РАМИ САНДОЗ® КОМПОЗИТУМ

Состав

Действующие вещества: рамиприл, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит рамиприл 5 мг и гидрохлоротиазид 25 мг;

Другие составляющие: натрия гидрокарбонат, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые продолговатые, плоские, с фаской, с штрихом с обеих сторон. Тиснение с одной стороны "R 30".

Фармакотерапевтическая группа

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ монокомпонентны. Рамиприл. Код ATX C09B A05.

Фармакологические свойства

Механизм деяния.

Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства-рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (также известный как АПФ или кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, активное сосудосуживающее вещество и расщепление брадикинина, который является активным вазодилататором. Уменьшение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой обычно характерен низкий уровень активности ренина), реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов, являющихся представителями других рас.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид – это тиазидный диуретик. Что касается тиазидных диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия пока еще не выяснен. Они ингибируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеобразования (в результате осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, в то время как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы крови, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II.

Фармакодинамика

Рамиприл. Применение рамиприла приводит к значительному понижению периферического артериального сопротивления. Обычно значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл приводит к снижению АД как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1-2 ч после перорального приема разовой дозы препарата. Максимальный эффект после приема разовой дозы обычно наступает через 3-6 часов. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 часов.

При продолжительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению артериального давления (феномен рикошета).

Гидрохлоротиазид. Начало диуретического эффекта гидрохлоротиазида наступает примерно через 2 часа и длится в течение 6-12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часа.

Антигипертензивный эффект наступает через 3-4 дня лечения и может продолжаться в течение 1 нед после завершения лечения.

Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечному руслу и активности ренина в плазме крови.

Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. В процессе клинических исследований было установлено, что применение этой комбинации приводит к более значительному снижению АД, чем применение каждого из действующих веществ в отдельности. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, сопровождающую диуретический эффект, предположительно вследствие угнетения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком оказывает синергический эффект, а также уменьшает риск гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.

Фармакокинетика

Рамиприл

Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается 1 час. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, всасывание составляет по меньшей мере 56% и существенно не влияет на наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приема препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45%.

Максимальные концентрации в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигаются через 2-4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 4 дня лечения.

Деление. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет примерно 73%, рамиприлата – 56%.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется в рамиприлат и дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновую кислоту и глюкурониды рамиприла и рамиприлата.

Вывод. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови многофазно. Из-за мощного насыщающего связывания с АПФ и медленной диссоциации из-за фермента рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприла после приема повторных доз 5-10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13-17 часов и более длительный при применении низших доз (1,25-2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом насыщенна. После перорального приема разовой дозы рамиприла ни рамиприл, ни его метаболит не проявлялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект оказывает прием повторных доз.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, а снижается медленнее, чем у лиц с нормальной почечной функцией.

Пациенты с нарушениями функции печени . У пациентов с нарушениями функции печени превращение рамиприла в рамиприлат происходит медленнее из-за снижения активности печеночных эстераз. У таких пациентов наблюдается повышение уровня рамиприла в плазме крови. Впрочем, максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Гидрохлоротиазид

Всасывание. После приема внутрь из желудочно-кишечного тракта всасывается 70% гидрохлоротиазида. Максимальная концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается в течение 1,5-5 часов.

Деление. Связывание с белками плазмы крови гидрохлоротиазида составляет около 40%.

Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в незначительных количествах.

Вывод. Гидрохлоротиазид выводится почками почти полностью (95%) в неизмененном виде; 50-70% разовой дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5-6 часов.

Пациенты с нарушениями функции почек . У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц со здоровыми почками.

Пациенты с нарушениями функции печени . У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида не претерпевает существенных изменений.

Не проводились исследования по изучению фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью.

Рамиприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества.

Немеланомный рак кожи (НМРШ)

Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НМРЖ. Одно исследование включало в себя 71533 случая базальноклеточной карциномы и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы, что соответственно составляло 1430833 и 172462 человека из контрольной группы. Высокая дозировка гидрохлоротиазида (≥50000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным соотношением рисков (OR) 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95% CI: 3, 68-4,31) для плоскоклеточной карциномы. Кумулятивная зависимость «доза-ответ» наблюдалась как для базальноклеточной карциномы, так и для плоскоклеточной карциномы. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63 067 контрольными группами населения, используя стратегию выбора риска. Кумулятивная зависимость «доза-ответ» была продемонстрирована с скорректированным OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), увеличиваясь до OR 3,9 (3,0-4,9) для высокой дозы (~25000 мг) и OR 7,7 (5,7-10,5) для самой высокой дозы (~100000 мг). Например, совокупная доза 100000 мг соответствует ежедневному применению определенной суточной дозы 25 мг в течение более 10 лет.

Показания

Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых АД не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рамиприлу или другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). Пациенты с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильными состояниями.

Применение методов экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Значителен двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ. Анурия.

Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться при лечении препаратом (см. раздел «Особенности применения»). Резистентна к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия. Рефрактерная гипонатриемия.

Симптомная гиперурикемия (подагра).

Тяжелое нарушение функции печени, печеночная энцефалопатия.

Беременные или женщины, которые планируют забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 60 мл/мин).

Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противопоказанные комбинации

Методы экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила) и афереза липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата – учитывая повышенный риск развитию тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос использования другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано для применения пациентам с диабетом или пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 60 мл/мин) и не рекомендуется всем другим пациентам.

Одновременное применение препаратов антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано для применения пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано для применения всем другим пациентам.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 ч после приема последней дозы рамиприла.

Комбинации, требующие особой осторожности

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие лекарственные средства, увеличивающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики), другие лекарственные средства, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин) и алкоголь. Возможно увеличение риска возникновения артериальной гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие лекарственные средства (например эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла. Рекомендуется регулярно контролировать АД.

Алопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие лекарственные средства, которые могут привести к изменению картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшить экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск возникновения токсичности лития. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию рамиприл/гидрохлоротиазид и лития.

Противодиабетические лекарственные средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие противодиабетических лекарственных средств. Поэтому в начале одновременного использования этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Метформин следует с осторожностью применять ввиду риска лактатного ацидоза за счет возможной, обусловленной гидрохлоротиазидом, функциональной почечной недостаточности.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата. Также одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и повышением уровня калия в крови.

Пероральные антикоагулянты . При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться.

Кортикостероиды, адренокортикотропные гормоны (АКТГ), амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества локрицы, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические препараты или действующие вещества, уменьшающие количество калия в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии.

Препараты наперстянки, действующие вещества, способные увеличивать продолжительность QT интервала, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты – ослабляться.

Лекарственные средства, эффект которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови.

Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид принимать одновременно с препаратами, на эффект которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и последующих препаратов, вызывающих полиморфную тахикардию типа (желудочковую тахикардию), (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, вызывающим развитие пируэтной тахикардии:

– антиаритмические средства класса Iа (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

– антиаритмические средства класса ІІІ (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

– некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

Другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Метилдопа. Сообщалось об частных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Холестирамин или другие ионообменные смолы, применяемые внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее 1 часа до или через 4-6 часов после применения этих препаратов.

Кураревидные мышечные релаксанты. Возможное усиление и увеличение продолжительности действия мышечных релаксантов.

Соли кальция и препараты увеличивающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом можно ожидать увеличения концентрации кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме крови.

Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии в результате усиления эффекта гидрохлоротиазида.

Контрастные вещества, содержащие йод. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, существует повышенный риск развития ОПН, особенно в случае, когда вводятся значительные дозы контрастного вещества, содержащего йод.

Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, из-за чего экскреция пенициллина снижается.

Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает экскрецию хинина.

Вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и вилдаглиптин.

Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус) . Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих).

Гепарин. Возможно повышение сывороточных концентраций калия.

Салициллаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на ЦНС.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений типа подагры.

Алкоголь. Рамиприл может приводить к повышенной вазодилатации и, таким образом, потенцировать эффект алкоголя.

Алкоголь, барбитураты, наркотики и антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую гипотензию.

Соль. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта при увеличении потребления соли в диете.

Бета-блокаторы и диаксозиды. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с бета-адренорецепторами может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диаксозида.

Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Пресорные амины (например адреналин). Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не столько, чтобы возникла необходимость отмены их применения.

Антиподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Вероятно появление необходимости в увеличенных дозах пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например атропин, бипериден). Из-за ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка, биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат ). Тиазиды могут уменьшать выведение почками цитотоксических препаратов и потенцировать их миелосупрессорный эффект.

Воздействие лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Специфическая гипосенсибилизация. В результате ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Ингибиторы неприлизина Сообщалось об увеличении риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора неприлизина, например рацекадотрила.

Особенности применения

Пациенты, имеющие высокий риск возникновения артериальной гипотензии

Пациенты с повышенной активностью (РААС). У пациентов с повышенной активностью РААС существует риск внезапного снижения АД и нарушения функции почек вследствие угнетения АПФ. Особенно это касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Значительное повышение активности РААС, требующее медицинского надзора, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

– с тяжелой артериальной гипертензией;

– с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

– с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана);

– с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;

– с выраженной или латентной нехваткой жидкости или электролитов (включая пациентов, получающих диуретики);

– с циррозом печени и/или асцитом;

- которым выполняют обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию.

Перед началом лечения рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно взвесить с точки зрения риска перегрузки объемом).

У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом может быть либо усиленным, либо уменьшенным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, сопровождающимся отеками и/или асцитом, активность ренин-ангиотензиновой системы может быть существенно повышена, поэтому при лечении этих больных необходимо проявлять особую осторожность.

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Пациенты, имеющие риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начале лечения пациент нуждается в тщательном медицинском надзоре.

Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация рамиприл + гидрохлоротиазид не препарат выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако если ее применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел См. раздел «Способ применения и дозы».

Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии.

У пациентов при печеночных расстройствах и у пациентов, страдающих прогрессирующими заболеваниями печени, тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а также минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гипотиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Контроль функции почек. Функцию почек следует контролировать до и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») нуждаются в особо тщательном контроле. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки.

Нарушение функции почек. У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут спровоцировать внезапное появление уремии. У пациентов с нарушением функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, следует тщательно взвесить решение о продолжении лечения. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения диуретиком (см. «Противопоказания»).

Нарушение электролитного баланса. При лечении диуретиками необходимо регулярно через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гиповолемию, гипокалиемию, гипомагниемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз).

Важно вовремя выявить клинические признаки нарушения водно-солевого баланса, которые могут развиваться при одновременной диарее или рвоте. У таких пациентов необходимо периодически контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение рамиприла может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск возникновения гипокалиемии самый высокий у пациентов с циррозом печени, пациентов с увеличенным диурезом, у пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, одновременно получающих лечение кортикостероидами и АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). В течение первой недели лечения следует определить начальный уровень калия в плазме крови. При обнаружении пониженного уровня калия необходимо произвести коррекцию.

В жаркую погоду у пациентов с отеками может возникать гипонатриемия за счет разжижения крови (дилюционная гипонатриемия). Низкий уровень натрия вначале может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярное определение его количества. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени такие анализы следует проводить значительно чаще.

У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии, поэтому рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдалось гиперкалиемия. К группе риска относятся пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста (в возрасте от 70 лет), пациенты с нелеченным или ненадлежаще контролируемым сахарным диабетом или принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме. крови или пациенты с такими состояниями как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение указанных препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 ч после приема последней дозы рамиприла.

Риск возникновения ангионевротического отека может повышаться у пациентов, одновременно получающих такие лекарственные средства, как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус), вилдаглиптин или рацекадотрил (признаками могут быть, например, с или без нарушения дыхания – см. раздел «Побочные реакции). Поэтому следует быть осторожным при применении ингибиторов мишени рапамицина (mTOR) (например, темсиролимуса, эверолимуса, сиролимуса), вилдаглиптина или рацекадотрила пациентам, уже получающим ингибиторы АПФ.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушение электролитного баланса, возникающее вследствие лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить.

Пациентам при печеночных расстройствах и пациентам, страдающим прогрессирующими заболеваниями печени, тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а также минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гипотиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, проводимых с целью исследования функции паращитовидных желез.

Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, наблюдался ангионевротический отек. В случае ангионевротического отека лечение препаратом следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под контролем в течение минимум 12-24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них).

Анафилактические реакции при десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует прекратить прием препарата.

Нейтропения/Агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюдались редко. Также сообщалось об угнетении функции костного мозга. Для выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения, наблюдать за пациентами с нарушениями функции почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) и за теми, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, которые могут привести к изменению картины крови.

Этнические отличия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у других рас. Гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при допинг-тесте.

Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может привести к нарушению толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перерасти в манифестную.

Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровня холестерина и триглицеридов. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Обычно этот кашель является непродуктивным, продолжительным и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома .

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, вызывающую хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое начало понижения остроты зрения или боли в глазу и обычно возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение – это как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно необходимо применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Двойная блокада РААС . Двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется, поскольку при этом существует повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН). Пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Остальные. У пациентов, вне зависимости от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системной красной волчанки.

Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов:

– препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

– лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования для оценки функции паращитовидных желез;

– препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Это лекарственное средство содержит натрий. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Немеланомный рак кожи

Повышенный риск (НМРЖ) (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на датском национальном реестре рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать как потенциальный механизм развития НМРЖ.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРЖ. Рекомендуется регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Возможны профилактические меры с целью минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение влияния солнечных лучей и ультрафиолетовых лучей; при воздействии солнечного света рекомендуется использование адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует немедленно изучить потенциально, включая гистологические исследования биопсии. Применение гидрохлоротиазида также следует просмотреть у пациентов, перенесших НМРЖ.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Препарат противопоказан применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если беременность установлена во время терапии, лечение препаратом следует прекратить и, в случае необходимости, начать лечение другим препаратом.

Известно, что лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина во ІІ и ІІІ триместрах беременности оказывает фетотоксическое действие (снижение функции почек, олигогидроамнион, задержка оссификации костей черепа) и может провоцировать проявления неонатальной токсичности (почечная недостаточность).

В случае длительного применения гидрохлоротиазида в ІІІ триместре беременности может возникнуть фетоплацентарная ишемия, а также риск задержки развития роста. Кроме того, у новорожденных, подвергшихся влиянию препарата незадолго до рождения, наблюдались единичные случаи гипогликемии и тромбоцитопении. Гидрохлоротиазид может снижать плазматический объем и маточно-плацентарное кровообращение.

Кормление грудью. Препарат противопоказан применять в период кормления грудью. Желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых во время лактации более безопасно, особенно при грудном кормлении новорожденных или недоношенных младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Некоторые побочные эффекты (например, головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, что рискованно при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Это особенно касается начала лечения или перехода к применению других препаратов. После приема первой дозы или последующего повышения дозы нежелательно управлять транспортным средством или другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы

Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром.

Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку еда не влияет на биодоступность препарата. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать. При необходимости таблетку 5 мг/25 мг можно разделить на две равные части.

Взрослые. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от особенностей пациента и уровня АД. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида обычно рекомендуется только после титрования доз каждого из ее отдельных компонентов.

Начать лечение с самой низкой возможной дозы (2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки). При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до достижения целевого показателя АД. Максимальная суточная дозировка составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки (для достижения необходимой дозировки следует применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке).

Особые группы пациентов.

Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может возникать гипотензия. Прежде чем начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его применение.

Пациенты с нарушением функции почек. Из-за наличия гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин). Пациентам с нарушением функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациенты с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин следует лечить только с применением самой низкой дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным контролем. Максимальная суточная доза составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень пожилых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно, учитывая более высокую вероятность побочных реакций.

Дети.

Не применять.

Передозировка

Возникновение симптомов передозировки является, прежде всего, следствием существенной потери жидкости и электролитов. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ являются чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), нарушение электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия), нарушение сердечного ритма (брадикардия, таязычность, почечная недостаточность; , истощение, тошнота, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины крови (в основном почечная недостаточность), расстройства сознания, включая кома, эпилептические приступы, парез и паралитическая кишечная непроходимость.

Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, подверженных этому (например, гиперплазии предстательной железы).

Необходимо тщательно наблюдать состояние пациента.

Лечение симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мерам относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе восстановление объема утраченной жидкости и солей, введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензина II). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится путём гемодиализа.

В случае артериальной гипотензии и шока рекомендуется введение жидкости и электролитов (калия, натрия, магния). Для нормализации состояния пациента необходим контроль баланса жидкости и электролитов и функции почек.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлоротиазид содержит данные о побочных эффектах, возникающих вследствие АГ и/или уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК) вследствие увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызвать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Оба вещества оказывают необратимое действие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, 1/10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Сердечные расстройства: редко – ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия, аритмия, ощущение усиленного сердцебиения, периферические отеки; частота неизвестна – инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: редко – артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы; частота неизвестна – тромбоз вследствие значительного уменьшения ОЦК, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротизирующий ангиит.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – уменьшение количества лейкоцитов и эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов; очень редко – апластическая анемия; частота неизвестна – угнетение функции костного мозга, нейтропения, в том числе агранулоцитоз; панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация при задержке жидкости.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, чувство жжения, дизгевзия, агевзия; частота неизвестна – церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушение психомоторных функций, паросмия, судороги, дезориентация.

Со стороны органов зрения: нечасто – нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит; частота неизвестна – ксантопсия, уменьшение слезоотделения, закрытоугольная глаукома вследствие действия гидрохлоротиазида; частота неизвестна – хориоидальный выпот.

Со стороны органов слуха и лабиринта: редко – звон в ушах; частота неизвестна – нарушение слуха.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто – непродуктивный раздражающий кашель, бронхит; нечасто – синусит, одышка, заложенность носа; частота неизвестна – бронхоспазм, в том числе обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит; респираторный дистресс, в том числе пневмонит; некардиогенный отек легких в результате действия гидрохлоротиазида.

Со стороны пищеварительного тракта: редко - воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, расстройства пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида; очень редко – рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боли в верхней части живота, сухость во рту, чувство жажды; частота неизвестна – панкреатит (в редких случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышении уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение мочеобразования, повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови; частота неизвестна – ухудшение протекания фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазида, гиперурикемия, что может провоцировать подагрические приступы у пациентов с асимптомным течением заболевания.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – ангионевротический отек (в очень исключительных случаях – нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которое может иметь летальное последствие); псориатический дерматит, гипергидроз, сыпь, в частности макулопапулезная; зуд, алопеция; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантемия хлоротиазида.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко – миалгия; частота неизвестна – артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Метаболические и алиментарные расстройства: часто – декомпенсация сахарного диабета, уменьшение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов вследствие действия гидрохлоротиазида; нечасто – анорексия, снижение аппетита, уменьшение уровня калия в плазме крови вследствие действия гидрохлоротиазида; очень редко – повышение уровня калия в плазме крови вследствие действия рамиприла; частота неизвестна – снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, что может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную ком вследствие действия гидрохлоротиазида.

Нарушения общего состояния: часто – повышенная утомляемость, астения; нечасто – боль в груди, пирексия; частота неизвестна – истощение.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител, анафилактический шок, пурпура.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – холестатический или цитолитический гепатит (в очень исключительных случаях – с летальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулезный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазида; частота неизвестна – острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток.

Со стороны репродуктивной системы: редко – транзиторная эректильная импотенция; частота неизвестна – снижение либидо, гинекомастия, половые расстройства.

Психические расстройства: редко – угнетение и изменения настроения, апатия, тревожность, нервозность, нарушение сна, включая сонливость; частота неизвестна – спутанность сознания, нарушение внимания, беспокойство.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточненные (в т. ч. кисты и полипы):

Частота неизвестна: НМРЖ (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак).

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 (10×3) блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лек С. А., Польша.

Адрес

95-010 Стрыков, ул. Подлипие, 16, Польша (производство нерасфасованного продукта, разрешение на выпуск серии) .

Ул. Доманиевская 50 С, Варшава, 02-672, Польша (первичная и вторичная упаковка, разрешение на выпуск серии) .

Или

Производитель

Салютас Фарма ГмбХ, Германия (производство по полному циклу) .

Адрес

Отто-вон-Гюрике-Аллее 1, 39179 Барлебен, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины