ЛЕТРАМ

Состав

Действующее вещество : леветирацетам (levetiracetam);

1 мл содержит 100 мг леветирацетама;

Другие составляющие: натрия хлорид, натрия ацетат тригидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер -этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. Эксперименты in vitro и in vivo позволяют предположить, что леветирацетам не изменяет основных характеристик нервной клетки и нормальной нейротрансмиссии.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са ²⁺ путем частичного угнетения тока через Са ²⁺ каналы N-типа и снижение высвобождения Ca ²⁺ из интранейронального депо. Вдобавок он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, индуцированных цинком и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками мозговой ткани грызунов. Этот участок связывания является синаптическим везикулярным белком 2А, участвующим в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные аналоги демонстрируют упорядоченность аффинности для связывания с синаптическим везикулярным белком 2А, коррелирующим с противосудорожным действием на аудиогенной модели эпилепсии на мышах. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и синаптическим везикулярным белком 2А способствует противоэпилептическому действию лекарственного средства.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая судорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата как при парциальной, так и при генерализованной форме эпилепсии (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция) подтвердила наличие широкого спектра фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика

Фармакокинетический (ФК) профиль после внутривенного введения описывается как соответствующий ФК профиля после перорального применения. Однократная доза 1500 мг леветирацетама, разведенного в 100 мл совместимого растворителя и внутривенно введенного в течение 15 минут, является биоэквивалентной дозе леветирацетама 1500 мг в виде трех таблеток по 500 мг, принятых перорально.

Были оценены профили фармакокинетики и безопасности дозировок до 2500 мг и до 4000 мг, разведенных в 100 мл 0,9% хлорида натрия при введении в течение 5 минут и 15 минут соответственно, не выявили никаких проблем с профилем безопасности.

Леветирацетам является высокорастворимым соединением с высокой проницаемостью. Фармакокинетический профиль линейный с низкой индивидуальной вариабельностью. Изменений в клиренсе после многократного применения препарата не наблюдается. Независимость ФК профиля леветирацетама от времени подтверждена введением 1500 мг (2 раза в сутки) в течение 4 дней. Нет доказательств наличия каких-либо изменений, связанных с полом, расой или с суточным циклом. Фармакокинетический профиль сравним у здоровых добровольцев и у пациентов, больных эпилепсией.

Взрослые и подростки

Деление.

Данных по распределению препарата в тканях человека нет.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит не привязываются в значительной степени к протеинам плазмы.

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй – вследствие разомкивания пирролидинового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли всего 0,6% от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A). Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro .

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказал слабое влияние на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал незначительную индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и данные о взаимодействии in vivo относительно пероральных противозачаточных средств, дигоксина и варфарина указывают на отсутствие значительной индукции ферментов in vivo . Поэтому взаимодействие лекарственного средства с другими веществами или наоборот маловероятно.

Вывод.

Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составил 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составил 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения – с мочой, в среднем 95% дозы (приблизительно 93% дозы выделялось в течение 48 часов). Выделение с калом составляло всего 0,3% дозы.

Кумулятивный вывод с мочой леветирацетама и его основного метаболита составил 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения возрастает примерно на 40% (10–11 часов). Это связано с ухудшением функций почек в данной популяции (см. «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. Способ применения и дозы).

Дети 4–12 лет.

Фармакокинетика у детей после введения не была исследована. Однако на основе фармакокинетических характеристик леветирацетама фармакокинетики у взрослых после внутривенного введения и фармакокинетики у детей после перорального введения, ожидается, что экспозиция (AUC) леветирацетама будет подобна у детей от 4 до 12 лет после внутривенного и перорального введения.

После приема разовой дозы перорально (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (возрастом от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный в соответствии с массой тела, был примерно на 30% выше, чем у взрослых, больных эпилепсией.

После повторного перорального приема препарата (от 20 до 60 мг/кг/сут) больным эпилепсией детям (в возрасте от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась через 0,5–1 ч после приема препарата. Пиковые концентрации и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени увеличивались линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял около 5 часов; видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг.

Показания

Летра показан как монотерапия для лечения парциальных приступов, с вторичной генерализацией или без нее, у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет с впервые выявленной эпилепсией.

Летрам показан как адъюнктивная терапия:

· парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее, у взрослых и детей в возрасте от 4 лет с эпилепсией;

· миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;

· первичных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с идиоматической генерализованной эпилепсией;

Летрам, концентрат, является альтернативой для пациентов, когда пероральное применение временно

Невозможным.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Противоэпилептические препараты.

Предрегистрационные данные клинических исследований, проведенных у взрослых, указывают на то, что леветирацетам не влияет на уровень концентрации в сыворотке крови имеющихся противоэпилептических средств (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапептина и примидон. не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Также нет очевидных доказательств клинически значимого взаимодействия лекарственных средств у детей, принимающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут.

Ретроспективная оценка фармакокинетики взаимодействия препаратов у детей с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия леветирацетамом для перорального применения не влияла на концентрацию в сыворотке крови в стабильном состоянии в случае одновременного применения карбамазепина и вальпроата. Однако данные позволяют предположить, что клиренс леветирацетама будет на 20% выше у детей, принимающих фермент-индуцирующие противоэпилептические лекарственные средства. Корректировка дозы не требуется.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) блокирует секрецию почечных канальцев, ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрация этого метаболита остается низкой.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/пролонгации концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, одновременно принимающих эти два лекарственных средства.

Оральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет ФК дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин в свою очередь не влияют на ФК леветирацетама при одновременном применении.

Алкоголь.

Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения

Почечная недостаточность

Применение леветирацетама пациентам с почечной недостаточностью требует коррекции дозы. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек, прежде чем определять дозу препарата.

Острая травма почки

Применение леветирацема очень редко связано с острым повреждением почек, причем время начала лечения составляет от нескольких дней до нескольких месяцев.

Лабораторные исследования крови

Жидкие случаи понижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) были описаны в связи с введением леветирацетама, как правило, вначале от лечения. Полный анализ клеток крови рекомендуется пациентам, испытывающим выраженную слабость, пиретсию, рецидивирующие инфекции или нарушение свертывания (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид .

У пациентов, леченных антиэпилептическими средствами (в частности леветирацетамом), наблюдались попытки суицида, суицидальное мышление и поведение. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний антиэпилептических лекарственных средств показал риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

Поэтому следует наблюдать пациентов на предмет появления признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения и назначать должное лечение. Пациентам (и заботящимся о них) советуют обращаться к врачу в случае появления признаков депрессии и/или суицидального мышления или поведения.

Дети

Имеющиеся данные относительно детей не свидетельствуют о влиянии на рост и половое созревание. Однако потенциальное влияние на умственные способности, рост, эндокринную систему, половое созревание при приеме препарата детьми остается неизвестным.

Вспомогательные вещества

Летр содержит 2,5 ммоль (или 57 мг) натрия на максимальную однократную дозу (0,8 ммоль (или 19 мг) на флакон). Это следует учесть пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым употреблением натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Пострегистрационные данные по более чем 1000 женщинам, которым применяли леветирацетам как монотерапию во время I триместра беременности, не указывают на значительное увеличение риска врожденных пороков развития, хотя тератогенный риск полностью исключить нельзя. Терапия с применением нескольких противоэпилептических лекарственных средств связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия, поэтому следует отдать предпочтение монотерапии. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Летрам не рекомендован в период беременности, кроме случаев абсолютной необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, не пользующимися средствами контрацепции. Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. В период беременности наблюдалось понижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в II триместре (до 60% от начальной концентрации до беременности). Необходимо обеспечить соответствующее клиническое ведение беременной женщины, которая проходит лечение с применением леветирацетама. Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить матери и плоду.

Период кормления грудью

Леветирацетам проникает в грудное молоко человека. Таким образом, кормление грудью не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует учесть пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Фертильность

В ходе исследований на животных влияния на фертильность обнаружено не было. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому что нет доступных клинических данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность, занимаясь деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию леветирацетамом можно начинать либо с пероральных лекарственных форм (таблетки, оральный раствор), либо с концентрата для внутривенного применения в виде инфузий, пациентам, которым временно невозможно принимать препарат перорально. Переход от перорального к внутривенному применению и обратно может быть осуществлен с сохранением дозы и кратности введения. Общая суточная доза и частота введения остаются неизменными.

Дозы

Монотерапия для взрослых и подростков от 16 лет.

Рекомендуемая начальная доза составляет 250 мг 2 раза в сутки, которую через 2 недели следует повысить до начальной терапевтической дозы 500 мг 2 раза в сутки. Дозу можно повышать на 250 мг дважды в сутки каждые 2 недели в зависимости от клинического эффекта. Максимальная доза составляет 1500 мг дважды в день.

Дополнительная терапия для взрослых (≥ 18 лет) и подростков (от 12 до 17 лет), имеющих массу тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг дважды в день. С этой дозы можно начинать первый день лечения. В зависимости от клинического ответа и переносимости ежедневную дозу можно увеличить до 1500 мг дважды в сутки. Дозу можно изменять, увеличивая или уменьшая на 500 мг дважды в сутки каждые 2-4 недели.

Способ ввода

Летрам – это концентрат для приготовления раствора для инфузий, предназначенный только для введения, рекомендованную дозу следует развести растворителем объемом не менее 100 мл и вводить внутривенно в течение 15 минут.

Инструкция по применению, использованию и утилизации

Инструкция по приготовлению и введению концентрата Летрам (см. Таблицу 1) для достижения суммарной суточной дозы 500 мг, 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг; суточную дозу необходимо разделить на два введения.

Таблица 1. Подготовка и введение Летрама, концентрата для раствора для инфузии

Препарат предназначен для однократного применения, неиспользованный раствор следует утилизировать.

Была продемонстрирована физическая и химическая стабильность разбавленного концентрата для инфузий в течение 24 часов в пакетах из ПВХ при температуре 15–25 °C.

Растворители:

0,9% раствор хлорида натрия для инъекций;

Раствор Рингер-лактатный для инъекций;

5% раствор глюкозы для инъекций.

Раствор с твердыми дольками или с измененным цветом не следует применять. Любой неиспользованный раствор или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Продолжительность лечения

Нет опыта применения леветирацетама внутривенно дольше 4 нед.

Прекращение приема

При необходимости прекращения приема препарата рекомендуется проводить это постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела от 50 кг: снижение по 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели; детям и подросткам с массой тела менее 50 кг: снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг 2 раза в сутки (каждые 2 недели).

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (65 лет).

Корректировку дозы для пациентов пожилого возраста проводить по тем же рекомендациям, что и для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел « Почечная недостаточность »).

Почечная недостаточность.

Ежедневную дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Для взрослых дозу корректировать, как указано в таблице ниже.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КЛкр) у пациента в мл/мин.

КЛкр для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать исходя из концентрации сывороточного креатинина по формуле:

Затем КЛкр корректировать в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

Коррекция дозы для взрослых и подростков массой тела более 50 кг, имеющих нарушение функции почек:

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендована нагрузочная доза 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется дополнительная дозировка от 250 до 500 мг.

Для детей с нарушением функции почек требуется корректировка дозы леветирацетама в соответствии с состоянием функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Эта рекомендация основана на исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек.

Для детей и подростков КЛкр в мл/мин/1,73 м ² можно вычислить исходя из уровня креатинина в сыворотке крови (мг/дл) по формуле (формула Шварца):

ks = 0,55 у детей младше 13 лет и у девочек-подростков;

ks = 0,7 у юношей-подростков в возрасте от 13 лет.

Рекомендации по коррекции дозы для детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг:

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендована нагрузочная доза 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(2) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 до 10 мг/кг (от 0,05 до 0,10 мл/кг).

Печеночная недостаточность

Для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина 2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50%.

Дополнительная терапия для детей от 4 до 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Начальная терапевтическая доза – 10 мг/кг дважды в день.

В зависимости от клинического ответа и терпимости дозу можно повышать до 30 мг/кг дважды в сутки. Повышение или снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять низкую эффективную дозу.

Дозировка для детей с массой тела от 50 кг такая же, как для взрослых.

Рекомендации по дозам для детей и подростков:

(1) Дети с массой тела 25 кг и менее должны начинать лечение со 100 мг/мл леветирацетама в виде перорального раствора.

(2) Доза для детей и подростков с массой тела от 50 кг такая же, как и для взрослых.

Дети.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов в зависимости от массы тела и дозы.

Безопасность и эффективность применения препарата детям до 16 лет в качестве монотерапии не изучена. Доступных данных нет.

Безопасность и эффективность леветирацетама в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий для младенцев и детей младше 4 лет не установлена.

Передозировка

Симптомы .

При передозировке леветирацетама наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, подавленность сознания; подавленность дыхательной функции и запятая.

Лечение передозировки.

После острой передозировки можно промыть желудок, вызвать рвоту. Специфического антидота для леветирацетама нет. При передозировке лечение должно быть симптоматическим и может включать гемодиализ. Эффективность выведения леветирацетама составляет 60%, для первичного метаболита – 74%.

Побочные реакции

Побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях (применительно к взрослым, подросткам, детям и младенцам в возрасте от 1 месяца) и в течение постмаркетингового периода, указаны в следующей таблице в соответствии с классификацией органов и систем с определением их частоты: очень часто (≥ 1 /10); часто (≥ 1/100 к

Случаи энцефалопатии наблюдались редко после применения леветирацетама. Эти нежелательные эффекты обычно случались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратными после прекращения лечения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при одновременном применении топирамата и леветирацетама.

В нескольких случаях алопеции возврат к нормальному состоянию наблюдался после прекращения приема леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении была установлена супрессия костного мозга.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после выхода лекарственного средства на рынок. Медиков просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью отечественной системы предоставления отчетов.

Срок годности

3 года.

Раствор для инфузий после разбавления

С микробиологической точки зрения, продукт необходимо использовать немедленно после разведения. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, не превышающую 24 часа при температуре не выше 25 °C, при условии, что его разведение проводили в контролируемых и асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 мл (500 мг) во флаконе, по 1 или 10 флаконов в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аспиро Фарма Лимитед/Aspiro Pharma Limited.

Адрес

Си.№321, Биотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Виледж, Маркук Мандал, Сиддипет Дист-502281, Телангана Стейт, Индия.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины