НОРВИР

Состав

Действующее вещество: 1 таблетка содержит 100 мг ритонавира;

Другие составляющие: коповедон, сорбиталаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, кальция гидрофосфат безводный, гипромеллоза, титана диоксид

(Е 171), макрогол, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, полисорбат.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или практически белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением NK с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код ATX J05A E03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель.

Фармакокинетическое усиление ритонавира основывается на активности ритонавира в качестве мощного ингибитора CYP3A-опосредованного метаболизма. Степень усиления связана с метаболическим путем применяемого одновременно ингибитора протеазы, а также влиянием сопутствующего ингибитора протеазы на метаболизм ритонавира. Максимальное угнетение метаболизма применяемого одновременно ингибитора протеазы обычно достигается при дозах ритонавира от 100 мг в сутки до 200 мг два раза в сутки и зависит от сопутствующего ингибитора протеазы.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство.

Ритонавир – это пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag-pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, неспособных инициировать новые циклы инфекции. Ритонавир обладает селективным родством с ВИЧ-протеазой и низкой ингибиторной активностью против человеческих аспартил протеаз.

Резистентность.

Ритонавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны in vitro и изолированы у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира.

Снижение антиретровирусной активности ритонавира в первую очередь связано с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе и в позициях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. В целом, по мере накопления мутаций, связанных с резистентностью к ритонавиру, чувствительность для избрания других ИП может уменьшаться из-за перекрестной резистентности. Для получения конкретной информации относительно мутаций протеазы, связанных с пониженным ответом на эти вещества, следует ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного средства для других ингибиторов протеазы или с официальными данными, вносимыми в обновленные инструкции по медицинскому применению.

Фармакокинетика

Всасывание.

Ритонавир в форме парентерального применения не существует, поэтому степень всасывания и абсолютную биодоступность этой формы не изучали. Фармакокинетика ритонавира при многократном применении была исследована у ВИЧ-положительных взрослых добровольцев не натощак. После нескольких доз накопления ритонавира происходит несколько меньше, чем прогнозировалось на основе разовой дозы, благодаря времени и дозозависимому увеличению ожидаемого клиренса (Cl/F). Окончательные концентрации ритонавира со временем снижались, возможно, вследствие индукции ферментов, однако, вероятно, стабилизировались в конце второй недели. Время до сотворения наибольшей концентрации (Тmax) оставалось неизменным при увеличении дозы – приблизительно 4 часа. Средний почечный клиренс составлял менее 0,1 л/ч и относительно постоянным в данном диапазоне доз.

Фармакокинетические параметры, наблюдаемые с различными режимами дозировки ритонавира в качестве монотерапии, приведены в таблице ниже.

Режимы дозировки ритонавира
100 мг один раз в сутки	100 мг дважды в сутки 1	200 мг один раз в сутки	200 мг дважды в сутки	600 мг дважды в сутки
Cmax (мкг/мл)	0,84±0,39	0,89	3,4±1,3	4,5±1,3	11,2±3,6
Ctrough (мкг/мл)	0,08±0,04	0,22	0,16±0,10	0,6±0,2	3,7±2,6
AUC12 или 24 (мкг•ч/мл)	6,6±2,4	6,2	20,0±5,6	21,92±6,48	77,5±31,5
t ½ (год)	~5	~5	~4	~8	~3 - 5
Cl/F (л/час)	17,2±6,6	16,1	10,8±3,1	10,0±3,2	8,8±3,2

¹ Показатели выражены как среднегеометрические значения. Примечание: ритонавир вводили после еды для всех перечисленных режимов.

Воздействие пищи на абсорбцию при пероральном применении.

Пища несколько снижает биодоступность таблеток Норвира. Прием однократной дозы 100 мг ритонавира в таблетках со среднежирной (857 ккал, 31% калорий из жира) или очень жирной (907 ккал, 52% калорий из жира) пищей сопровождается средним снижением AUC и Сmax ритонавира на 20-23%.

Деление.

Ожидаемый объем распределения (VB/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после одной дозы 600 мг. Степень связывания ритонавира с белками плазмы человека составляет примерно 98-99% и является постоянной при диапазоне концентраций от 1,0 до 100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с человеческим α-1-ацидгликопротеином (ААГ), так и с человеческим сывороточным альбумином (ЛСА) с сопоставимым сродством.

Метаболизм.

Было отмечено, что ритонавир широко метаболизируется системой печеночного цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что ритонавир метаболизируется преимущественно окислением. У человека было идентифицировано 4 метаболита ритонавира. Главным метаболитом является оксидативный метаболит изопропилтиазол (М-2), антивирусная активность которого подобна активности исходного лекарственного вещества. Однако AUC метаболита М-2 составляла примерно 3% AUC исходного лекарственного вещества.

Низкие дозы ритонавира показали выраженное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и другие препараты метаболизируемые с участием CYP3A4), а также другие ингибиторы протеазы могут влиять на фармакокинетику ритонавира (см. раздел 4.5).

Вывод.

Исследования с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; примерно 86% радиационной метки были найдены в кале, часть вещества выводится в неизмененном виде. В ходе этих исследований было установлено, что элиминация почками не является основным путем выведения ритонавира. Эти данные соответствуют наблюдениям, сделанным в ходе исследований на животных.

Особые группы пациентов.

Клинически важные разногласия между AUC и Сmax у мужчин и женщин не наблюдались. Фармакодинамические параметры ритонавира не были статистически вероятно связаны с массой тела или безжировой массой тела. Концентрация ритонавира в плазме крови больных в возрасте от 50 до 70 лет при введении дозы 100 мг в сочетании с лопинавиром или при более высоких дозах при отсутствии других ингибиторов протеазы подобна той, что наблюдается у младших пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

После приема нескольких доз ритонавира у здоровых добровольцев (500 мг два раза в сутки) и пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени (степени А и В по шкале Чайлда-Пью, 400 мг два раза в сутки). нормализации дозы существенно не отличалась между двумя группами.

Пациенты с нарушением функции почек.

Фармакокинетика ритонавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, изменений общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Дети.

Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 2 лет, получавших дозы от 250 мг/м ² два раза в сутки до 400 мг/м ² два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей при дозах от 350 до 400 мг/м ² два раза в сутки, были подобны концентрациям, которые образовывались у взрослых при дозе 600 мг (примерно 330 мг/м ² ) два раза в сутки. Независимо от дозы, пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м ² ) был у детей от 2 лет примерно в 1,5-1,7 раза быстрее, чем у взрослых.

Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов до 2 лет, получавших дозы от 350 до 450 мг/м ² два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей в рамках этого исследования, были очень разными и несколько ниже, чем концентрации, которые образовывались у взрослых при дозе 600 мг (примерно 330 мг/м ² ) два раза в сутки. Независимо от дозы, пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м ² ) уменьшался с возрастом со средними показателями 9,0 л/час/м ² у детей до 3 месяцев, 7,8 л/час/м ² у детей от 3 до 6 месяцев и 4,4 л/час/ ^м2 у детей от 6 до 24 месяцев.

Показания

В составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1 инфицированных пациентов (взрослых и детей от 2 лет).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему или любому из вспомогательных веществ.

В случае применения ритонавира как фармакокинетического усилителя другого ингибитора протеазы необходимо принимать во внимание противопоказания к применению ингибитора протеазы, указанные в инструкции для медицинского применения.

Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени ни как фармакокинетический усилитель, ни как антиретровирусное средство.

Исследования in vitro и in vivo показали, что ритонавир является мощным ингибитором биотрансформаций, медиаторами которых выступают изоферменты CYP3A и CYP2D6. Если другое не предусмотрено отдельно, одновременно с ритонавиром противопоказано применять следующие препараты. Противопоказания основывается на потенциальной способности ритонавира подавлять метаболизм применяемых вместе с ним препаратов, тем самым усиливая их действие и повышая риск развития клинически значимых побочных эффектов.

Ферменто-модифицирующее действие ритонавира может быть дозозависимым. Для некоторых препаратов противопоказания могут иметь большую значимость в том случае, когда ритонавир применять как антиретровирусное средство, чем когда его применять как фармакокинетический усилитель (например, рифабутин и вориконазол).

Увеличение или уменьшение уровней сопутствующих лекарственных средств.

Антагонист α1-адренорецепторов.

Альфузозин. Повышенная концентрация альфузозина в плазме крови может вызвать тяжелую артериальную гипотензию.

Анальгетики.

Петидин, пироксикам, пропоксифен. Повышенная концентрация петидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови. Следовательно, повышен риск возникновения серьезной дыхательной недостаточности или отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных побочных эффектов данных препаратов.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазиина в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.

Антиаритмические средства.

Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флеканид, пропафенон, квинидин. Повышенная концентрация амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флеканида, пропафенона, квининина в плазме крови. Как следствие, повышен риск развития аритмии или других серьезных побочных эффектов этих препаратов.

Антибиотики.

Фусидовая кислота. Повышенная концентрация фусидовой кислоты и ритонавира в плазме крови.

Противораковые средства.

Аполлутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Кроме того, увеличение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги.

Нератыниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме может увеличить возникновение серьезных и/или угрожающих жизни реакций.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на стационарной суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса по меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A. лекарственного средства (Венетоклакс).

Противогрибковые средства.

Вориконазол. Одновременное применение ритонавира (400 мг два раза в сутки и более) и вориконазола противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола в плазме крови и возможного отсутствия эффекта.

Антигистаминные препараты.

Астемизол, терфенадин. Повышенная концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышен риск развития серьезной аритмии в связи с применением этих препаратов.

Противоподагрические средства.

Колхицын. Возможно развитие серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением работы почек и/или печени.

Антимикобактериальные средства.

Рифабутин. Одновременное применение ритонавира как антиретровирусного средства (в дозах 500 мг два раза в сутки) и рифабутина противопоказано из-за повышения концентрации рифабутина в сыворотке крови и риска побочных реакций, включая увеит. Рекомендации по применению ритонавира как фармакокинетического усилителя в сочетании с рифабутином указаны в разделе « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Антипсихотические средства/нейропелтики

Луразидон. Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.

Клозапин, блонансерин, пимозид. Повышенная концентрация клозапина, блонсерина и пимозида в плазме крови. Как следствие повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этими веществами.

Цветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови, что может привести к коме. Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин. Повышенная концентрация производных спорыньи в плазме крови, что приводит к острой эрготоксичности, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Повышенная концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Гиполипидемические средства.

Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы.

Ловастатин, симвастатин. Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибитор микросомального белка – переносчика триглицеридов .

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови.

Агонист β-адренорецепторов длительного действия.

Сальметерол. Может привести к потенциальному увеличению риска сердечно-сосудистых побочных реакций, связанных с сальметеролом.

Ингибитор фосфодиэстеразы ФДЭ5

Силденафил. Противопоказан только в случае применения для лечения легочной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме крови, как следствие, повышен риск побочных реакций со стороны силденафила (включая артериальную гипотензию и вазовагальное синкопе). Информацию об одновременном применении с силденафилом у пациентов с эректильной дисфункцией см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

Аванафил, Варденафил. Повышение концентрации аванафила и варденафила в плазме крови.

Седативные/снотворные средства.

Клоразепат, диазепам, этазолам, флуразепам, мидазолам перорально и триазолам. Повышенная концентрация клоразепата, диазепама, этазолама, флуразепама, перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности. Предостережения парентерального применения мидазолама см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Уменьшение уровня лекарственного средства ритонавира.

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный. Растительные препараты, содержащие продирявленный зверобой (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект ритонавира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство.

Ритонавир имеет высокую степень сходства с некоторыми изоформами цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление с интенсивностью следующего порядка: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира в комбинации с препаратами, метаболизируемыми главным образом изоферментом CYP3A, может привести к повышению плазменной концентрации этих лекарственных средств, а соответственно, к усилению и удлинению терапевтического эффекта и побочных реакций. Для отдельных лекарственных средств (например альпразолама) эффект ингибирования ритонавира в отношении CYP3A4 может со временем ослабляться. Ритонавир также имеет высокую степень сходства с P-гликопротеином, а значит, способен подавлять этот переносчик. Подавление ритонавиром (с или без других ингибиторов протеазы) активности Р-gp может со временем ослабляться (например, в отношении дигоксина и фексофенадина – см. таблицу «Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами»). Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, а следовательно, стимулировать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, которые проходят соответствующие пути метаболизма. Это может привести к снижению системной экспозиции данных препаратов и снижению или сокращению терапевтического эффекта.

Важная информация о взаимодействиях лекарственных средств с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем содержится в инструкции для медицинского применения, предназначенного для сопутствующего применения ингибитора протеазы.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию ритонавира.

Концентрацию ритонавира в сыворотке крови может снижать одновременный прием растительных препаратов, содержащих продирявленный зверобой (Hypericum perforatum). Это обусловлено индукцией ферментов, участвующих в метаболизме препарата. Растительные препараты, содержащие зверобой, нельзя применять параллельно с ритонавиром. Если пациент уже получает зверобой, прием следует прекратить и, по возможности, определить уровень вирусного инфицирования. После прекращения приема зверобоя концентрация ритонавира может увеличиваться, в результате чего дозы требуют корректировки. Индуцирующий эффект зверобоя продолжается по меньшей мере еще 2 недели после прекращения лечения фитопрепаратом.

На уровень концентрации ритонавира в сыворотке крови могут также влиять такие лекарственные средства как делавирдин, эфавиренц, фенитоин и римфапицин.

Лекарственные средства, на которые влияет применение ритонавира.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами и другими неантиретровирусными препаратами указано в таблице, приведенной ниже.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы .

Ампренавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира (AUC ↑64%, Cmin ↑ в 5 раз) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 600 мг ампренавира два раза в сутки одновременно со 100 мг ритонавира два раза в сутки.

Атазанавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации атазанавира (AUC ↑86%, Cmin ↑в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 300 мг/сут атазанавира вместе со 100 мг/сут ритонавира во время лечения пациентов, уже получавших лечение.

Дарунавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации даранавира (AUC ↑ в 14 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Дарунавир 600 мг разовая доза следует применять одновременно с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для обеспечения его терапевтического действия. Взаимодействие доз ритонавира выше 100 мг два раза в сутки при одновременном применении с данавиром не изучали.

Фосампренавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира (из фосампренавира) (AUC ↑ в 2,4 раза, Cmin ↑ в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Фосампренавир следует применять с ритонавиром для обеспечения терапевтического действия. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 700 мг фосампренавира два раза в сутки вместе со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки при одновременном применении с фосампренавиром не изучали.

Индинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации индинавира (AUC индинавира ↑178%, AUC ритонавира ↑72%) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы по эффективности и безопасности данной комбинации не установлены. Минимальная польза ритонавира-опосредованного фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки. В случае совместного введения ритонавира (100 мг дважды в сутки) и индинавира (800 мг дважды в сутки) следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск обострения мочекаменной болезни.

Нелфинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации нелфинавира (AUC ↑20% - 39%) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы по эффективности и безопасности данной комбинации не установлены. Минимальная польза ритонавира-опосредованного фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки.

Саквиновир. Ритонавир повышает плазменные концентрации саквинавира (AUC ↑ в 15 раз, Cmin ↑ в 5 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Саквинавир следует принимать только в комбинации с ритонавиром. 100 мг ритонавира два раза в сутки и 1000 мг саквинавира два раза в сутки обеспечивают системное действие саквинавира более 24 часов, которое можно достичь, применяя 1200 мг только самого саквинавира три раза в сутки.

В ходе клинического исследования, в котором изучали взаимодействие рифампицина (600 мг один раз в сутки) и саквинавира (1000 мг два раза в сутки) с ритонавиром (100 мг два раза в сутки), наблюдалась острая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением трансаминаз > 2 от верхнего предела нормы через 1-5 дней после сопутствующего введения препаратов. Поскольку существует риск возникновения тяжелой гепатотоксичности, саквинавир/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином.

Симепреверь. Одновременное применение симепревира 200 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг может привести к увеличению концентрации симепревира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение симепревира и ритонавира.

Типранавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации типранавира (AUC типранавира ↑в 11 раз, Cmin ↑в 29 раз, AUC ритонавира ↓ 40 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Типранавир следует применять с низкой дозой ритонавира для обеспечения его терапевтического эффекта. Ритонавир в дозе менее 200 мг два раза в сутки не следует применять с типранавиром, поскольку эффективность комбинации может измениться.

Взаимодействие ритонавира с антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы.

Диданозин. Поскольку ритонавир 600 мг 2 раза в сутки рекомендуется принимать с пищей, а диданозин 200 мг 2 раза в сутки натощак, дозы этих препаратов следует вводить с интервалом в 2,5 часа. AUC ↓ 64 %. Нет необходимости в изменении доз.

Делавирдин. Учитывая сравнение данных за последние годы, фармакокинетика делавирдина 400 мг 3 раза в сутки не испытала влияния ритонавира 600 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения препаратов можно рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира (AUC ритонавира ↓ 50%, Cmin ритонавира ↑75%).

Эфавиренц. Более высокая частота возникновения побочных реакций (например головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей от нормы (например повышение уровней печеночных ферментов) наблюдались при сопутствующем применении эфавиренца (600 мг один раз в сутки) с ритонавиром (500 мг два раза в сутки). ) как антиретровирусным препаратом. (AUC эфавиренцу ↑21 %, AUC ритонавира ↑ 17 %)

Маравир. Ритонавир повышает плазменные концентрации маравирока (AUC ↑161%, Cmin ↑28%) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Маравирок 100 мг 2 раза в сутки можно применять вместе с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки с целью усиления влияния маравирок.

Невирапин. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с невирапином 200 мг 2 раза в сутки не приводит к важным с клинической точки зрения изменениям в фармакокинетике как невирапина, так и ритонавира.

Ралтегравир. Одновременное применение ритонавира 100 мг 2 раза в сутки и ралтегравир 400 мг разовая доза приводит к незначительному снижению уровня ралтегравир (AUC ↓ 16%, Cmin ↓ 1%).

Зидовудин. Ритонавир 300 мг 4 раза в сутки может вызвать глюкуронизацию зидовудина 200 мг 3 раза в сутки, что приведет к незначительному снижению уровня зидовудина (AUC ↓ 25%). Нет необходимости в изменении дозы.

Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, одновременно применяемыми.

Антагонисты α1-адренорецепторов.

Альфузозин. Комбинация ритонавира с альфузозином способна привести к повышению плазменных концентраций альфузозина и поэтому противопоказана.

Производные амфетамина.

Амфетамин. Ритонавир как антиретровирусное средство способен подавлять CYP2D6 и, как результат, повышает концентрацию амфетамина и его производных. При одновременном применении этих препаратов (с дозой ритонавира для антиретровирусной терапии) рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций.

Взаимодействие ритонавира с одновременно применяемыми неантиретровирусными лекарственными средствами.

Анальгетики.

Бупренорфин, норбупренорфин, глюкуронидные метаболиты. Повышение плазменных концентраций бупренорфина (AUC ↑57%, Cmax ↑ 77%), норбупренорфина (AUC ↑ 33%, Cmax ↑ 108%) и его активного метаболита не приводит к клинически значимым фармакодинамическим изменениям у пациентов с толерантностью к опиоидам. Поэтому при одновременном применении бупренорфина 16 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки в регулировании доз нет необходимости. Если ритонавир применять в комбинации с другими ингибиторами протеазы и бупренорфином, следует просмотреть инструкцию для медицинского применения одновременно вводимого ингибитора протеазы относительно специальной дозировки.

Петидин, пироксикам, пропоксифен. Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций петидина, пироксикама и пропоксифена, поэтому противопоказано.

Фентанил. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации фентанила. При одновременном применении фентанила и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций (включая дыхательную недостаточность).

Метадон. При одновременном применении метадона 5 мг разовая доза и ритонавира 500 мг 2 раза в сутки (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата), учитывая индукцию глюкуронизации, можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы метадона. AUC ↓ 36%, Cmax ↓ 38%. Учитывая клиническую реакцию пациента на лечение метадоном, также следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Морфин. При одновременном применении морфина и ритонавира (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) плазменные концентрации морфина могут уменьшиться из-за индукции глюкуронизации.

Антиангинальные средства.

Ранолазин . В связи с угнетением CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее назначение ритонавира с ранолазином противопоказано.

Антиаритмические средства.

Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, квинидин. Одновременное применение ритонавира способно привести к повышению плазменных концентраций амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, а потому противопоказано.

Дигоксин. Указанное взаимодействие возможно по причине Р-гликопротеин-опосредованного эфлюкса дигоксина, вызванного ритонавиром, дозированного как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат. Повышенные концентрации дигоксина (AUC ↑86%), наблюдавшиеся у пациентов, получавших ритонавир, могут со временем уменьшиться в результате развития индукции.

Противоастматические средства.

Теофиллин. Повышенная доза теофиллина (3 мг/кг 3 раза в сутки) может быть необходима при одновременном применении с ритонавиром 500 мг 2 раза в сутки по причине индукции CYP1A2 (AUC ↓ 43%, Cmax ↓ 32%).

Противораковые средства.

Дасатин, нилотиниб, винкристин, винбластин. При одновременном применении с ритонавиром концентрации этих препаратов в сыворотке крови могут быть повышены, что приводит к увеличению частоты побочных реакций.

Афатиниб. Концентрация в сыворотке крови может возрастать в связи с угнетением БРРМЗ (белка резистентности рака молочной железы) и острым угнетением P-гликопротеина ритонавиром. Степень увеличения AUC и Cmax зависит от времени приема ритонавира: 20 мг афатиниба разовая доза и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (за 1 час) - AUC раза в сутки (одновременное применение) - AUC ↑ 19%, Cmax ↑ 4%, 40 мг афатиниба разовая доза и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (через 6 часов) – AUC ↑ 11%, Cmax ↑ 0,5%. Следует соблюдать осторожность при назначении афатиниба в комбинации с ритонавиром. Следует наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб.

Абемациклиб. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение по поводу возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом.

Аполлутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что может вызвать серьезные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение ритонавира и апалутамида противопоказано.

Церитыниб. Концентрация в сыворотке крови может возрастать в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении церитиниба в комбинации с ритонавиром. Следует наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиниб.

Нератыниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность.

Энкорафениб и ивосидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск побочных реакций, таких как пролонгация QT-интервала.

Ибрутиниб. Ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение ибрутиниба и ритонавира может увеличивать показатели экспозиции ибрутиниба, что может привести к серьезному риску синдрома лизиса опухоли.

Венетоклакс . Сопутствующее назначение венетоклакса и ритонавира может увеличить риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса по меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Венетоклакс).

Антикоагулянты.

Варфарин, S-варфарин, R-варфарин. При применении варфарина 5 мг разовая доза с ритонавиром 400 мг два раза в сутки индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентраций R-Варфарина (AUC ↑ 9%, Cmax ↓ 9%), тогда как мало влияет на фармакокинетику S-Варфарина (AUC ↓ 33%). Сниженный уровень R-варфарина вызывает пониженную антикоагуляцию, поэтому в случае одновременного применения с ритонавиром (дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель) рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции.

Ривароксабан. Угнетение CYP3A и P-гликопротеина приводит к повышению плазменных уровней и усилению фармакодинамических эффектов ривароксабана (AUC ↑ 153%, Cmax ↑ 55%), что, в свою очередь, может повышать риск кровотечения. Таким образом, применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки не рекомендуется у пациентов, получающих ривароксабан 10 мг разовая доза.

Воропаксор. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с ритонавиром не рекомендуется.

Противосудорожные средства.

Карбамазепин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменную концентрацию карбамазепина. При одновременном применении карбамазепина и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями.

Дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат приводит к оксидации изоферментом CYP2C9 и глюкуронизации и, как результат, повышает плазменные концентрации противосудорожных средств. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг уровня концентрации противосудорожных средств в сыворотке крови и терапевтического действия. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови.

Антидепрессанты.

Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин. Ритонавир как антиретровирусный препарат способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, может повышать плазменные концентрации амитриптилина, флуоксетина, имипрамина, нортриптилина, пароксетина или сертралина. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира в дозах, предназначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательно следить за терапевтическими и побочными реакциями.

Дезипрамин. AUC и Cmax 2-гидрокси метаболита снижаются на 15% и 67% соответственно. При одновременном применении дезипрамина 100 мг разовая доза и ритонавира 500 мг 2 раза в день следует подумать о снижении дозы дезипрамина.

Тразодон Увеличение частоты возникновения побочных реакций, связанных с применением тразодона 50 мг разовая доза, наблюдается при одновременном применении указанного препарата с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки, применявшегося как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат (AUC ↑ 2, Cmax ↑ 34 %). Указанную комбинацию следует применять с осторожностью. Терапию тразодоном следует начинать с наименьшей дозы. Необходимо мониторить клиническую реакцию и переносимость комбинации пациентами.

Противоподагрические средства.

Колхицын. При одновременном применении колхицина с ритонавиром ожидается увеличение концентрации колхицина. Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов с нарушением работы почек и/или печени, получавших колхицин и ритонавир (угнетение CYP3A4 и P-гликопротеина).

Антигистаминные средства.

Астемизол, терфенадин. Одновременное применение ритонавира с астемизолом и терфенадином способно привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому противопоказано.

Фексофенадин. Ритонавир (как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат) может модифицировать Р-гликопротеинопосредованный эфлюкс фексофенадина, что приводит к увеличению концентраций фексофенадина. Повышенные концентрации фексофенадина могут с течением времени уменьшиться в результате развития индукции.

Лоратадин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации лоратадина. При одновременном применении лоратадина и ритонавира следует тщательно следить за появлением терапевтических и побочных реакций.

Антибактериальные средства.

Фусидовая кислота. Одновременное применение ритонавира с фусидовой кислотой способно привести к повышению плазменных концентраций как фусидовой кислоты, так и ритонавира, поэтому такое взаимодействие является противопоказанным.

Рифабутин, 25- O -дезацетил метаболит рифабутина. Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки и рифабутина 150 мг в сутки привели к AUC ↑ 4 раза Cmax ↑ 2,5 раза рифабутина и AUC ↑ 38 раз, Cmax ↑ 16 раз его активного метаболита 2 O-деацетил рифабутина соответственно.

Учитывая значительное увеличение AUC рифабутина, его одновременное применение с ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказано. Снижение дозы рифабутина до 150 мг три раза в сутки может быть показано для отдельных ингибиторов протеаз при одновременном применении с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем.

Рифампицин. Несмотря на то, что рифампицин может вызвать метаболизм ритонавира, некоторые данные свидетельствуют, что в случае одновременного применения ритонавира в высоких дозах (600 мг два раза в сутки) с рифампицином дополнительный стимулирующий эффект ритонавира является незначительным или может иметь клинически незначимый эффект. время лечения последним в высоких дозах. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно.

Вориконазол. Одновременное применение ритонавира 400 или 100 мг 2 раза в сутки в качестве антиретровирусного препарата с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки противопоказано по причине снижения концентрации вориконазола (AUC ↓ 82% или 39%, Cmax ↓ 66% или 24% соответственно). Сопутствующее применение вориконазола с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем следует избегать, пока оценка пользы/риска для пациента не обосновывает применение вориконазола.

Атоваквон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство приводит к глюкуронизации и, как результат, снижает плазменные концентрации атоваквона. При одновременном применении атоваквона с ритонавиром следует тщательно контролировать уровни обоих препаратов в сыворотке крови и их терапевтические действия.

Бедаквилин. Врачебное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании взаимодействия разовой дозы бедаквилина и многократных доз лопинавира/ритонавира AUC бедаквилина увеличивалась на 22%. Такое повышение, вероятно, связано с ритонавиром, и при длительном одновременном применении может наблюдаться более выраженное влияние. В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений комбинации бедаквилина и ритонавира следует избегать. Если польза преобладает, при одновременном применении бедаквилина с ритонавиром следует быть очень осторожными. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограмм и уровня трансаминаз.

Кларитромицин, 14-гидроксиметаболит кларитромицина. Учитывая большое терапевтическое окно кларитромицина, нет необходимости снижать дозу для пациентов с нормальным функционированием почек. Не следует одновременно применять кларитромицин в дозах выше 1 г с ритонавиром 200 мг 3 раза в сутки, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель (кларитромицина AUC ↑77%, Cmax ↑31%, 14-гидроксиметаболит кларитромицина %). В случае наличия почечной недостаточности у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина 30 - 60 мл/мин дозу следует снизить на 50%, для пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин дозу следует уменьшить на 75%.

Деламанид. Врачебное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании лекарственного взаимодействия с деламанидом в дозе 100 мг дважды в сутки и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев концентрация DM-6705 - метаболита деламанида увеличивалась на 30%. В связи с риском удлинения комплекса QT, связанного с DM 6705, если одновременное применение деламанида с ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Эритромицин, итраконазол. Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации эритромицина и итраконазола. При одновременном применении ритонавира с эритромицином или итраконазолом следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Кетоконазол. Ритонавир 500 мг 2 раза в сутки ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола 200 мг/сут. AUC ↑ в 3,4 раза, Cmax ↑ 55%. Из-за высокой частоты побочных реакций со стороны ЖКТ и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при одновременном применении с ритонавиром, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель.

Сульфаметоксазол/триметоприм. Не следует изменять дозу сульфаметоксазола/триметоприма (800 мг/160 мг разовая доза) при сопутствующем применении с ритонавиром (500 мг 2 раза в сутки). AUC ↓ 20%/↑20%.

Антипсихотические/нейролептические средства.

Клозапин, пимозид. Одновременное применение ритонавира с клозапином и пимозидом может приводить к повышению плазменных концентраций последних, поэтому противопоказано.

Галоперидол, рисперидон, тиоридазин. Ритонавир как антиретровирусное средство способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, снижает плазменные концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидона из-за ингибирования CYP3A ритонавиром. Сопутствующее назначение с луразидоном противопоказано.

Цветиапин. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритонавира вместе с кветиапином. Предполагается, что в результате ингибирования изофермента CYP3A ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина.

β2-агонист длительного действия.

Сальметерол. Ритонавир ингибирует CYP3A4 и, как результат, ожидается четко выраженное повышение плазменных концентраций сальметерола. Поэтому одновременное применение ритонавира с сальметеролом не рекомендуется.

Блокираторы кальциевых каналов.

Амлодипин, дилтиазем, нифедипин. Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Антагонисты рецепторов эндотелина.

Бозентан. Совместное применение бозентана и ритонавира может повысить равновесные максимальные концентрации (Cmax) бозентана и увеличить площадь под кривой AUC.

Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Одновременное применение риоцигуата с ритонавиром не рекомендуется.

Производные спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилергометрин. Одновременное применение ритонавира с производными спорыньи может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение противопоказано.

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Параллельный прием ритонавира и цизаприда может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому подобное применение противопоказано.

Противовирусные препараты прямого действия (ВХС).

Глекапревир/пибрентасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром.

Ингибитор протеазы (ВГС).

Симепреверь. Ритонавир повышает плазменные концентрации симепревера в результате угнетения CYP3A4 (AUC ↑ в 7,2 раза, Cmax ↑ в 4,7 раз). Не рекомендуется одновременно применять ритонавир 100 мг 2 раза в сутки и симепревер 200 мг в сутки.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, существенно зависящие от метаболизма CYP3A (например, ловастатин и симвастатин), имеют заметно повышенные плазменные концентрации при комбинации указанных препаратов с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут спровоцировать возникновение у пациентов миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация этих препаратов с ритонавиром противопоказана. Аторвастатин менее зависим от CYP3A. В то время как выведение розувастатина не зависит от CYP3A, отмечено увеличение времени действия розувастатина при одновременном применении с ритонавиром.

Механизм такого взаимодействия не ясен, но может привести к угнетению переносчика. Если применять аторвастатин и розувастатин параллельно с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, то дозы аторвастатина и розувастатина должны быть как можно ниже. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, а их взаимодействие с ритонавиром не предполагается. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Ломитапид. Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают влияние ломитапида до 27 раз. Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с ломитапидом противопоказано.

Гормональные контрацептивы.

Этанилэстрадиол. При одновременном применении ритонавира 500 мг 2 раза в сутки с этанилэстрадиолом 50 мкг разовая доза могут снижаться концентрации этинилэстрадиола (AUC ↓ 40%, Cmax ↓ 32 %), следует рассмотреть вопрос о применении барьерной или других методов негормональной контрацепции. фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством). Ритонавир способен изменить профиль маточных кровотечений и уменьшить эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол.

Иммуносупрессивные средства.

Циклоспорин, такролимус, эверолимус. Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации циклоспорина, такролимуса и эверолимуса. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтический эффект и побочные реакции препаратов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы.

Авонофил. Применение аванафила 50 мг разовая доза с ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки противопоказана. AUC ↑ в 13 раз, Cmax ↑ в 2,4 раза.

Силденафил. Комбинирование силденафила (для лечения эректильной дисфункции) 100 мг разовая доза с ритонавиром 500 мг 2 раза в сутки как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством следует осуществлять с осторожностью, а дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 4 в 4 раза. Противопоказано одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с легочной гипертензией.

Тодолафил. Комбинирование тадалафила (для лечения эректильной дисфункции) 20 мг разовая доза с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством следует осуществлять с осторожностью, с применением низких доз (не более 10 мг тадалафилом каждые ) Случай возникновения побочных реакций. AUC ↑ 124 %.

Если тадалафил применять одновременно с ритонавиром пациентам с легочной артериальной гипертензией, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению тадалафила.

Варденафил. Применение варденафила 5 мг разовая доза с ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки противопоказана. AUC ↑ в 49 раз, Cmax ↑ в 13 раз.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Элаголикс. Одновременное применение элаголикса с ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса в результате ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении элаголикса, такие как суицидальные намерения и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, что может привести к снижению экспозиции ритонавира. Обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства элаголикс по дозировке при применении с сильными CYP3A4 ингибиторами.

Ингибиторы киназы (также см. антинеобластические средства выше).

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Элбасвир/грязопроверь. Плазменные концентрации могут увеличиваться вследствие угнетения CYP3A ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Для парита проверки повышается AUC в 2,17 раза, Cmax в 2,04 раза, Cmin в 2,36 раза. Экспозиция паритапревера может увеличиваться при одновременном применении с ритонавиром. Одновременное применение не рекомендуется.

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Концентрация софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1/3 ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендуется одновременно применять ритонавир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир.

Седативные/снотворные средства.

Клоразепам, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный и парентеральный мидазолам. Ритонавир в сочетании с клоразепамом, диазепамом, эстазоламом и флуразепамом способен увеличить плазменные концентрации последних, поэтому такая комбинация противопоказана.

Мидазолам интенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременное применение с ритонавиром может привести к значительному повышению концентрации данного бензодиазепина. Взаимодействие Норвира с бензодиазепинами при их одновременном применении не изучалось. Основываясь на данных для других CYP3A4-ингибиторов, плазменные концентрации предполагаются значительно более высокими, если применять пероральный мидазолам. Поэтому не следует комбинировать Норвир с пероральным медазоламом, а также необходимо соблюдать осторожность при параллельном применении Норвира и парентерального мидазолама.

По данным, полученным после одновременного применения парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы, можно предположить возможность увеличения плазменной концентрации в 3-4 раза. Если принимать Норвир параллельно с парентеральным мидазоламом, такое лечение необходимо проводить в отделении интенсивной терапии или в другом подобном учреждении, где будет обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая медицинская помощь при возникновении дыхательной недостаточности и/или длительного седативного состояния пациента. Следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы мидазолама, особенно если вводится более одной дозы данного препарата.

Триазолам. Параллельный прием ритонавира 200 мг 4 дозы и триазолама 0,125 мг разовая доза может привести к повышению плазменных концентраций последнего (AUC ↑ > в 20 раз, Cmax ↑ 87%), поэтому подобное применение противопоказано.

Петидин (метаболит – норпетидин). Из-за риска повышения концентраций метаболита (AUC норпетидина ↑ 47%, Cmax ↑ 87%), имеющего как анальгетическую, так и ЦНС-стимулирующую активность, одновременное применение петидина 50 мг перорально разовая доза и ритонавира 500 мг 2 раза в сутки противопоказано. Увеличенные концентрации норпетидина повышают риск побочных реакций со стороны центральной нервной системы (например, судорог).

Альпрозолом. Ритонавир ингибирует метаболизм альпразолама (AUC в 2,5 раза). Ингибирующее действие ритонавира 500 мг 2 раза в сутки исчезает после его применения в течение 10 дней (AUC ↓ 12%, Cmax ↓ 16%). Следует соблюдать осторожность в первые дни параллельного применения альпразолама с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, прежде чем начнется метаболизм альпразолама.

Буспирон. Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации буспирона. При одновременном применении ритонавира с буспироном следует тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов.

Снотворные средства.

Золпидем. Следует с осторожностью применять комбинацию препаратов золпидем 5 мг и ритонавир 200 мг 43 дозы и тщательно контролировать пациента на случай чрезмерного седативного эффекта (AUC 28%, Cmax 22%).

Прекращение курения.

Бупропион. Бупропион обычно метаболизируется с помощью CYP2B6. Одновременное применение бупропиона 150 мг и ритонавира 100 мг или 600 мг 2 раза в сутки снижает уровни последнего (AUC ↓ 22% или 66% соответственно, Cmax ↓ 21% или 62% соответственно). Считается, что такой эффект вызывает метаболизм бупропиона. Однако, поскольку ритонавир продемонстрировал подавление CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. Значительного взаимодействия с бупропионом после непродолжительного (в отличие от длительного) применения низких доз ритонавира (200 мг два раза в сутки в течение двух дней) не наблюдалось. В результате данного наблюдения можно предположить, что снижение концентраций бупропиона начинается через несколько дней после начала введения ритонавира.

Стероиды.

Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон . Системное действие кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию (в ходе исследований отмечено снижение уровня кортизола в плазме крови на 86%), зафиксировано у пациентов, получавших ритонавир 100 мг 2 раза в сутки и ингаляционный или интраназальный флутиказон0 сутки. AUC ↑ в 350 раз, Cmax ↑ в 25 раз); подобное действие также может возникнуть и при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся ферментом CYP3A, например будесонида. Следовательно, не рекомендуется одновременное применение глюкокортикоида и ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя, пока потенциальная польза лечения не перевесит риск системного действия кортикостероидов. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикоида, при этом необходимо обеспечить тщательный контроль местного и системного действия глюкокортикоида или перейти на глюкокортикоид, не являющийся субстратом для CYP3A4 (например беклометазон). Кроме того, в случае отказа от глюкокортикоидов длительное время существует необходимость в постоянном уменьшении дозы препарата.

Дексаметазон. Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации дексаметазона. При одновременном применении ритонавира с дексаметазоном следует тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов.

Преднизолон. При одновременном применении ритонавира 200 мг 2 раза в сутки с преднизолоном 20 мг рекомендуется тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов. AUC метаболита и преднизолона возрастает на 37% и 28% через 4 и 14 дней применения ритонавира соответственно.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы.

Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавирсодержащими лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром.

При одновременном применении ритонавира с другими лекарственными средствами необходимо смотреть инструкцию по медицинскому применению последних.

Во время комбинированной терапии ритонавиром с дизопирамидом, мексилетином или нефазадоном сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Возможность медикаментозного взаимодействия не исключается.

Поскольку ритонавир хорошо связывается с белками, следует учесть возможность повышенного терапевтического и токсического действия из-за вытеснения сопутствующих препаратов из связи с белками.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель

Важная информация о взаимодействии лекарственных препаратов с ритонавиром, который применяют как фармакокинетический усилитель, содержится в инструкции для медицинского применения одновременно применяемого ингибитора протеазы.

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов . Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов (например, омепразол или ранитидин) могут снижать концентрацию сопутствующих ингибиторов протеазы. Для детальной информации о влиянии одновременного применения средств, снижающих кислотность, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы. Основываясь на исследовании медикаментозного взаимодействия с применением ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром (лопинавир/ритонавир, атазанавир), одновременное применение омепразола или ранитидина незначительно изменили эффективность ритонавира, который применяют как фармакокинетический усилитель %).

Особенности применения

Ритонавир не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ-1 или СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно уменьшает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов во избежание передачи инфекции.

В случае применения ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другим ингибитором протеазы, следует принимать во внимание все детали особенностей и оговорок относительно применения этого ингибитора протеазы, для чего следует тщательно изучить инструкцию по медицинскому применению данного препарата.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство или фармакокинетический усилитель

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией. В случае развития диареи рекомендуется дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может отразиться на уровне всасывания и на эффективности (из-за ненадлежащего соблюдения режима терапии) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Безудержная рвота и/или диарея тяжелой формы, обусловленные приемом ритонавира, могут также отразиться на функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью желательно проводить регулярный контроль функции почек.

Гемофилия. Сообщалось о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у больных гемофилией типов А и В, проходящих лечение ингибиторами протеазы. Некоторые пациенты получали дополнительно фактор VIII. Если лечение ингибиторами протеазы прекращали, более чем в половине указанных случаев его продолжили или начинали снова. Причинно-следственная связь установлена, хотя механизм ее действия до сих пор не выяснен. Таким образом, больных гемофилией следует предупреждать о возможности повышения кровоточивости.

Масса тела и метаболические характеристики. При антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельство того, что в некоторых случаях это явилось результатом лечения, тогда как не были получены убедительные доказательства, связывающие увеличение массы тела с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушение уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Сахарный диабет и гипергликемия. Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострении имеющегося сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеазы. У некоторых из них гипергликемия была тяжелой и сопровождалась кетоацидозом. Значительная часть таких пациентов имела тяжелые состояния, которые нуждались в медикаментозной терапии, связанной с развитием сахарного диабета или гипергликемией. Необходимо мониторить уровень глюкозы в крови.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия связана с ВИЧ-ассоциированным перераспределением жировых тканей (липодистрофия). Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны. Данные о механизме его формирования не полны. В настоящее время предполагается существование связи между висцеральным липоматозом и ингибитором протеазы, липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как длительная продолжительность антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. При клиническом осмотре следует обращать внимание на признаки жирового перераспределения. Следует также учитывать показатели липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови натощак. Отклонения показателей липидов нуждаются в принятом в клинической практике лечении.

Панкреатит. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменения лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию препаратом Норвир необходимо прекратить.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами этого могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также, как сообщается, происходят в условиях восстановления иммунитета; однако время возникновения побочных реакций может изменяться, что может оказаться много месяцев спустя после начала лечения.

Заболевание печени. Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, существенно возрастает риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. В случае проведения комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

У пациентов с ранее существующими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит в активной форме, во время комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени. Следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Заболевание почек. Поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно.

Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышении креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология этого заболевания многофакторна (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), возникали случаи остеонекроза, в частности у пациентов на поздних стадиях ВИЧ заболевания и/или при долгосрочной терапии комбинированными препаратами. ). Если больной испытывает боль в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR. Ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых взрослых добровольцев. Имеются единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде ІІ-й или ІІІ-й степени у больных, у которых в анамнезе было заболевание сердца и существующие нарушения проводимости или у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR (например, верапамил). или атазанавир), при одновременном применении с ритонавиром. Ритонавир следует применять с осторожностью таким пациентам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Ритонавир как антиретровирусное средство.

Если ритонавир применяли как антиретровирусное средство, следует учитывать оговорки и меры предосторожности. Применение ритонавира как фармакокинетического усилителя в дозах 100 и 200 мг не предусматривает соблюдения аналогичных предосторожностей и мер предосторожности. При применении ритонавира как фармакокинетического усилителя необходимо принимать во внимание полную информацию о предупреждениях и мерах предосторожности для назначенного с ним ингибитора протеазы. Таким образом, для выяснения возможности применения нижеследующих данных следует обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства конкретного ингибитора протеазы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE5). Пациентам, получающим ритонавир, назначать силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции следует с особой осторожностью. Считается, что параллельный прием ритонавира с данными препаратами существенно повышает концентрацию последних и может повлечь за собой связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. При легочной артериальной гипертензии одновременный прием силденафила и ритонавира противопоказан. Одновременное применение аванафила или варденафила и ритонавира противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) во многом зависит от изофермента CYP3A, поэтому, ввиду повышенного риска развития миопатии вплоть до рабдомиолиза, одновременный прием ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендован. Также следует с осторожностью назначать или рассматривать возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром осуществляется параллельно с приемом аторвастатина, который в меньшей степени метаболизируется CYP3A. Выведение розувастатина не зависит от CYP3A, но при параллельном применении с ритонавиром сообщалось о росте экспозиции розувастатина. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но гипотетически причиной может быть угнетение переносчика. При применении параллельно с ритонавиром следует назначать более низкие дозы аторвастатина и розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому ожидаемых взаимодействий с ритонавиром не отмечается. При необходимости лечения ингибиторами редуктазы рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин.

Колхицын. Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и ритонавир.

Дигоксин. С особой осторожностью следует назначать ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку считается, что одновременное применение препаратов, вероятно, приводит к повышению концентрации дигоксина. С течением времени повышенная концентрация дигоксина уменьшается.

Пациентам, уже принимающим дигоксин, на время терапии ритонавиром рекомендовано уменьшить дозу дигоксина до половины привычной дозы и в течение нескольких недель после начала совокупного приема ритонавира и дигоксина находиться под наблюдением врачей.

Пациентам, уже принимающим ритонавир, рекомендовано начинать применение дигоксина более постепенного, чем обычно. В то же время концентрации дигоксина следует контролировать более тщательно, чем обычно, со своевременной корректировкой дозы в случае необходимости, учитывая клинические данные, электрокардиографические показатели и уровень дигоксина.

Этинилэстрадиол. При применении барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать, что прием ритонавира в терапевтических или низших дозах параллельно с контрацептивами, содержащими эстрадиол, может ослаблять действие последних и изменять профиль маточного кровотечения.

Глюкокортикоиды. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флютиказоном или другими кортикостероидами, метаболизируемыми ферментной системой CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения преобладает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию.

Тразодон. С особой осторожностью ритонавир назначать пациентам, получающим тразодон. Тразодон – субстрат CYP3A4, поэтому предполагают, что параллельное применение ритонавира повышает концентрацию тразодона. В ходе исследования взаимодействия разовых доз препаратов с участием здоровых добровольцев были зафиксированы побочные реакции – тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе.

Ривароксабан. Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, получавшим ривароксабан, в связи с риском повышенного кровотечения.

Риоцигуат. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации риоцигуата.

Воропаксор. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации ворапаксара.

Бедаквилин. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что может увеличивать риск развития ответных нежелательных реакций, связанных с бедаквилином. Следовательно, рекомендуется избегать совместного применения бедаквилина и ритонавира. Однако если польза преобладает, то одновременное применение бедаквилина и ритонавира разрешается с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограмм и контроль содержимого трансаминаз.

Деламанид. Одновременное применение деламанида с другим мощным ингибитором CYP3A (ритонавир) может увеличить количество метаболитов деламанида, что ассоциируется с пролонгацией скорректированного интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламанида с ритонавиром необходимо, рекомендуется очень часто проводить мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Ритонавир в дозировке фармакокинетического усилителя.

Профиль взаимодействий ингибиторов ВИЧ-протеазы, применяемых вместе с малыми дозами ритонавира, полностью зависит от конкретного ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного применения.

Описания механизмов и потенциальных механизмов, влияющих на профиль взаимодействий ингибиторов протеаз, приведены в инструкции для медицинского применения усиливающегося ингибитора протеазы.

Саквиновир. Не следует превышать дозу ритонавира 100 мг дважды в день. Выяснилось, что рост дозы ритонавира увеличивает частоту побочных реакций. Одновременный прием саквинавира и ритонавира вызывал тяжелые побочные эффекты, преимущественно диабетический кетоацидоз и нарушения функции печени, особенно у пациентов с заболеваниями печени.

Саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином из-за риска развития тяжелой гепатотоксичности (которая проявляется повышением уровня печеночных трансаминаз) при приеме всех трех препаратов одновременно.

Типранавир. С приемом типранавира в комбинации с 200 мг ритонавира связаны сообщения о клиническом гепатите и печеночной декомпенсации, включая несколько летальных исходов. В повышенном внимании нуждаются пациенты с коинфекцией, хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно выше.

Необходимо применять дозы ритонавира ниже 200 мг два раза в сутки, поскольку более высокие дозы могут влиять на профиль безопасности данной комбинации препаратов.

Фосампренавир. Клинической оценки комбинированного применения фосампренавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг дважды в сутки не проводили. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, поскольку это может влиять на профиль безопасности данной комбинации.

Атазанавир. Комбинированное применение атазанавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг 1 раз в сутки клинически не оценивали. Повышение дозы ритонавира может изменить профиль безопасности атазанавира (воздействие на кардиосистему, гипербилирубинемия), поэтому нежелательно. Лишь в случае, когда атазанавир и ритонавир применять параллельно с эфавиренцем, можно рассматривать возможность повышения дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки. Лечение по указанному режиму следует проводить под постоянным клиническим наблюдением. Для более подробной информации необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства атазанавира.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Ритонавир применили > 6100 беременным женщинам; да

Ритонавир отрицательно взаимодействует с пероральными контрацептивами. В этой связи во время лечения следует выбрать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции.

Ограниченные опубликованные данные сообщают, что ритонавир попадает в грудное молоко.

Нет информации о влиянии ритонавира на грудных детей, или об эффектах препарата на лактацию. Из-за возможности передачи ВИЧ-инфекции (ВИЧ-отрицательным детям);

Фертильность.

Данные о влиянии ритонавира на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо вредного влияния ритонавира на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования способности ритонавира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами не проводились. Поскольку сонливость и головокружение являются известными побочными реакциями при применении ритонавира, необходимо учитывать при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Назначение Норвира должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Норвир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимать перорально во время еды.

Норвир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, глотать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Дозировка ритонавира как фармакокинетического усилителя.

В случае применения ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, которые назначают одновременно с ритонавиром.

Одновременное применение с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем рекомендовано для нижеупомянутых ингибиторов протеазы ВИЧ-1 в указанных дозах.

Взрослые.

Ампренавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки.

Фосампренавир 700 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Лопинавир в составе комбинированного с ритонавиром препарата (лопинавир/ритонавир)

400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг.

Саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию.

В начале лечения саквинавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, после этого саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Типранавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 200 мг два раза в сутки. Комбинацию типранавира и ритонавира не следует применять пациентам, ранее не проходившим лечение.

Дарунавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию.

Дарунавир 800 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Дети. Ритонавир рекомендован к применению детям от 2 лет. Дозировку определять в соответствии с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, рекомендованного для одновременного применения с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку ритонавир метаболизируется главным образом в печени, препарат можно с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью, учитывая конкретный ингибитор протеазы, с которым ритонавир предназначен как фармакокинетический усилитель. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Перед применением ритонавира пациентам с почечной недостаточностью врачу следует ознакомиться с информацией о дозировке, изложенной в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, которая назначается одновременно с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир не следует применять как фармакокинетический усилитель пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. В случае отсутствия исследований фармакокинетики у пациентов со стабильной тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по шкале Чайлда-Пью) без декомпенсации ритонавир как фармакокинетический усилитель следует применять с особой осторожностью, поскольку возможно повышение концентрации ингибитора протеазы в комбинации. Особенности применения ритонавира как фармакокинетического усилителя пациентам с печеночной недостаточностью зависят от ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного приема. Следует ознакомиться с информацией о дозировке в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, которая назначается одновременно с ритонавиром.

Дозировка ритонавира как антиретровирусного средства.

Взрослые. Рекомендованная пероральная доза Норвира, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, - 600 мг (6 таблеток) два раза в сутки (суммарная дневная доза - 1200 мг).

Постепенное увеличение дозы ритонавира в начале курса может способствовать лучшей переносимости препарата. Лечение следует начинать с дозы 300 мг (3 таблетки) два раза в сутки в течение 3 дней, затем постепенно увеличивать на 100 мг (1 таблетка) два раза в сутки в течение не более 14 дней до 600 мг два раза в сутки. Ритонавир в дозе 300 мг два раза в сутки не следует назначать дольше 3 дней.

Дети (возраст от 2 лет). Рекомендованная педиатрическая доза Норвира – 350 мг/м ² перорально два раза в сутки, но не более 600 мг два раза в сутки. Прием Норвира следует начинать с 250 мг/ ^м2 и увеличивать по 50 мг/м² ^два раза в сутки с интервалом 2-3 дня.

Норвир не рекомендован для применения детям до 2 лет из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности препарата для данной группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. На данный момент специфические данные по применению препарата данной группе пациентов отсутствуют, поэтому нет и особых рекомендаций по дозировке. Почечный клиренс ритонавира незначителен, поэтому снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Поскольку ритонавир имеет высокую степень связывания с белками, маловероятно, что существенное выведение препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе возможно.

Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир главным образом метаболизируется и выводится через печень. По данным фармакокинетических исследований, корректировка дозы пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Ритонавир не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста . По данным фармакокинетических исследований, дозы для пациентов пожилого возраста не нуждаются в корректировке.

Дети.

Норвир рекомендован к применению детям в возрасте от 2 лет. Норвир не рекомендован для применения детям до 2 лет из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности препарата для данной группы пациентов.

Передозировка

Опыт острой передозировки ритонавира у человека достаточно ограничен. Во время клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, прекратившейся после уменьшения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией.

Признаки токсичности, наблюдавшиеся у животных (мыши и крысы), включали уменьшение активности, атаксию, диспноэ и тремор.

Специального антидота при передозировке ритонавира нет. Лечение передозировки должно предусматривать общие поддерживающие меры, включающие в себя мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Ввиду растворимости препарата и возможности трансинтестинальной элиминации, до лечения передозировки следует включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизируется печенью и интенсивно связывается с белками, диализ вряд ли будет полезен для выведения большого количества препарата.

Побочные реакции

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель.

Побочные реакции, связанные с применением ритонавира как фармакокинетического усилителя, зависят от конкретного ингибитора протеазы, применяемого одновременно с ритонавиром. Информацию о побочных реакциях соответствующего ингибитора протеазы, применяемую одновременно с ритонавиром, можно найти в инструкции для медицинского применения этого ингибитора протеазы.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и постмаркетингового опыта, наблюдались у взрослых пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе диарея, тошнота, рвота, боли в верхней и нижней части живота), неврологические нарушения (включая парест и парестезию слизистой ротовой полости), усталость/астения.

Побочные реакции представлены по органам и системам органов и по частоте возникновения: очень часто – более 10%, часто – 1-10%, нечасто – 0,1-1%, редкие – 0,01-0,1%, редкие – меньше 0,01 %, частота неизвестна – частота возникновения не может быть сочтена на основе имеющихся данных.

Со стороны крови и лимфатической системы.
Часто	Снижение уровня лейкоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов, тромбоцитопения.
Нечасто	Повышение уровня нейтрофилов.
Со стороны иммунной системы.
Часто	Повышенная чувствительность, включая крапивницу и отек лица.
Редко	Анафилаксия.
Нарушение обмена веществ, метаболизма.
Часто	Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отек и периферические отеки, дегидратация (обычно ассоциированная с гастроинтестинальными симптомами).
Нечасто	Сахарный диабет.
Редко	Гипергликемия.
Со стороны нервной системы.
Очень часто	Дисгевзия, парестезия слизистой ротовой полости и периферическая парестезия, головокружение, периферическая нейропатия, головная боль.
Часто	Бессонница, беспокойство, спутанность сознания, рассеянность, синкопе, судороги.
Со стороны органов зрения.
Часто	Затуманивание зрения.
Со стороны сердца.
Нечасто	Инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов.
Часто	Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая гипотензия, ощущение холода на периферии.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто	Фарингит, боли в ротоглотке, кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто	Боль в животе (в верхней и нижней части), тошнота, диарея (включая тяжелую, с электролитным дисбалансом), рвота, диспепсия
Часто	Анорексия, метеоризм, язвы в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто	Гепатит (в том числе повышение АСТ, АЛТ, ГГТ), повышение билирубина в крови (в том числе желтуха)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Очень часто	Зуд, сыпь (в том числе эритематозная и макулопапулезная).
Часто	Акне.
Редко	Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.
Очень часто	Артралгия и боли в спине.
Часто	Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышение креатинфосфокиназы.
Со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто	Увеличение частоты мочеиспускания, почечная недостаточность (например, олигурия, повышение уровня креатинина крови).
Частота неизвестна	Нефролитиаз
Нечасто	Острая почечная недостаточность.
Со стороны половых органов и молочных желез.
Часто	Меноррагия.
Общие нарушения и нарушения в месте введения.
Очень часто	Утомляемость, включая астению, приливы, чувство жара.
Часто	Лихорадка, потеря массы тела.
Лабораторные исследования
Часто	Повышение уровня амилазы крови, снижение уровня свободного и общего тироксина.
Нечасто	Повышение уровня глюкозы, повышение уровня магния, повышение щелочной фосфатазы.

У пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, наблюдались повышение печеночных трансаминаз в пять раз выше верхнего предела или нормы, клинические проявления гепатита и желтуха.

Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также фиксировались; однако время возникновения побочных реакций может изменяться, что может оказаться много месяцев спустя после начала лечения.

У пациентов, получавших ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе у пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В некоторых случаях это приводило к летальному исходу. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Встречались случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ заболевания или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

Дети

У детей от 2 лет характер профиля безопасности препарата Норвир аналогичен тому, который наблюдается у взрослых пациентов.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ^° С.

Упаковка

По 30 или 60 таблеток в пластиковом флаконе, по 1 флакону, упакованному в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Эббви Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия/

Abbvie Deutschland GmbH&Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины