ПОМАЛИДОМИД-ВИСТА

Состав

Действующее вещество: помалидомид;

1 капсула содержит по 2 мг, 3 мг или 4 мг помалидомида;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, мальтодекстрин, стеарилфумарат натрия, твердая желатиновая капсула (желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), эриготин (Е3 ).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

2 мг: твердые желатиновые капсулы, тело капсулы оранжевого цвета, крышечка красного. "PLM 2" нанесен белым цветом по оси тела капсулы. Размер капсулы 2.

3 мг: твердые желатиновые капсулы, тело капсулы бирюзового цвета, крышечка красного. "PLM 3" нанесен белым цветом по оси тела капсулы. Размер капсулы 2.

4 мг: твердые желатиновые капсулы, тело капсулы темно-синего цвета, крышечка красного. "PLM 4" нанесен белым цветом по оси тела капсулы. Размер капсулы 2.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Остальные иммунодепрессанты.

Код ATХ L04A X06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Помалидомид оказывает прямое противомиеломно-противоопухолевое и иммуномодулирующее действие и подавляет питание стромальных клеток, которые помогают росту клеткам множественной миеломы. В частности, помалидомид угнетает пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток гематопоэтических клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, и синергизирует с дексаметазоном как у чувствительных к леналидомиду, так и у устойчивых к леналидомиду клеток, чтобы индуцировать апоптоз опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и природными киллерами (ПК) и ингибирует выработку противовоспалительных цитокинов (например, TNF-a и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Помалидомид связывается непосредственно с белком цереблона (CRBN), который является частью комплекса E3-лигазы, который включает белок, связывающий повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (DDB1), Куллин 4 (CUL4) и регулятор Куллин-1 (Roc1) и может подавлять аутоубиктинирование CRBN в комплексе. Лигазы E3 убиквитина отвечают за полиубиквитинирование различных субстратных белков и частично могут объяснить плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом. При наличии помалидомида in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros влияют на убиквинтинирование и дальнейшую деградацию, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту. In vivo терапия помалидомидом привела к снижению уровня Aiolos у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду. Фармакокинетика.

Всасывание

Помалидомид абсорбируется с максимальной концентрацией в плазме крови (Cmax), возникающей между 2 и 3 ч, по крайней мере 73% препарата абсорбируется после приема разовой пероральной дозы. Площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) помалидомида увеличивается примерно линейно и пропорционально дозе. После применения нескольких доз помалидомид имеет коэффициент накопления от 27 до 31% AUC.

Одновременное применение препарата с высокожирной и высококалорийной пищей замедляет скорость всасывания, уменьшая средний уровень Cmax в плазме крови примерно на 27%, но минимальное влияние на общую степень всасывания при 8% снижении среднего системного воздействия. Поэтому помалидомид можно применять, несмотря на употребление пищи.

Распределение

Помалидомид имеет видимый средний объем распределения (Vd/F) между 62 и 138 л при стационарном применении. Помалидомид распределяется в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации приблизительно 67% уровня плазмы крови через 4 ч после введения дозы (приблизительное значение Tmax) через 4 дня однократного введения 2 мг. Связывание энантиомеров помалидомида in vitro с белками в плазме крови человека составляет от 12 до 44% и не зависит от концентрации.

Метаболизм

Помалидомид является основным циркулирующим компонентом (приблизительно 70% радиоактивности плазмы) in vivo у здоровых добровольцев, получавших разовую пероральную дозу [ ¹⁴ С]-помалидомида (2 мг). Никаких метаболитов в плазме крови с концентрацией >10 относительно исходной или общей радиоактивности обнаружено не было.

Преобладающими метаболическими путями выделенной радиоактивности являются гидроксилирование с последующей глюкуронидацией или гидролизом. In vitro CYP1A2 и CYP3A4 были определены как основные ферменты, участвующие в CYP-опосредованном гидроксилировании помалидомида, с дополнительными незначительными вкладами от CYP2C19 и CYP2D6. Помалидамид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) in vitro. Одновременное введение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на эффекты помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 фувоксамина с помалидомидом при наличии кетоконазола увеличило среднюю экспозицию помалидомида на 107% с 90% ДИ [от 91% до 124%] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения обмена веществ одновременно применяли фувоксамин и помалидомид, в результате чего была повышена средняя концентрация помалидомида в крови на 125% с 90% ДИ [от 98% до 157%] по сравнению с применением только помали. При необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) вместе с помалидомидом следует снизить дозу помалидомида на 50%. Применение помалидомида курящим пациентам оказывает клинически значимое влияние на концентрацию помалидомида в крови по сравнению с воздействием помалидомида, которое применяли некурящие пациенты, поскольку табак, как известно, индуцирует изоформы СУР1А2.

На основании данных in vitro помалидомид не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р-450 и не подавляет никаких транспортеров изучаемых лекарственных средств. Клинически важные взаимодействия лекарственных средств не предполагаются, когда помалидомид одновременно применяется с субстратами этого пути метаболизма.

Вывод

Средний период полувыведения помалидомида составляет около 9,5 часов у здоровых пациентов и примерно 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс помалидомида (CL/F) составляет примерно 7-10 л/час.

После перорального перорального применения [ ¹⁴ C] - помалидомида (2 мг) здоровым добровольцам примерно 73% и 15% дозы выводится с мочой и фекалиями соответственно, примерно 2% и 8% дозы радиоуглерода выводится в виде помалидомида с мочой и фекалиями соответственно.

До экскреции помалидомид интенсивно метаболизируется, при этом метаболиты выводятся главным образом с мочой. Три метаболита, преобладающие в моче (образованные путем гидролиза или гидроксилирования с последующим глюкурированием), составляют примерно 23%, 17% и 12% дозы соответственно.

Метаболиты, зависящие от CYP, составляют примерно 43% общей выведенной дозы, тогда как независимые от CYP гидролизованные метаболиты составляют 25%, а экскреция неизмененного помалидомида составляет 10% (2% с мочой и 8% с фекалиями).

Фармакокинетика в отдельных популяциях.

На основании анализа фармакокинетики в популяциях с использованием модели с двумя отделениями здоровые субъекты и пациенты с множественной миеломой имели сравнимый видимый клиренс (CL/F) и видимый центральный объем распределения (V2/F). В периферических тканях помалидомид предпочтительно поглощался опухолями с очевидным периферическим клиренсом распределения (Q/F) и видимым периферическим объемом распределения (V3/F) соответственно в 3,7 и 8 раз больше, чем у здоровых субъектов.

Педиатрическая популяция

После приема однократной пероральной дозы помалидомида у детей и молодых людей с рецидивирующей или прогрессирующей первичной опухолью головного мозга медиана Tmax составляла 2-4 часа после введения дозы и соответствовала средним геометрическим значениям Cmax (CV %) 74,8 (59,4 %), 79 ,2 (51,7%) и 104 (18,3%) нг/мл при дозах 1,9, 2,6 и 3,4 мг/м ² соответственно. AUC0-24 и AUC0-inf следовали подобным тенденциям, общая экспозиция составляла приблизительно от 700 до 800 ч/нг/мл при более низких 2 дозах и примерно 1200 ч/нг/мл при высокой дозе. Оценка периода полувыведения составляла от 5 до 7 часов.

Не было четких тенденций, связанных с расслоением по возрасту и использованием стероидов при минимальной топологической разнице (MTD).

В целом данные свидетельствуют, что AUC увеличивалось почти пропорционально увеличению дозы помалидомида, тогда как увеличение Cmax, как правило, было менее пропорционально.

Фармакокинетика помалидомида после перорального приема в дозах от 1,9 мг/м ² /сут до 3,4 мг/м ² /сут определяли у 70 пациентов в возрасте от 4 до 20 лет в комплексном анализе исследования фазы 1 и фазы 2 при повторных или прогрессирующих детских опухолях головного мозга Профили концентрации и времени помалидомида были адекватно описаны однокамерной ФК-моделью с абсорбцией и элиминацией первого порядка. Помалидомид демонстрировал линейную и инвариантную ко времени фармакокинетическую модель с умеренной изменчивостью. Типичные значения CL/F, Vc/F, Ka, время задержки помалидомида составляли 3,94 л/ч, 43,0 л, 1,45 ч и 0,454 ч соответственно. Конечный период полувыведения помалидомида составлял 7,33 часа. За исключением площади поверхности тела (ППТ), ни один из испытанных ковариатов, включая возраст и пол, не влиял на фармакокинетику помалидомида. Хотя ППТ был определен как статистически значимый ковариат помалидомида CL/F и Vc/F, влияние ППТ на параметры воздействия не считалось клинически значимым.

В целом существенной разницы в фармакокинетических показателях помалидомида между детьми и взрослыми нет.

Пациенты пожилого возраста .

На основании анализов фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не было выявлено значительное влияние возраста (19-83 года) на клиренс помалидомида. В клинических исследованиях не нужно было корректировать дозу у пациентов пожилого возраста (>65 лет), применявших помалидомид.

Почечная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры помалидомида не оказали значительного влияния на пациентов с нарушениями функции почек (определяемой клиренсом креатинина или оцененной скоростью клубочковой фильтрации [СКФ]) по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией (CrCl ≥ ). Средняя нормализованная экспозиция AUC помалидомида составила 98,2% с 90% доверительным интервалом [77,4% до 120,6%] у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥30 до ≤45 мл/мин/1,73 м ² ). с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция AUC помалидомида составляла 100,2% с 90% доверительным интервалом [79,7% до 127,0%] у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, не требующих диализа (CrCl 2), по сравнению с пациентами с нормальным функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция AUC помалидомида выросла на 35,8% с 90% ДИ [7,5% до 70,0%] у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, требующих диализа (CrCl Нарушение функции печени

Фармакокинетические параметры умеренно изменялись у пациентов с нарушениями функции печени (определенные критериями Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми субъектами. Средняя экспозиция помалидомида выросла на 51% с 90% доверительным интервалом [от 9% до 110%] у пациентов с легкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами. Среднее влияние помалидомида увеличилось на 58% с 90% доверительным интервалом [13% до 119%] у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами. Среднее влияние помалидомида увеличилось на 72% с 90% доверительным интервалом [от 24% до 138%] у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми субъектами. Среднее увеличение экспозиции помалидомида в каждой из этих групп не вызывало нарушений такой величины, для которой требуются коррекции графика или дозы лекарственного средства.

Показания

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее получавших не менее одного курса лечения, включавшего леналидомид.

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, ранее прошедших не менее двух курсов лечения леналидомидом и бортезомибом и у которых отмечается прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

Противопоказания

• Беременность.

• Женщины детородного возраста, если не выполнены все условия Программы по предотвращению беременности.

• Пациенты мужского пола, которые не могут выполнять необходимые контрацептивные мероприятия.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие помалидомида на другие лекарственные средства

Предполагается, что помалидомид не повлечет за собой клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между лекарственными средствами путем ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортера при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Потенциал между такими лекарственными взаимодействиями, включая потенциальное влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных оральных контрацептивов, клинически не оценивался.

Воздействие других лекарственных средств на помалидомид

Помалидомид частично метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4/5. Помалидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное введение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на эффекты помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 фувоксамина с помалидомидом при наличии кетоконазола увеличило среднюю экспозицию помалидомида на 107% с 90% ДИ [от 91% до 124%] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения обмена веществ одновременно применяли фувоксамин и помалидомид, в результате чего была повышена средняя концентрация помалидомида в крови на 125% с 90% ДИ [от 98% до 157%] по сравнению с применением только помали. При необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) вместе с помалидомидом следует снизить дозу помалидомида на 50%.

Дексаметазон

Одновременное многократное введение доз помалидомида до 4 мг вместе с дексаметазоном от 20 до 40 мг (считающимся слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, в том числе CYP3A) пациентам с множественной миеломой не повлияло на фармакокинетику помали.

Влияние дексаметазона на варфарин неизвестно. При лечении рекомендуется следить за концентрацией варфарина в крови.

Информация о других лекарственных средствах, применяемых в комбинации с Помалидомидом-Вистой, приведена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Особенности применения

Тератогенность

Помалидомид не следует принимать во время беременности, поскольку он оказывает тератогенный эффект. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид - известное лекарственное средство с тератогенным для человека влиянием, которое вызывает тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как крыс, так и кроликов.

Программы профилактики беременности должны быть выполнены для всех пациентов, если нет надежных доказательств того, что пациент не имеет репродуктивного потенциала.

Критерии для женщин, не имеющих репродуктивного потенциала:

Женщины или партнеры мужского пола считаются не имеющими репродуктивного потенциала, если они соответствуют по крайней мере одному из нижеперечисленных критериев:

• Возраст ≥ 50 лет и природная аменорея в течение ≥1 года (аменорея после терапии рака или грудного вскармливания не исключает детородный возраст).

• Преждевременное угасание функции яичников подтверждено специалистом гинекологом.

• Предварительная двусторонняя сальпингоовариэктомия или гистероэктомия.

• Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Женщинам, имеющим детородный потенциал, применение помалидомида противопоказано, если не выполнены все следующие условия:

· женщина осознает ожидаемый тератогенный риск для нерожденного ребенка.

· Женщина осознает необходимость эффективной контрацепции, по меньшей мере, за 4 недели до начала лечения, на протяжении всей продолжительности лечения и по крайней мере в течение 4-х недель после окончания терапии.

· Даже если у женщины детородного возраста есть аменорея, необходимо соблюдать все советы относительно эффективной контрацепции.

· женщина должна быть способна применять эффективные средства контрацепции.

· Женщина проинформирована и осознает возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации при риске беременности.

· Женщина осознает необходимость приступить к лечению как можно быстрее, как только Помалидомид отпускается по рецепту после отрицательного теста на беременность.

· Женщина осознает необходимость и соглашается проходить тестирование на беременность по крайней мере каждые 4 недели, за исключением случаев, когда есть подтверждение стерилизации фаллопиевых труб.

· женщина признает, что она осознает опасность и необходимость мер предосторожности, связанных с применением помалидомида.

Врач, назначающий лечение, должен обеспечить соблюдение женщинами детородного возраста.

· пациентка соответствует условиям Программы профилактики беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточный уровень осознания необходимости данных действий.

· Пациентка признает вышеперечисленные условия.

Для пациентов мужского пола, принимающих помалидомид, фармакокинетические данные показали, что лекарственное средство попадает в семенную жидкость во время лечения. Как мера пресечения, а также учитывая особые группы населения с потенциально длительным периодом выведения лекарственного средства из-за нарушения функции печени, все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны выполнять следующие условия:

· мужчина осознает ожидаемый тератогенный риск от половой активности для беременной женщины или женщины детородного потенциала.

· Мужчина осознает необходимость использования презерватива в случае сексуальной активности с беременной женщиной или женщиной детородного возраста, не используя эффективную контрацепцию, в период лечения, во время перерыва в терапии и в течение 7 дней после того, как терапия была прервана и/или прекращена. Это касается также мужчин с вазэктомией, которые должны использовать презерватив, если они вступают в половой контакт с беременной женщиной или женщиной, имеющей детородный потенциал, поскольку семенная жидкость все еще может содержать помалидомид в отсутствие сперматозоидов.

· Он осознает, что в случае, если его партнерша забеременеет, в то время, когда он принимает помалидомид или через 7 дней после того, как он перестал принимать помалидомид, нужно немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу, также рекомендуется направить партнершу к специализированному врачу или специалиста, опытного в тератологии, для оценки и рекомендаций.

Контрацепция

Женщины с детородным потенциалом должны применять по крайней мере один эффективный метод контрацепции в течение по меньшей мере 4-х недель до терапии, во время терапии и по крайней мере в течение 4-х недель после терапии помалидомидом, даже в случае прерывания дозы, если пациент не обязуется подтвердить абсолютное и длительное сдерживание ежемесячно. Если эффективная контрацепция не используется, пациента необходимо направить к соответствующему квалифицированному медицинскому работнику для получения консультаций по противозачаточным средствам, чтобы начать контрацепцию. Примеры эффективных методов контрацепции:

· имплантат.

· внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел.

· Депо медроксипрогестерона ацетата.

· трубная стерилизация.

· половой акт только с партнером, которому провели вазэктомию; Вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости.

· таблетки, ингибирующие овуляцию с прогестероном (т. е. дезогестрел).

Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой, принимающих помалидомид и дексаметазон, применение пероральных комбинированных таблеток для контрацепции не рекомендуется. Если в настоящее время пациент применяет комбинированную оральную контрацепцию, пациенту необходимо перейти к одному из вышеперечисленных эффективных методов. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при приеме препарата вместе с дексаметазоном.

Имплантаты и внутриматочные системы, высвобождающие левоноргестрел, повышают риск инфицирования во время введения и нерегулярного влагалищного кровотечения. Профилактическое применение антибиотиков следует учитывать для пациентов с нейтропенией. Введение внутриматочных систем, высвобождающих медь, не рекомендуется из-за потенциальных рисков инфицирования во время введения и потери крови в течение менструации, что может поставить под угрозу пациентов с сильной нейтропенией или выраженной тромбоцитопенией.

Диагностика беременности

Согласно местной практике, женщинам с детородным потенциалом, как указано выше, необходимо проводить контролируемые медицинские тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл. Данное требование относится также к женщинам с детородным потенциалом, практикующим абсолютное и постоянное сдерживание. В идеале диагностика беременности, выдача рецепта и отпуск лекарственного средства должны производиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам детородного возраста должна производиться в течение 7 дней после назначения данного лекарственного средства.

До начала лечения

Тест на беременность под наблюдением врача должен проводиться во время консультации, когда назначается помалидомид, или за 3 дня до визита после того, как пациент использовал эффективные противозачаточные средства в течение не менее 4-х недель. Тест должен подтвердить, что пациентка не беременна перед началом терапии помалидомидом.

Наблюдение и окончание лечения

Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять по меньшей мере каждые 4 недели, включая, по крайней мере, 4 недели после окончания лечения, за исключением случаев подтвержденной стерилизации. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу или за 3 дня до посещения врача.

Дополнительные меры безопасности

Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя давать это лекарство другим лицам и о необходимости вернуть неиспользованные капсулы своему фармацевту в конце лечения.

Пациенты, применяющие помалидомид, не должны быть донорами крови, семенной жидкости или сперматозоидов во время лечения (в том числе во время прерывания дозы) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом.

Гематологические осложнения

Чаще у пациентов наблюдается нейтропения, гематологическая побочная реакция 3-й или 4-й степени с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, после чего возникает анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать наличие гематологических побочных реакций, особенно на возникновение нейтропении. Также пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о возникновении эпизодов лихорадки в кратчайшие сроки. Врачи должны наблюдать пациентов на предмет возникновения кровотечений, включая кровотечения из носа, особенно при применении сопутствующих лекарственных средств, которые, как известно, повышают риск возникновения кровотечений. Полный анализ крови следует проводить в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель терапии и далее ежемесячно. Может потребоваться изменение дозы. Пациентам может потребоваться поддерживающая терапия препаратами крови и факторами роста.

Тромбоэмболическое осложнение

У пациентов, получающих помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или в сочетании с дексаметазоном, возможно возникновение венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) и артериальных тромбоэмболических осложнений. Пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии, включая предыдущий тромбоз, должны находиться под тщательным контролем. Следует принять меры, чтобы минимизировать все факторы риска, которые можно устранить (например, курение, гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациенты должны обратиться за медицинской помощью при возникновении таких симптомов как одышка, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применение антикоагулянтной терапии (если она не противопоказана) (например, ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрель), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о проведении профилактических мероприятий должно быть принято после тщательной оценки отдельных факторов риска для пациента. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств несет риск возникновения тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью.

Расстройства щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо провести контроль коморбидных состояний, влияющих на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом.

Периферическая нейропатия

Пациенты, имевшие течение периферической нейропатии ≥ 2 степени, были исключены из клинических исследований с помалидомидом. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о назначении терапии помалидомидом таким пациентам.

Выраженная сердечная дисфункция

Пациенты со значительной сердечной дисфункцией (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов; случай инфаркта миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидоми. Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечной системы, включая застойную сердечную недостаточность, отек легких и фибрилляцию предсердий, главным образом у пациентов с сердечными заболеваниями или сердечными факторами риска. Следует соблюдать надлежащую осторожность при назначении помалидомида таким пациентам, включая периодический контроль признаков или симптомов сердечно-сосудистой системы.

Синдром лизиса опухолей

Пациенты, имеющие наибольший риск возникновения синдрома лизиса опухоли, это пациенты с высокой нагрузкой на опухоль до начала лечения. В этом случае за пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности при возникновении риска.

Другое первичное злокачественное новообразование

Сообщалось о возникновении других первичных злокачественных новообразований, таких как немеланомный рак кожи, у пациентов, получавших помалидомид. Врачи должны тщательно следить за пациентами до и во время лечения, используя стандартное обследование по выявлению онкологических заболеваний на наличие других первичных злокачественных новообразований и приступить к лечению, как указано.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Зафиксирован ангионевротический отек и тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций их врачом и о том, что при возникновении каких-либо симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Применение помалидомида необходимо прекратить при эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе или лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами. Не следует восстанавливать терапию после устранения реакций. Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований. Такие пациенты имеют высокий риск возникновения реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. При возникновении сыпи 2-3 степени следует рассмотреть отличие лекарственного средства. Необходимо навсегда прекратить терапию помалидомидом при возникновении ангионевротического отека.

Головокружение и дезориентация

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи головокружения и запутанности сознания. Пациенты должны избегать состояний, при которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять другие лекарственные средства, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания без консультации врача.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним случаи, включая пневмонию. Необходимо проводить тщательную оценку больных с острым началом или необоснованным ухудшением симптомов легочных заболеваний для исключения ИЗЛ. Терапию помалидомидом необходимо прекратить на время исследования этих симптомов, и если ИЗЛ будет подтверждено, начать соответствующее лечение. Терапию помалидомидом следует восстановить только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Со стороны печени

У пациентов, применявших помалидомид, наблюдалось заметное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина. Также сообщалось о случаях возникновения гепатита, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Рекомендуется постоянно следить за клиническими показателями работы печени в течение первых 6 месяцев лечения и после прекращения терапии.

Инфекции

О повторном возникновении гепатита В после терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее зараженных вирусом гепатита В (ВГВ), сообщалось редко. Некоторые из этих случаев повлекли за собой острую печеночную недостаточность, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Наличие вируса гепатита В следует установить до начала терапии помалидомидом. Пациентам, имеющим положительный тест на ВИЧ-инфекцию, рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при терапии помалидомидом в комбинации с дексаметазоном для пациентов, ранее имевших вирус гепатита В, включая пациентов, имеющих положительный анти-HBc, но отрицательный HBsAg. Эти пациенты должны проходить контроль за наличием признаков и симптомов активной формы ВГВ на протяжении всей терапии. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные случаи при применении помалидомида. Сообщалось о случаях ПМЛ, возникших от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Как правило, регистрировались случаи ПМЛ у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или предварительное лечение другой иммунодепрессивной химиотерапией. Врачи должны регулярно наблюдать пациентов и учитывать ПМЛ при дифференциальном диагнозе у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнера или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии мозга и анализе ликвора на ДНК вируса JC (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии мозга с тестированием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Если не удается установить альтернативный диагноз, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка.

Если есть подозрение на ПМЛ, дальнейшую дозировку следует приостановить до тех пор, пока ПМЛ не будет исключено. Если ПМЛ подтверждена, помалидомид следует прекратить навсегда.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (0,24 мг, 0,36 мг, 0,48 мг) на капсулу, то есть можно считать, что данное средство свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременела во время терапии помалидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или опытному в тератологии, для оценки рисков для плода и советов. Если женщина забеременела от мужчины, применяющего помалидомид, рекомендуется направить пациентку к врачу, специализирующемуся или опытному в тератологии, для оценки рисков для плода и советов. Помалидомид проникает в семенную жидкость человека. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны использовать презервативы в течение всего периода лечения, во время прерывания дозы и в течение 7 дней после прекращения лечения в том случае, если партнер беременна или репродуктивного возраста и не применяет других видов контрацепции.

Беременность

Ожидается тератогенный эффект помалидомида на организм человека. Помалидомид противопоказан к применению во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда все условия для предотвращения беременности выполнены.

Кормление грудью

Нет данных, подтверждающих проникновение лекарственного средства в грудное молоко человека. Помалидомид был обнаружен в молоке кормящих крыс после его введения. Из-за потенциальной возможности побочных реакций от помалидомида у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении вскармливания грудью или терапии лекарственным средством, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Было установлено, что помалидомид оказывает негативное влияние на фертильность и оказывает тератогенное влияние на животных. Помалидомид проник через плаценту и был обнаружен в крови плода после введения беременным кроликам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Помалидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения помалидомида сообщалось о случаях возникновения утомляемости, подавленного уровня сознания, спутанности сознания и головокружения. Если при применении терапии помалидомидом возникают перечисленные побочные реакции, пациенты должны быть проинструктированы о том, что не следует управлять транспортным средством, работать с другими автоматизированными системами или выполнять опасные задачи при лечении.

Способ применения и дозы

Лечение необходимо начинать и контролировать под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы.

Применение определенной дозы продолжается или меняется исходя из клинических и лабораторных результатов.

Комбинированная терапия

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг перорально один раз в день с 1 по 14 день с повторным циклом через 21 день.

Помалидомид применяют в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (см. таблицу 1). Начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² , вводят внутривенно или подкожно один раз в день в дни, указанные в таблице 1. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг перорально один раз в день в дни, указанные в таблице 1. Лечение помалидомидом В сочетании с бортезомибом и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления токсичности.

Таблия 1

Рекомендуемая схема дозирования препарата Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Циклы 1-8	День (из 21-дневного цикла)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Помалидомид (4 мг)	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•
Бортезомиб (1,3 мг/м 2 )	•	•	•	•
Дексаметазон (20 мг)*	•	•	•	•	•	•	•	•

В дальнейшем цикл 9	День (из 21-дневного цикла)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Помалидомид (4 мг)	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•
Бортезомиб (1,3 мг/м 2 )	•	•
Дексаметазон (20 мг)*	•	•	•	•

*Для пациентов >75 лет. см. Особые группы населения.

Изменение дозы или прекращение применения помалидомида

Для того чтобы начать новый цикл помалидомида, число нейтрофилов должно составлять > 1 х 10 ⁹ /л, а количество тромбоцитов должно составлять > 50 х 10 ⁹ /л.

Инструкции по приостановке терапии или уменьшению побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблице 2, а уровни дозы определены в таблице 3.

Таблица 2

Инструкция по изменению дозировки помалидомида

Токсичность	Изменение дозировки
Нейтропения * АКН** 9/л или фебрильная нейтропения (лихорадка ≥38,5 °C и АКН**9/л)	Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить ЗАК*** еженедельно.
Возврат уровня АКН** до ≥ 1 x 10 9 /л	Восстановить лечение помалидомидом в дозе ниже предыдущей на один уровень.
Для каждого последующего снижения 9/л	Прерывание лечения помалидомидом.
Возврат уровня АКН** до ≥ 1 x 10 9 /л	Восстановить лечение помалидомидом в дозе ниже предыдущей на один уровень.
Тромбоцитопения Содержание тромбоцитов 9/л	Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить ЗАК*** еженедельно.
Возврат уровня до ≥ 50 x 10 9 /л	Восстановить лечение помалидомидом в дозе ниже предыдущей на один уровень.
Для каждого последующего снижения 9/л	Прерывание лечения помалидомидом.
Возврат уровня до ≥ 50 x 10 9 /л	Восстановить лечение помалидомидом в дозе ниже предыдущей на один уровень.
Сыпь Сыпь 2-3-й степени	Обсудить изменение дозировки или прекращение применения помалидомида.
Сыпь 4-й степени или волдыри (включая ангионевротический отек, эксфолиативные или буллезные высыпания, или если подозревается синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)	Навсегда прекратить лечение.
Другое Другие побочные реакции, связанные с помалидомидом ≥ 3 степени	Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. В следующем цикле возобновить лечение помалидомидом в дозе ниже предыдущего на один уровень (побочные реакции должны быть устранены или улучшены ≤ 2-го уровня перед восстановлением терапии).

“Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в сочетании с дексаметазоном.

*В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста.

**АКН – абсолютное количество нейтрофилов.

***ЗАК – общий клинический анализ крови.

Таблица 3

Снижение дозы помалидомида

Уровень дозы	Пероральная доза помалидомида
Начальная доза	4 мг
Уровень дозы-1	3 мг
Уровень дозы-2	2 мг
Уровень дозы-3	1 мг

Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в сочетании с дексаметазоном.

Если побочные реакции появляются после понижения дозы до 1 мг, то применение лекарственного средства необходимо прекратить.

Сильные ингибиторы CYP1A2

Если сильные ингибиторы CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин применяют вместе с помалидомидом, необходимо снизить дозу помалидомида на 50%. Коррекция дозы или прекращение применения бортезомиба.

Для получения инструкций по временному прекращению терапии или уменьшению дозы для бортезомиба врачи должны обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства с действующим веществом бортезомиб.

Коррекция дозы или прекращение применения дексаметазона.

Инструкции по временному прекращению терапии или уменьшению дозы дексаметазона приведены в таблицах 4 и 5 ниже. Однако решения о временном прекращении терапии или восстановлении дозы лекарственного средства принимаются по усмотрению врача в соответствии со средством соответствующей инструкции для медицинского применения лекарственного средства.

Таблица 4

Инструкция по изменению дозировки дексаметазона

Токсичность	Изменение дозы
Диспепсия 1-2-й степени	Поддерживать дозу и лечиться блокаторами H2-гистаминовых рецепторов или аналогами. Снизите на один уровень дозу, если симптомы сохраняются.
Диспепсия ≥3-й степени	Временно прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы не станут контролируемыми. Добавить в терапию блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или аналоги и восстановить дозу на один уровень ниже предыдущей дозы.
Отеки >3-й степени	При необходимости добавить в терапию диуретики и уменьшить дозу лекарственного средства на один уровень от предыдущей.
Дезориентация и изменение настроения ≥ 2-й степени	Прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы не будут устранены. Восстановить лечение в дозе ниже предыдущей на один уровень.
Мышечная слабость ≥ 2-й степени	Прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы мышечной слабости станут ≤ 1 степени. Восстановить лечение в дозе ниже предыдущей на один уровень.
Гипергликемия≥ 3-й степени	Снизить дозировку лекарственного средства на один уровень. При необходимости добавить в терапию инсулин или пероральные гипогликемические средства.
Острый панкреатит	Исключить дексаметазон из схемы исцеления.
Другие побочные реакции от дексаметазона ≥ 3 степени	Прекратить терапию дексаметазоном пока проявления побочных реакций не станут ≤ 2 степени. Восстановить лечение в дозе ниже предыдущей на один уровень.

Если восстановление от токсического эффекта длится более 14 дней, доза дексаметазона будет восстановлена на один уровень ниже предыдущей дозы.

Таблица 5

Снижение дозы дексаметазона

Уровень дозы	≤ 75 лет Доза (циклы 1-8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; Цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла)	> 75 лет Доза (циклы 1-8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; Цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла)
Начальная доза	20 мг	10 мг
Уровень дозы-1	12 мг	6 мг
Уровень дозы-2	8 мг	4 мг

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 8 мг в возрасте ≤75 лет или дозу 4 мг в возрасте >75 лет.

В случае отмены какого-либо из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач.

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза лекарства Помалидомид составляет 4 мг, применяют перорально один раз в день с 1-го по 21-й день с повторным циклом через 28 дней.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально один раз в день в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Лечение помалидомидом в сочетании с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или появления токсических эффектов.

Коррекция дозы или прекращение применения помалидомида

Инструкции по временному прекращению терапии или уменьшению побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблицах 2 и 3.

Коррекция дозы дексаметазона

Инструкции по изменению дозы для снижения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для уменьшения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решения о прекращении/восстановлении дозы принимаются по усмотрению врача в соответствии с текущей инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Таблица 6

Снижение дозы дексаметазона

Уровень дозы	≤ 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла	>75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла
Начальная доза	40 мг	20 мг
Уровень дозы-1	20 мг	12 мг
Уровень дозы-2	10 мг	8 мг

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг в возрасте ≤75 лет или дозу 8 мг в возрасте >75 лет.

Особые группы населения

Пациенты пожилого возраста

Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном. Корректировка дозы для помалидомида не необходима.

Информация об одновременном применении бортезомиба в сочетании с помалидомидом приведена в соответствующем разделе текущей инструкции по медицинскому применению.

Для пациентов >75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• Доза с 1 по 8 циклов: по 10 мг один раз в день в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дней каждого 21-дневного цикла.

• Для 9 и последующих циклов: по 10 мг один раз в день в 1, 2, 8 и 9 днях каждого 21-дневного цикла.

Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Корректировка дозы для помалидомида не необходима.

Для пациентов >75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• По 20 мг 1 раз в день в 1, 8, 15 и 22 дня каждого 28-дневного цикла.

Печеночная недостаточность

Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови > 1,5 x ВМН (верхний предел нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушение функции печени оказывает незначительное влияние на фармакокинетику помалидомида. Не нужно корректировать исходную дозу помалидомида пациентам с нарушениями функции печени, определенными по критериям Чайлда-Пью. Однако пациентов с нарушениями функции печени следует дополнительно контролировать по поводу побочных реакций, при необходимости уменьшать дозы или прерывать терапию помалидомидом.

Почечная недостаточность

Корректировка дозы помалидомида для пациентов с нарушениями функции почек не необходима. В дни, когда пациенты находятся на гемодиализе, дозу помалидомида следует принимать после гемодиализа.

Способ применения и дозы

Пероральное применение.

Твердые капсулы помалидомида следует принимать перорально в одно и то же время каждый день. Капсулы не следует открывать, ломать или жевать. Капсулы следует проглатывать целиком, желательно запивать водой, с пищей или без нее. Если пациент забыл принять дозу помалидомида в течение одного дня, необходимо принять назначенную дозу, как запланировано, на следующий день. Пациенты не должны изменять дозу, чтобы компенсировать дозу, пропущенную в предыдущие дни.

Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы, чтобы извлечь ее из блистера, тем самым уменьшая риск деформации капсулы или ее разламывания.

Информация о других лекарственных средствах, применяемых в комбинации с Помалидомидом-Вистой, приведена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Дети.

Нет данных о применении помалидомида детям до 18 лет для показания множественная миелома.

Кроме зарегистрированных показаний, помалидомид изучался у детей в возрасте от 4 до 18 лет с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, однако результаты исследований не позволили заключить, что польза от такого применения преобладает риски. Имеющиеся в настоящее время данные указаны в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства». Не существует соответствующего применения помалидомида у детей в возрасте 0-17 лет по показаниям множественной миеломы.

Передозировка

Изучалось применение помалидомида в дозе до 50 мг в виде разовой дозы у здоровых добровольцев и дозе 10 мг несколько раз в день у пациентов с множественной миеломой без выявления серьезных побочных реакций, связанных с передозировкой. В процессе исследований установлено, что помалидомид удаляется путём гемодиализа.

При передозировке рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные реакции

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Чаще всего были выявлены нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (46,8%), тромбоцитопения (36,7%) и анемия (28,4%). Чаще поступали сообщения о периферической сенсорной нейропатии (47,8%). Наиболее распространенными побочными реакциями 3-й или 4-й степени были реакции со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (41,7%), тромбоцитопения (27,3%) и анемия (14,0%). Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (11,5%). Другие серьезные побочные реакции включали лихорадку (4,0%), инфекцию нижних дыхательных путей (2,9%), легочную эмболию (2,9%), грипп (2,9%) и острое поражение почек (2,9%). ).

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Чаще всего в клинических исследованиях сообщали о побочных реакциях со стороны системы крови и лимфатической системы, включая анемию (45,7%), нейтропению (45,3%) и тромбоцитопению (27%); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: усталость (28,3%), лихорадка (21%) и периферический отек (13%); при инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7%). О периферической невропатии сообщалось у 12,3% пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии (ВТЭ) – у 3,3% пациентов. Чаще сообщалось о побочных реакциях 3-й или 4-й степени со стороны системы крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7%), анемию (27%) и тромбоцитопению (20,7%); при инфекциях и инвазиях, включая пневмонию (9%); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: усталость (4,7%), лихорадка (3%) и периферический отек (1,3%). Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (9,3%). Другие серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропению (4,0%), нейтропению (2,0%), тромбоцитопению (1,7%) и реакции венозной или тромботической эмболии (1,7%).

Побочные реакции обычно возникают в течение первых 2-х циклов лечения помалидомидом.

Список побочных реакций в виде таблицы

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-007, 278 пациентов получали помалидомид, бортезомиб и дексаметазон (Pom+Btz+Dex arm) (см. «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, приведены в таблице 7 по системе органных классов (СОК), частоте всех побочных реакций и побочных реакций 3-й и 4-й степени.

Частоту побочных реакций для комплексной терапии Pom + Btz + Dex (любого класса) определяют в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и

Таблица 7 Обо всех побочных реакциях (ПР) сообщалось в клиническом исследовании ММ-007 для пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном.

Системный органный класс /преобладающий термин	Все побочные реакции/частота	3‑4-я степень побочных реакций/частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей Часто Сепсис, септический шок, Псевдомембранозный колит, инфекции дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, легочная инфекция, грипп, капиллярный бронхит, инфекции мочевыводящих путей	Очень часто Пневмония Часто Сепсис, септический шок, псевдомембранозный колит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, легочная инфекция, грипп, капиллярный бронхит, инфекции мочевыводящих путей
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто Базальноклеточная карцинома
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лимфопения	Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения
Нарушения обмена веществ, питания и метаболизма	Очень часто Гипокалиемия, гипергликемия Часто Гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия	Часто Гипокалиемия, гипергликемия Гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия
Психические расстройства	Очень часто Бессонница Часто Депрессия	Часто Депрессия, бессонница
Со стороны нервной системы	Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, Тремор Часто Синкопе, периферическая сенсомоторная нейропатия, паре-стезия, дисгевзия	Часто Синкопе, периферическая сенсорная нейропатия , периферическая сенсомоторная нейропатия Головокружение, тремор
Со стороны органов зрения	Часто Катаракта	Часто Катаракта
Со стороны сердца	Часто Мерцательная аритмия	Часто Мерцательная аритмия
Со стороны сосудов	Часто Тромбоз глубоких вен, Гипотензия, гипертензия	Часто Гипотензия, гипертензия Нечасто Тромбоз глубоких вен
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Очень часто Одышка, кашель Часто Легочная эмболия	Часто Легочная эмболия, одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея, рвота, тошнота, запор Боль в животе, боли в верхней части живота, стоматит, сухость во рту, вздутие живота	Часто Диарея, рвота, боль в животе, запор Нечасто Боль в верхней части живота, стоматит, тошнота, вздутие живота
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто Сыпь	Часто Сыпь
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	Очень часто Мышечная слабость, боли в спине Часто Боли в костях, мышечные спазмы	Часто Мышечная слабость, боли в спине Нечасто Боль в костях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто Острая почечная недостаточность, Хроническая почечная недостаточность, задержка мочеиспускания	Часто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, задержка мочеиспускания
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Очень часто Усталость, лихорадка, периферический отек Часто Боль в груди некардиального происхождения, отек	Часто Усталость, лихорадка, боль в груди некардиального происхождения, периферический отек, отек
Лабораторные и инструментальные данные	Часто Повышение уровня АЛТ, понижение массы тела	Часто Снижение массы тела Нечасто Повышение уровня АЛТ
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Часто Падения	Нечасто Падения

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-003 302 пациента с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой получили терапию помалидомидом 4 мг, который вводили один раз в день в течение 21 дня каждого 28-дневного цикла в сочетании с низкой дозой декса.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших помалидомид в комбинации с дексаметазоном, приведены ниже в таблице 8 (СОК), частоте всех побочных реакций и для побочных реакций 3-й или 4-й степени.

Частота побочных реакций такая же, как и в группе пациентов, применявших помалидомид и дексаметазон в исследовании CC-4047-MM-003 (n=302). Внутри каждого СОК и в группировках по частоте неблагоприятные реакции приведены в порядке убывания серьезности. Частоту определяют в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Таблица 8

Частые побочные реакции, указанные в клиническом исследовании MM-003 у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Системный органный класс/желательный термин	Все частые побочные реакции/частота	3‑4-я степень частых побочных реакций/частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Пневмония (бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая условно-патогенные инфекции) Часто Нейтропеничный сепсис, бронхопневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит опоясывающий герпес	Часто Нейтропеничный сепсис, пневмония (бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, включая условно-патогенные инфекции), бронхопневмония, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей Нечасто Бронхит, опоясывающий герпес
Доброкачественные, злокачественные и не уточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	Нечасто Базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи	Нечасто Базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения	Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лейкопения
Нарушение обмена веществ и метаболизма	Очень часто Снижение аппетита Часто Гиперкалиемия, гипонатриемия	Часто Гиперкалиемия, гипонатриемия Нечасто Снижение аппетита
Психические расстройства	Часто Запутанность сознания	Часто Запутанность сознания
Со стороны нервной системы	Часто Сниженный уровень сознания, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор	Часто Сниженный уровень сознания Нечасто Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор
Со стороны органов слуха и лабиринта	Часто Головокружение	Часто Головокружение
Со стороны сосудов	Часто Тромбоз глубоких вен	Нечасто Тромбоз глубоких вен
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Очень часто Одышка, кашель Часто Легочная эмболия	Часто Одышка Нечасто Легочная эмболия, кашель
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея, тошнота, запор Часто Рвота, желудочно-кишечные кровотечения	Часто Диарея, рвота, запор Нечасто Тошнота, Желудочно-кишечные кровотечения
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто Гипербилирубинемия	Нечасто Гипербилирубинемия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто Сыпь, зуд	Часто Сыпь
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	Очень часто Боли в костях, мышечные спазмы	Часто Боль в костях Нечасто Мышечные спазмы
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто Почечная недостаточность, Задержка мочеотделения	Часто Почечная недостаточность Нечасто Задержка мочеиспускания
Со стороны органов репродуктивной системы и молочных желез	Часто Тазовая боль	Часто Тазовая боль
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Очень часто Усталость, лихорадка, периферический отек	Часто Усталость, лихорадка, периферический отек
Лабораторные и инструментальные данные	Часто Уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества тромбоцитов, повышение уровня АЛТ	Часто Уменьшение количества нейтрофилов, Уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества тромбоцитов, Повышение уровня АЛТ

В дополнение к вышеперечисленным побочным реакциям, выявленным в рамках главных клинических испытаний, следующая таблица 9 выведена из данных, выявленных в послерегистрационном периоде.

Таблица 9

Сообщения о регулярных побочных реакциях, возникших в послерегистрационном периоде во время терапии помалидомидом

Системный органный класс/преобладающий термин	Все побочные реакции/частота	3‑4-я степень побочных реакций/частота
Инфекции и инвазии	Частота неизвестна Реактивация гепатита В	Частота неизвестна Реактивация гепатита В
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто Панцитопения	Часто Панцитопения
Со стороны иммунной системы	Часто Ангионевротический отек, крапивница Частота неизвестна Анафилактическая реакция	Нечасто Ангионевротический отек, крапивница Частота неизвестна Анафилактическая реакция
Со стороны эндокринной системы	Нечасто Гипотиреоз
Нарушение обмена веществ и метаболизма	Часто Гиперурикемия Нечасто Синдром лизиса опухолей	Часто Гиперурикемия Нечасто Синдром лизиса опухолей
Со стороны нервной системы	Часто Внутричерепные кровоизлияния Нечасто Инсульт	Нечасто Инсульт, Внутричерепные кровоизлияния
Со стороны сердца	Часто Сердечная недостаточность, Мерцательная аритмия, Инфаркт миокарда	Часто Сердечная недостаточность, мерцательная аритмия Нечасто Инфаркт миокарда
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Часто Кровотечение из носа, ИЗЛ	Нечасто Кровотечение из носа, ИЗЛ
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто Гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Частота неизвестна Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона	Частота неизвестна Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона
Лабораторные и инструментальные данные	Часто Повышение уровня мочевой кислоты в крови	Нечасто Повышение уровня мочевой кислоты в крови

Описание избранных побочных реакций

Тератогенность

Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид – известное лекарственное средство с тератогенным воздействием на человека, которое вызывает тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как крыс, так и кроликов. Если помалидомид применять во время беременности, ожидается тератогенное влияние лекарственного средства на человека.

Нейтропения и тромбоцитопения

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в клинических исследованиях, нейтропения наблюдалась у 46,8% пациентов (из них 41,7% 3-й или 4-й степени). Нейтропения не приводила к прерыванию терапии помалидомидом ни у одного пациента и чаще всего была несерьезной.

Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении у 3,2-6,7% пациентов, из них у 1,8-4,0% пациентов считалось серьезным.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, тромбоцитопения возникла у 27,0-36,7% пациентов. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени возникла у 20,7-27,3% пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7% пациентов и считалось серьезным у 0,4-1,7%.

Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще в первые два цикла лечения помалидомидом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Инфекция

Инфекция была наиболее распространенным негематологическим токсическим проявлением.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, заражение инфекцией возникало у 55,0-80,2% пациентов (из них 24,0-30,9% - 3-й или 4-й степени). Инфекции верхних дыхательных путей и пневмония были наиболее частыми проявлениями инфекций. Смертельные инфекции (5-я степень) встречались у 2,7-4,0% пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом у 2,0-2,9% пациентов. Тромбоэмболическое осложнение

Профилактика ацетилсалициловой кислотой (и другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуется антикоагуляционная терапия (если она не противопоказана).

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, венозные тромбоэмболические осложнения случались у 3,3-11,5% пациентов (из них 1,3-5,4% - 3-й или 4-й степени). Венозное тромбоэмболическое осложнение было зарегистрировано как серьезная побочная реакция у 1,7-4,3% пациентов, не было зафиксировано летальных реакций, возникновение венозного тромбоэмболического осложнения ассоциировали с прекращением терапии помалидомидом до 1,8% пациентов.

Периферическая нейропатия

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥2 степени с болью за 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 55,4% пациентов (из них 10,8% 3-й степени; 0,7% 4-й степени). Скорректированные по продолжительности воздействия показатели сравнимы для различных групп лечения. Приблизительно 30% пациентов, подвергшихся периферической нейропатии, имели в анамнезе нейропатию в начале исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба приблизительно у 12,9% пациентов, помалидомида у 1,8% и дексаметазона у 2,2-8,9% пациентов соответственно. Обратиться также к соответствующей инструкции по медицинскому применению бортезомиба.

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2 степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 12,3% пациентов (из них 1,0% 3-й или 4-й степени). Никаких серьезных реакций периферической нейропатии не было зарегистрировано, прервать терапию из-за периферической нейропатии пришлось у 0,3% пациентов.

Кровоизлияния

Сообщалось о геморрагических расстройствах после применения помалидомида, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск кровотечений. Геморрагические осложнения включали кровотечения из носа, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Сообщалось об ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты с сильными высыпаниями в анамнезе, связанные с применением леналидомида или талидомида, не должны получать терапию помалидомидом.

Дети

Побочные реакции, о которых сообщали у педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 18 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, соответствовали известному профилю безопасности помалидомида у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Флаконы из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, что обеспечивает защиту от открывания детьми. По 21 капсуле во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По 7 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синтон Хиспания, С. Л.

Адрес

Ул. К/Кастелло, n ^в 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины