СУНИТИНИБ ЗЕНТИВА

Состав

Действующее вещество sunitinib;

1 капсула содержит суннитин 12,5 мг, 25 мг или 50 мг;

Другие составляющие целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), маннит (Е 421), натрия кроскармелоза, повидон (Е 1201), магния стеарат (Е 470b);

Состав оболочки твердой желатиновой капсулы железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин, краска для печати, белая

Лекарственная форма

Капсулы жесткие

Основные физико-химические свойства

Капсулы по 12,5 мг желатиновая капсула размером № 4 с корпусом и крышечкой оранжевого цвета с надписью «12,5 мг», нанесенной белыми чернилами на корпусе, содержащем желто-оранжевые гранулы;

Капсулы по 25 мг желатиновая капсула размером № 3 с корпусом оранжевого цвета и крышечкой карамельного цвета с надписью «25 мг», нанесенной белыми чернилами на корпусе, содержащем желто-оранжевые гранулы;

Капсулы по 50 мг желатиновая капсула размером № 1 с корпусом и крышечкой карамельного цвета с надписью «50 мг», нанесенной белыми чернилами на корпусе, содержащем желто-оранжевые гранулы

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы

Код АТХ L01X Е04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Сунитиниб – это небольшая молекула, ингибирующая множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), из которых некоторые связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активности в отношении различных киназ (>80 киназ) и определяли как тромбоцитарный ингибитор рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3K), рецептор -подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET) Ингибирование активности этих РТК суннитином было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции - в анализе пролиферации клеток Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с суннитином в биохимических и клеточных анализах

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих цели РТК in vivo , и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессии опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro и ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo

Фармакокинетика

Фармакокинетика суннитиниба и малата суннитиниба была оценена у 135 здоровых добровольцев и у 266 пациентов с солидными опухолями

Максимальная концентрация суннитина в плазме крови (Cmax) в целом наблюдается в течение 6–12 ч (время до достижения Cmax [Tmax]) после перорального применения Питание не влияет на биодоступность суннитиба Сунитиниб Зентива можно принимать независимо от еды

Связывание суннитиниба и его первичного активного метаболита с белком плазмы человека in vitro составило 95% и 90% соответственно без концентрационной зависимости в пределах 100–4000 нг/мл Очевидный объем распределения (Vd/F) для суннитина составлял 2230 л В диапазоне дозировки 25–100 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax увеличиваются пропорционально дозе

Сунитиниб метаболизируется прежде всего ферментом цитохрома Р450 CYP3A4 с получением первичного активного метаболита, который затем метаболизируется CYP3A4 Основной активный метаболит составляет от 23 до 37% от общей экспозиции Вывод осуществляется в первую очередь с фекалиями В масс-балансовом исследовании у человека [ ^14C ]сунитиниба 61% введенной дозы выведено с фекалиями, а 16% - почками Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, связанными с лекарственными средствами, обнаруженными в плазме крови, моче и фекалиях, которые составляли 91,5%, 86,4% и 73,8% радиоактивности в объединенных образцах соответственно Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л/час, а межиндивидуальные колебания составляли 40%

После приема однократной пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения суннитиниба и его первичного активного метаболита составлял примерно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно При повторном ежедневном приеме суннитина наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как накопление основного метаболита – 7–10-кратное Равновесные концентрации суннитиба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней По состоянию на 14 день комбинированная концентрация в плазме крови суннитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл Никаких существенных изменений в фармакокинетике суннитиба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приеме или повторных циклах в схемах дозирования

Фармакокинетика была схожа у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, принимавших участие в исследовании, в том числе пациентов с гастроинтестинальной стромальной опухолью (ГИСП) и почечноклеточной карциномой (НКК)

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных показывает отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику препарата Сунитиниб Зентива

Применение детей Фармакокинетика Сунитиниб Зентива не была оценена у детей

Почечная недостаточность Системная экспозиция суннитиба после однократной дозы препарата была сходной у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CLcr cr > 80 мл/мин) Несмотря на то, что суннитин не выводился с помощью гемодиализа, системная экспозиция суннитиба на 47% ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек

Печеночная недостаточность Системные экспозиции после однократной дозы Сунитиниб Зентива были подобными у пациентов с легкой экзокринной (класс A по классификации Чайлда-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени

Электрофизиология сердца

Сунитиниб Зентива может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см «Особенности применения»)

Клинические исследования

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСП)

Исследование 1

Исследование 1 (NCT # 00075218) представляло собой международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование во 2 группах препарата Сунитиниб Зентива у пациентов с ГИСП, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время предварительного лечения иматиниба мезилатом (иматинибом) Цель заключалась в том, чтобы сравнить время до прогрессирования опухоли (ЧДП) у пациентов, получавших Сунитиниб Зентива плюс наилучшую поддерживающую терапию по сравнению с пациентами, получавших плацебо плюс наилучшую поддерживающую терапию Другие цели включали выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП), объективную частоту ответа (ОЛВ) и общую выживаемость (ОУ) Пациенты были рандомизированы (2 1) для получения либо 50 мг препарата Сунитиниб Зентива, либо плацебо перорально 1 раз в сутки по графику 4/2 до прогрессирования заболевания или исключения из исследования по другой причине

У препарата Сунитиниб Зентива было статистически значимое преимущество над плацебо при ЧДП, что соответствует первоначальной конечной точке Результаты эффективности представлены в таблице 1

Таблица 1

Результаты эффективности при ГИСП в исследовании 1 (фаза двойного слепого лечения)

Параметр эффективности	Сунитиниб Зентива (N=207)	Платебо (N=105)	p-значение (логранговый критерий)	ВР (95 % ДИ)
Время прогрессирования опухоли a [медианное значение, недель (95% ДИ)]	27,3 (16,0; 32,1)	6,4 (4,4; 10,0)	0,0001*	0,33 (0,23; 0,47)
Выживаемость без прогрессирования b [медианное значение, недель (95% ДИ)]	24,1 (11,1; 28,3)	6,0 (4,4; 9,9)	0,33 (0,24; 0,47)
Объективная частота ответа (ЧВ) [%, (95 % ДИ)]	6,8 (3,7; 11,1)	0,006 c

* Сравнение считается статистически значимым, если р-значение

Сокращение ДИ – доверительный интервал; ГИСП – гастроинтестинальная стромальная опухоль; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; ЧВ – частота ответа

^a Время от рандомизации до прогрессирования; летальные последствия задокументированного прогрессирования были цензурированы во время последней рентгенографической оценки

^b Время от рандомизации до прогрессирования или летального исхода по любой причине

^c Критерий хи-квадрат Пирсона

Исследование 2

Исследование 2 было открыто многоцентровым исследованием одной группы (группа увеличения дозы), проведенным с участием пациентов с ГИСП после прогрессирования при приеме или с непереносимостью иматиниба После идентификации рекомендованного режима (50 мг 1 раз в сутки по графику 4/2) 55 пациентов в этом исследовании получали препарат Сунитиниб Зентива в дозе 50 мг по графику лечения 4/2 ЧВ наблюдались у 5 из 55 пациентов (9,1% ЧВ, 95% ДИ 3,0%, 20,0%)

Почечноклеточная карцинома (НКК)

НКК без предварительного лечения

Исследование 3 (NCT # 00083889) было многоцентровым международным рандомизированным исследованием, которое сравнивало монотерапию препаратом Сунитиниб Зентива с ИФН-a у пациентов с НКК без предварительного лечения Цель заключалась в том, чтобы сравнить ВБП у пациентов, получавших Сунитиниб Зентива, и у пациентов, получавших ИФН-a Другие конечные точки включали ОЛВ, ОУ и безопасность 750 пациентов было рандомизировано (1 1) для получения или 50 мг препарата Сунитиниб Зентива 1 раз в сутки по графику 4/2 или ИФН-a подкожно в дозе 9 миллионов международных единиц (ММО) 3 раза в неделю Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или выхода из исследования

Наблюдалось статистически значимое преимущество препарата Сунитиниб Зентива над ИФН-a в конечной точке ВБП (см таблицу 2) В предварительно определенных факторах стратификации, таких как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (>1,5 ВМН (верхний предел нормы) по сравнению с ≤1,5 ВМН), функциональный статус ECOG (0 или 1) и предыдущая нефрэктомия (да или нет), отношение рисков показало преимущество препарата Сунитиниб Зентива над ИФН-a ОЧВ была выше в группе препарата Сунитиниб Зентива (см таблицу 2)

Таблица 2

Результаты эффективности при НКК без предварительного лечения (промежуточный анализ)

Параметр эффективности	Сунитиниб Зентива (N=375)	ИФН-a (N=375)	p‑значение (логранговый критерий)	ВР (95 % ДИ)
Выживаемость без прогрессирования a [медианное значение, недель (95% ДИ)]	47,3 (42,6; 50,7)	22,0 (16,4; 24,0)	b	0,415 (0,320; 0,539)
Объективная частота ответа a [%, (95 % ДИ)]	27,5 (23,0; 32,3)	5,3 (3,3; 8,1)	c	ЧП

Сокращение ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; ИФН-α – интерферон-альфа; НЗ – не применяется; НКК – почечноклеточная карцинома

^a Оценивается слепой радиологической лабораторией; снимки 90 пациентов не были прочитаны на момент анализа

^b Сравнение считается статистически значимым, если р-значение

^c Критерий хи-квадрат Пирсона

Рефрактерная к цитокину НКК

Применение препарата Сунитиниб Зентива как монотерапии при рефрактерной цитокина НКК было исследовано в двух многоцентровых исследованиях с одной группой У всех пациентов, вовлеченных в эти исследования, предварительная цитокиновая терапия оказалась неуспешной В исследовании 4 (NCT # 00077974) неэффективность предварительной цитокиновой терапии основывалась на рентгенографических признаках прогрессирования заболевания, определенных критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) или критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в течение 9 месяцев после завершения 1 -a, интерлейкин-2, ИФН-a плюс интерлейкин-2, пациенты, получавшие только ИФН-a, должны были получать лечение не менее 28 дней) В исследовании 5 (NCT # 00054886) неэффективность предварительной терапии цитокинами определялась как прогрессирование болезни или неприемлемая токсичность, связанная с лечением Конечная точка для обоих исследований была ОЧВ Продолжительность ответа (ТВ) также была оценена

106 пациентов были включены в исследование 4, а 63 пациента были включены в исследование 5 Пациенты получали 50 мг препарата Сунитиниб Зентива по графику 4/2

Данные ОЧВ и ТВ в исследованиях 4 и 5 приведены в таблице 3 В исследовании 4 выявлено 36 ЧВ, оцененных центральной радиологической лабораторией для ОЧВ 34,0% (95% ДИ 25,0%, 43,8%) В исследовании 5 выявлено 23 ЧВ, оцененных исследователями для ОЧВ 36,5% (95% ДИ 24,7%, 49,6%) Большинство (>90%) объективных ответов на болезнь наблюдалось в течение первых 4 циклов; последний зарегистрированный ответ наблюдался в цикле 10 Данные ТВ в исследовании 4 являются преждевременными, поскольку только 9 из 36 пациентов (25%), ответивших на лечение, подверглись прогрессированию заболевания или умерли при отборе данных

Результаты эффективности при цитокинрефракторной НКК			Таблица 3
Параметр эффективности	Исследование 4 (N=106)	Исследование 5 (N = 63)
Объективная частота ответа [%, (95 % ДИ)]	34,0 a (25,0; 43,8)	36,5 b (24,7; 49,6)
Продолжительность ответа [медианное значение, недель (95% ДИ)]	ВС* (42,0, *)	54 b (34,3; 70,1)

* Данные не достоверны для определения верхнего предела доверительного интервала

Сокращение ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; НД – не достигнуто; НКК – почечно-клеточная карцинома

^a Оценивается вслепую радиологической лабораторией

^b Оценивается исследователями

Адъювантная терапия НКК

В схеме адъювантной терапии препарат Сунитиниб Зентива исследовали в S-TRAC (NCT # 00375674), многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с высоким риском рецидива НКК Пациенты должны иметь светоклеточную гистологию прозрачных клеток и высокий риск рецидива, который определялся как опухоли ≥ Т3 и/или N+ 615 пациентов было рандомизировано в соотношении 1 1 для получения или 50 мг препарата Сунитиниб Зентива 1 раз в сутки по графику 4/2 или плацебо Пациенты получали лечение в течение 9 циклов (примерно 1 год) или до рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия на участие в исследовании

Основным критерием оценки эффективности была выживаемость без заболевания (ОБЗ) у пациентов, получавших Сунитиниб Зентива, по сравнению с плацебо, согласно независимой центральной оценке в слепом режиме (НЦОС) Общая выживаемость являлась дополнительной конечной точкой Статистически достоверное улучшение ОБЗ наблюдалось у пациентов, принимавших Сунитиниб Зентива, по сравнению с плацебо (см таблицу 4) Предварительно определенные анализы подгруппы представлены в таблице 5 К моменту анализа ОБЗ общие данные о выживании не были достоверными, причем показатель смертности у пациентов составил 141 из 615 (23%)

Таблица 4

Результаты ОБЗ оценены в НЦОС при адъювантной терапии НКК (популяция пациентов, которым назначено лечение)

Показатель	Сунитиниб Зентива (N=309)	Платебо (N=306)	p-значение a	ВР a (95 % ДИ)
Медианное значение ОБЗ [лет (95 % ДИ)]	6,8 (5,8, НД)	5,6 (3,8; 6,6)	0,03	0,76 (0,59; 0,98)
Случаи ОБЗ	113 (36,6 %)	144 (47,1 %)
Частота ОБЗ за 5 лет	59,3%	51,3 %

^a P-значение на основе логрангового критерия, стратифицированного по прогностической группе интегрированной системы стадий Калифорнийского университета штата Лос-Анджелес (UISS); ВР базируется на модели пропорционального риска Кокса, стратифицированной по прогностической группе UISS

Сокращение НЦОС – независимая центральная оценка в слепом режиме; ДИ – доверительный интервал; ОБЗ – выживаемость без заболевания; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; НКК – почечноклеточная карцинома

Таблица 5

ОБЗ по характеристикам заболевания на исходном уровне

Количество случаев/всего n/N		Медианное значение ОБЗ [лет (95 % ДИ)]		ВР a (95 % ДИ)
Сунитиниб Зентива	Платебо	Сунитиниб Зентива	Платебо
T3 Средняя b	35/115	46/112	солнце (5,2, НД)	6,4 (4,7, НД)	0,82 (0,53; 1,28)
T3 Высокая c	63/165	79/166	6,8 (5,0, НД)	5,3 (2,9, Вс)	0,77 (0,55; 1,07)
T4/Узловая форма d	15/29	19/28	3,5 (1,2, НД)	1,7 (0,4; 3,0)	0,62 (0,31; 1,23)
Сокращение ДИ – доверительный интервал; ОБЗ – выживаемость без заболевания; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; n – количество случаев; Всё – не достигнуто a ВР на основе модели пропорционального риска Кокса b T3 Средняя T3, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, функциональный статус по ECOG 0 или T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману 1, функциональный статус по ECOG > 1 c T3 Высокая T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману > 2, функциональный статус по ECOG > 1 d T4/Узловая форма T4, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG или любой T, N1-2, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

Исследование 6 (NCT # 00428597) представляло собой многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии препаратом Сунитиниб Зентива с участием пациентов с неоперабельной (нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы) (НПП) Пациенты должны были иметь документально подтвержденное по критериям RECIST прогрессирование заболевания за последние 12 месяцев; они были рандомизированы (1 1) для получения либо 37,5 мг препарата Сунитиниб Зентива (N=86), либо плацебо (N=85) 1 раз в сутки без планового периода перерыва в лечении Основная цель заключалась в сравнении ВБП пациентов, получавших Сунитиниб Зентива, с ВБП пациентов, получавших плацебо Другие конечные точки включали ЗВ, ОЛВ и безопасность В исследовании было разрешено применение аналогов соматостатина

Как рекомендовано Комитетом независимого мониторинга данных, исследование было прекращено досрочно до предварительно определенного промежуточного анализа Это могло привести к переоценке величины эффекта ВБП Клинически значимое улучшение после препарата Сунитиниб Зентива в отношении плацебо при ВБП было подмечено как исследователем, так и при независимой оценке Отношение рисков и пользы препарата Сунитиниб Зентива наблюдалось во всех подгруппах на исходном уровне Данные ЗВ не были достоверны к моменту анализа В группе препарата Сунитиниб Зентива было 9 летальных исходов, в группе плацебо – 21 летальное последствие Отмечена статистически значимая разница в ОЧВ, что указывало на преимущество препарата Сунитиниб Зентива по сравнению с плацебо Результаты эффективности представлены в таблице 6

Таблица 6

Результаты эффективности исследования 6 НППС

Параметр эффективности	Сунитиниб Зентива (N=86)	Платебо (N=85)	p‑значение	ВР (95 % ДИ)
Выживаемость без прогрессирования [медианное значение, месяцев (95 % ДИ)]	10,2 (7,4; 16,9)	5,4 (3,4; 6,0)	0,000146 a	0,427 (0,271; 0,673)
Объективная частота ответа [%, (95 % ДИ)]	9,3 (3,2; 15,4)	0,0066 b	ЧП

Сокращение ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; НЗ – не применяется; НППС – нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы

^a Двухсторонний нестратифицированный логранговый критерий

^b Точный критерий Фишера

Показания

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСП)

Сунитиниб Зентива показан для лечения ГИСП после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата

Прогрессирующая почечно-клеточная карцинома (НКК)

Сунитиниб Зентива показан для лечения прогрессирующей НКК

Адъювантная терапия (НКК)

Сунитиниб Зентива показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей НКК после нефрэктомии

Нейроэндокринные прогрессирующие опухоли поджелудочной железы (НППС)

Сунитиниб Зентива показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных НППС у пациентов с неоперабельным, местно распространенным или метастатическим заболеванием

Противопоказания

Повышенная чувствительность к суннитину малата или к любому из компонентов препарата

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию суннитинина в плазме крови Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов Одновременное применение препарата Сунитиниб Зентива с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49% и 51% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-¥ соответственно после однократного приема препарата Сунитиниб Зентива Одновременное применение препарата Сунитиниб Зентива вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, сайкинавир, телитромицин, вориконазол) Грейпфрут также может увеличить концентрацию суннитиба в плазме крови Снижение дозы препарата Сунитиниб Зентива следует учитывать при его применении вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см «Способ применения и дозы»)

Стимуляторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию суннитина в плазме крови Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов Одновременное применение препарата Сунитиниб Зентива вместе с сильным индуктором CYP3A4 рифампином приводило к уменьшению на 23% и 46% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-¥ соответственно после однократной дозы препарата Сунитиниб Зентива в здоровом Одновременное применение Сунитиниб Зентива вместе с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию суннитина Препараты зверобоя могут привести к непредсказуемому снижению концентрации суннитина в плазме крови Пациенты, получающие Сунитиниб Зентива, не должны одновременно принимать препараты зверобоя Увеличение дозы Сунитиниб Зентива следует рассматривать, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP3A4 (см «Способ применения и дозы»)

Исследование in vitro ингибирования и стимуляции CYP

Исследования in vitro показали, что суннитин не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий препаратами, которые могут быть метаболизированы этими ферментами

Особенности применения

Гепатотоксичность

Сунитиниб Зентива может вызвать тяжелую гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности или летальному исходу Печеночная недостаточность наблюдалась с частотой

Безопасность применения препарата пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, в >2,5 раза превышающим (ВМН), или при наличии метастаз в печень – в >5,0 раз превышает ВМН, не установлена

Панкреатит

У пациентов с различными солидными опухолями, при применении суннитинина наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см «Побочные реакции»)

Сообщалось о серьезных явлениях со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить суннитин и начать соответствующее поддерживающее лечение

Сердечно-сосудистые заболевания

Следует прекратить применение Сунитиниб Зентива при наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности (ЗСН) Следует прервать применение Сунитиниб Зентива и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса на > 20%, но на

У пациентов без факторов риска сердца следует учитывать оценку фракции выброса на исходном уровне Следует тщательно следить за наличием клинических симптомов ЗСН у пациентов при применении Сунитиниб Зентива Также следует учитывать исходное значение и периодическую оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) при применении этим пациентам Сунитиниб Зентива

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными

У 3% пациентов из получавших Сунитиниб Зентива (N = 7527) при ГИСП, прогрессирующей НКК, как адъювантную терапию НКК и НППЗ, наблюдалась сердечная недостаточность; у 71% пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у

В исследовании адъювантной терапии НКК у 11 пациентов в каждой группе наблюдалось снижение фракции выброса, что соответствовало критериям CTCAE для степени 2 (ФВЛЖ 40-50% и снижение на 10-19% по сравнению с исходным уровнем) Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижения фракции выброса степени 3–4 Фракции выброса у трех пациентов в группе препарата Сунитиниб Зентива и 2 пациентов в группе плацебо не вернулись до ≥ 50% или к исходному уровню на момент последнего измерения Ни у одного пациента, получавшего Сунитиниб Зентива, не было диагностировано ЗСН

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения препарата Сунитиниб Зентива наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или острое нарушение мозгового кровообращения терии, были исключены из клинических исследований препарата Сунитиниб Зентива Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями испытывать повышенный риск развития дисфункции левого желудочка, связанной с лекарственным средством

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» Сунитиниб Зентива может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у

Следует контролировать состояние пациентов с наличием в анамнезе удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса При применении Сунитиниб Зентива следует рассмотреть возможность периодического мониторинга электрокардиограмм и электролитов (магний, калий) в течение лечения Одновременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 может повышать концентрацию суннитиниба в плазме крови, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы Сунитиниба Зентива (см Способ применения и дозы)

Артериальная гипертензия

Следует контролировать наличие у пациентов проявлений артериальной гипертензии и при необходимости проводить стандартную антигипертензивную терапию В случае тяжелой гипертензии рекомендуется временное прекращение применения Сунитиниб Зентива, пока гипертензия не будет контролируемой

У 29% пациентов из получавших Сунитиниб Зентива (N = 7527) при ГИСП, распространенной НКК, как адъювантную терапию НКК и НППЗ, наблюдалась артериальная гипертензия У 7% пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2% пациентов – гипертензия степени 4

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение суннитином следует прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см раздел «Побочные реакции»)

Судорожные приступы

В клинических исследованиях суннитиба и в период послерегистрационного применения были получены сообщения о судорожных приступах Пациенты, имеющие судорожные приступы и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, нуждаются в контроле и медицинской терапии, включая и контроль за гипертензией Рекомендуется временное прекращение применения суннитиба; после купирования приступа, по решению врача, лечение суннитином можно возобновить (см раздел «Побочные реакции»)

Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов

Геморрагические проявления, о которых сообщали после регистрации (некоторые были летальными), включали кровотечения ЖКТ, дыхательных органов, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния У 30% пациентов из получавших Сунитиниб Зентива (N = 7527) при ГИСП, распространенной НКК, как адъювантную терапию НКК и НППЗ, наблюдались геморрагические проявления, а у 4,2% пациентов наблюдались проявления степени 3 или 4 геморрагической побочной реакцией было носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степени ≥3

У пациентов, получавших Сунитиниб Зентива, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью Кровотечения могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровоизлияние В клинических испытаниях наблюдались случаи легочного кровотечения, некоторые из них были летальными; они были зарегистрированы в послерегистрационный период у пациентов, получавших Сунитиниб Зентива при метастатической НКК, ГИСП и метастатическом раке легких Сунитиниб Зентива не утвержден для применения пациентам с раком легких Клиническая оценка геморрагических проявлений должна включать в себя серию клинических анализов крови и физиальных осмотров

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, получавшими Сунитиниб Зентива, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Случаи СЛП, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и во время послерегистрационного применения, преимущественно у пациентов с НКК или ГИСП, получавших Сунитиниб Зентива В целом риск СЛП существует для пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов и проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

(ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром, иногда приводящая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения препарата Сунитиниб Зентива как монотерапии и в комбинации с бевацизума Следует прекратить применение препарата Сунитиниб Зентива пациентам, у которых развилась ТМА Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения лечения

Протеинурия

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальному исходу Следует наблюдать за состоянием пациентов по развитию или ухудшению протеинурии Необходимо проводить исходный и периодический анализ мочи при лечении с последующим измерением уровня белка в суточной моче в соответствии с клиническими показаниями Следует прервать применение Сунитиниб Зентива и уменьшать дозу до достижения уровня белка в суточной моче ≥ 3 г Необходимо прекратить применение Сунитиниб Зентива пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в моче ≥ 3 г, несмотря на снижение дозы Безопасность продолжения терапии препаратом Сунитиниб Зентива для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не оценивалась

Кожная токсичность

Были сообщения о серьезных кожных реакциях, включая случаи мультиформной эритемы (МЭ), синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН), некоторые из них были летальными Если возникают симптомы МЭ, ССД или ТЭН (например, прогрессирующая сыпь на коже, часто с волдырями или поражением слизистой), следует прекратить лечение препаратом Сунитиниб Зентива Если существует подозрение на диагноз ССД или ТЭН, лечение препаратом Сунитиниб Зентива не возобновлять

Некротический фасцит, в том числе летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших Сунитиниб Зентива, включая промежность и формирование свищей Следует прекратить применение препарата Сунитиниб Зентива пациентам, у которых развивается некротический фасцит

Дисфункция щитовидной железы

Рекомендовано лабораторное измерение функции щитовидной железы на исходном уровне; пациенты с гипотиреозом или гипертиреозом должны получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала лечения препаратом Сунитиниб Зентива По состоянию всех пациентов необходимо внимательно наблюдать наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в течение лечения препаратом Сунитиниб Зентива Пациенты с признаками, свидетельствующими о дисфункции щитовидной железы, должны проходить лабораторный мониторинг функции щитовидной железы и получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой

Случаи гипертиреоза (некоторые сопровождаются гипотиреозом) были зарегистрированы в клинических испытаниях и в послерегистрационный период

Гипогликемия

Сунитиниб Зентива может вызвать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или потребовать госпитализации Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2% пациентов, получавших Сунитиниб Зентива для лечения распространенных НКК и ГИСП, и примерно у 10% пациентов, получавших Сунитиниб Зентива для лечения НППС В исследовании адъювантной терапии НКК у пациентов, получавших лечение препаратом Сунитиниб Зентива, гипогликемия не наблюдалась При получении препарата Сунитиниб Зентива при НППС у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось Снижение уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом может быть сильнее Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови во время и после прекращения лечения препаратом Сунитиниб Зентива Также следует решить вопрос о необходимости корректировки дозы антидиабетических препаратов для минимизации риска гипогликемии

Остеонекроз челюсти (ОНП)

ОНП наблюдался в клинических испытаниях и в послерегистрационный период у пациентов, получавших Сунитиниб Зентива Одновременное влияние других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или заболевание зубов, может увеличить риск остеонекроза челюсти Следует рассмотреть возможность профилактического стоматологического лечения перед применением препарата Сунитиниб Зентива По возможности избегать инвазивных стоматологических процедур при лечении препаратом Сунитиниб Зентива, особенно пациентам, получающим внутривенную терапию бисфосфонатами

Заживление ран

При лечении препаратом Сунитиниб Зентива наблюдались случаи ухудшения заживления ран Временное прерывание терапии препаратом Сунитиниб Зентива рекомендовано из соображений предосторожности пациентам, проходящим большие хирургические процедуры Существует ограниченный клинический опыт сроков повторного начала терапии после большого хирургического вмешательства Таким образом, решение восстановить терапию препаратом Сунитиниб Зентива после большого хирургического вмешательства должно основываться на клиническом выводе о восстановлении после хирургического вмешательства

Эмбрионально-фетальная токсичность

Учитывая результаты исследований на животных и механизма действия Сунитиниб Зентива может нанести вред плоду при применении беременным женщинам Введение суннитина беременным самкам крыс и кроликов в течение периода органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза больше AUC, при рекомендованных суточных дозах (РДД) 50 мг/сут соответственно

Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Сунитиниб Зентива и в течение 4 недель после приема последней дозы (см разделы «Фармакодинамика» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Применение детям

Безопасность и эффективность применения Сунитиниб Зентива у детей не установлены

Применение пациентам пожилого возраста

Из 825 пациентов с ГИСП или метастатической НКК, получавших Сунитиниб Зентива в клинических исследованиях, 277 пациентов (34%) были в возрасте от 65 лет В исследовании НППС 22 пациентами (27%), получавших Сунитиниб Зентива, были в возрасте от 65 лет Никаких общих различий в безопасности и эффективности применения препарата между младшими и старшими пациентами не наблюдалось Среди 158 пациентов в возрасте от 65 лет, получавших Сунитиниб Зентива/плацебо как адъювантную терапию НКК, соотношение рисков для выживаемости без признаков заболевания составило 0,59 (95% ДИ 0,36, 0,95) Среди больных старше 65 лет, получавших Сунитиниб Зентива/плацебо как адъювантную терапию НКК, у 50 пациентов (16%) группы препарата Сунитиниб Зентива наблюдалась побочная реакция 3–4 степени по сравнению с 15 пациентами (5%) группы плаце

Печеночная недостаточность

При применении препарата Сунитиниб Зентива пациентам с нарушениями функции печени класса A или B по классификации Чайлда-Пью не требуется корректировка начальной дозы Сунитиниб и их первичный метаболит метаболизируются преимущественно печенью Системные экспозиции после однократной дозы Сунитиниб Зентива были сходными у пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции печени (класс A и B по классификации Чайлда-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени Не исследовалось применение Сунитиниб Зентива больным с тяжелым (класс C по классификации Чайлда-Пью) нарушением функции печени Из исследований с участием больных раком были исключены пациенты с АЛТ или АСТ > 2,5×ВМН или при обусловленности метастазами в печень – > 5,0×ВМН

Почечная недостаточность

При применении препарата Сунитиниб Зентива пациентам без диализа с легким (CLcr 50–80 мл/мин), умеренным (CLcr 30–

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Обзор информации о рисках

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сунитиниб Зентива может нанести вред плоду при применении беременным женщинам (см разд «Фармакодинамика») Не существует никаких данных о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарственным средством В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение суннитиниба у беременных самок крыс и кроликов в течение органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза чаще, чем у пациентов, получавших рекомендованные суточные дозы Следует предупредить беременных и репродуктивных женщин о потенциальной опасности для плода

Фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен Однако, по оценкам, фоновый риск основных врожденных пороков в общей популяции в Соединенных Штатах Америки (США) составляет 2–4 %, а выкидыш – 15–20 % от клинически признанных беременностей

Лактация

Нет информации о наличии суннитина и его метаболитов в грудном молоке человека Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, до 12 раз выше, чем в плазме крови Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей вследствие применения препарата Сунитиниб Зентива кормящей грудью женщине не рекомендуется не кормить грудью во время лечения препаратом Сунитиниб Зентива и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы

Мужчины и женщины репродуктивного возраста

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сунитиниб Зентива может нанести вред плоду при применении беременным женщинам (см разделы «Беременность» и «Клинические исследования»)

Тестирование во время беременности

Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом лечения препаратом Сунитиниб Зентива

Контрацепция

Женщины Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию при лечении препаратом Сунитиниб Зентива и по крайней мере в течение 4 недель после приема последней дозы

Мужчины Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнеркам репродуктивного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Сунитиниб Зентива и в течение 7 недель после приема последней дозы

Бесплодие

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена вследствие лечения препаратом Сунитиниб Зентива

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат Сунитиниб Зентива оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения суннитином

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза при ГИСП и прогрессирующей НКК

Рекомендуемая доза Сунитиниб Зентива при ГИСП и прогрессирующей НКК составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) Сунитиниб Зентива можно принимать независимо от еды

Рекомендованная доза при адъювантной терапии НКК

Рекомендуемая доза Сунитиниб Зентива при адъювантной терапии НКК составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель Сунитиниб Зентива можно принимать независимо от еды

Рекомендуемая доза при НППС

Рекомендуемая доза Сунитиниб Зентива при НППС составляет 37,5 мг перорально 1 раз в сутки постоянно без планового периода перерыва Сунитиниб Зентива можно принимать независимо от еды

Модификация дозы

Прерывание и/или модификация дозы с увеличением или уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости Максимальная доза, применяемая в исследовании НППС, составляла 50 мг/сут В исследовании адъювантной терапии НКК минимальная применяемая доза составляла 37,5 мг

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию суннитинина в плазме крови Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов Следует рассмотреть возможность снижения дозы Сунитиниб Зентива до минимум 37,5 мг (ГИСП и НКК) или 25 мг (НППС) в сутки, если планируется применение его вместе с сильным ингибитором CYP3A4 (см разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») средствами и другими видами взаимодействий»)

Индукторы CYP3A4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию суннитина в плазме крови Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов Следует рассмотреть возможность повышения дозы Сунитиниб Зентива максимально до 87,5 мг (ГИСП и НКК) или 62,5 мг (НППС) в сутки, если Сунитиниб Зентива должен применяться вместе с сильным индуктором CYP3A4 Если доза увеличена, следует внимательно следить за признаками токсичности у пациента (см разделы Фармакокинетика и Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий)

Дети

Безопасность и эффективность применения Сунитиниб Зентива детям не установлены

Передозировка

Лечение передозировки препаратом Сунитиниб Зентива должно состоять из общих поддерживающих мер Специфический антидот для передозировки препаратом Сунитиниб Зентива отсутствует Если существуют показания, выведение неабсорбированного препарата должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка Были сообщения о случайной передозировке; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности препарата Сунитиниб Зентива или без побочных реакций Зафиксирована преднамеренная передозировка в результате приема 1500 мг препарата Сунитиниб Зентива при попытке самоубийства без побочной реакции В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м ² ) у крыс При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожь головы, гипоактивность, выделение из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при введении меньших доз в течение более продолжительного срока

Побочные реакции

Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением суннитиниба – это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечника и кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг) К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (отмечались в процессе исследований с участием пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, стромальными опухолями пищеварительного тракта и НППЗ) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошовной эритродизестезии В дальнейшем лечение интенсивность этих симптомов может снижаться Во время лечения может развиться гипотиреоз К распространенным побочным реакциям на лекарственное средство относятся нарушения со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия)

К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с суннитином, относятся полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть

Ниже представлен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов со стромальными опухолями пищеварительного тракта, метастатическими почечноклеточными карциномами и НППЗ Информация об этих побочных реакциях была взята из объединенных данных относительно 7115 пациентов Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE) Список также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в послерегистрационный период В каждой группе частоты побочные реакции приведены в порядке снижения серьезности Частота определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ³1/100 до ³1/1000 до ³1/10 000 до

Побочные реакции, зарегистрированные в процессе исследований

Инфекции и инвазии

Часто вирусные инфекции ^a , респираторные инфекционные заболевания ^b,* , абсцесс ^с,* , грибковые инфекции ^d , инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи ^e (и флегмоны), сепсис ^f,*

Нечасто некротический фасциит, бактериальные инфекции ^g

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения

Часто лимфопения

Нечасто панцитопения

Редко тромботическая микроангиопатия ^h*

Со стороны иммунной системы

Нечасто гиперчувствительность

Редко ангионевротический отек

Со стороны эндокринной системы

Очень часто гипотиреоз

Нечасто гипертиреоз

Редко тиреоидит

Со стороны метаболизма и пищеварения

Очень часто снижение аппетита ⁱ

Часто дегидратация, гипогликемия

Редко синдром лизиса опухоли ^*

Со стороны психики

Очень часто бессонница

Часто депрессия

Со стороны нервной системы

Очень часто головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса ^j

Часто периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия

Нечасто внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака

Редко синдром обратной задней энцефалопатии

Со стороны органов зрения

Часто периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение

Со стороны сердца

Часто ишемия миокарда ^k,* , снижение фракции выброса ^l

Нечасто застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда ^m* , сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме

Редко недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт»

Со стороны сосудистой системы

Очень часто артериальная гипертензия

Часто тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия

Нечасто кровотечение из опухоли*

Со стороны органов грудной клетки и средостения

Очень часто одышка, носовое кровотечение, кашель

Часто эмболия легочной артерии, плевральный выпот, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горле ⁿ (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа

Нечасто легочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто стоматит ^o , боль в животе ^p , рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор

Часто гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальная геморрагия, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморой, геморит, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка

Нечасто желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация ^q,* , панкреатит, анальный свищ

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто печеночная недостаточность, холецистит ^r, нарушение функции печени

Редко гепатит

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто изменение цвета кожи ^s , синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь ^t , изменение цвета волос, сухость кожи

Часто шелушение кожи, кожные реакции ^u , экзема, волдыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей ^v

Редко мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень часто боли в конечностях, артралгия, боли в спине

Часто костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах

Нечасто остеонекроз челюсти, свищ*

Редко рабдомиолиз, миопатия

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, хроматурия, протеинурия

Нечасто кровотечение из мочевыводящих путей

Редко нефротический синдром

Общие расстройства в месте введения препарата

Очень часто воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость ^w (и общая слабость), отек ^x (отек лица, отек и периферический отек), лихорадка

Часто боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб

Нечасто нарушение заживления

Лабораторные исследования

Часто снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы ^y , повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты в крови

Нечасто повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови

__________________________________________________________________________________

^* Включая летальные случаи

Соединены следующие термины

^А Назофарингит и герпес полости рта

^b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей

^c Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба

^d Кандидоз полости рта и пищевода

^Е Целлюлит и инфекции кожи

^f Сепсис и септический шок

^g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит

^h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром

ⁱ Снижение аппетита и анорексия

^j Изменение ощущения вкуса, потеря ощущения вкуса и нарушение ощущения вкуса

^k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда

^l Уменьшение/отклонение от нормы фракции выброса

^m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда

ⁿ Боль во рту и горле, боль в горле и гортани

^o Стоматит и афтозный стоматит

^p Боли в животе, боли в нижних и верхних отделах живота

^q Желудочно-кишечная и кишечная перфорация

^r Холецистит и акалькулезный холецистит

^s Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации

^t Псориазообразный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и сыпь со зудом

^u Кожные реакции и заболевания кожи

^v Поражение ногтей и изменение цвета ногтей

^w Усталость и астения

^x Отек лица, отек и периферический отек

^y Повышение уровня амилазы

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом Сообщалось о случаях некротического фасциита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см раздел «Особенности применения»)

Со стороны крови и лимфатической системы О снижении абсолютного числа нейтрофилов 3 и 4 степени тяжести сообщали соответственно у 10% и 1,7% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 16% и 1,6% пациентов в исследовании фазы 3 НКК и у 13% и 2,4% пациентов в исследовании фазы 3 НППЗ Снижение числа тромбоцитов 3 и 4 степени тяжести наблюдали соответственно у 3,7% и 0,4% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 8,2% и 1,1% пациентов в фазе 3 мНКК и у 3,7% и 1 ,2% пациентов в исследовании фазы 3 НППС (см раздел «Особенности применения»)

Сообщалось о кровотечениях у 18% пациентов, получавших суннитин в исследовании фазы 3 ГИСП, по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо У 39% пациентов, получавших суннитин для лечения ранее не леченной НКК, наблюдали кровотечения по сравнению с 11% пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α) У 17 (4,5%) пациентов, получавших суннитин, по сравнению с 5 (1,7%) пациентами, получавших ИФН-α, наблюдали кровотечения 3 степени или выше У 26% пациентов из тех, кто получал суннитин для лечения рефрактерности к цитокину НКК, наблюдали кровотечения О кровотечениях, за исключением эпистаксиса, сообщали у 21,7% пациентов, получавших суннитин, в исследовании фазы 3 НППЗ, по сравнению с 9,85% пациентов, получавших плацебо (см раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях примерно у 2% пациентов с ГИСП наблюдалось кровоизлияние из опухоли

Со стороны иммунной системы Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек (см раздел «Особенности применения»)

Со стороны эндокринной системы Сообщали о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4%), получавших суннитин, в 2 рефрактерных исследованиях к цитокину НКК; у 61 пациента (16%), получавшего суннитин, и 3 пациентов (

Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) было зарегистрировано у 4 пациентов с рефрактерной к цитокину НКК (2%) В целом, 7% пациентов с НКК имели либо клинические, либо лабораторные данные о гипотиреозе, развившемся во время лечения Приобретенный гипотиреоз наблюдался у 6,2% пациентов с ГИСП, получавших суннитин, по сравнению с 1% в группе плацебо В исследовании фазы 3 НППС гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2%), получавших суннитин, и у 1 пациента (1,2%), получавшего плацебо

В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводился проспективный мониторинг функции щитовидной железы; Сунитиниб Зентива не одобрен для лечения рака молочной железы В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6%), получавших суннитин, и у 3 (2,9%) пациенток, получавших стандартное лечение Увеличение уровней ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9%) пациентки, получавшей суннитин, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение Не сообщалось о гипертиреозе у пациенток, получавших суннитин, и у 1 (1,0%) пациентки, получавшей стандартное лечение В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13%) пациентки, получавшей суннитин, и у 2 (0,8%) пациенток, получавших капецитабин Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин

Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8%) пациенток, получавших суннитин, и у 1 (0,4%) пациентки группы капецитабина Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8%) пациентки, получавшей суннитин, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина Все реакции со стороны щитовидной железы были 1-2 степени тяжести (см раздел «Особенности применения»)

Расстройства метаболизма и пищеварения У пациентов с НППС наблюдалась более высокая частота гипогликемии по сравнению с метастатической почечноклеточной карциномой и стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта Однако большинство этих побочных реакций, которые наблюдались во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением

Со стороны нервной системы В клинических исследованиях суннитиба и в период послерегистрационного применения было получено немного сообщений (синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии Судорожные приступы наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах головного мозга (см раздел «Особенности применения»)

Со стороны сердца В клинических исследованиях сообщалось об уменьшении ФВЛЖ на ≥20% и ниже нижней границы нормы примерно у 2% пациентов с ГИСП, получавших суннитин, у 4% пациентов с рефрактерной к цитокину НКК и у 2% пациентов с ГИСП, получавших плацебо Эти отклонения ФВЛЖ не прогрессируют и часто улучшаются во время продолжения лечения В исследовании ранее не леченной НКК у 27% пациентов, получавших суннитин, и у 15% пациентов, получавших ИФН-α, наблюдалось уменьшение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы У двух пациентов (

У пациентов с ГИСП сообщалось о сердечной недостаточности, ЗСН или недостаточности левого желудочка у 1,2% - из группы применения суннитиба, у 1% - из группы плацебо В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N = 312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с препаратом, наблюдали у 1% пациентов в каждой группе исследования (в группах суннитиба и плацебо) В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным к цитокину НКК у 0,9% больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченной НКК 0,6% из группы ИФН-α и 0% из группы суннитиба имели нарушение функции сердца с летальным исходом В исследовании фазы 3 НППЗ 1 (1%) пациент, получавший суннитин, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом

Сосудистые нарушения

Гипертензия

В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии Дозу суннитиба снижали или применение препарата временно прекращали приблизительно у 2,7% пациентов, у которых наблюдали гипертензию Ни у одного из этих пациентов применение суннитиба не было прекращено окончательно Серьезная гипертензия (систолическое давление >200 мм рт ст или диастолическое давление 110 мм рт ст ) наблюдалась у 4,7% пациентов с солидными опухолями Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9% пациентов, получавших суннитин для лечения ранее не леченной НКК, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших ИФН-α Серьезную гипертензию наблюдали у 12% пациентов, ранее не получавших лечение, и у

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях ГИСП и НКС сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с препаратом, примерно у 1,0% пациентов с солидными опухолями, получавших суннитин

В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3%), получавших суннитин, и не наблюдались ни у одного пациента из группы плацебо; 5 пациентов из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2 – 1 или 2 степени 4 из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ

13 пациентов (3%), получавших суннитин в исследовании фазы 3 ранее не леченного НКК, и 4 пациента (2%) из 2 рефрактерных исследований к цитокину НКК сообщали о венозной тромбоэмболии 9 из этих пациентов имели эмболию легочной артерии 1 пациент – 2 степени и 8 пациентов – 4 степени 8 из этих пациентов имели ТГВ 1 пациент – 1 степени, 2 пациента – 2 степени, 4 пациента – 3 степени и 1 пациент – 4 степени 1 пациент с эмболией легочной артерии в рефрактерном исследовании до цитокина НКК прерывал терапию

У пациентов с ранее не леченным НКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2%) случаев венозной тромбоэмболии у 1 пациента (5 пациентов (1%) – эмболия легочной артерии 4 степени)

Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2%) пациента группы суннитиниба и у 5 (6,1%) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НППЗ 2 из пациентов группы плацебо имели ТГВ 1 пациент – 2 степени и 1 пациент – 3 степени

В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НППС не сообщалось о случаях с летальным исходом Случаи с летальным исходом наблюдались в период послерегистрационного применения

Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдали примерно у 3,1% пациентов с ГИСП и примерно у 1,2% пациентов с НКК, получавших суннитин в исследованиях фазы 3 У пациентов с НППЗ, получавших суннитин в исследовании фазы 3, не сообщалось легочной артерии Редкие случаи с летальным исходом наблюдали в период послерегистрационного применения

Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований суннитиниба

У больных, получавших суннитин в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны легких (одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или отек легких) были зарегистрированы примерно у 17,8% пациентов с ГИСП, примерно у 26,7% пациентов с НКК и у 12% пациентов с НПВС

Приблизительно у 22,2% пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, получавших суннитин в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны легких

Со стороны ЖКТ Панкреатит наблюдался редко (связан с препаратом (см раздел «Особенности применения»)

Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях с летальным исходом у 0,98% пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСП

Со стороны печени и желчевыводящих путей Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонение показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см «Особенности применения»)

Со стороны кожи и подкожной ткани Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратима после прекращения лечения суннитином (см раздел «Особенности применения»)

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики

Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводили к летальному исходу

У пациентов, получавших лечение препаратом Сунитиниб Зентива, были описаны случаи развития ОНП, преимущественно при наличии факторов риска развития ОНП (в частности влияние внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующих инвазивного стоматологического вмешательства) (см раздел «Особенности применение»)

Лабораторное исследование Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo ) препарата в дозах, превышающих рекомендованную дозу для человека, показали, что суннитин может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT)

Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек наблюдали у 0,5%, а изменения относительно начальных значений более чем на 60 мсек наблюдали у 1,1% из 450 пациентов с солидными опухолями; оба этих параметра признаны потенциально значительными изменениями Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое выше терапевтических, удлинял интервал QTcF (интервал QT, корректируемый по формуле Фредерика)

Удлинение интервала QTc изучалось в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях Результаты этого исследования продемонстрировали, что суннитин влиял на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированное за плацебо, >10 мсек с 90 % ДI, верхний предел >15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень Ни один пациент не имел интервала QTc >500 мсек Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 ч после получения дозы (т е при терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода неясно

По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или выше терапевтических концентраций препарата, ни у одного из пациентов в подлежащей оценке популяции или рандомизированных пациентов (ITT) не наблюдалось удлинение интервала QTc, которое считалось бы «тяжелым» (то есть ≥ 3 степени по Общим терминологическим критериям для побочных явлений [CTCAE], версия 3 0)

При терапевтических концентрациях в плазме крови максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF (корректируемого по формуле Фредерика) составляла 9 мсек (90% ДИ 15,1 мсек) При концентрациях, примерно вдвое выше терапевтической, максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF составляла 15,4 мсек (90% ДИ 22,4 мсек) Моксифлоксацин (400 мг), который использовался в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно начального значения интервала QTcF в 5,6 мсек Ни один пациент не испытывал влияния на интервал QTc более 2 ступеней (CTCAE, версия 3 0) (см раздел «Особенности применения»)

Долгосрочная безопасность при лечении НКК

Долгосрочную безопасность суннитиниба у пациентов с НКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокину лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение от 2 до 6 лет У 807 пациентов, получавших длительное лечение суннитинибом, большинство побочных явлений, связанных с препаратом (ПЯПП), сначала развивались в первые 6 месяцев – 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением постепенно постепенного гипотиреоза прогрессировал с течением времени, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода Длительное лечение суннитином не было связано с новыми типами ПЯПП

Дети

Была проведена фаза I исследования по пероральному применению суннитиниба с повышением дозы с участием 35 детей и молодых взрослых пациентов (в возрасте от 2 до 21 года) с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, а у пациентов, предварительно применявших антрациклины или получавших облучение участка сердца, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность Риск нежелательных реакций на лекарственное средство оказался выше у детей, которые предварительно получали облучение участка сердца и применили антрациклины по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения Для этой группы пациентов не была установлена максимальная переносимая доза суннитина в связи с токсичностью, которая ограничивает дозу (см раздел «Фармакодинамика») У детей, предварительно не применявших антрациклины или не получавших облучения участка сердца, наиболее распространенными побочными реакциями были токсичность со стороны ЖКТ, нейтропения, повышенная утомляемость и повышение уровня АЛТ

Учитывая анализ популяционной фармакокинетики и фармакокинетически-фармакодинамический анализ, суннитин в дозе 25 мг/м ² /сутки по схеме 4/2 у детей (возрастом 6–11 и 12–17 лет) со стромальной опухолью пищеварительного тракта должен обеспечивать концентрацию лекарств в плазме крови, а следовательно, и профиль безопасности и эффективности, аналогичны таковым у взрослых пациентов со стромальной опухолью пищеварительного тракта, получающих препарат в дозе 50 мг/сут по схеме 4/2

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства Квалифицированных работников в сфере здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых нежелательных реакциях в соответствии с местными национальными требованиями

Адъювантная терапия НКК

Безопасность применения препарата Сунитиниб Зентива оценивалась в S-TRAC, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при НКК, получали Сунитиниб Зентива по 50 мг в сутки (n = 34/2) n=304) Медианная продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон 0,13-14,9) для препарата Сунитиниб Зентива и 12,4 месяца (диапазон 0,03-13,7) для плацебо Отмена препарата из-за побочных реакций произошло у 28% пациентов, получавших Сунитиниб Зентива, и у 6% пациентов, получавших плацебо Побочные реакции, которые приводят к отмене препарата у >2% пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и усталость/астению Прерывание или задержка дозировки наблюдались у 166 (54%) и 84 (28%) пациентов, получавших Сунитиниб Зентива и плацебо соответственно 140 пациентов (45,8%) из 306 в группе, получавшей Сунитиниб Зентива, и 15 (5%) пациентов из 304 в группе плацебо претерпели уменьшение дозы

В таблице 7 сравнивается частота распространенных (≥10%) побочных реакций, возникающих при лечении пациентов, получающих Сунитиниб Зентива, по сравнению с плацебо

Таблица 7

Побочные реакции, о которых сообщали в S-TRAC у ≥ 10% пациентов с НКК, получавших Сунитиниб Зентива, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо*
Адъювантная терапия НКК
Побочная реакция	Сунитиниб Зентива (N=306)		Плацебо (N=304)
	Все ступени, %	Степень 3–4, %	Все ступени, %	Степень 3–4, %
Любая побочная реакция	99	60	88	15
Системные Усталость/астения Локализованный отек a Горячко	57 18 12	8	34 6	2
Со стороны ЖКТ Мукозит/стоматит b Диарея Тошнота Диспепсия Боль в животе c Рвота Запор	61 57 34 27 25 19 12	6 4 2 1 2 2	15 22 15 7 9 7 11
Со стороны сердца Артериальная гипертензия d Отек/периферический отек	39 10	8	14 7	1
Со стороны кожи Доллонно-подошвенный синдром Изменения цвета волос Сыпь e Обесцвечивание кожи/ пожелтение кожи Сухость кожи	50 22 24 18 14	16 2	10 2 12 1 6
Со стороны нервной системы Изменение вкусовых ощущений f Головная боль	38 19	6 12
Со стороны костно-мышечной системы Боль в конечностях Артралгия	15 11	7 10
Со стороны эндокринной системы Гипотиреоз/повышенный ТТГ	24	4
Метаболизм/питание Анорексия/снижение аппетита	19	5
Кровотечение Случаи кровотечения, все места g	24	5
* Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 3 0 Сокращение ПР – побочные реакции; N – количество пациентов; НКК – почечно-клеточная карцинома a Включает локализованный отек, отек лица, век, зоны вокруг глаз, припухлость лица и глаз b Включает воспаление слизистой, афтозную язву стоматита, язву полости рта, язык, боль в ротоглотке и полости рта c Включает боль в животе, боли внизу живота и боли в верхней части живота d Включает гипертензию, повышение артериального давления, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление и гипертонический криз e Включает дерматит, псориазоподобный дерматит, сыпь с шелушениями, сыпь на половых органах, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь f Включает агевзию, гипогевзию и дисгевзию g Включает эпистаксис, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, отхаркивание кровью, анальное кровотечение, кровотечение из верхней части ЖКТ, гематурию
Побочные реакции 4 степени у пациентов, получавших Сунитиниб Зентива, включали ладонно-подошвенный синдром (1%), усталость ( Изменения в лабораторных показателях степени 3–4, возникшие у ≥ 2% пациентов, получавших Сунитиниб Зентива, включали нейтропению (13%), тромбоцитопению (5%), лейкопению (3%), лимфопению (3%), повышенную АЛТ 2%), повышенную АСТ (2%), гипергликемию (2%) и гиперкалиемию (2%) Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Важно сообщать о возможных побочных реакциях после разрешения лекарственного средства Это позволяет проводить постоянный контроль баланса пользы и риска лекарственного средства В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или при отсутствии терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «Зентива Украина», 02660, г Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел /факс +38 044 517-75- 00, электронный адрес PV-Ukraine@zentiva com

Срок годности

3 года

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения

Хранить в недоступном для детей месте

Упаковка

По 7 капсул в блистере По 4 блистера в картонной пачке

Категория отпуска

По рецепту

Производитель

Фармакеа Премиум Лтд

РЕМЕДИКА ЛТД

Местонахождение производителей и адрес места их деятельности

HHF003 Хал Фар Индастриал Эстейт, Бирзеббуджа, BBG3000, Мальта

Ахарнон Стр, Лимассол Промышленная зона, Здание 1 – главное, Здание 2 – пенициллины, Здание 4 – цефалоспорины, Здание 5 – горм & корт, Здание 10 – антинеопластические, иммуномодулирующие, Лимассол, Кипр, 3056, Кипр

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины