержится в таблетках по 20 мг/5 мг/4 мг.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

20 мг/10 мг/8 мг

Белые круглые слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с выгравированной пометкой PAR6 на одной стороне таблетки.

20 мг/5 мг/8 мг

Светло-желтые круглые слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с выгравированной пометкой PAR5 на одной стороне таблетки.

20 мг/5 мг/4 мг

Светло-оранжево-розовые круглые слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с выгравированной пометкой PAR4 на одной стороне таблетки.

10 мг/10 мг/8 мг

Желтовато-коричневые круглые слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с выгравированной пометкой PAR3 на одной стороне таблетки.

10 мг/5 мг/8 мг

Бледно розовато-коричневые круглые слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с выгравированной пометкой PAR2 на одной стороне таблетки.

10 мг/5 мг/4 мг

Серовато-розовые круглые слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с выгравированной пометкой PAR1 на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Липидокоррегирующие комбинированные средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие композиции. Розувастатин, амлодипин и периндоприл. Код ATX C10B X14.

Фармакологические свойства

Роксампекс является комбинацией терт-бутиламиновой соли периндоприла – ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), амлодипина – блокатора кальция и розувастатина – селективного и конкурирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Фармакологические свойства обуславливаются свойствами каждого из компонентов, применяемых отдельно.

Механизм действия

Связан с розувастатином

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для понижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПОНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Связан с периндоприлом

Периндоприл является ингибитором АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II – вазоконстриктивное вещество, а также приводит к распаду вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептида.

Ингибирование периндоприлом АПФ приводит к:

- понижение секреции альдостерона;

- повышение активности ренина в плазме крови, поскольку альдостерон больше не влечет отрицательной обратной реакции;

- снижение общей периферической резистентности с преимущественным действием на сосудистое русло в мышцах и почках без сопутствующей солевой и водной задержки или рефлекторной тахикардии при хроническом лечении.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие также у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина.

Периндоприл действует через активный метаболит периндоприлата. Остальные метаболиты неактивны.

Периндоприл облегчает работу сердца:

– вазодилататорным действием на вены, вероятно, за счет изменений метаболизма простагландинов: уменьшение преднагрузки;

- снижая общее периферическое сосудистое сопротивление: снижение постнагрузки.

Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали:

- снижение давления наполнения левого и правого желудочков;

- понижение общего периферического сосудистого сопротивления;

- рост сердечного выброса и улучшение сердечного индекса;

– увеличение регионарного кровообращения в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Связан с амлодипином

Амлодипин – ингибитор потока ионов кальция, принадлежащий к дигидропиридиновой группе (блокатор медленных кальциевых каналов, или блокатор ионов кальция), блокирует поступление ионов кальция через мембраны в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен непосредственным влиянием на гладкие мышцы сосудов.

Фармакодинамика

Периндоприл

Периндоприл эффективно снижает АД при артериальной гипертензии любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического АД наблюдается у пациента как в положении лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после приема однократной дозы и сохраняется больше суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательной блокировки ингибитора АПФ (примерно 80%) через 24 ч после применения.

У пациентов, реагировавших на лечение, нормализация АД происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение терапии не оказывает обратного влияния на гипертонию.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность больших артерий, корректирует гистоморфометрические изменения резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. При добавлении при необходимости тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, что возможно при применении диуретика в качестве монотерапии.

Данные клинических исследований при двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных (рандомно разделенных) контролируемых исследованиях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affa).

ONTARGET — исследование с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом ІІ типа, сопровождающееся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D — исследование с участием пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и диабетической нефропатией.

Исследования не выявили значимого благоприятного влияния на состояние пациентов с заболеваниями почек и/или сердечно-сосудистой системы и на летальность от них, в то время как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование алискирена при диабете II типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистого заболевания и заболевания почек) — исследование преимуществ лечения при добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом II типа и/или хроне сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи инсульта, а также сообщения о нежелательных явлениях и серьезных осложнениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия или нарушения функции почек) были наиболее частыми в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо.

Амлодипин

Механизм антигипертензивного действия препарата обусловлен расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии не установлен, но известно, что амлодипин уменьшает ишемию миокарда двумя путями:

- расширяет периферические артериолы и снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузки), для преодоления которого используется работа сердца. Поскольку частота сердечных сокращений не меняется, уменьшение нагрузки на сердце способствует снижению расхода энергии и потребности в кислороде;

- вероятно, расширяет основные коронарные и коронарные артериолы как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия). У пациентов с артериальной гипертензией дозировка 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД (как в положении стоя, так и лежа) в течение всего 24-часового интервала. Из-за медленного начала действия острая артериальная гипотензия не характерна при приеме амлодипина.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки повышает общую продолжительность теста нагрузки, продлевает время до наступления приступа стенокардии и время до депрессии сегмента ST на 1 мм, а также уменьшает частоту приступов стенокардии и прием таблеток нитроглицерина (глицеринтринитрат).

Амлодипин не ассоциируется с побочными эффектами со стороны метаболизма или изменениями показателей липидов плазмы крови, поэтому его можно назначать пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС)

Эффективность амлодипина в профилактике клинических явлений у пациентов с ИБС была оценена в независимом многоцентровом рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием 1997 пациентов, «Сравнение амлодипина с эналаприлом», направленное на снижение частоты. 663 из этих пациентов получали амлодипин в дозе 5-10 мг, 673 пациента - эналаприл в дозе 10-20 мг и 655 пациентов - плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, бета-блокаторами, диуретиками и ацетилсалициловой кислотой. Результаты эффективности показывают, что лечение амлодипином связано с меньшим количеством госпитализаций при стенокардии и реваскуляризационных процедур у пациентов с ИБС.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Гемодинамические исследования и основанные на нагруженных контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II–IV по NYHA показали, что амлодипин не привел к клиническому ухудшению, что определялось по переносимости упражнений, по фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматике.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III–IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или объединенного риска смертности и объединенного риска смертности у пациентов с сердечной недостаточностью.

В проспективном длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III и IV по NYHA) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АП наперстянки и диуретиков в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и на смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В этой же популяции амлодипин ассоциировался с увеличением числа отеков легких.

Клиническое исследование для профилактики инфаркта миокарда (ALLHAT)

Было проведено рандомизированное двойное слепое клиническое исследование заболеваемости и смертности «Клиническое испытание для профилактики инфаркта миокарда с артериальным давлением и снижением липидов» (ALLHAT) для сравнения более новых методов лечения: амлодипина 2,5–10 мг/сут. -40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии по сравнению с лечением тиазидовым диуретиком хлороталидоном 12,5-25 мг/сут при легкой и умеренной гипертензии.

В общей сложности 33 357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 55 лет рандомизировали и наблюдали в среднем в течение 4,9 года. Пациенты имели по крайней мере один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до включения в исследование) или подтверждены другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (в общей сложности 51,5%), сахарный диабет II типа (36,1%), холестерин – липопротеины высокой плотности (ЛПВП)

Первоначальная конечная точка состояла из смертельной ишемической болезни сердца или нелетального инфаркта миокарда. Первичная конечная точка достоверно не отличалась при терапиях на основе амлодипина и хлороталидона: относительный риск (ВР) 0,98, 95% ДИ (0,90-1,07), р = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (часть составного комбинированного сердечно-сосудистого показателя) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлороталидона (10,2% против 7,7%, ВР 1,38, 95% ДИ (1,25– 1,52),

Розувастатин

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина (ЗХС) и триглицеридов и увеличивает концентрации ХС ЛПВП. Он также значительно снижает концентрацию аполипопротеина B, холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС ЛПНПП), ХС ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-И. Розувастатин также уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, ЗХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, а также аполипопротеина В/аполипопротеина А-И.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала лечения, а 90% максимального эффекта лечения достигается через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и поддерживается в течение лечения.

Розувастатин эффективен для взрослых с гиперхолестеролемией, гипертриглицеридемией или без, независимо от расы, пола или возраста и для отдельных групп пациентов, например с сахарным диабетом или семейной гиперхолестеролемией.

Объединенные данные III фазы показали эффективность розувастатина при лечении большинства пациентов с гиперхолестеролемией типа ІІа и IIb (средний исходный уровень ХС ЛПНП более 4,8 ммоль/л) согласно целевым показателям, признанным Европейским обществом по атеросклерозу (EAS; 1998): свыше 80% пациентов, получавших дозу 10 мг, достигли целевых уровней ХС ЛПНП (

В большом исследовании с участием 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией розувастатин назначали в дозах от 20 до 80 мг при интенсивном титровании. Все дозы оказывали положительное влияние на параметры липидов и лечение. После титрования ежедневной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС ЛПНП был снижен на 53%. 33% пациентов достигли целевых показателей EAS для уровней ХС ЛПНП (

В открытом исследовании с участием 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеролемией оценивали влияние розувастатина в дозе 20–40 мг при интенсивном титровании. В общей группе среднее снижение ХС ЛПНП достигало 22%.

В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов розувастатин оказывал аддитивное влияние на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышении уровней ХС ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. «Особенности применения»).

В многоцентровом двойном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском развития сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) (определенным как риск по фремингемской шкале)

В исследовании JUPITER оценивали влияние розувастатина на возникновение больших атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений у 17802 мужчин (50 лет) и женщин (60 лет).

Участники исследования были рандомизированы на прием плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг/сут (n=8901) в течение 2 лет в среднем.

Концентрация ХС ЛПНП снизилась на 45% (p

В дальнейшем анализе подгруппы пациентов с высоким риском по фремингемской шкале > 20% (1558 участников) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо было выявлено значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт или инфаркт миокарда (2). Абсолютное снижение частоты осложнений составило 8,8 на 1000 пациенто-лет. В этой группе с высоким риском (p=0,193) показатель общей смертности не изменился. В следующем анализе подгруппы пациентов (n = 9302) с высоким риском по шкале SCORE ≥ 5% (с экстраполяцией для включения лиц старше 65 лет) отмечалось значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт и инфаркт миокарда (p = 0,0003), при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение уровня осложнений составило 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая летальность не изменилась в этой группе с высоким риском (p = 0,076).

В исследовании JUPITER количество лиц, прекративших прием исследуемого препарата из-за побочных реакций, составило 6,6% в группе розувастатина и 6,2% в группе плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения, были: миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% в группе плацебо), боль в животе (0,03% в группе розувастатина, 0,02% в группе плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% в группе плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями, отмечавшимися чаще или так же, как и при применении плацебо, были: инфекция мочевыводящих путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% в группе плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% в группе плацебо), боли в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% в группе плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% в группе плацебо).

Фармакокинетика

Розувастатин

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность – около 20%.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, являющейся первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Биотрансформация

Розувастатин проходит ограниченный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе Р450, не имеющему клинического значения. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, 2С19, 3А4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более 90% ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровообращении.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остальные выводятся с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы составляет около 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозировке. Геометрический средний плазменный клиренс составляет около 50 литров в час (коэффициент вариации 21,7%). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, увлечение печенью розувастатина привлекает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер важен для вывода розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Нет изменения фармакокинетических параметров после многократного ежедневного применения.

Возраст и пол

На фармакокинетику розувастатина у взрослых значительно не влияли возраст и пол пациента. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией подобна или ниже, чем таковая у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети» ниже).

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза AUC и Сmax розувастатина у пациентов - представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с соответствующими показателями у пациентов европеоидной расы; у индийцев наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и Сmax. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никаких клинически значимых различий в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

Во время исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина — в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, были примерно на 50% больше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В ходе исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печени не было выявлено ни одного доказательства повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Чайлда – Пью. Однако повышенная, по меньшей мере, в 2 раза системная экспозиция наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда – Пью.

Генетические полиморфизмы

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, включает транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическими полиморфизмами SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связаны с высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Эти отдельные генотипы не установлены в клинической практике, но для пациентов с такими типами полиморфизмов рекомендуется более низкая ежедневная доза розувастатина.

Периндоприл

Абсорбция

После перорального применения абсорбция периндоприла происходит быстро, а концентрация пиков достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы составляет 1 час.

Распределение

Объем распределения свободного периндоприла составляет около 0,2 л/кг. Связывание белков периндоприла с белками плазмы крови составляет 20%, особенно с АПФ, но зависит от концентрации.

Метаболизм

Периндоприл является пролекарством. 27% от общего количества всосавшегося периндоприла превращается в активный метаболит периндоприлат. Кроме того, образуется еще пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается в течение 3-4 часов.

Поскольку наличие пищи в желудке приводит к снижению превращения периндоприла в периндоприлат и, следовательно, к уменьшению биодоступности периндоприл следует применять перорально утром перед приемом пищи.

Вывод

Периндоприлат выводится с мочой, а период полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 часов, обусловливая стабильное состояние в течение 4 дней.

Линейность/нелинейность

Была продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста и пациентов с сердечной или почечной недостаточностью снижается выведение периндоприлата.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек рекомендуется изменять дозу в зависимости от степени нарушения (клиренса креатинина).

Периндоприлат выводится из кровообращения путем диализа, его клиренс составляет 70 мл/мин.

Нарушение функции печени

При циррозе печени меняется кинетика периндоприла, при этом печеночный клиренс начальной молекулы уменьшается наполовину, однако количество образовавшегося периндоприлата не меняется, поэтому коррекция дозы лекарственного средства не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Амлодипин

Абсорбция

После перорального приема терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется, максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%.

Биодоступность амлодипина не зависит от еды.

Распределение

Объем распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что примерно 97,5% амлодипина, циркулирующего в общем кровообращении, связывается с белками плазмы.

Биотрансформация

Амлодипин активно метаболизируется печенью к неактивным метаболитам, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Высвобождение

Период полувыведения из плазмы крови в конечной фазе составляет 35–50 часов, что соответствует таковому при приеме препарата 1 раз в сутки.

Нарушение функции печени

Собрано крайне мало клинических данных по приему амлодипина пациентами с нарушениями функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается сниженный клиренс амлодипина, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению показателя AUC примерно на 40–60%.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения пиковых концентраций амлодипина в плазме одинаково у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Клиренс амлодипина у пожилых людей имеет тенденцию к уменьшению, вследствие чего возрастает значение AUC и период полувыведения. Увеличение показателя AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были на уровне ожидаемых для пациентов этой возрастной группы.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая связь

Одновременное применение периндоприла с розувастатином привело к снижению пиковых концентраций периндоприла и его активного метаболита периндоприлата приблизительно на 10%, что не влияет на эффективность или безопасность комбинированного применения периндоприла и розувастатина.

Одновременное применение розувастатина с амлодипином привело к незначительному увеличению пиковых концентраций на 16%, что не повлияло на эффективность или безопасность применения розувастатина и амлодипина в комбинации.

Показания

Роксампекс показан взрослым пациентам, состояние которых адекватно контролируется одновременным применением монопрепаратов розувастатина, амлодипина и периндоприла или розувастатина в качестве монопрепарата и периндоприла и амлодипина как двухкомпонентного препарата в дозах, соответствующих таковым в фиксированной комбинации, для лечения гипертензии.

- первичная гиперхолестеролемия (тип IIа, в том числе гетерозиготная семейная гиперхолестеролемия) или смешанная дислипидемия (тип IIb) – как дополнение к диете, когда реакция на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточны;

- гомозиготная семейная гиперхолестеролемия – как дополнение к диете и другим методам снижения липидов (например афереза ЛПНП) или если такие методы лечения не подходят.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующим веществам, другим ингибиторам АПФ, производным дигидропиридина или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

- нарушение функции печени тяжелой степени. Заболевание печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, устойчивое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина

- миопатия.

- сопутствующий прием циклоспорина.

- беременность и период кормления грудью. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не использующим соответствующие средства контрацепции.

- наличие в анамнезе ангионевротического отека (отек Квинке), связанного с предварительным лечением ингибиторами АПФ.

- наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

- одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентам, больным сахарным диабетом или пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

- Сопутствующее применение с сакубитрилом/валсартаном. Терапию следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

- тяжелая артериальная гипотензия.

- шок (в том числе кардиогенный).

- обструкция выходного тракта левого желудочка (например выраженный стеноз аорты).

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Связанные с розувастатином

Влияние на розувастатин препаратов, принимаемых одновременно

Транспортные ингибиторы белка

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающий печеночный транспорт и эффлюксного переносчика BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии.

Циклоспорин

При сопутствующем применении розувастатина с циклоспорином показатели AUC розувастатина в среднем в 7 раз превышают таковые у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной коррекции дозы розувастатина ввиду роста его экспозиции (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и таблицу 1).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая результаты специальных исследований, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии. отдельно. Дозы 30 и 40 мг противопоказаны при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Начинать терапию следует с дозы 5 мг розувастатина.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг езетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Однако развитие побочных реакций из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и езетимибом нельзя исключать (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременное введение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC(0-t) розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1)

Если необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, повышающими его экспозицию, дозы розувастатина следует корректировать. При ожидаемом росте влияния (AUC) приблизительно в 2 раза прием розувастатина следует начать с дозы 5 мг/сут. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы его ожидаемая концентрация не превышала таковую при применении розувастатина в суточной дозе 40 мг при отсутствии взаимодействия с другими лекарственными средствами. Например, доза 20 мг розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение экспозиции в 1,9 раза) или доза 10 мг розувастатина вместе с комбинацией атазанавира/ритонавира (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования сопутствующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Циклоспорин 75 мг 2 раза в день до 200 мг 2 раза в день, в течение 6 месяцев	10 мг, 1 раз в сутки, 10 дней	7,1 раза ↑
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	3,8 раза ↑
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 суток	10 мг, однократная доза	3,1 раза ↑
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки	10 мг, однократная доза	2,7 раза ↑
Омбитасвир 25 мг/ паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг 1 раз в сутки/ дазабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	2,6 раза ↑
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	2,3 раза ↑
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	5 мг, однократная доза	2,2 раза ↑
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней	20 мг 1 раз в сутки, 7 дней	2,1 раза ↑
Клопидогрель 300 мг погрузочная доза, далее 75 мг через 24 часа	20 мг, разовая доза	2 раза ↑
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день, 7 дней	80 мг, однократная доза	1,9 раза ↑
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	1,6 раза ↑
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки, 7 дней	1,5 раза ↑
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	1,4 раза ↑
Дронедарон 400 мг 2 раза в день	Неизвестно	1,4 раза ↑
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	1,4 раза ↑ **
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	1,2 раза ↑ **
Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↔
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней	40 мг, 7 дней	↔
Силимарин 140 мг 3 раза в день, 5 дней	10 мг, однократная доза	↔
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней	10 мг, 7 дней	↔
Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней	20 мг, однократная доза	↔
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↔
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней	80 мг, однократная доза	↔
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	20 % ↓
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	47 % ↓
Симеприверь 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг, разовая доза	2,8 раза ↑

*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой разницу % в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение отмечено значком ↑, отсутствие изменений значком ↔, уменьшение – ↓.

**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Воздействие розувастатина на лекарственные средства, принимаемые одновременно

Блокаторы витамина K

В начале терапии или во время титрования дозы розувастатина у пациентов, принимающих одновременно блокаторы витамина К (например, варфарин или другой антикоагулянт кумарина), может возрасти международное нормализованное отношение (МНО). После отмены розувастатина или уменьшения его дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО.

Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе пероральных доз контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась женщинам в клинических исследованиях и она хорошо воспринималась.

Дигоксин

Учитывая данные специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидова кислота

Риск миопатии, в частности рабдомиолиза, повышается при сопутствующем системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический или оба) не изучен. Сообщалось о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) , что влияет на РААС (см. разделы "Фармакодинамика", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметил ) . Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Алискирен: у пациентов с сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как высокопроточные мембраны для диализа или гемофильтрации (например полиакриловые мембраны) и афереза ЛПНП с декстрансульфатом, повышается риск возникновения тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Про. В случае необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или другого класса антигипертензивных препаратов.

Сакубитрил/валсартан

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и сакубитрила/валсартана повышает риск ангионевротического отека. Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Сопутствующее применение не рекомендовано (см. раздел «Особенности применения»)

Алискирен: у других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина.

Опубликованы данные о том, что у пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшением функции почек. ) по сравнению с такими при монотерапии препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (т. е. комбинация ингибитора АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД.

Эстрамустин

Повышается риск возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдем).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пациентов, одновременно применяющих котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид, отдельно или в комбинации), добавки калия или заменители солей, содержащих калий

Хотя уровень калия в сыворотке обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих периндоприл, может наблюдаться гиперкалиемия (потенциально летальная), особенно когда развивается параллельно с нарушениями функции почек (аддитивные эффекты гиперкалиемии).

Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители солей, содержащих калий, могут привести к значительному увеличению калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать одновременный прием периндоприла с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Комбинация периндоприла с указанными лекарственными средствами не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Однако, если показано одновременное применение, их следует применять с осторожностью и тщательно контролировать уровень калия и креатинина в сыворотке крови. Информацию о применении спиронолактона при сердечной недостаточности см. ниже.

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ отмечали обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и появлялись признаки токсичности. Применение периндоприла с литием не рекомендуется, но если необходима комбинированная терапия, следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Противодиабетические препараты (инсулин, пероральные противодиабетические средства)

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулины, пероральные противодиабетические средства) может повышать эффект снижения уровня глюкозы в крови с риском гипогликемии. Это явление оказалось более вероятным в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен

Усиление антигипертензивного действия. Необходимо проводить мониторинг АД и функции почек, в случае необходимости следует скорректировать дозировку.

Некалийсберегающие диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови или потреблению соли перед началом терапии периндоприлом. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно увеличивать.

При артериальной гипертензиикогда предварительно назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть восстановлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (еплеренон, спиронолактон)

При сопутствующем применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракции

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты ≥ 3 г/сут)

Прием НПВП (в частности ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозировках, ингибиторов циклооксигеназы-2 и неселективных НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Кроме того, НПВП и ингибиторы АПФ дополнительно повышают уровень калия в сыворотке крови, что может привести к ухудшению функции почек, включая ОПН, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. Комбинацию следует принимать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентов следует обеспечить надлежащим количеством жидкости и рассмотреть вопросы мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии, а также периодического контроля в дальнейшем.

Препараты, повышающие риск развития ангионевротического отека

Рацекадотрил

Известно, что ингибиторы АПФ (например периндоприл) могут привести к развитию ангионевротического отека. Этот риск возрастает при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, используемым для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

У пациентов, одновременно применяющих ингибиторы mTOR, повышается риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение, требующее осторожности

Антигипертензивные средства и вазодилататоры

Сопутствующее применение антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприла. Сопутствующее применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин)

У пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск возникновения ангионевротического отека вследствие того, что глиптин снижает активность дипептилпептидазы-IV (ДПП-IV).

Трициклические антидепрессанты/антипсихотики/анестетики

Одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотропных средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению АД (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Препараты золота

Сообщали о жидких нитроидных реакциях (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) у пациентов, одновременно получающих терапию препаратами золота (натрия ауротималат) и ингибиторы АПФ, включая периндоприл.

Циклоспорин

Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гепарин

При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Связанные с амлодипином

Воздействие других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP3A4 мощного или умеренного действия (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина, что подвергается риску амлодипина. Клиническое значение таких изменений может быть более выражено у пациентов пожилого возраста. Может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Индукторы CYP3A4

Концентрации амлодипина в плазме крови могут изменяться при одновременном применении с известными индукторами CYP3A4. Поэтому следует контролировать АД и корректировать дозу во время и после одновременного применения, особенно при использовании мощных индукторов CYP3A4 (например рифампицина, препаратов зверобоя (Hypericum perforatum)).

Дантролен (инфузии)

В исследованиях на животных наблюдали желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, возникающие вследствие применения верапамила вместе с внутривенным введением дантролена. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.

Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипина потенцирует гипотензивный эффект других антигипертензивных средств.

Такролимус

Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина требуется регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови, а при необходимости – коррекция дозировки.

Ингибиторы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. Амлодипин может увеличивать влияние ингибиторов mTOR при одновременном применении.

Циклоспорин

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или другим группам пациентов не проводились, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40%). Пациентам с трансплантированной почкой, применяющим амлодипин, следует контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости уменьшать его дозу.

Симвастатин

Одновременное применение многократных доз 10 мг амлодипина и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, применяющих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг/сут.

Клинические исследования взаимодействия препарата показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Дети

Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Стабильная ишемическая болезнь сердца

Если эпизод нестабильной стенокардии (тяжелой или нет) происходит в течение первого месяца лечения периндоприлом, перед продолжением лечения следует тщательно оценить соотношение польза/риск.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызвать снижение АД. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипотензией и чаще возникает у пациентов с потерей объема циркулирующей крови, например из-за диуретической терапии, диетического ограничения соли, диализа, диареи или рвоты, или у пациентов с тяжелой реноваскулярной гипертензией. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции"). Симптоматическая гипотензия наблюдалась у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью с нарушением функции почек. Наиболее вероятно возникновение симптоматической гипотензии у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, что проявляется при применении высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или функциональном нарушении функции почек. Следует внимательно следить за состоянием пациентов с повышенным риском симптоматической гипотензии в начале терапии и при корректировке дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Подобные меры предосторожности следует принимать при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной болезнью, когда чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

При возникновении значительной гипотензии пациента следует положить на ровную поверхность и, если необходимо, ввести внутривенно раствор натрия хлорида в концентрации 9 мг/мл (0,9%). Временная артериальная гипотензия не является противопоказанием для последующего приема лекарственного средства. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации АД можно восстановить.

У некоторых пациентов с застойной сердечной недостаточностью, имеющих нормальное или низкое АД, может наблюдаться дальнейшее снижение системного АД при применении периндоприла.

Такая реакция на применение препарата ожидаема и обычно не является основанием для прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может потребоваться уменьшение дозы или прекращение применения периндоприла.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Пациентам с сердечной недостаточностью следует с осторожностью назначать препарат. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (классы III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) распространенность отека легких в группе амлодипина была выше, чем в группе плацебома (см. . Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут увеличивать риск будущих сердечно-сосудистых осложнений и летальности.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует применять с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией исходного тракта левого желудочка, такими как стеноз аорты или гипертрофическая кардиомиопатия.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек (клиренс креатинина

У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью гипотензия после начала терапии ингибитором АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. В таких ситуациях сообщалось об остром нарушении функции почек, обычно обратимое.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, которых лечили ингибиторами АПФ, наблюдалось увеличение содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимы после прекращения лечения. Это особенно вероятно у пациентов с нарушением функции почек. Также при реноваскулярной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. Таким пациентам терапию следует начинать под тщательным контролем с низких доз и тщательно титровать дозы. Поскольку лечение диуретиками может являться фактором, способствующим вышеперечисленному, их применение следует прекратить и контролировать функции почек в течение первых недель лечения периндоприлом.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без имеющегося сосудистого заболевания почек отмечалось повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно слабое и преходящее, особенно при применении периндоприла одновременно с диуретиками. Это более вероятно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. В таких случаях может потребоваться уменьшение дозы и/или прекращение приема диуретика и/или периндоприла.

Амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится во время гемодиализа.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза/тромбоцитопении/анемии у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной почечной функцией и при отсутствии других факторов риска при приеме ингибиторов АПФ нейтропения возникает редко.

Периндоприл следует применять с особой осторожностью при лечении пациентов с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно если есть нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развивались серьезные инфекционные заболевания, которые в нескольких случаях не подвергались интенсивной антибиотикотерапии. В случае применения периндоприла рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что необходимо извещать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадке).

Повышенная чувствительность/ ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани в любое время во время применения ингибиторов АПФ, включая периндоприл (см. раздел «Побочные реакции»). Такие случаи могут возникнуть в любое время лечения.

В таких случаях применение периндоприла необходимо немедленно прекратить и приступить к тщательному наблюдению и лечению до полного исчезновения симптомов. При отеке лица и губ состояние может улучшиться без лечения, но применение антигистаминов облегчит симптомы.

Ангионевротический отек гортани может быть летальным. При отеке языка, голосовой щели или гортани возможно возникновение обструкции дыхательных путей, в этих случаях необходима неотложная терапия, которая может включать введение раствора адреналина и/или меры по освобождению дыхательных путей. Пациенты должны находиться под пристальным контролем, пока симптомы не исчезнут полностью.

Самый высокий риск появления ангионевротического отека при применении ингибитора АПФ возможен у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанных с терапией ингибиторами АПФ (см. «Противопоказания»).

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека кишечника во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях не наблюдалось предварительного ангионевротического отека лица и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз ангионевротического отека кишечника был установлен во время компьютерной томографии брюшной полости или ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Возможность ангионевротического отека кишечника необходимо учитывать при дифференциальном диагнозе у пациентов с абдоминальной болью, принимающих ингибиторы АПФ.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. При прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (такими как сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином повышает риск развития ангионевротического отека (в том числе отека дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без дыхания. и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность в начале применения рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, уже принимающим ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизации

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время процедуры десенсибилизации (например, до яда перепончатокрылых насекомых), наблюдались единичные случаи возникновения анафилактоидных реакций. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией, которых лечат десенсибилизацией, и избегать применения пациентам, проходящим иммунотерапию ядом. Однако эти реакции можно предупредить, временно прекратив применение ингибитора АПФ в течение не менее 24 часов перед терапией пациентов, нуждающихся в применении ингибиторов АПФ и десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности

Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с сульфатом декстрана, возникают анафилактоидные реакции, представляющие угрозу жизни. Такие реакции устранялись временной отменой приема ингибиторов АПФ перед каждым плазмаферезом.

Пациенты, которым проводится гемодиализ

Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время пребывания на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных средств.

Трансплантация почек

Опыт назначения периндоприла пациентам после перенесенной операции по трансплантации почки отсутствует.

Калий в сыворотке крови

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они угнетают высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек эффект обычно незначителен. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст более 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков, спиронолактона, спиронолактона, спиронолактона, пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием, или других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в сыворотке крови (например гепарина, котримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно пациентам с нарушениями функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную аритмию. Если одновременное применение периндоприла и какого-либо из вышеупомянутых веществ считается уместным, их следует применять с осторожностью и с частым мониторингом уровня калия в сыворотке крови и функции почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Беременность и период кормления грудью

Роксампекс противопоказан в период беременности и кормления грудью, поскольку содержит действующее вещество розувастатина. Ингибиторы АПФ не следует назначать во время беременности. Если во время лечения ингибиторами АПФ планируется беременность, их следует заменить альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности для применения беременным. Если подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Кашель

Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Обычно кашель непродуктивный, постоянный и исчезающий после прекращения лечения. Кашель, вызванный ингибитором АПФ, следует рассматривать как часть дифференциального диагноза кашля.

Интерстициальное заболевание легких

Известно об единичных случаях интерстициального заболевания легких при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). В случае подозрения на развитие интерстициального заболевания легких применение статинов следует прекратить.

Нарушение функции печени

Препарат Роксампекс, содержащий ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе.

Рекомендуется проверять функцию печени перед началом лечения и в течение следующих 3 месяцев. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает предел нормы, применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу. В послерегистрационный период частота сообщений о серьезных нарушениях функции почек (преимущественно повышения уровней печеночных трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение розувастатина.

Редко ингибиторы АПФ ассоциировались с синдромом, начинающимся с холестатической желтухи и прогрессирующей до спонтанного некроза печени и (иногда) летального исхода. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ на фоне которых развивается желтуха или отмечается повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора и пройти соответствующее медицинское освидетельствование (см. раздел «Побочные реакции»).

При нарушении функции печени период полувыведения амлодипина увеличивается и увеличиваются показатели AUC. Рекомендации по дозировке для таких пациентов не установлены. Поэтому лечение амлодипином следует начинать с самой низкой дозы и применять с осторожностью как в начале лечения, так и при повышении дозы. Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени нуждаются в медленном повышении дозы и тщательном медицинском надзоре.

Пациенты, больные сахарным диабетом

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия) лечение следует начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозой.

Пациентам, страдающим сахарным диабетом, принимающим пероральные противодиабетические средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровни гликемии во время первых месяцев лечения ингибитором АПФ.

Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может возникнуть уровень гипергликемии, когда целесообразна формальная помощь при сахарном диабете. Однако этот риск преобладает уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний при применении статинов, поэтому он не должен служить основанием для прекращения лечения статинами. У пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия) следует проверять как химические, так и биохимические показатели согласно национальным установкам.

В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л достигала 2,8% в группе розувастатина и 2,3% в группе плацебо.

Этнические особенности

Фармакокинетические исследования показали повышенное влияние розувастатина на пациентов – представителей народов Азии по сравнению с пациентами – представителями европеоидной расы (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Риск появления ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ у темнокожих пациентов выше, чем у других.

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл, вероятно, менее эффективно снижает АД у темнокожих пациентов по сравнению с другими, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургия/анестезия

Ингибиторы АПФ могут вызывать артериальную гипотензию в случае анестезии, особенно когда вводимый анестетик является препаратом с гипотензивным потенциалом.

Таким образом, рекомендуется, чтобы лечение ингибиторами АПФ пролонгированного действия, такими как периндоприл, было прекращено, если возможно, за день до хирургического вмешательства. Если артериальная гипотензия возникает и обусловлена этим механизмом, ее можно исправить путем увеличения объема крови.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия, редко – рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении розувастатина во всех дозировках, особенно при дозах более 20 мг. При применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период встречались чаще при дозе 40 мг.

Определение уровня креатинкиназы (КК)

Уровни УК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения УК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни УК значительно повышены (> 5 × ВМН [верхнего предела нормы]), в течение 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень УК > 5 ВМН, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 лет;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;

- одновременное применение фибратов.

У таких пациентов следует сравнить возможный риск и ожидаемую пользу при применении лекарственного средства; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительно повышенных начальных уровнях УК (>5×ВМН).

В период лечения

Пациентам следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КК. Следует прекратить лечение, если уровни КК значительно повышены (> 5×ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤ 5× ВМН). Если симптомы истекают и уровень КК возвращается в норму, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попытаться применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня УК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Очень редко наблюдались случаи иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время и после применения статинов, в частности розувастатина. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают даже после прекращения приема статинов.

В клинических исследованиях небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Положительный эффект дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Передозировка»).

Роксампекс не следует применять одновременно с системной терапией фузидовой кислотой и в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты должны немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появляются симптомы слабости, боли или чувствительности в мышцах.

Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение розувастатина и фузидовой кислоты возможно только под тщательным контролем.

Розувастатин не следует применять пациентам с острым, серьезным состоянием, напоминающим миопатию или повышающим риск развития почечной недостаточности и острым некрозом скелетных мышц (например, сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства. ).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Литий

Совместное применение лития и периндоприла обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Калийсберегающие препараты, содержащие калий пищевые добавки, или заменители соли с калием

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или содержащими калий пищевыми добавками не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Есть сообщения о том, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается совершенно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Роксампекс противопоказан во время беременности и кормления грудью.

Беременность

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превосходит пользу от лечения во время беременности. Исследования на животных дают ограниченные доказательства репродуктивной токсичности. Если пациентка беременеет при применении препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Применение ингибиторов АПФ не рекомендовано во время I триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время ІІ и ІІІ триместров беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного воздействия вследствие применения ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не убедительны, однако небольшой рост риска не исключен. За исключением случаев, когда продолжение терапии ингибиторами АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности применения в период беременности.

Если диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение.

Влияние терапии ингибиторами АПФ во время ІІ и ІІІ триместра проявляется фетотоксичностью (снижение функции почек, маловодие, задержка оссификации черепа) и неонатальной токсичностью (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибиторы АПФ применяли с ІІ триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для проверки функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых применяли ингибиторы АПФ, следует тщательно проверять на наличие гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Безопасность применения амлодипина женщинам в период беременности не установлена.

В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при приеме высоких доз препарата.

Применение во время беременности возможно только в случае, когда отсутствует более безопасная альтернатива или когда само заболевание несет больший риск для матери и плода, чем лечение.

Период кормления грудью

Роксампекс противопоказан в период кормления грудью.

Розувастатин выделяется в молоко крыс. Нет данных о выделении препарата в грудное молоко человека (см. «Противопоказания»).

Из-за отсутствия доступной информации о применении периндоприла он не рекомендован в период кормления грудью. В период кормления грудью желательно применять альтернативное лечение с лучше установленным профилем безопасности, особенно при грудном кормлении новорожденного или недоношенного ребенка.

Амлодипин обнаружен в грудном молоке человека. Доля от назначенной матери дозы, которую получает ребенок, по оценкам, находится в межквартальном диапазоне 3-7%, максимум 15%. Влияние амлодипина на детей неизвестно. При принятии решения о том, следует ли продолжать/прекратить грудное вскармливание или продолжать/прекратить лечение амлодипином, следует учитывать преимущества грудного кормления для ребенка и пользу амлодипина для матери.

Фертильность

Не наблюдалось никакого влияния периндоприла на репродуктивную функцию или фертильность.

Оборотные биохимические изменения наблюдали в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, применявших блокаторы кальциевых каналов. Накоплено недостаточно клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность. В одном исследовании на крысах отмечали негативное влияние на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Роксампекс может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Также следует отметить, что при лечении может возникнуть головокружение, поэтому способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть ухудшена.

Способ применения и дозы

Применять перорально.

Рекомендуемая доза – 1 таблетка в сутки, желательно утром перед едой.

Комбинация фиксированных доз неприемлема для начальной терапии.

Перед переходом к применению лекарственного средства Роксампекс следует проводить контроль состояния пациентов, применяющих одновременно те же установленные дозы монокомпонентов. Дозу препарата Роксампекс следует определять на основе доз отдельных компонентов при переходе на комбинацию.

Если изменение дозировки необходимо для любого активного вещества фиксированной комбинации по какой-либо причине (например, диагностированное сопутствующее заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие препаратов), следует повторно применить отдельные компоненты для определения дозы.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста креатинин в плазме крови следует скорректировать соответственно возрасту, массе тела и полу. Пациентам пожилого возраста назначать терапию можно после проверки функции почек и АД.

Нарушение функции почек

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Для пациентов с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин не требуется коррекция дозы.

Обычный медицинский осмотр включает в себя тщательный контроль уровней креатинина и калия.

Нарушение функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности лечение противопоказано. Роксампекс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной форме (см. «Противопоказания»).

Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью повышение экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция наблюдалась у пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда – Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам следует проводить обследование функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Нет данных о пациентах с показателями выше 9 по классификации Чайлда – Пью.

Этнические особенности

Повышенная системная экспозиция наблюдалась у пациентов - представителей народов Азии по сравнению с представителями европеоидной расы (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Генетические полиморфизмы

Известны определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут вызвать повышенную экспозицию розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам, имеющим любой из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать меньшую суточную дозу розувастатина.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира/тиата). см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Рекомендуется рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного приема этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, следует взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Роксампекс не следует применять детям и подросткам, поскольку эффективность и переносимость лекарственного средства для детей и подростков не установлена.

Передозировка

Симптомы

Имеются ограниченные данные по передозировке у людей. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать гипотензию, циркуляторный шок, нарушение водно-солевого баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель.

Имеющиеся данные по амлодипину позволяют предположить, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о заметной и, вероятно, длительной системной гипотензии вплоть до шока с летальным исходом.

Лечение

Нет специального лечения при передозировке. Следует проводить симптоматическое лечение и принимать необходимые поддерживающие меры. Рекомендуется промывание желудка и/или применение активированного угля, восстановление баланса жидкости и электролитов в медицинском учреждении. Если развивается выраженная гипотензия, пациента следует поместить в положение лежа на спине с опущенной головой. При необходимости можно ввести солевой раствор или применить любой другой метод увеличения объема циркулирующей крови. Необходимо контролировать функцию печени и уровень креатинкиназы.

Периндоприлат – активную форму периндоприла – можно вывести с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»), но для выведения розувастатина гемодиализ, вероятно, не принесет пользы.

Побочные реакции

Профиль безопасности периндоприла соответствует профилю безопасности ингибиторов АПФ.

Частые побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований и применения периндоприла: головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, нарушение зрения, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диарея, искажение вкуса (дисгевзия) , диспепсия, тошнота, рвота, зуд, кожная сыпь, судороги мышц, астения.

Побочные реакции классифицированы по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, редко (≥ 1/1000, , редко (≥ 1/10000, , очень редко (, неизвестно (единичные сообщения))).

Система органов	Побочные реакции	Частота
		розувастатин	периндоприл	амлодипин
Со стороны крови и лимфатической системы	Эозинофилия	-	Нечасто1	-
	Агранулоцитоз или панцитопения	-	Очень редко	-
	Снижение гемоглобина и гематокрита	-	Очень редко	-
	Лейкопения/нейтропения	-	Очень редко	Очень редко
	Гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью G-6PDH2	-	Очень редко	-
	Тромбоцитопения	Редко	Очень редко	Очень редко
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек	Редко	-	Очень редко
Со стороны эндокринной системы	Сахарный диабет3	Часто	-	-
Нарушения метаболизма и расстройства питания	Гипокалиемия4	-	Нечасто1	-
	Гиперкалиемия, обратимая при отмене2	-	Нечасто1	-
	Гипонатриемия2	-	Нечасто1	-
	Гипергликемия	-	-	Очень редко
Психические расстройства	Расстройства настроения	-	Нечасто	Нечасто
	Расстройства сна	Неизвестно	Нечасто	-
	Бессонница	-	-	Нечасто
	Депрессия	Неизвестно	-	Нечасто
	Запутанность сознания	-	Очень редко	Редко
Со стороны нервной системы	Головокружение	Часто	Часто	Часто
	Головная боль	Часто	Часто	Часто
	Парестезия	-	Часто	-
	Головокружение	-	Часто	-
	Сонливость	-	Нечасто1	Часто
	Обморок	-	Нечасто1	Нечасто
	Полинейропатия	Очень редко	-	-
	Периферическая нейропатия	Неизвестно	-	Очень редко
	Нарушение сна (включая бессонницу и кошмары)	Неизвестно	-	-
	Утрата памяти	Очень редко	-	-
	Тремор	-	-	Нечасто
	Гипестезия	-	-	Нечасто
	Гипертония	-	-	Очень редко
Со стороны органов зрения	Ухудшение зрения	-	Часто	Часто
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Колокол в ушах	-	Часто	Нечасто
Со стороны сердца	Учащенное сердцебиение	-	Нечасто1	Часто
	Тахикардия	-	Нечасто1	-
	Стенокардия2	-	Очень редко	-
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию)	-	Очень редко	Нечасто
	Инфаркт миокарда, возможно, после чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском2	-	Очень редко	Очень редко
Со стороны сосудов	Гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией)2	-	Часто	Нечасто
	Васкулит	-	Нечасто1	Очень редко
	Инсульт, который может быть вторичным при чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском2	-	Очень редко	-
	Покраснение	-	-	Часто
	Феномен Рейно	-	Неизвестная	-
Со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения.	Кашель	Неизвестная	Часто	Нечасто
	Одышка	Неизвестная	Часто	Часто
	Бронхоспазм	-	Нечасто	-
	Эозинофильная пневмония	-	Очень редко	-
	Ринит	-	Очень редко	Нечасто
Со стороны пищеварительного тракта	Боль в животе	Часто	Часто	Часто
	Запор	Часто	Часто	-
	Диарея	Неизвестная	Часто	-
	Диспепсия	-	Часто	Часто
	Дисгевзия	-	Часто	Нечасто
	Тошнота	Часто	Часто	Часто
	Рвота	-	Часто	Нечасто
	Сухость во рту	-	Нечасто	Нечасто
	панкреатит	Редко	Очень редко	Очень редко
	Изменение ритма дефекации (включая понос и запор)	-	-	Часто
	Гастрит	-	-	Очень редко
	Гиперплазия десен	-	-	Очень редко
Со стороны гепатобилиарной системы	Увеличение печеночных трансаминаз	Редко	-	Очень редко1
	Гепатит либо цитолитический, либо холестатический2	Очень редко	Очень редко	Очень редко
	Желтуха	Очень редко	-	Очень редко
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Зуд	Нечасто	Часто	Нечасто
	Сыпь	Нечасто	Часто	Нечасто
	Крапивница2	Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Ангионевротический отек2	-	Нечасто	Очень редко
	Реакция фоточувствительности	-	Нечасто1	Очень редко
	Пемфигоид	-	Нечасто1	-
	Ухудшение псориаза	-	Редко1	-
	Гипергидроз	-	Нечасто	Нечасто
	Мультиформная эритема	-	Очень редко	Очень редко
	Фиолетовый	-	-	Нечасто
	Синдром Стивенса – Джонсона	Неизвестная	-	Очень редко
	Алопеция	-	-	Нечасто
	Фиолетовый	-	-	Нечасто
	Обесцвечивание кожи	-	-	Нечасто
	Экзантема	-	-	Нечасто
	Эксфолиативный дерматит	-	-	Очень редко
	Отек Квинке	-	-	Очень редко
	Токсичный эпидермальный некролиз	-	-	Неизвестная
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Судороги мышц	-	Часто	Часто
	Артралгия	Очень редко	Нечасто1	Нечасто
	Миалгия	Часто	Нечасто1	Нечасто
	Миопатия (включая миозит)	Редко	-	-
	Рабдомиолиз	Редко	-	-
	Поражение сухожилия, иногда осложненные разрывом	Неизвестная	-	-
	Разрыв мышц	Редко	-	-
	Волчовидный синдром	Редко	-	-
	Иммуноопосредованная некротическая миопатия	Неизвестная	-	-
	Отек лодыжки	-	-	Часто
	Боль в спине	-	-	Нечасто
Со стороны мочевыделительной системы	Почечная недостаточность	-	Нечасто	-
	Острая почечная недостаточность	-	Очень редко	-
	Гематурия	Очень редко	-	-
	Расстройство речи	-	-	Нечасто
	Ночная полиурия	-	-	Нечасто
	Повышенная частота мочеиспускания	-	-	Нечасто
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Эректильная дисфункция	-	Нечасто	Нечасто
	Гинекомастия	Очень редко	-	Нечасто
Общие реакции и нарушения в месте введения	Астения	Часто	Часто	-
	Усталость	-	-	Часто
	Боль в груди	-	Нечасто1	Нечасто
	боль	-	-	Нечасто
	Недомогание	-	Нечасто1	Нечасто
	Периферические отеки	-	Нечасто1	-
	Пирексия	-	Нечасто1	-
	Отеки	Неизвестная	-	Очень часто
исследование	Повышение уровня мочевины в плазме крови	-	Нечасто1	-
	Повышение уровня креатинина в плазме крови	-	Нечасто1	-
	Повышение уровня билирубина в плазме крови	-	Редко	-
	Повышение уровней ферментов печени	-	Редко	-
	Увеличение или уменьшение массы тела	-	-	Нечасто
Травмы, отравления и осложнения после процедур	Слабость	-	Нечасто1	-

1Предпочтительно отвечает холестазу.

2См. раздел См. раздел «Особенности применения».

3Частота зависит от факторов риска (глюкоза в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов; наличие в анамнезе гипертензии).

4См. раздел разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения".

Сообщалось о случаях синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) с другими ингибиторами АПФ. СНСАГ можно рассматривать как очень редкое, но возможное осложнение, связанное с терапией ингибитором АПФ, включая периндоприл.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития побочных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.

Дополнительная информация о розувастатине

Воздействие на почки

У пациентов, применявших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по тесту полоски). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до «++» или более зарегистрированы через некоторое время в

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалась гематурия; данные клинических исследований указывают на то, что частота ее возникновения низкая.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко — рабдомиолиз с ОПН или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни УК повышены (>5×ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

При приеме некоторых статинов наблюдали следующие побочные реакции:

- половая дисфункция;

- частные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о развитии острого некроза скелетных мышц, серьезных нарушений функции почек и серьезных осложнений со стороны печени (преимущественно повышения уровня печеночных трансаминаз) регистрируются чаще при применении дозы 40 мг.

Дети

Повышение УК > 10 × ВМН и влияние на мышцы после физических упражнений или чрезмерной физической активности в течение 52-недельного клинического испытания наблюдались чаще у детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина для детей, подростков и взрослых подобен.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет немаловажное значение. Это позволяет вести непрерывное наблюдение баланса польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Лекарственное средство не нуждается в особых температурных условиях хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6, или 9, или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Ново место/ КРКА, д. д., Ново место.

Адрес

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины