АККОТИМ

Состав

Действующее вещество: темозоломид;

1 капсула содержит 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;

Другие составляющие: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), кислота винная, кислота стеариновая;

Оболочка капсулы по 20 мг: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171), железа оксид желтый (E 172);

Оболочка капсулы по 100 мг: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171), железа оксид красный (E 172);

Оболочка капсулы по 140 мг: желатин, очищенная вода, титана диоксид (E 171), FD&C Blue 2 (Е 132);

Оболочка капсулы по 180 мг: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172);

Оболочка капсулы по 250 мг: желатин, очищенная вода, титана диоксид (E 171);

Состав черных чернил для нанесения надписи на крышке и корпусе капсулы: шеллак, дегидратированный спирт, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, железа оксид черный (Е 172), гидроксид калия, вода очищенная.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы по 20 мг: твердые желатиновые капсулы размера 5 с надписью TMZ на крышечке желтого цвета и 20 на корпусе белого цвета, содержащие порошок от белого до светло-розового цвета;

Капсулы по 100 мг: твердые желатиновые капсулы размера 3 с надписью TMZ на крышечке розового цвета и 100 на корпусе белого цвета, содержащие порошок от белого до светло-розового цвета;

Капсулы по 140 мг: твердые желатиновые капсулы размера 1 с надписью TMZ на прозрачной крышечке голубого цвета и 140 на корпусе белого цвета, содержащие порошок от белого до светло-розового цвета;

Капсулы по 180 мг: твердые желатиновые капсулы размера "1" с надписью "TMZ" на крышечке темно-красного цвета и "180" на корпусе белого цвета, содержащие порошок от белого до светло-розового цвета;

Капсулы по 250 мг: твердые желатиновые капсулы размера 0 с надписью TMZ на крышечке белого цвета и 250 на корпусе белого цвета, содержащие порошок от белого до светло-розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код ATХ L01A X03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Темозоломид – это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием ДНК в положении О ⁶ и N ⁷ гуанина. Очевидно, возникающие вследствие этого цитотоксические поражения включают механизм аберантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно к активным видам МТИК. МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и к метилгидразину, который, вероятно, является активным алкилирующим видом. Относительно AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivo показатель периода полувыведения (t1/2) МТИК был подобен показателю темозоломида – 1,8 часа.

Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальных концентраций через 20 мин после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 ч). После перорального приема ¹⁴ С-меченного темозоломида среднее выведение ¹⁴ С с калом в течение 7 дней после приема дозы составило 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании.

Деление. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками крови (от 10 до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействия с веществами, которые в высокой степени связываются с белками крови.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМР; экспозиция в СМР исходя из показателя AUC темозоломида составляла примерно 30% экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Вывод. t1/2 темозоломида из плазмы крови составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения ¹⁴ С – почки. После приема внутрь примерно 5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, а остальные выводятся в виде темозоломидной кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрация в плазме крови возрастает в зависимости от дозы. Клиренс в плазме крови, объем распределения и t1/2 не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов . Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости пациента. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме крови (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м ² за цикл лечения.

Показания

Лечение:

– взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, в комбинации с радиотерапией и затем как монотерапия;

– детей от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания

Темозоломид противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к компонентам препарата или дакарбазину; пациентам с тяжелой формой миелосупрессии.

Особые меры безопасности

Капсулы не следует открывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании Аккотима на кожу или слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть это место водой с мылом.

Пациентам следует держать капсулы в недоступном для детей месте, желательно в шкафу с замком. Случайный приём может быть летальным для ребенка.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с локальными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только при участии взрослых пациентов.

Применение темозоломида с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или изменению экспозиции его активного метаболита - МТИК.

Применение темозоломида во время еды приводило к снижению Cmax на 33% и снижению показателя площади под кривой (AUC) на 9%. Поскольку нельзя исключать, что изменение показателя Cmax клинически значимо, не следует принимать препарат Аккотим во время еды.

Совместимый прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками крови, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение препарата Аккотим с другими веществами, подавляющими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Особенности применения

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ) и реактивация таких инфекций, как гепатит В и цитомегаловирус, наблюдались во время лечения темозоломидом (см. раздел «Побочные реакции»).

Герпетический менингоэнцефалит. Сообщалось о постмаркетинговых случаях герпетического менингоэнцефалита (включая летальные случаи) у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с радиотерапией, в том числе при одновременном применении со стероидами.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получавшие лечение темозоломидом в комбинации с радиотерапией по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику, пока лимфопения не достигнет степени ≤1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , может быть выше, если темозоломид применять при более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , независимо от схемы лечения. Сообщали о летальных случаях по поводу дыхательной недостаточности у пациентов, применявших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирус гепатита В. Сообщалось о реактивации гепатита при наличии вируса гепатита В, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты с положительными серологическими признаками гепатита В (в том числе с активным заболеванием) должны получить консультацию эксперта по заболеваниям печени до начала лечения. Во время лечения пациентов следует обследовать и принимать решения по терапии.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты по оценке функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза/риск лечения перед началом применения темозоломида, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные тесты печени в середине цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза/риск относительно продолжения лечения. Токсическое влияние на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования. Очень редко сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота часто ассоциируются с применением темозоломида, поэтому антиэметическую терапию можно проводить перед или после применения препарата.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и строго рекомендуется проводить в течение монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Антиэметическая терапия может быть необходима пациентам с тяжелой рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные характеристики. У пациентов, получавших темозоломид, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, иногда с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом Аккотим такие лабораторные показатели должны отвечать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ³ 1,5 ´ 10 ⁹ /л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 ⁹ /л. Развернутый общий анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока АКН не станет больше 1,5 ´ 10 ⁹ /л, а количество тромбоцитов не превысит 100 ´ 10 ⁹ /л. Если АКН 10 ⁹ /л или количество тромбоцитов 10 ⁹ /л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/ ^м2 , 150 мг/ ^м2 и 200 мг/ ^м2 . Самая низкая рекомендуемая дозировка составляет 100 мг/м ² в сутки.

Дети . Нет клинического опыта применения темозоломида детям до 3 лет. Опыт применения препарата детям старше 3 лет очень ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (от 70 лет) имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами младшего возраста. Поэтому следует с осторожностью назначать Аккотим пациентам пожилого возраста.

Пациенты мужского пола. Темозоломид может оказывать генотоксическое действие. Мужчины, получающие лечение темозоломидом, не должны планировать зачатие ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы препарата. Перед началом лечения следует проконсультироваться по криоконсервации спермы, поскольку существует вероятность развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом.

Лактоза. Поскольку Аккотим содержит лактозу, препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами галактозной непереносимости, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Нет данных о применении темозоломида беременным женщинам. При проведении доклинических исследований на животных, принимавших дозу 150 мг/м ² , были получены данные о тератогенном влиянии и/или токсичности в отношении плода. Поэтому Аккотим не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения Аккотимом.

Период кормления грудью . Неизвестно, проникает ли темозоломид в грудное молоко; по этой причине при лечении препаратом Аккотим кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Способность управлять автомобилем и другими механизмами может быть незначительно нарушена при приеме темозоломида в связи с возможностью развития усталости и сонливости.

Способ применения и дозы

Препарат Аккотим должен назначать только врач с опытом онкологической терапии опухолей мозга.

Одновременно можно проводить антиэметическую терапию.

Аккотим, капсулы, следует принимать натощак.

Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу в тот же день.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.

Аккотим применять в комбинации с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводить 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза

Аккотим применять перорально в дозе 75 мг/м ² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением фокальной радиотерапии (60 Гр за 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или прекращении применения препарата Аккотим следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение препарата Аккотим в указанной дозе может быть продлено

42 дней комбинированной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий:

– АКН ³ 1,5 ´ 10 ⁹ /л;

– количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 ⁹ /л;

– критерии общей токсичности (КЗТ): негематологическая токсичность ≤ I степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение препарата Аккотим следует прервать или прекратить во время комбинированной фазы лечения, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности согласно таблице 1.

Прерывание или полное прекращение применения Аккотима во время проведения комбинированной терапии (темозоломид + радиотерапия)

Таблица 1

Токсичность	Прерывание и применение темозоломида	Прекращение Применение темозоломида
ОКН	³ 0,5 и 1,5 ´ 10 9 /л	0,5 ´ 10 9 /л
Количество тромбоцитов	³ 10 и 100 ´ 10 9 /л	10 ´ 10 9 /л
КЗТ негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ, степень ІІ	КЗТ, степень ІІІ или ІV

^а Комбинированную фазу лечения (темозоломид + фокальная радиотерапия) можно продолжить при наличии всех нижеперечисленных условий: АКН ³ 1,5 ´ 10 ⁹ /л; количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 ⁹ /л; КЗТ: негематологическая токсичность ≤ I степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Фаза монотерапии.

Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения темозоломид+радиотерапия препарат Аккотим назначать для 6 циклов монотерапии. Доза при цикле 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м ² 1 раз в сутки в течение 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза Аккотима для цикла 2 повышается до 200 мг/м ² в сутки, если КЗТ негематологическая токсичность во время цикла 1 составляла ≤ II степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), АКН ³ 1,5 ' 10 ⁹ /л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 ⁹ /л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Если повышали дозу, препарат применять в дозе 200 мг/м ² в сутки в течение первых 5 дней каждого следующего цикла, за исключением случая развития токсичности. Снижение дозы или прекращение применения темозоломида во время адъювантной терапии следует проводить согласно таблицам 2 и 3.

Во время лечения следует провести общий анализ крови на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы). Снижение дозы или прекращение применения темозоломида следует проводить согласно таблице 3.

Уровни доз темозоломида для монотерапии

Таблица 2

Уровень дозы	Доза (мг/м 2 /сут)	Примечание
- 1	100	Снижение вследствие предыдущей токсичности
150	Доза во время цикла 1
1	200	Доза во время циклов 2-6 при отсутствии токсичности

Снижение дозы или прекращение применения Аккотима во время монотерапии

Таблица 3

Токсичность	Снижение дозы препарата Аккотим на 1 уровень а	Прекращение применения препарата Аккотим
ОКН	1,0 ´ 10 9 /л	См. ссылка b
Количество тромбоцитов	50 ´ 10 9 /л	См. ссылка b
КЗТ негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ степень ІІІ	КЗТ степень ІV

^а Уровни дозы темозоломида указаны в таблице 2.

^b Препарат Аккотим следует прекратить, если уровень дозы –1 (100 мг/м ² ) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью или если III негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей от 3 лет.

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, ранее не проводившим химиотерапию, препарат Аккотим назначать 1 раз в сутки в дозе 200 мг/м ² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Для пациентов, ранее проводивших химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м ² 1 раз в сутки в течение 5 дней; в цикле 2 дозу можно повысить до 200 мг/м ² 1 раз в сутки в течение 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени или почек

Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени. Нет данных о применении темозоломида пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) или с нарушением функции почек. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что потребуется снижение дозы для пациентов с тяжелой формой нарушений функции печени или с нарушениями функции почек любой степени. Однако следует с осторожностью применять темозоломид таким пациентам.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая данные фармакокинетических исследований с участием пациентов от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (более 70 лет) входят в категорию повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

Дети.

Препарат Аккотим назначать детям старше 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения темозоломида в этой группе пациентов очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям младше 3 лет не установлены. Данных нет.

Передозировка

Клинически оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м ² (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Передозировка 10 000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней) допустил 1 пациент, что привело к панцитопении, пирексии, полиорганной недостаточности и летальному исходу. Сообщалось о пациентах, применявших рекомендованные дозы (150-200 мг/м ² ) более 5 дней (до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и длительных, с летальным исходом.

При передозировке рекомендуется провести гематологическое исследование и провести в случае необходимости поддерживающее лечение.

Побочные реакции

У пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получающих лечение темозоломидом в комбинации с радиотерапией или как монотерапию после радиотерапии, или у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой, получающих темозоломид как монотерапию, наиболее частыми побочными реакциями были: анорексия, головная боль и утомляемость. Очень часто сообщали о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших монотерапию, и очень часто сообщали о высыпании у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших темозоломид в сочетании с лучевой терапией, а также как монотерапию, и часто при рецидивировании. .

О большинстве побочных реакций со стороны системы крови сообщали с частотой часто или очень часто при применении темозоломида при обоих показаниях (таблицы 4 и 5); частота изменений лабораторных показателей степени ІІІ-ІV представлена после каждой таблицы.

Побочные реакции классифицированы по классам систем органов и частоте. Частота определена как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до (от ≥1/10 000 до 1/1000); очень редко (В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений).

Впервые обнаружена мультиформная глиобластома

В таблице 4 приведены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в течение комбинированной терапии и монотерапии темозоломидом.

Таблица 4

Класс систем органов	Темозоломид + радиотерапия (комбинированная фаза) n = 228*	Темозоломид (монотерапия) n=224
Инфекции и инвазии
Часто	Инфекция, простой герпес, инфекция ран, фарингит, кандидоз полости рта.	Инфекция, кандидоз полости рта
Нечасто	Herpes simplex , Herpes zoster , гриппоподобные симптомы
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто	Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения	Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения
Нечасто	Фебрильная нейтропения, анемия	Лимфопения, петехии
Со стороны эндокринной системы
Нечасто	Кушингоид	Кушингоид
Со стороны метаболизма и обмена веществ
Очень часто	Анорексия	Анорексия
Часто	Гипергликемия, понижение массы тела	Снижение массы тела
Нечасто	Гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела	Гипергликемия, увеличение массы тела
Со стороны психики
Часто	Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница	Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница
Нечасто	Ажитация, апатия, расстройства поведения, депрессия, галлюцинации	Галлюцинации, амнезия
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль	Судороги, головная боль
Часто	Судороги, снижение уровня сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, ухудшение памяти, ухудшение концентрации внимания, нейропатия, парестезия, нарушение речи, тремор	Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, ухудшение памяти, ухудшение концентрации внимания, дисфазия, неврологические расстройства, нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, нарушение речи, тремор
Нечасто	Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные расстройства, дисфазия, нарушения походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства, периферическая нейропатия	Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные расстройства
Со стороны органов зрения
Часто	Нечеткость зрения	Дефект поля зрения, нечеткость зрения, диплопия.
Нечасто	Гемианопия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазах	Снижение остроты зрения, боль в глазах, сухость глаз
Со стороны органов слуха
Часто	Ухудшение слуха	Ухудшение слуха, звон в ушах
Нечасто	Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ушах	Глухота, вертиго, боль в ушах
Со стороны сердца
Нечасто	Сердцебиение
Со стороны сосудистой системы
Часто	Кровоизлияние, отек, отек ног	Кровоизлияние, тромбоз глубоких вен, отек ног
Нечасто	Кровоизлияние в мозг, гипертензия	Легочная эмболия, отек, периферический отек
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто	Одышка, кашель	Одышка, кашель
Нечасто	Пневмония, инфекция верхних отделов дыхательных путей, заложенность носа	Пневмония, синусит, инфекции верхних отделов дыхательных путей, бронхит
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Запор, тошнота, рвота	Запор, тошнота, рвота
Часто	Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия	Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту
Нечасто	Вздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, гастроэнтерит, геморрой.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Сыпь, алопеция	Сыпь, алопеция
Часто	Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд	Сухость кожи, зуд
Нечасто	Шелушение кожи, реакции фоточувствительности, нарушение пигментации	Эритема, нарушение пигментации, усиленная потливость
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто	Мышечная слабость, артралгия	Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетная боль, миалгия
Нечасто	Миопатия, боли в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия	Миопатия, боль в спине
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Часто	Частое мочеиспускание, недержание мочи	Недержание мочи
Нечасто	Дизурия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	Импотенция	Вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочных железах
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата
Очень часто	Усталость	Усталость
Часто	Аллергическая реакция, горячка, лучевое поражение, отек лица, боль, изменение вкусовых ощущений	Аллергическая реакция, горячка, лучевое поражение, боль, изменение вкусовых ощущений
Нечасто	Астения, приливы, приливы жара, ухудшение самочувствия, дрожь, изменение окраски языка, паросмия, жажда	Астения, отек лица, боль, ухудшение самочувствия, дрожь, дентальные расстройства
Изменения лабораторных показателей
Часто	Повышение уровня АЛТ	Повышение уровня АЛТ
Нечасто	Повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение уровня АСТ

* Пациент, который был рандомизирован только в группе радиотерапии и получал комбинированную фазу лечения (темозоломид + радиотерапия).

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой токсичности у большинства цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или

IV степени наблюдалась у 8% пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени – у 14% пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

В процессе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лечением, были желудочно-кишечные нарушения, в том числе тошнота (43%) и рвота (36%). Как правило, эти явления были I или II степени (0-5 случаев рвоты в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной антиэметической терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4%.

В таблице 5 приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой в течение терапии темозоломидом в процессе клинических и постмаркетинговых исследований.

Таблица 5

Класс систем органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Редко	Оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Нейтропения или лимфопения (степень III-IV), тромбоцитопения (степень III-IV)
	Нечасто	Панцитопения, анемия (степень III-IV), лейкопения
Со стороны метаболизма и обмена веществ	Очень часто	Анорексия
	Часто	Уменьшение массы тела
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Сонливость, головокружение, парестезия
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.	Часто	Одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Рвота, тошнота, запор
	Часто	Диарея, боль в животе, диспепсия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Сыпь, зуд, алопеция
	Очень редко	Мультиформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема.
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата	Очень часто	Усталость
	Часто	Лихорадка, астения, дрожь, недомогание, боль, искажение вкуса
	Очень редко	Аллергические реакции, включая анафилаксию и ангионевротический отек

Лабораторные характеристики.

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению приема темозоломида у 8% и 4% пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (как правило, в первые несколько циклов с самым низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1-2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может повышать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции.

В исследованиях первого цикла лечения наблюдалась несколько более высокая частота развития

IV степени нейтропении и тромбоцитопении у женщин, чем у мужчин.

Пол.

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, в первом цикле терапии наблюдался самый высокий показатель – нейтропения IV степени (АКН ´ 10 ⁹ /л) у 12 % женщин и 5 % мужчин; тромбоцитопения IV степени (10 ⁹ /л) у 9% женщин и 3% мужчин. По данным относительно 400 пациентов с рецидивирующей глиомой, в первом цикле терапии нейтропения IV степени возникала у 8% женщин и 4% мужчин, а тромбоцитопения IV степени – у 8% женщин и 3% мужчин. В процессе исследования с участием 288 пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой в первом цикле терапии нейтропения IV степени наблюдалась у 3% и 0% мужчин, а тромбоцитопения IV степени – у 1% женщин и 0% мужчин.

Дети.

Изучалось пероральное применение темозоломида детям (3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомой при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям младше 3 лет не установлена.

Постмаркетинговый опыт

Дополнительные серьезные побочные реакции идентифицированы в процессе постмаркетингового применения темозоломида.

Список реакций, о которых сообщали при применении темозоломида в послерегистрационный период

Таблица 6

Инфекции и инвазии*
Нечасто	Инфекция цитомегаловируса, А также реактивация таких инфекций как цитомегаловирус и гепатит В § , Герпетический менингоэнцефалит §
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень редко	Длительная панцитопения, апластическая анемия
Новообразования злокачественные, доброкачественные и неуточненные
Очень редко	Миелодиспластический синдром, вторичное злокачественное новообразование, включая миелоидную лейкемию
Со стороны эндокринной системы*
Нечасто	Несахарный диабет
Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения.
Очень редко	Интерстициальный пневмонит/пневмонит, Фиброз легких, респираторная недостаточность
Со стороны гепатобилиарной системы*
Часто	Повышение уровня ферментов печени
Нечасто	Гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, поражение печени, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень редко	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона
Частота неизвестна	Реакция на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

^§ Включая случаи с летальным исходом.

^* Частота определена по результатам соответствующих клинических исследований.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами являются важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторировать соотношение польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 капсуле в саше; по 5 саше в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АККОРД ХЕЛСКЕА ЛИМИТЕД/ACCORD HEALTHCARE LIMITED.

Адрес

ПЕРВЫЙ ЭТАЖ, СЕЙДЖ ХАУС, 319 ПИННЕР РОУД, ХЕРРОУ, HA1 4HF, Великобритания/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, Великобритания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины