ЛИВЕЛ®

Состав

Действующее вещество: рибавирин (ribavirin);

1 капсула содержит рибавирина 200 мг;

Другие составляющие: лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, капсула (желатин, диоксид титана (Е 171), патентованный синий V (Е 131), бриллиантовый черный BN (Е 151))

Лекарственная форма

Капсулы

Основные физико-химические свойства: жесткие желатиновые капсулы номер 1 Корпус белого, а крышка голубого цвета Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия Код ATX J05A B04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активен in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-вирусов Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестен Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической картины печени после 6–12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев периода последующего наблюдения Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических испытаниях усиливала ответ на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика

Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы (Тmax = 1,5 часа) и быстро распределяется по организму Фаза выведения из организма достаточно продолжительна Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 часов соответственно Рибавирин всасывается интенсивно; только около 10% меченой дозы выводится с калом Однако абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохождения Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUCtf) при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 до 1200 мг Объем распределения составляет примерно 5000 л Рибавирин не связывается с белками плазмы

Перенос рибавирина неплазменным путем был исследован особенно подробно по эритроцитам; было показано, что в целом транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа еs Этот вид переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может являться фактором, обуславливающим большой объем распределения рибавирина Соотношение концентрации рибавирина в цельной крови и плазме составляет примерно 60:1; избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах

Рибавирин метаболизируется двумя путями: путем обратимого фосфорилирования и путем деградационного превращения, включающего дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита Сам рибавирин и его метаболиты – триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота – выводятся из организма с мочой

Была продемонстрирована высокая вариабельность фармакокинетики рибавирина после его однократного перорального применения как у одного пациента, так и у разных пациентов (вариабельность величин AUC и Сmax у одного пациента составляет примерно 30%), что может объясняться интенсивным метаболизмом первого прохождения и значительным переносом в кровеносном русле и за его пределами

При многократном применении рибавирина экстенсивно аккумулируется в плазме крови; соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при многократном и однократном приеме равно 6 При пероральном приеме (600 мг 2 раза в день) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась к концу 4-й недели; при этом она составляла примерно 2200 нг/мл После прекращения приема период полувыведения составлял примерно 298 часов, что, возможно, говорит о его медленном выведении из внеплазменных структур

Способность проникать в семенную жидкость Изучена способность рибавирина проникать в семенную жидкость Концентрации рибавирина в семенной жидкости примерно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, получающим лечение, остается чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови

Воздействие пищи Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUCtf и Сmax увеличиваются на 70%) Возможно повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счет медленного транзита или изменения рН Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна В главном клиническом исследовании эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с пищей

Функция почек У больных с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с контрольной (клиренс креатинина > 90 мл/мин) Это изменение, прежде всего, обусловлено снижением действительного клиренса у таких больных Концентрации рибавирина не претерпевают существенных изменений при гемодиализе

Функция печени Фармакокинетика однократной дозы рибавирина у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс A, B или C по классификации Чайлда – Пью ) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых лиц в группе контроля

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) Специального фармакокинетического анализа пациентам пожилого возраста не проводили Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина; Основным таковым фактором является функция почек

Популяционный фармакокинетический анализ проводился при использовании величин концентрации в сыворотке крови Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами являются масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови У мужчин клиренс оказался примерно на 20% выше, чем у женщин Клиренс увеличивался в зависимости от веса тела и уменьшался у людей от 40 лет Из-за существования значительной вариабельности величин, не учитываемой в этой модели, влияние этих ковариатов на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значение

Дети и подростки

Рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b

Фармакокинетические свойства рибавирина и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали у детей и подростков с хроническим гепатитом С По расчетам, у детей и подростков, которым вводят пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м ² в неделю, корректированной по телу логарифмически трансформированное соотношение системного действия в течение интервала между введениями на 58% (90% доверительный интервал: 141 – 177%) превышает величину, которая наблюдалась у взрослых при дозе 1,5 мкг/кг в неделю В данном исследовании фармакокинетика рибавирина (нормализованная по дозе) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей и подростков, так и для взрослых пациентов

Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика рибавирина и интерферона альфа-2b (нормализованная по дозе) не отличалась у взрослых и детей или подростков от 5 до 16 лет

Показания

Терапия тремя препаратами

^ЛиВелВ комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b показан для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших лечение или если предыдущее лечение было неэффективным

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2b и боцепревира, если препарат ^Ливел применяют в комбинации с такими препаратами

Терапия двумя препаратами

^ЛивелПоказан для лечения хронического гепатита С у взрослых, подростков и детей в возрасте от 3 лет; препарат следует применять только в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b Препарат ^Ливел нельзя применять как монотерапию

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b, если препарат ^Ливел применяют в комбинации с такими препаратами

Информации о безопасности или эффективности применения ^Ливел с другими формами интерферона (т е кроме альфа-2b) не существует

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Взрослые (возраст от 18 лет)

Ливел^®Показан:

- в схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;

- в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение (при отсутствии декомпенсации функции печени, при повышении уровня АЛТ и при положительном тесте на РНК) вируса гепатита С (РНК-ВХС);

- в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной сопутствующей ВИЧ-инфекцией

Терапия двумя препаратами

Дети от 3 лет, подростки

^ЛивелПоказан в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у детей в возрасте от 3 лет, а также подростков, ранее не получавших лечение, при отсутствии декомпенсации функции печени и при наличии РНК вируса гепатита С

Если рассматривается вопрос об отложении лечения до достижения взрослого возраста, следует помнить , что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, что может носить необратимый характер у некоторых пациентов Решение о лечении следует принимать индивидуально для каждого пациента

Пациенты, ранее получавшие лечение

Взрослые

Ливел^®Показан:

- в схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;

- в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предварительное лечение только интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или его комбинацией с рибавирином было неэффективным;

- в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предварительная монотерапия интерфероном альфа изначально была эффективной (нормализация АЛТ к моменту окончания курса лечения), но впоследствии возник рецидив

Противопоказания

Гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту лекарственного средства

Беременность Терапию не следует начинать, пока непосредственно перед началом лечения не будут получены данные об отрицательном исходе теста на беременность

Не применять мужчинам, женщины которых беременны

Период кормления грудью

Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются в течение 6 месяцев до начала лечения

Тяжелые изнурительные заболевания

Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина

Тяжелые нарушения функции печени (степень В или С по классификации Чайлда – Пью) или декомпенсированный цирроз печени

Гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия)

Назначение пегинтерферона альфа-2b противопоказано пациентам, коинфицированным вирусом гепатита С/ВИЧ с циррозом печени и нарушением функции печени > 6 баллов по классификации Чайлда – Пью

Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, включая тяжелую депрессию, суицидальные мысли или попытку самоубийства у детей и подростков

Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b)

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились с участием только взрослых пациентов

По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина Рибавирин не ингибирует ферменты цитохрома Р450 Токсикологические испытания не дают основания полагать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени Поэтому существует минимальная вероятность взаимодействия с цитохромом Р450

Рибавирин, ингибируя инозинмонофосфат – дегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиопрена с последующим накоплением 6-метилтиоинозина монофосфата, который ассоциирован с миелотоксичностью у пациентов, получающих лечение азатиоприном Следует избегать применения пегилированного альфа интерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном В индивидуальных случаях, когда преимущество применения рибавирина одновременно с азатиоприном превышает потенциальный риск, рекомендуется часто контролировать гематологические показатели в период одновременного применения азатиоприна, чтобы идентифицировать признаки миелотоксичности, а при их наличии применение этих препаратов следует прекратить

Не проводилось исследование взаимодействия препарата ^Ливел с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b и антацидов

Интерферон альфа-2b В фармакокинетических исследованиях с применением многократных доз не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий между препаратом ^Ливел и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b

Антациды Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUCtf уменьшился на 14% Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения

Аналоги нуклеозидов Применение нуклеозидных аналогов в отдельности или в сочетании с другими нуклеозидами может привести к развитию лактоацидоза Рибавирин in vitro увеличивает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов Этот эффект может потенцировать риск возникновения лактоацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром) Не рекомендуется одновременное применение препарата ^Ливел и диданозина Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности (лактоацидоз и панкреатит), некоторые были летальными

Сообщалось об обострении анемии, вызванной рибавирином, когда зидовудин применялся как часть схемы лечения ВИЧ, хотя точный механизм еще не изучен Из-за повышенного риска развития анемии рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином Следует просмотреть схему совместного приема зидовудина и препарата ^Ливел на фоне ВААРТ, если наблюдается анемия Это особенно важно для пациентов, у которых уже возникала анемия при применении зидовудина

Возможность взаимодействия с препаратом ^Ливел сохраняется в течение 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения применения в связи с длительным периодом полувыведения

Не наблюдалось взаимодействия рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы

Опубликованы противоречивые данные по одновременному применению абакавира и рибавирина Некоторые данные указывают на риск меньшего ответа на лечение пегилированным интерфероном/рибавирином у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получающих абакавир при антиретровирусной терапии Следует принять меры предосторожности при одновременном применении этих препаратов

Особенности применения

См раздел также информацию об особенностях применения пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b

Применение рибавирина как монотерапии не является эффективным, поэтому Ливел не следует применять как единственное терапевтическое средство лечения гепатита С Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для препарата ^Ливел в комбинации ^с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, раствором инъекций Различия в дозировке, пути введения и побочных эффектах существуют для различных торговых марок интерферонов Поэтому только пегинтерферон альфа-2b или интерферон альфа-2b следует применять в сочетании с рибавирином

Всем пациентам, выбранным для участия в исследованиях при хроническом гепатите С, проводилась биопсия печени перед включением в исследование, но в отдельных случаях (т е для пациентов с вирусом генотипа 2 и 3) лечение можно начинать без гистологического подтверждения Следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению при решении вопроса о необходимости биопсии печени перед началом терапии

Психические заболевания и нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС) У некоторых пациентов во время комбинированной терапии ^{Ливелом} и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и даже в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения отмечались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства Среди детей и подростков, которым проводили лечение препаратом ^Ливел в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки самоубийства в течение лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения отмечались чаще, чем среди взрослых пациентов (2,4% по сравнению с 1%) ) У детей и подростков, как и у взрослых пациентов, возникали другие психические расстройства (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость) При применении альфа-интерферонов также наблюдались другие расстройства со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (иногда направленное против других людей, например мысли об убийстве), биполярное расстройство, мании, спутанность сознания и нарушение ментального статуса

Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления каких-либо признаков или симптомов психических расстройств При появлении таких симптомов врач, назначивший лечение, должен оценить потенциальную серьезность таких нежелательных эффектов и потребность в проведении соответствующего лечения Если психиатрические симптомы не исчезнут или даже усилятся, а также появятся суицидальные мысли или мысли об убийстве, рекомендуется прекратить лечение препаратом ^Ливел в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и, в случае необходимости, оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь

Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями тяжелых психических состояний Если решено, что комбинированная терапия ^{Ливелом} и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелых психических состояниях, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния

Применение препарата ^Ливел и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказано

Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами У пациентов с вирусным гепатитом С, одновременно употребляющих психоактивные вещества (алкоголь, марихуану и др ), высок риск развития нарушений со стороны психики или обострение существующего нарушения психики при лечении интерфероном альфа Если для таких пациентов лечение интерфероном альфа необходимо, наличие психических сопутствующих заболеваний и потенциал для применения других веществ следует тщательно оценить и принять соответствующие меры перед началом терапии Если необходимо, для оценки состояния, лечения и последующего наблюдения следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая психолога или нарколога Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения Рекомендовано раннее вмешательство в повторное возникновение или развитие психических нарушений и применение психоактивных веществ

Гемолиз Снижение уровня гемоглобина дл наблюдалось у 14% взрослых пациентов и у 7% детей и подростков, которые лечились препаратом ^Ливел в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b во время клинических испытаний Хотя рибавирин не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата ^Ливел , может влиять на функцию сердца и/или обострять симптомы коронарного заболевания Поэтому ^Ливел назначают с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и терапии При любых признаках ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапию необходимо прекратить

Сердечно-сосудистая система Взрослые пациенты, имеющие или имеющие застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмию должны находиться под постоянным наблюдением врача Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, подвергаются обычной терапии, но могут потребовать прекращения лечения Нет данных по применению комбинированной терапии детям и подросткам с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе

Гиперчувствительность немедленного типа При развитии острой реакции гиперчувствительности (например крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение препарата ^Ливел следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение Транзиторная сыпь не является основанием для прекращения лечения

Офтальмологические изменения Рибавирин применяют в сочетании с альфа-интерферонами В редких случаях при проведении комбинированного лечения с помощью альфа интерферонов отмечались случаи ретинопатии, включая кровотечение в сетчатке, экссудаты сетчатки, папиллярный отек, нейропатию зрительного нерва и окклюзию артерии или вены сетчатки, что может привести к ухудшению зрения Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование перед началом лечения Для пациента, у которого появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, нужно безотлагательно провести полное офтальмологическое обследование Для пациентов с существующими офтальмологическими заболеваниями (например, диабетическая или гипертензивная ретинопатия) во время комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование Пациентам, у которых появятся новые или усилятся существующие офтальмологические заболевания, необходимо прекратить комбинированное лечение с альфа-интерферонами

Функция печени Все пациенты, у которых в течение лечения выявили признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под наблюдением Следует прекратить терапию пациентам, у которых выявлено повышение коагуляции, что может указывать на декомпенсацию печени

Потенциал усиления иммуносупрессии Опубликовано сообщение о панцитопении и угнетении костного мозга, возникавших в течение 3-7 недель после применения пегинтерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном Такая миелотоксичность исчезала через 4-6 недель после отмены антивирусной терапии вируса гепатита С и одновременно азатиоприна, а также не возникала снова после повторного индивидуального применения какого-либо препарата

Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз Необходима осторожность в отношении пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, которым проводится лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (особенно диданозином и ставудином) в комплексе с комбинацией рибавирина и интерферона альфа-2b У ВИЧ-инфицированных пациентов, применяющих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, врачи при лечении рибавирином должны тщательно контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактоацидоза В частности, ^Ливел не рекомендуется принимать вместе с диданозином и ставудином из-за риска митохондриальной токсичности и для ограничения риска дублирования митохондриальной токсичности соответственно

Декомпенсация функции печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С и прогрессирующим циррозом У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), увеличивается риск декомпенсации функции печени и летального исхода Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в сочетании с рибавирином повышает вышеупомянутый риск у данной категории пациентов Другие начальные факторы у пациентов с сопутствующей инфекцией, которые могут увеличивать риск декомпенсации функции печени, включают лечение диданозином и увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови По состоянию пациентов с сопутствующей инфекцией, которым проводится как антиретровирусная терапия, так и лечение против гепатита, следует проводить тщательное наблюдение и оценивать при лечении степень нарушений по классификации Чайлда – Пью В случае возникновения печеночной декомпенсации необходимо немедленно прекратить лечение против гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии

Гематологические нарушения у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, может увеличиваться риск развития гематологических нарушений (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия) Большинство таких нарушений исчезает при снижении дозы, но необходимо проводить тщательное наблюдение за гематологическими параметрами у таких пациентов У пациентов, лечащихся рибавирином и зидовудином, увеличивается риск развития анемии, поэтому рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином

Пациенты с уменьшенным количеством CD4-клеток Данные об эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с уровнем CD4-клеток

Следует руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, применяемых вместе с лечением вирусного гепатита С, для получения информации о токсичности каждого препарата и возможного усиления токсичности при совместном применении ^Ливел и пегинтерферона альфа-2b

Дентальные и периодонтальные нарушения Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений (которые могут приводить к выпадению зубов) у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом ^Ливел и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b К тому же, сухость во рту может отрицательно вливать на зубы и слизистую рта во время длительной комбинированной терапии препаратом Ливел^® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b Пациентам следует рекомендовать чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после которой они должны тщательно ополаскивать полость рта

Лабораторное исследование Всем больным до начала терапии рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота) До начала комбинированной терапии приемлемы следующие исходные значения показателей крови:

· гемоглобин взрослые:  120 г/л (женщины) и  130 г/л (мужчины);

Дети и подростки:  110 г/л (девушки) и  120 г/л (ребята);

· тромбоциты  100 10 ⁹ /л;

· нейтрофилы  1,5 10 ⁹ /л

Лабораторные исследования необходимо проводить на 2-й и 4-й неделе лечения, а в дальнейшем – согласно клиническим показаниям Периодически в течение лечения необходимо определять уровень РНК-ВГС

Женщины репродуктивного возраста Женщины, получающие лечение, и женщины – половые партнерши мужчин, получающие лечение, должны ежемесячно в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев и 7 месяцев соответственно после завершения лечения проводить тесты на беременность, поскольку ^Ливел нельзя применять беременным

При применении ^Ливела возможно увеличение концентрации мочевой кислоты через гемолиз; поэтому необходимо тщательно наблюдать за подверженными этому заболеванию пациентами для выявления возможных признаков подагры

Пациенты с редкими наследственными расстройствами Каждая капсула препарата ^Ливел содержит 40 мг лактозы Не следует применять пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность Применение лекарственного средства ^Ливел противопоказано в период беременности

Кормление грудью Неизвестно, выделяется ли рибавирин в грудное молоко человека Из-за возможного развития побочных реакций у ребенка кормление грудью необходимо прекратить до начала лечения

Фертильность (доклинические данные)

- фертильность: в исследованиях на животных рибавирин обратимо влиял на сперматогенез

- Тератогенность: наблюдался выраженный тератогенный и/или эмбриоцидальный потенциал рибавирина у всех видов животных, на которых проводились соответствующие исследования, при применении в дозе, составляющей 1/20 рекомендуемой дозы для человека

- Генотоксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины (пациентки) ^Ливел нельзя применять беременным Для предотвращения беременности пациентки должны применять очень надежные средства контрацепции Терапию не следует начинать, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения лечения; а в течение этого периода следует ежемесячно проводить стандартный тест на беременность Если женщина забеременеет во время лечения или в течение 4 месяцев после завершения лечения, ей нужно предоставить информацию о значительном риске тератогенного действия рибавирина на плод

Мужчины (пациенты) и их партнерши Следует соблюдать эффективные средства контрацепции для предупреждения беременности у партнерок мужчин, которые лечатся препаратом Ливел^® Рибавирин накапливается в клетках и очень медленно выводится из организма Остается неизвестным возможное тератогенное или генотоксическое воздействие рибавирина, содержащегося в сперме, на эмбрион/плод Хотя данные относительно значительного количества беременностей (родители применяли рибавирин), которые проспективно наблюдались, не указывают на повышенный риск развития мальформаций по сравнению с общей популяцией или на какую-либо специфическую модель мальформаций, мужчины-пациенты и их партнеры репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами время лечения препаратом ^Ливел и в течение 7 месяцев после завершения лечения

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Рибавирин не оказывает влияния или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механическими устройствами; но при его комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b воздействие может изменяться Поэтому пациентам, у которых во время лечения появились повышенная утомляемость, сонливость или спутанность сознания, необходимо помнить о возможном развитии головокружения и рекомендуется избегать вождения или работать с другими механизмами

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С

^ЛивелНеобходимо применять в комбинации либо с пегинтерфероном альфа-2b, либо с интерфероном альфа-2b (схема лечения двумя препаратами), либо – взрослым пациентам с хроническим гепатитом С (генотип 1) – в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b (схема лечение тремя препаратами)

При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкциями по медицинскому применению боцепревира, пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b

Дозировка

Доза препарата ^Ливел зависит от массы тела пациента ^Ливел , капсулы, принимают внутрь, с пищей, ежедневно, за 2 приема (утром и вечером)

Взрослые пациенты

Доза препарата ^Ливел зависит от массы тела пациента (см таблицу 1)

^ЛивелНеобходимо применять в комбинации либо с пегинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/неделю), либо с интерфероном альфа-2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю) Режим комбинированной терапии определяют индивидуально с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации

Таблица 1 Доза препарата Ливел (в зависимости от массы тела) для пациентов с моноинфекцией вирусом гепатита С или коинфекцией вирусом гепатита С и ВИЧ, а также независимо от генотипа
Масса тела пациента (кг)	Суточная доза препарата Ливел®	Количество капсул по 200 мг
800 мг	4 (2 утром, 2 вечером)
65-80	1000 мг	5 (2 утром, 3 вечером)
81-105	1200 мг	6 (3 утром, 3 вечером)
> 105	1400 мг	7 (3 утром, 4 вечером)

Продолжительность терапии у пациентов, ранее не получавших лечение

Схема лечения тремя препаратами

Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению боцепревира и пегинтерферона альфа-2b

Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном альфа-2b)

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не происходило уменьшение РНК-ВГС до уровня, ниже уровня определения, или у которых не достигался адекватный вирусологический ответ после 4 или 12 недель лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая, поэтому таким пациентам рекомендуется прекратить это лечение

Генотип 1

Пациентам, у которых достигнуто отсутствие РНК вируса гепатита С через 12 недель лечения, следует продолжать терапию следующие 9 месяцев (в общей сложности 48 недель)

Для пациентов, у которых через 12 недель лечения уровень РНК-ВГС уменьшился на ≥ 2 log по сравнению с начальным периодом, нужно провести повторную оценку на 24 неделе лечения и если уровень РНК-ВГС будет ниже уровня определения, необходимо провести полный курс лечения (т е 48 недель) Однако если через 24 нед лечения уровень РНК-ВХС будет все еще превышать уровень определения, необходимо прекратить лечение

Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (

Генотип 2 или 3 Рекомендованная продолжительность лечения составляет 24 недели для всех пациентов, кроме пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, лечение которых необходимо проводить в течение 48 недель

Генотип 4 Считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, более тяжело поддаются лечению; однако, ограниченные клинические данные выявили схожесть в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1

Продолжительность терапии у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечение

Схема лечения двумя препаратами Для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией рекомендованная продолжительность лечения препаратом ^Ливел в дозе, зависимой от массы тела (см таблицу 1), составляет 48 недель независимо от генотипа

Прогнозирование развития или отсутствия ответа у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечение

Ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень РНК-ВГС ниже уровня определения) является прогностическим фактором развития устойчивого вирусологического ответа В группе негативного прогноза (пациенты, не продемонстрировавшие ранний вирусологический ответ) 99% пациентов (67 пациентов из 68) не получили стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии рибавирином с пегинтерфероном альфа-2b В группе положительного прогноза (пациенты, продемонстрировавшие ранний вирусологический ответ) 50% пациентов (52 пациента из 104) получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии

Продолжительность лечения при повторном лечении

Схема лечения тремя препаратами Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению боцепревира и пегинтерферона альфа-2b

Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном альфа-2b)

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа Всем пациентам независимо от генотипа вируса, у которых через 12 недель лечения произошло уменьшение РНК-ВГС до уровня ниже уровня определения, необходимо провести 48-недельный курс лечения При проведении повторного лечения у пациентов, у которых через 12 недель лечения отсутствует вирусологический ответ (т е величина РНК-ВГС не уменьшилась до уровня ниже уровня определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа через 48 недель лечения очень низкая

Для пациентов с вирусом генотипа 1, у которых отсутствует реакция на лечение, целесообразность повторного лечения продолжительностью более 48 нед не изучалась при проведении комбинированной терапии с помощью пегилированного интерферона альфа-2b и рибавирина

Применение препарата Ливел (капсулы) в комбинации с интерфероном альфа-2b (только в схеме лечения двумя препаратами)

Продолжительность терапии при применении интерферона альфа-2b

На основании результатов клинических исследований рекомендованная продолжительность лечения составляет не менее 6 месяцев Во время клинических исследований, в которых лечение длилось в течение 1 года, у пациентов, у которых не достигался вирусологический ответ после 6 месяцев лечения (РНК вируса гепатита С ниже уровня обнаружения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (РНК вируса гепатита С ниже уровня выявления 6 месяцев после окончания курса терапии) была очень низкой

Генотип 1 Для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживается РНК-ВХС, необходимо продолжать лечение в течение следующих 6 месяцев (т е в течение 1 года)

Любой другой генотип Для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не выявляется РНК-ВХС, решение о продлении лечения до 1 года базируется на других прогностических факторах (например возраст пациента > 40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз печени)

Дети (схема лечения двумя препаратами)

Примечание: пациентам, масса тела которых меньше 47 кг, или тем, кто не может проглатывать капсулы, назначают рибавирин 40 мг/мл в виде раствора для внутреннего применения

Дозу препарата ^Ливел для детей и подростков определяют по массе тела, а дозу пегинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b определяют по площади поверхности тела

Дозировка для детей при комбинированном лечении с пегинтерфероном альфа-2b

^ЛиВелВ дозе 15 мг/кг в сутки рекомендуется применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для подкожного введения в дозе 60 мкг/м ² в неделю (таблица 2)

Дозировка для детей при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2b

В клинических исследованиях, проведенных для этой группы пациентов, рибавирин и интерферон альфа-2b применяли соответственно в дозах 15 мг/кг/сут и 3 млн МЕ/м ² 3 раза в неделю (таблица 2)

Таблица 2 Доза препарата Ливел для детей и подростков в зависимости от массы тела при его применении в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b
Масса тела пациента (кг)	Суточная доза препарата Ливел®	Количество капсул по 200 мг
47-49	600 мг	3 (1 утром, 2 вечером)
50-65	800 мг	4 (2 утром, 2 вечером)
> 65	Соответствует дозировке для взрослых (таблица 1)

Продолжительность лечения детей и подростков

Генотип 1 Рекомендованная продолжительность лечения составляет 1 год На основании экстраполяции клинических данных, полученных в педиатрии при комбинированном лечении стандартным интерфероном (достоверность отрицательного прогноза составляет 96% для интерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином), у пациентов, у которых не возник вирусологический ответ через 12 недель лечения, вряд ли позже возникнет стойкий вирусологический ответ Поэтому детям и подросткам, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным) в комбинации с препаратом Ливел^® , рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недель лечения уровни РНК вируса гепатита С понижены на log10 по сравнению с начальным показателем или если через 24 неделе лечения все еще обнаруживается РНК-ВХС

Генотип 2 или 3 Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 нед

Генотип 4 В клиническом исследовании лечение пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином проводили только 5 детям и подросткам с вирусом генотипа 4 Рекомендованная продолжительность лечения составляет 1 год Детям и подросткам, которым проводится лечение пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с препаратом Ливел^® , рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недель лечения уровень РНК-ВХС уменьшился на 10 по сравнению с начальным показателем или если через 24 недели лечение все еще оказывается РНК- ВХС

Модификация дозы для всех пациентов

Комбинированная терапия

При возникновении тяжелой формы побочных реакций или патологических отклонений в лабораторных показателях во время проведения комбинированной терапии препаратом Ливел^® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b или препаратом Ливел^® , пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром в моде ) до исчезновения побочных реакций Снижение дозы боцепревера не рекомендуется Указания по модификации доз были разработаны в ходе клинических исследований (см таблицу 3) Поскольку соблюдение схемы лечения может быть важно для результата терапии, доза должна быть сохранена максимально близкой к рекомендованной стандартной дозе Нельзя исключить потенциальное отрицательное действие снижения дозы рибавирина на результаты эффективности

Таблица 3 Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от лабораторных параметров
Лабораторные параметры	Снижение суточной дозы только препарата Ливел (см примечание 1), если:	Снижение дозы только пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b (см примечание 2), если:	Прекращение комбинированного лечения при обнаружении указанной ниже величины: **
Гемоглобин	дл	-	дл
Взрослые : содержание гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе, при стабильном течении Дети : не касается (см «Особенности применения»)	Содержание гемоглобина уменьшилось на ≥ 2 г/дл в течение любых 4 недель во время лечения (постоянное применение пониженной дозы)		дл через 4 недели лечения после снижения дозы
Количество лейкоцитов	-	9/л	9/л
Количество нейтрофилов	-	9/л	9/л
Количество тромбоцитов	-	9/л (взрослые) 9/л (дети и подростки)	9/л (взрослые) 9/л (дети и подростки)
Содержимое прямого билирубина	-	-	2,5 × ВМН*
Содержимое косвенного билирубина	> 5 мг/дл	-	> 4 мг/дл (взрослые) > 5 мг/дл (более 4 недель) (дети и подростки, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b) или > 4 мг/дл (более 4 недель) (дети и подростки, которым проводится лечение пегинтерфероном) альфа-2b)
Содержание креатинина в сыворотке крови	-	-	> 2,0 мг/дл
Клиренс креатинина	-	-	Прекращение применения ЛИВЕЛ® , если клиренс креатинина
АЛТ/АСТ	-	-	2 × значение начального уровня и > 10 × ВМН**

* ВМН – верхний предел нормы

** Следует руководствоваться инструкциями по медицинскому применению для пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b относительно рекомендаций по изменению дозы и прекращению применения интерферона альфа-2b и пегилированного интерферона альфа-2b

Примечание 1 Для взрослых пациентов первый раз дозу ^Ливела снижают на 200 мг/сут (за исключением пациентов, принимающих дозу 1400 мг, для них дозу необходимо уменьшить на 400 мг/сут) При необходимости дозу следует снизить еще на 200 мг/сут Пациенты, которым уменьшили дозу ^Ливела до 600 мг в сутки, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером

Для детей и подростков , которым проводится лечение препаратом ^Ливел в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу препарата ^Ливел уменьшают до 12 мг/кг в сутки, а второй раз – до 8 мг/кг в сутки Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом ^Ливел в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу ^Ливел уменьшают до 7,5 мг/кг в сутки

Примечание 2 Для взрослых пациентов , которым проводится лечение препаратом ^Ливел в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа-2b снижают до 1 мкг/кг в неделю При необходимости дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 0,5 мкг/кг в неделю

Для детей и подростков , которым проводится лечение препаратом ^Ливел в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа-2b снижают до 40 мкг/м ² в неделю, а второй раз дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 20 мкг/м ² в неделю

Для взрослых пациентов, а также для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом ^Ливел в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу интерферона альфа-2b уменьшают вдвое

Отдельные группы пациентов

Применение при нарушении функции почек В связи с снижением видимого клиренса креатинина у пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина у таких пациентов изменяется Поэтому рекомендовано оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии препаратом ^Ливел Пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не следует лечиться препаратом ^Ливел Пациентам с нарушением функции почек следует проводить тщательный осмотр развития анемии Если концентрация креатинина в сыворотке крови увеличится до 2,0 мг/дл (таблица 3), необходимо прекратить применение ^Ливела и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b

Применение при нарушении функции печени Фармакокинетическое влияние рибавирина на функцию печени не выявлено Поэтому для пациентов с нарушением функции печени модификация дозы препарата ^Ливел не требуется Применение рибавирина противопоказано при тяжелой дисфункции печени или декомпенсированном циррозе печени

Применение пациентам пожилого возраста (≥65 лет) Явной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет Однако, как и у младших пациентов, рекомендовано оценивать функцию почек до начала терапии препаратом ^Ливел

Применение пациентам в возрасте до 18 лет ^Ливел в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b назначают детям в возрасте от 3 лет и подросткам Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных характеристик пациента Безопасность и эффективность препарата ^Ливел в комбинации с другими формами интерферона (т е кроме альфа-2b) для этой категории пациентов не оценивали

Применение пациентам с сопутствующей ВИЧ-инфекцией У пациентов, получающих терапию нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, может возрастать риск митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности При назначении такой терапии следует также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов

Дети

Рост и развитие (дети и дети)

В течение курса комбинированного лечения интерфероном (стандартным и пегилированным)/рыбавирином продолжительностью 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто наблюдалось снижение массы тела и замедление роста Имеющиеся данные за длительный период относительно лечения детей комбинацией пегилированного интерферона/рыбавирин также свидетельствуют о существенном замедлении роста У трети пациентов наблюдалось снижение процентиля роста, что соответствует возрасту на > 15 процентиля из-за

5 лет после завершения терапии

Имеющиеся данные за более длительный период лечения детей комбинацией стандартного интерферона/рыбавирин также свидетельствуют о существенном замедлении роста (снижение процентиля роста на >15 по сравнению с начальным показателем) у пятой части детей, даже если лечение завершилось более 5 лет назад, у большинства из которых во взрослом возрасте сохранялся дефицит показателя роста > 15% через 10 – 12 лет после окончания лечения

Индивидуальная оценка пользы/риска у детей

Ожидаемую пользу при лечении следует тщательно сопоставить с данными по безопасности, полученными в клинических исследованиях с участием детей и подростков

– Важно учитывать, что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, что приводит к пониженному показателю роста у некоторых пациентов

- Риск следует сопоставить с такими характеристиками заболевания у ребенка, как признаки прогрессирования заболевания (особенно фиброз), сопутствующие заболевания, которые могут негативно влиять на прогрессирование заболевания (например, сопутствующая ВИЧ-инфекция), а также с прогностическими факторами в отношении вирусологического ответа (генотип вируса гепатита) С и вирусную нагрузку)

Если возможно, лечение ребенка следует проводить после пубертатного скачка роста, чтобы снизить риск задержки роста Хотя данные ограничены, не наблюдалось признаков отдаленных последствий в отношении полового созревания в течение 5 лет последующего наблюдения

Дополнительный мониторинг функции щитовидной железы у детей и подростков

Приблизительно у 12–21% детей, получавших лечение препаратом ^ЛИВЕЛ и интерфероном альфа-2b (пегилированным и непегилированным), наблюдалось повышение уровня ТТГ Приблизительно у 4% пациентов наблюдалось транзиторное снижение уровня гормона (ниже нижнего предела нормы) Перед началом применения интерферона альфа-2b следует определить уровни ТТГ При обнаружении какой-либо патологии со стороны щитовидной железы провести стандартное лечение Если уровень ТТГ удается поддерживать на нормальном уровне медикаментозной терапией, можно начать лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным и непегилированным) Наблюдалось нарушение функции щитовидной железы в ходе лечения препаратом ^Ливел и интерфероном альфа-2b, а также препаратом ^Ливел и пегинтерфероном альфа-2b При выявлении патологии со стороны щитовидной железы следует определить тиреоидный статус и соответствующее лечение У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (в том числе определять уровень ТТГ)

Передозировка

Схема лечения тремя препаратами См раздел инструкцию по медицинскому применению боцепревера

Схема лечения двумя препаратами Известный максимальный уровень передозировки лекарственного средства ^Ливел во время проведения клинических исследований составил 10 г (50 капсул по 200 мг) вместе с 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ) Такое количество в целях самоубийства принял пациент в течение дня Пациент наблюдался 2 дня в отделении безотлагательной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было

Побочные реакции

Взрослые пациенты

Схема лечения тремя препаратами

Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению боцепревера

Схема лечения двумя препаратами

У пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b через рецидив после предварительного лечения интерфероном, или которым проводили лечение в течение более короткого периода, может наблюдаться лучший профиль безопасности, чем описанный ниже

Инфекции и инвазии Вирусная инфекция, фарингит, назофарингит, стрептококковый фарингит Бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекция респираторных путей, легочная инфекция, бронхит, пневмония, простой герпес, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевыводящих путей, вагинит Инфекция в месте инъекции; инфекция нижних респираторных путей Оральный кандидоз, абсцесс зуба, оральный герпес, простой герпес, гастроэнтерит Аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы) Новообразование неопределенно

Со стороны крови и лимфатической системы Анемия, нейтропения Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения Апластическая анемия Настоящая эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Снижение количества лимфоцитов CD4

Со стороны иммунной системы Медикаментозная гиперчувствительность Саркоидоз, ревматоидный артрит (впервые или обострение) Синдром Фогта – Коянаги – Харады, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию

Со стороны эндокринной системы Гипотиреоз, гипертиреоз, вириллизм

Со стороны метаболизма и питания Анорексия Гипергликемия, гиперурикемия, подагра, гипокальциемия, дегидратация, усиление аппетита, понижение аппетита, молочнокислый ацидоз, митохондриальная токсичность Сахарный диабет, гипертриглицеридемия Приобретена липодистрофия

Психические расстройства Депрессия/депрессивное настроение, беспокойство, тревога, эмоциональная нестабильность, бессонница, сонливость Суицидальные мысли, психоз, агрессия, агрессивное поведение, спутанность сознания, склонность к аффекту, ажитация, гнев, изменение поведения, изменение настроения, эмоциональная нестабильность, эмоциональные расстройства, необычное поведение, нервозность, нарушение сна, сомнамбулизм, ночные кошмары, необычные сны, плаксивость Попытка самоубийства, приступ паники, галлюцинации Биполярное расстройство Суицид Мнения об убийстве, мании, изменении умственного статуса

Со стороны нервной системы Головная боль, синкопе, головокружение, сухость во рту, снижение концентрации внимания Амнезия, нарушение памяти, головокружение, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, потеря вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гиперкинезия, гипертония, сонливость, плохое качество сна, ухудшение внимания, тремор, дисгевзия Нейропатия, периферическая нейропатия Судороги Цереброваскулярная геморрагия, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полинейропатия Лицевой паралич, мононейропатия Невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность

Со стороны органов зрения Ухудшение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение остроты зрения, патологические изменения остроты зрения, нарушение со стороны слезных желез, сухость глаз Кровотечение в сетчатке, ретинопатии (включая макулярный отек), окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, неврит зрительного нерва, папиллярный отек, снижение остроты зрения или сужение поля зрения, экссудаты сетчатки Геморрагия в конъюнктиве, зуд глаз, кератит, фотофобия Серозная отслойка сетчатки

Со стороны органов слуха Вертиго, ослабление/потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах

Со стороны сердца Пальпитация, тахикардия Инфаркт миокарда Кардиомиопатия, аритмия Ишемическая болезнь сердца Перикардиальный выпот, перикардит

Сосудистые расстройства Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, бледность, приливы Васкулит Периферическая ишемия

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Одышка, тахипное, кашель Носовое кровотечение, нарушение дыхания, тяжелое дыхание, застой в дыхательных путях, застой в синусах, заложенность носа, дискомфорт в носу, раздражение в носу, чихание, ринорея, усиление секреции верхних дыхательных путей, боль в горле и глотке, непродуктивный кашель Легочный инфильтрат, пневмонит, интерстициальный пневмонит

Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея, рвота, тошнота, желудочно-кишечное расстройство, боли в животе, боли в верхней части живота, дискомфорт в желудке Язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, язвы во рту, колит, боли в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, глоссит, хейлит, хейлоз, вздутие живота, кровотечение десны, гингивит, частые боль во рту, запор, ректальное возбуждение, метеоризм Панкреатит Ишемический колит Язвенный колит Со стороны периодонта, стоматологические нарушения, пигментация языка

Со стороны гепатобилиарной системы Нарушения функции печени, гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия, цитолитический гепатит Гепатотоксичность (включая летальные случаи)

Со стороны кожи и подкожных тканей Облысение, зуд, сухость кожи, сыпь Псориаз, усиление псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункул, эритема, крапивница, синяк, повышенная потливость, нарушения патологии стороны кожи Изменение цвета кожи, пигментация, атопический дерматит, эксфолиация кожи Кожный саркоидоз Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль Артрит, боли в спине, судороги мышц, боли в конечностях, контрактура мышцы Боль в костях, слабость мышц Рабдомиолиз, миозит

Со стороны почек и мочевыводящих путей Частое мочеиспускание, полиурия, патологические изменения цвета мочи Энурез, нарушение мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия Почечная недостаточность, нарушение функции почек Нефротический синдром

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Женщины : аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в груди, нарушения со стороны яичников, вагинальные нарушения Мужчины : боли в тестикулах, импотенция, простатит, эректильная дисфункция Половая дисфункция (без уточнения)

Системные нарушения и реакции в месте инъекции Воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, боль в месте инъекции, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость в месте инъекции, отверждение в месте инъекции Повышенная утомляемость, чувство холода, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность Боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, отек, периферический отек, боль, недомогание, необычное самочувствие, жажда Отечность лица, боль лица Эритема или некроз в месте инъекции

Результаты исследований Уменьшение массы тела Уменьшение скорости роста (сниженный рост и/или масса тела для данного возраста) Задержка роста (уменьшенный окончательный показатель роста во взрослом возрасте) Сердечный шум Повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня молочной кислоты в крови, повышение уровня липазы Повышение уровня ТСГ в крови, повышение уровня тироглобулина Наличие антитиреоидных антител

Травмы, отравления и процедурные осложнения Царапины на коже, контузия, ушиб

Некоторые побочные реакции, характерные для лечения интерферона, и о которых сообщалось в контексте лечения гепатита С (в комбинации с рибавирином), также были приведены выше Кроме того, побочные реакции, которые могут быть связаны с монотерапией интерфероном, указаны в соответствующих разделах в инструкциях по медицинскому применению препаратов пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b

С применением альфа-интерферонов связывают возникновение и других нежелательных эффектов ЦНС, включая агрессивное поведение, спутанность сознания и нарушение ментального статуса

Тяжелые нарушения со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства наблюдаются у некоторых пациентов во время комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b

С применением рибавирина и интерферона альфа-2b редко связывают появление панкреатита, очень редко – апластической анемии

Мультиформная эритема, синдром Стивенса Джонсона и токсический эпидермальный некролиз могут возникать при применении комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b

При понижении гемоглобина, количестве лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при увеличении уровня билирубина может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения

Снижение концентрации гемоглобина более чем на 40 г/дл наблюдается у 30% пациентов, которым проводили лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b, и у 37% пациентов, которым проводится лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b Снижение концентрации гемоглобина до уровня ниже 100 г/дл наблюдается у 14% взрослых пациентов и 7% детей и подростков, которым проводится лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или с интерфероном альфа-2b

Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении слабо выражены (I – II степень по классификации ВОЗ) Несколько случаев более выраженной нейтропении наблюдались у пациентов, которым проводили лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b (21% – ІІІ степень; 7% – ІV степень по классификации ВОЗ); а у 7% пациентов наблюдалась лейкопения ІІІ степени

Связанное с гемолизом повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина во время клинических исследований наблюдается у незначительного количества пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, но через 4 недели после завершения лечения эти параметры возвращаются начальных величин Среди пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты у очень небольшого количества пациентов, которым проводили комбинированное лечение, появились клинические признаки подагры, но ни в коем случае не нужно было изменять дозу или прекращать лечение

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией

У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, принимавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, другими побочными реакциями (не наблюдавшихся у пациентов с моноинфекцией вирусного гепатита С) были следующие: оральный кандидоз, приобретенная липодистрофия, снижение количества лимфоцитов, повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы, боль в спине, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня молочной кислоты в крови, цитолитический гепатит, повышение уровня липазы и боль в конечностях

Митохондриальная токсичность

У ВИЧ-инфицированных пациентов, которым проводится лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИЗТ) и рибавирином для устранения сопутствующей инфекции, вызванной вирусом гепатита С, отмечены случаи митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза

Лабораторные показатели у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией

У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией чаще возникают такие признаки гематологической токсичности, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия, но в большинстве случаев такие нарушения исчезают при изменении дозы и не требуют досрочного прекращения лечения Гематологические нарушения чаще возникают у пациентов, принимающих рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b по сравнению с пациентами, принимающими рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b

Сообщалось об уменьшении абсолютного количества нейтрофилов до величины ниже 500 клеток/мм ³ , а уменьшении количества тромбоцитов до уровня ниже 50000 клеток/мм ³ , а также об анемии (гемоглобин дл) у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-

Уменьшение количества лимфоцитов CD4

Лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b в течение первых 4 недель сопровождается уменьшением абсолютного количества клеток CD4+, но при этом процентная доля CD4+ клеток не уменьшается Такое уменьшение абсолютного количества клеток CD4+ обратимо после снижения дозы или прекращения лечения Применение рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b не сопровождается заметным негативным влиянием на контроль виремии ВИЧ в период лечения или последующего наблюдения Данные по безопасности у пациентов с сопутствующей ВИЧ инфекцией с показателем CD4

Для получения информации о токсичности каждого антиретровирусного препарата и возможном усилении токсичности при применении последнего вместе с рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b, следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, применяемых при сопутствующей терапии вирусного гепатита С

Дети и подростки (исключительно схема лечения двумя препаратами)

Профиль побочных реакций у детей в основном схож с профилем таких у взрослых, но некоторые побочные реакции специфичны для детского возраста: задержка в увеличении роста и массы тела; чаще, чем у взрослых, возникали побочные эффекты со стороны ЦНС, лихорадка, анорексия, тошнота, эмоциональная лабильность Очень редко у детей наблюдаются астения, повышение аппетита, нарушение поведения и внимания, нарушение сна, сомнамбулизм, боль в грудной клетке, неспецифические новообразования, отеки, недержание мочи, энурез, нарушение мочеиспускания, бактериальные инфекции, вириллизм, гастроэнтерит, гастроэзофа, зубной абсцесс, менструальные нарушения, тестикулярная боль, акне, нарушение со стороны ногтей, нарушение со стороны кожи (трофики, окраска), нарушение зрения

В комбинации с пегинтерфероном альфа-2b

Среди детей и подростков (в возрасте от 3 до 17 лет), которым проводится комбинированное лечение пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином, изменения схемы дозирования могут потребовать примерно четвертая часть пациентов, преимущественно из-за анемии, нейтропении и уменьшения массы тела Профиль побочных реакций у детей и подростков в основном схож по профилю побочных реакций у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции специфичны для детского возраста и касаются задержки роста В течение комбинированного лечения продолжительностью до 48 недель с помощью пегилированного интерферона альфа-2b и рибавирина наблюдают задержку роста, что приводит к пониженным показателям роста у некоторых пациентов Во время лечения снижение массы тела и задержка роста очень частые (в конце лечения проценты массы тела и роста в среднем уменьшаются соответственно на 15 и 8 по сравнению с начальным периодом), а также наблюдается торможение скорости роста (процентиля у подавляющего большинства пациентов)

В конце 24-недельного периода наблюдения после лечения проценты массы тела и роста остаются уменьшенными в среднем соответственно на 3 и 7 по сравнению с начальным периодом, а у пятой части детей и дальше наблюдают задержку роста (скорость роста процентиля) По результатам исследований влияние на рост менее выражено у детей, получающих лечение в течение 24 недель, по сравнению с теми, кто получает лечение в течение 48 недель Процентиль массы тела, процентиль роста и процентиль индекса массы тела (ИМТ), соответствующий возрасту, снижается менее выражено у детей, получающих лечение в течение 24 недель по сравнению с получающими лечение в течение 48 недель Снижение среднего показателя процентиля роста в течение 1 года более выражено у детей препубертатного возраста Снижение Z-показателей роста, массы тела и ИМТ, наблюдаемые в течение фазы лечения, по сравнению с нормативной популяцией, не полностью исчезают до конца длительного периода наблюдения у детей, получающих лечение в течение 48 недель

Для пациентов данной группы характерны следующие побочные реакции: пирексия, головная боль, нейтропения, повышенная утомляемость, анорексия и эритема в месте инъекции В редких случаях пациенты нуждаются в отмене лечения (тромбоцитопения) Большинство побочных реакций имеют легкую или умеренную степень тяжести Тяжелые побочные реакции: боль в месте инъекции, боль в конечности, головная боль, нейтропения и пирексия Важные побочные реакции: нервозность, агрессия, гнев, депрессия/депрессивное настроение и гипотиреоз, при этом для определенной части пациентов необходимо лечение левотироксином из-за гипотиреоза/увеличения уровня ТСГ

В комбинации с интерфероном альфа-2b

В клинических исследованиях с участием детей и подростков в возрасте от 3 до 16 лет, которым проводили комбинированное лечение интерфероном альфа-2b и рибавирином, незначительная часть пациентов нуждалась в прекращении лечения из-за побочных реакций Профиль побочных реакций в такой небольшой группе детей и подростков в целом походил по профилю побочных реакций у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции были специфическими для детского возраста и касались задержки роста, поскольку в течение периода лечения наблюдалось снижение процентиля роста (снижение среднего процентиля роста на 9) ) и снижение процентиля массы тела (снижение среднего процентиля массы тела на 13) В течение 5-летнего периода наблюдения после лечения рост детей в среднем соответствует 44-му процентилю, что ниже среднего нормального процентиля и ниже среднего процентиля роста в начальный период (48-й процентиль) В период от начала лечения до завершения периода наблюдения (5 лет) у пятой части детей процентиль роста в среднем уменьшается более чем на 15, а у половины из данных детей процентиль роста в среднем уменьшается более чем на 30 В течение 48-недельного комбинированного лечение интерфероном альфа-2b и рибавирином наблюдается задержка роста, что у некоторых пациентов приводит к уменьшенному окончательному показателю роста во взрослом возрасте В частности, в период от начала лечения до завершения периода длительного наблюдения степень снижения среднего процентиля роста наибольшая у детей препубертатного возраста

Кроме того, в течение периода лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения у детей и подростков чаще отмечаются мнения о самоубийстве и попытках самоубийства, чем у взрослых пациентов (2,4% по сравнению с 1%) У детей и подростков, как и у взрослых пациентов, также наблюдаются другие психические расстройства (например, депрессия, эмоциональная нестабильность и сонливость) Кроме того, у детей и подростков чаще, чем у взрослых пациентов, возникают реакции в месте инъекции, пирексия, анорексия, рвота и эмоциональная нестабильность Изменения схемы дозирования требуют 30% пациентов преимущественно из-за анемии и нейтропении

В клиническом исследовании по применению рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b большинство изменений лабораторных показателей слабо или умеренно выраженными При понижении гемоглобина, количестве лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при увеличении уровня билирубина может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения В клиническом исследовании изменения лабораторных показателей наблюдаются у некоторых пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, но в течение нескольких недель после завершения лечения лабораторные показатели возвращаются к начальным величинам

Срок годности

2 года

Не применять лекарственное средство по истечении срока годности, указанного на упаковке

Условия хранени

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C Хранить в недоступном для детей месте

Упаковка

По 10 капсул в блистере; 5 или 10 блистеров в пачке

Категория отпуска

По рецепту

Производитель

ООО «ВАЛАРТИН ФАРМА»

Адрес

Украина, 08135, Киевская обл, Киево-Святошинский р-н, с Чайки, ул Грушевского, дом 60

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины