ФЛОГОКСИБ-ЗДОРОВЬЕ

Состав

Действующее вещество: celecoxib;

1 капсула содержит целекоксиб 100 мг или 200 мг;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; натрия лаурилсульфат; повидон; магния стеарат; оболочка капсулы содержит эритрозин (E 127), титана диоксид (Е 171), хинолиновый желтый (E 104), желатин, чернила черные (при нанесении торгового знака предприятия – ЗТ; содержат шеллак Glaze 45 % раствор в этаноле, железа оксид черный Е 172), пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный (дозировка 100 мг) или патентованный синий V (E 131), титана диоксид (Е 171), желатин (дозировка 200 мг).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с непрозрачным корпусом и крышечкой желтого (дозировка 100 мг) или от светло-голубого до голубого (дозировка 200 мг) цвета. Содержимое капсул – порошок белого цвета. Допускается наличие агломератов частиц порошка. На капсулу (дозировка 100 мг) допускается наносить товарный знак предприятия – ЗТ.

Фармакотерапевтическая группа

Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксибы.

Код АТХ М01А Н01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), демонстрирующий противовоспалительную, анальгетическую и жаропонижающую активность. Считается, что механизм действия целекоксиба обусловлен ингибированием синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2); в терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибирует изофермент циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1). У животных целекоксиб снижал частоту возникновения и множественность опухолей толстого кишечника.

Тромбоциты . Целекоксиб в однократных дозах до 800 мг и многократных дозах 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (превышающий рекомендованные терапевтические дозы) не уменьшал агрегацию тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Целекоксиб не может заменить ацетилсалициловую кислоту в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку отсутствует влияние на тромбоциты. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости . Угнетение синтеза PGE2 может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в толстой части восходящей петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что PGE2 ингибирует реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика

Абсорбция . Максимальная концентрация целекоксиба в плазме крови достигается примерно через 3 ч после перорального приема препарата. Натощак Cmax и площадь под кривой (AUC) примерно пропорциональны дозе 200 мг 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение Cmax и AUC. Исследование абсолютной биодоступности не проводилось. При многократном приеме препарата равновесное состояние достигается на 5-й день или раньше.

Фармакокинетические параметры однократной дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев натощак:

Средние (КВ(%)) значения фармакокинетических параметров
Cmax, нг/мл	Tmax, год	Эффективный t1/2, час	Vss/F, л	CL/F, л/год
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)

Воздействие пищи . Если капсулы препарата принимать вместе с пищей с высоким содержанием жиров, Cmax достигается примерно на 1-2 часа позже, а AUC увеличивается на 10-20%. При приеме натощак в дозах выше 200 мг увеличение Cmax и AUC происходит менее пропорционально, что считается следствием низкой растворимости препарата в водной среде.

Сопутствующее применение целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентрации целекоксиба в плазме крови с уменьшением Cmax на 37% и AUC на 10%. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от еды. Высшие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует принимать с пищей для улучшения абсорбции.

AUC целекоксиба была одинакова при его приеме в виде целой капсулы и при добавлении содержания капсулы в яблочное пюре. После приема капсулы вместе с яблочным пюре значительных изменений в показателях Cmax, Tmax или периода полувыведения (t1/2) не наблюдалось.

Распределение . Целекоксиб в пределах диапазона клинических доз имеет высокую степень связывания с белками крови (~97%). Целекоксиб связывается преимущественно с альбумином и в меньшей степени с α1-кислым гликопротеином. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составляет примерно 400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Целекоксиб в основном не связывается с эритроцитами.

Метаболизм. Метаболизм целекоксиба предпочтительно осуществляется изоферментом CYP2C9. В плазме крови человека было идентифицировано три метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности по ингибированию ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путем метаболизма в печени, при этом в моче и кале оказывается небольшая. (73% дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает t1/2 более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет примерно 11 часов при приеме натощак. /F) плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше и AUC – на 50% выше по сравнению с таковыми у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В общем, корректировать дозу для пациентов пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы.

Дети. Популяционный анализ фармакокинетики целекоксиба у детей не был исследован.

Расовая принадлежность. AUC целекоксиба примерно на 40% больше у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Причина и клиническая значимость этого наблюдения неизвестны.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлда-Пью) степени тяжести AUC целекоксиба в равновесном состоянии больше примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлда-Пью) рекомендуемую суточную дозу следует уменьшить примерно на 50%. Исследования с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводились. Препарат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью .

Почечная недостаточность. AUC целекоксиба была примерно на 40% ниже у пациентов с ХПН (скорость клубочковой фильтрации 35-60 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значительной связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было. Исследований с участием пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось. Как и с другими НПВП, препарат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Целекоксиб не является ингибитором изоферментов 2C9, 2C19 или 3A4 цитохрома P450.

Литий. Средний уровень лития в плазме крови в равновесном состоянии повышался примерно на 17% у лиц, получавших литий в дозе 450 мг 2 раза в сутки вместе с целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с лицами, принимавшими только литий.

Флуконазол. Сопутствующее применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такое повышение является результатом ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, осуществляемого изоферментом CYP2C9.

Прочие лекарственные средства. Существуют данные, что влияние целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата, фенитоина и толбутамида изучали в исследованиях in vivo, не выявивших клинически важных взаимодействий с этими лекарственными средствами.

Активность изофермента CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, что приводит к снижению ферментной активности (например, пациенты, гомозиготные по генам CYP2C9*2 и CYP2C9*3). Ограниченные данные у пациентов с гомозиготным генотипом CYP2C9*3/*3 свидетельствуют, что системные концентрации целекоксиба у этих пациентов были в 3-7 раз выше, чем у пациентов с генотипами CYP2C9*1/*1 или *1/*3. Фармакокинетику целекоксиба не оценивали у лиц с другими видами полиморфизма гена CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11. Установлено, что частота гомозиготного генотипа *3/*3 в разных этнических группах составляет от 0,3 до 1%.

Показания

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.

Для лечения острой боли у взрослых пациентов.

Для лечения первичной дисменореи.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к целекоксибу (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции), ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП или любым компонентам лекарственного средства.

Реакции аллергического типа на сульфаниламиды в анамнезе.

Бронхиальная астма, крапивница или другие реакции аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП в анамнезе. У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение периоперационных боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования.

Острое желудочно-кишечное кровотечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба осуществляется преимущественно изоферментом 2C9 цитохрома P450 (CYP) в печени. Сопутствующее применение целекоксиба с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать уровень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивается анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Целекоксиб является ингибитором изофермента CYP2D6 in vitro , хотя и не является его субстратом. Поэтому существует вероятность взаимодействия препарата in vivo с лекарственными средствами, метаболизируемыми изоферментом CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень воздействия и токсичность этих лекарственных средств.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивается анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечение. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов отдельно. Высвобождаемый тромбоцитами серотонин играет важную роль в гемостазе. Исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина и НПВП, повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в качестве монотерапии.

Следует проводить мониторинг пациентов, одновременно применяющих Флогоксиб-Здоровье и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные препараты (например, ацетилсалициловая кислота), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норепин. "Особенности применения").

Литий. НПВП вызывали повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития в плазме крови повышалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Флогоксиб-Здоровье с препаратами лития следует проводить мониторинг признаков токсического действия лития на пациентов.

Ацетилсалициловая кислота. Одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты в дозе, которая оказывает обезболивающий эффект, не приводит ни к большему терапевтическому эффекту, чем к применению НПВП отдельно. Однако сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты с НПВП повышает частоту побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением только НПВП в отдельности. Обычно не рекомендуется одновременно применять целекоксиб и ацетилсалициловую кислоту в обезболивающих дозах из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Целекоксиб не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие ацетилсалициловой кислоты (в дозе 100-325 мг). Целекоксиб нельзя использовать вместо ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например, дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсичности для желудочно-кишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы и антагонисты ангиотензина II. НПВП могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов ангиотензина II или β-адреноблокаторов (в том числе пропранолола).

У пациентов пожилого возраста, пациентов с обезвоживанием (в том числе при применении диуретиков) или нарушением функции почек применение ингибиторов АПФ вместе с НПВП может приводить к ухудшению функции почек, в том числе к развитию ОПН. Обычно после прекращения применения НПВП состояние пациента возвращается к исходному уровню.

При одновременном применении Флогоксиб-Здоровья и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг АД, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня АД.

При одновременном применении Флогоксиб-Здоровья и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет возникновения признаков нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения») .

Необходимо обеспечить надлежащую гидратацию таких пациентов, а также проверять функцию почек в начале совместного применения этих препаратов и периодически после этого.

Диуретики. У некоторых пациентов НПВП могут ослаблять натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов. Такая реакция объясняется ингибированием синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Флогоксиб-Здоровье с диуретиками следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков ухудшения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинении его t1/2 при одновременном применении целекоксиба с дигоксином.

При одновременном применении Флогоксиб-Здоровья с дигоксином следует проводить мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушение функции почек). Целекоксиб не влияет на фармакокинетику метотрексата.

В течение одновременного применения препарата Флогоксиб-Здоровье с метотрексатом следует проводить мониторинг пациентов на предмет токсичности метотрексата.

Циклоспорин. Одновременное применение Флогоксиб-Здоровья с циклоспорином может повышать уровень токсичности последнего.

В ходе одновременного применения препарата Флогоксиб-Здоровье с циклоспорином следует проводить мониторинг пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек.

Пеметрекседы. Одновременное применение препарата Флогоксиб-Здоровье и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно- кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении Флогоксиб-Здоровья и пеметрекседа пациентам с нарушениями функции почек, клиренс креатинина в которых колеблется от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно - кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким t1/2 (например диклофенак и индометацин) в течение двух дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным t1/2 (например, мелоксикам и набуметоном) пациентам, применяющим эти НПВП, следует прекратить их применение по меньшей мере за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дни после его применения.

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом Флогоксиб-Здоровье может повышать риск возникновения язв в желудочно - кишечном тракте или кровотечении.

Следует проводить мониторинг пациентов, одновременно применяющих Флогоксиб-Здоровье и кортикостероиды, на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Сердечно-сосудистые тромботические действия. Длительное применение НПВП, как селективных, так и неселективных в отношении ЦОГ-2, может повысить риск развития серьезных побочных сердечно-сосудистых тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу. Неизвестно, подобен ли этот риск всем НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, связываемое с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно - сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

При применении целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки и в дозе 200 мг 2 раза в сутки в рамках профилактики аденомы наблюдалось повышение риска летального исхода из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта приблизительно в 3 раза по сравнению с применением плацебо. Такое повышение риска по сравнению с плацебо главным образом явилось следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

В исследовании по оценке комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофену цеокси. раздел «Фармакодинамика»).

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск побочных сердечно-сосудистых событий у пациентов, применяющих препарат, каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целью лечения. Врачам и пациентам следует быть очень внимательными по поводу развития таких событий, даже в случае отсутствия симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы в прошлом. Следует проинформировать пациентов о признаках и/или симптомах серьезной сердечно-сосудистой токсичности и мерах, которые необходимо принять при их появлении.

Убедительные доказательства того, что сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических событий, связанных с НПВП, отсутствуют. Сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба повышает риск развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

По данным клинического исследования, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составила 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию . При применении различных НПВП селективных в отношении ЦОГ-2 для лечения боли в первые 10-14 дней после операции аортокоронарного шунтирования было выявлено повышение частоты возникновения инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В процессе исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, применявшие НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно - сосудистыми заболеваниями, и летального исхода по какой - либо причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, применявших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко - лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко - лет среди пациентов, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения препарата Флогоксиб-Здоровье у пациентов с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превалировать риск рецидива тромботического сердечно - сосудистого осложнения. Если Флогоксиб-Здоровье применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует проводить мониторинг пациента по поводу признаков сердечной ишемии.

Артериальная гипертензия. Как и при применении всех НПВП, применение препарата может привести к возникновению или ухудшению течения существующей артериальной гипертензии, что может вызвать повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, тиазиды или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может снижаться при применении НПВП. В начале применения препарата и в течение всего курса лечения следует проводить тщательный мониторинг АД.

Сердечная недостаточность и отеки. Исследования продемонстрировали приблизительно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших как селективные, так и неселективные в ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, применявших неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Установлено повышение риска инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летальным исходом при применении НПВП. У некоторых пациентов, принимавших НПВП, включая целекоксиб, наблюдались задержка жидкости и отеки. Целекоксиб может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты диуретиков, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина, которые могут использоваться при таких состояниях (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Суммарная частота развития периферических отеков через 9 месяцев у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза превышающих дозы, рекомендованные для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составляли соответственно 4,5%, 6,9% и 4,7%. Следует избегать применения препарата Флогоксиб-Здоровье у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превышать риск ухудшения сердечной недостаточности. Если препарат применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует проводить мониторинг признаков ухудшения сердечной недостаточности у пациентов.

Воздействие на желудочно-кишечный тракт. Риск развития язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечения или перфорации. НПВП, включая целекоксиб, могут вызывать развитие серьезных желудочно-кишечных явлений, в том числе воспаления, кровотечения, образования язвы и перфорации пищевода, желудка, тонкого или толстого кишечника, что может привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные реакции могут возникать у пациентов, принимающих НПВП в любое время при наличии или отсутствии предупредительных симптомов. Симптомы имелись только у одного из пяти пациентов, у которых развилась серьезная побочная реакция со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта при применении НПВП. Частота язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелых кровотечений или перфорации, обусловленных применением НПВП, составляла около 1% среди пациентов, применявших целекоксиб в течение 3-6 месяцев, и примерно 2-4% в подгруппе пациентов, применявших препарат в течение 1 года. . Однако риск существует даже при кратковременном излечении.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. У пациентов, у которых ранее наблюдалась пептическая язва и/или желудочно-кишечное кровотечение и принимающих НПВП, риск развития желудочно-кишечного кровотечения выше более чем в 10 раз по сравнению с пациентами, не имеющими ни одного из этих факторов риска. К другим факторам, повышающим риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, принимающих НПВП, относятся сопутствующее применение пероральных кортикостероидов, ацетилсалициловой кислоты, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или антикоагулянтов, большая продолжительность лечения НПВП, большая продолжительность лечения НПВС, плохое общее состояние здоровья. Большая часть побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным исходом касается пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и коагулопатией подвержены повышенному развитию желудочно-кишечного кровотечения.

Частота осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 месяцев составила 0,78% среди всех пациентов, применявших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, и 2,19% в подгруппе пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. У пациентов в возрасте от 65 лет эта частота через 9 месяцев составила 1,4%, а при сопутствующем приеме ацетилсалициловой кислоты – 3,06% .

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития побочных желудочно-кишечных явлений, каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целью лечения, избегать применения более одного НПВП одновременно, а также избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенным риском возникновения кровотечения. Врачам и пациентам необходимо быть очень внимательными по поводу появления признаков и симптомов возникновения желудочно-кишечной язвы и кровотечения во время применения препарата и в случае подозрения на развитие серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта прекратить применение препарата, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно- кишечника не будет исключена, а также своевременно проводить дополнительное обследование и лечение. Для пациентов, относящихся к группе высокого риска, следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП. При применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых осложнений одновременно с целекоксибом следует осуществлять более тщательное наблюдение за пациентами на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Воздействие на печень. До 15% пациентов, принимающих НПВП, могут иметь предельное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (приблизительно в 3 или более раз относительно верхнего предела нормы) наблюдалось примерно в 1% пациентов. При применении НПВП, включая целекоксиб, наблюдались единичные случаи тяжелых печеночных реакций, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность (некоторые из которых приводили к летальному исходу). Существуют данные, что частота возникновения предельного повышения уровня печеночных ферментов (в 1,2-3 раза выше верхнего предела нормы) составляла 6% при применении целекоксиба и 5% при применении плацебо, а значительное повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось примерно в 0,2 % пациентов, применявших целекоксиб, и у 0,3 % пациентов, получавших плацебо.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). При появлении клинических признаков и симптомов заболевания печени или развития системных проявлений (например, эозинофилии, сыпи) применение препарата следует прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Воздействие на почки. Длительное применение НПВП приводило к развитию некроза почечных сосочков и других видов поражения почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов применение НПВП может повлечь за собой дозозависимое уменьшение образования простагландинов и, как следствие, снижение почечного кровотока, что может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации. К пациентам, имеющим наивысший риск развития этой реакции, относятся пациенты с нарушениями функции почек, сердечной недостаточностью, нарушениями функции печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения НПВП состояние пациента возвращается к такому, как было до начала лечения. Воздействие целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения целекоксибом необходимо восстановить гидратацию и сократить гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения препарата Флогоксиб-Здоровье следует проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения препарата Флогоксиб-Здоровье пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать над риском ухудшения функции почек. Если Флогоксиб-Здоровье применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует проводить мониторинг состояния пациентов по поводу появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия . Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически – гипоальдостероническим состоянием.

Анафилактоидные реакции. Развитие анафилактических реакций возможно у пациентов как с известной чувствительностью к целекоксибу, так и без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Как и при применении других НПВП, у пациентов, ранее не применявших целекоксиб, наблюдались анафилактоидные реакции. Целекоксиб является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»). В случае развития анафилактоидной реакции следует обратиться за неотложной медицинской помощью.

Обострение бронхиальной астмы связано с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте. У пациентов с бронхиальной астмой может возникнуть аспириновая астма, которая может включать хронический риносинусит, осложненный назальными полипами или у которых возникает тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП. Поскольку у пациентов, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, наблюдались случаи перекрестной реактивности (включая бронхоспазм) между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП, препарат не следует применять пациентам с этой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте. При применении препарата Флогоксиб-Здоровье пациентам, больным бронхиальной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует осуществлять тщательный надзор на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Реакции со стороны кожи. Целекоксиб может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, медикаментозные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантемозальный пустот. . Эти серьезные побочные реакции могут возникать неожиданно. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах, свидетельствующих о серьезных изменениях со стороны кожи; при первом появлении кожных высыпаний или любого другого признака повышенной чувствительности прием препарата следует прекратить.

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Целекоксиб может вызвать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП у беременных женщин, начиная с 30 - й недели беременности (III триместр).

Гематологические эффекты. У пациентов, применяющих целекоксиб, иногда наблюдается анемия. Есть данные, что частота развития анемии составляла 0,6% при приеме целекоксиба и 0,4% при приеме плацебо. У пациентов, принимающих препарат длительное время, в случае появления каких-либо признаков или симптомов анемии или потери крови следует проверить уровень гемоглобина или гематокрита. НПВП, в том числе Флогоксиб-Здоровье, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норепинефрина могут повышать этот риск. Следует проводить мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Лабораторные анализы Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения могут развиваться при отсутствии предупредительных симптомов, врачам следует проводить наблюдение на предмет появления признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Для пациентов, применяющих НПВП в течение длительного времени, следует периодически проводить общий и биохимический анализ крови.

Существуют данные, что повышение уровня азота мочевины крови наблюдалось чаще у пациентов, применявших целекоксиб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Такое отклонение показателей лабораторных анализов от нормы также наблюдалось у пациентов, получавших другие НПВП. Клиническая значимость этого отклонения не определена.

Воспаление. Фармакологическая активность препарата по снижению воспаления и, возможно, снижение повышенной температуры тела может ослаблять эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.

Диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови. Поскольку при применении целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует проводить мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертываемости крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

Фертильность. В результате особенности механизма своего действия применение НПВП, в том числе целекоксиба, может повлечь задержку или повредить разрыв фолликула при овуляции, что у некоторых женщин сопровождалось обратимым бесплодием. Поэтому рекомендуется отказаться от применения НПВП, включая целекоксиб, женщинам, планирующим беременность, или пациенткам, проходящим исследования по бесплодию.

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Задержка синтеза простагландина может негативно повлиять на беременность. Целекоксиб не следует применять на поздних сроках беременности, начиная с 30-й недели, поскольку он может повлечь за собой преждевременное закрытие артериального протока плода. Исследований с участием беременных женщин не проводилось, поэтому целекоксиб не следует применять женщинам в ІІІ триместре беременности. Данные о влиянии целекоксиба на течение беременности и развитии плода при приеме его в течение I или II триместров беременности ограничены. У животных прием ингибиторов синтеза простагландина приводит к повышению частоты пред- и постимплантационных потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. Обычно, вне зависимости от влияния препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются вероятностью значительных врожденных дефектов около 2-4% и 15-20% потери плода. Расчетный фоновый риск нежелательных последствий, связанных с приемом целекоксиба, неизвестен.

Схватки и роды.

Влияние целекоксиба на схватки и роды у беременных женщин не исследовали. У животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.

Период кормления грудью. Ограниченные данные свидетельствуют о наличии низкого уровня целекоксиба в грудном молоке кормящих грудью. Средние суточные дозы лекарственного средства, полученного с грудным молоком, для грудных детей составляли 10-40 мкг/кг/сутки, что составляет менее 1% от рассчитанной по массе тела терапевтической дозы для двухлетнего ребенка. Существуют данные, что у двоих детей 17 и 22 месяца, которые находились на грудном кормлении, не отмечено никаких побочных реакций.

Целекоксиб следует с осторожностью применять кормящим грудью, с учетом потребности матери в препарате Флогоксиб-Здоровье, а также любыми потенциальными побочными эффектами препарата или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Во время применения целекоксиба при возникновении таких нежелательных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость, следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Перед принятием решения о применении препарата следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риск применения препарата и рассмотреть другие варианты лечения. Каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целью лечения.

Препарат можно принимать независимо от времени еды.

Остеоартрит. Для ослабления признаков и симптомов остеоартрита рекомендуемая доза составляет 200 мг в сутки и может применяться 1-2 раза в сутки по 100 мг.

Ревматоидный артрит. Для ослабления признаков и симптомов ревматоидного артрита рекомендуемая доза составляет 100-200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения признаков и симптомов анкилозивного спондилита рекомендованная доза препарата составляет 200 мг/сут и может применяться однократно (1 раз в сутки) или быть распределенной на 2 приема (2 раза в сутки). При отсутствии эффекта через 6 недель лечения суточную дозу можно повысить до 400 мг. В случае отсутствия эффекта через 6 нед применения препарата в дозе 400 мг/сут следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения.

Лечение острой боли и первичной дисменореи. Начальная доза препарата составляет 400 мг. При необходимости в первый день можно использовать дополнительную дозу препарата, составляющую 200 мг. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза в день при необходимости.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлда-Пью) рекомендуемую суточную дозу следует уменьшить на 50%. Не рекомендуется применять препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9 . Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или заподозренным (на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных по другим субстратам CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом (т. е. геном CYP2C9*3/*3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины наименьшей рекомендуемой дозы. Для пациентов с медленным метаболизмом с ювенильным ревматоидным артритом следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Почечная недостаточность. Применять Флогоксиб-Здоровье пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста имеют больший риск развития серьезных побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы, желудочно - кишечного тракта и/или почки, по сравнению с пациентами младшего возраста.

Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста больше потенциальных рисков, следует начинать применение препарата с самой низкой дозы и проводить мониторинг состояния пациента относительно развития побочных реакций.

В процессе клинических исследований показано, что существенных отличий эффективности для пациентов пожилого возраста и для младших пациентов выявлено не было. При сравнении функции почек (определяли скорость клубочковой фильтрации, азот мочевины крови и креатинином) и функции тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегацию тромбоцитов) не наблюдали разницу в результатах для людей пожилого возраста и для младших людей. Однако, как и при применении других НПВП, в том числе избирательно угнетающих ЦОГ - 2, в постмаркетинговый период было больше спонтанных сообщений о желудочно - кишечных событиях с летальным исходом и об острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста. .

Дети.

Препарат не показан для использования детям.

Передозировка

Симптомы, появляющиеся после острой передозировки НПВП, обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральном участке и в целом носят обратимый характер при проведении поддерживающего лечения. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Могут наблюдаться артериальная гипертензия, ОПН, угнетение дыхания и кома, но в единичных случаях.

В течение клинических исследований случаев передозировки зарегистрировано не было. При применении препарата людям в дозах до 2400 мг/сут в течение периода до 10 дней не было выявлено серьезной интоксикации. При передозировке НПВП пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов не существует. Информация о выведении целекоксиба путем гемодиализа не получена, но ввиду его высокой степени связывания с белками плазмы крови (>97%) маловероятно, что диализ будет полезен в случае передозировки. В течение 4 ч после перорального приема препарата пациентам с симптомами передозировки или при значительной передозировке можно спровоцировать рвоту и/или назначить активированный уголь (60-100 г взрослым, 1-2 г на 1 кг массы тела детям) и/или осмотическое слабительное. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть неэффективными. Для получения дополнительной информации о лечении передозировок необходимо обратиться в токсикологический центр.

Побочные реакции

Контролировались исследования применения препарата для лечения артрита, которые проводили до выхода препарата на рынок.

В таблице ниже приведены все побочные реакции, независимо от причинной связи, зарегистрированных у ≥ 2% пациентов во время контролируемых исследований с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и/или группу положительного контроля. Поскольку эти исследования имели разную продолжительность и время воздействия на пациентов в этих исследованиях могло быть разным, эти процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций.

Побочные реакции, возникающие более чем у 2% пациентов, принимавших целекоксиб во время контролируемых исследований применения препарата для лечения артрита, проводившихся до выхода препарата на рынок.

ЦБС N=4146	Платебо N=1864	НАП N=1366	ОКФ N=387	ИБУ N=345
Со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в желудке Диарея Диспепсия Метеоризм Тошнота	4,1% 5,6% 8,8% 2,2% 3,5%	2,8% 3,8% 6,2% 1,0% 4,2%	7,7% 5,3% 12,2% 3,6% 6,0%	9,0% 9,3% 10,9% 4,1% 3,4%	9,0% 5,8% 12,8% 3,5% 6,7%
Организм в целом Боль в спине Периферический отек Травма, случайная	2,8% 2,1% 2,9%	3,6% 1,1% 2,3%	2,2% 2,1% 3,0%	2,6% 1,0% 2,6%	0,9% 3,5% 3,2%
Со стороны нервной системы Головокружение Головная боль	2,0% 15,8%	1,7% 20,2%	2,6% 14,5%	1,3% 15,5%	2,3% 15,4%
Со стороны психики Бессонница	2,3%	2,3%	2,9%	1,3%	1,4%
Со стороны дыхательной системы Фарингит Ринит Синусит Инфекция верхних дыхательных путей	2,3% 2,0% 5,0% 8,1%	1,1% 1,3% 4,3% 6,7%	1,7% 2,4% 4,0% 9,9%	1,6% 2,3% 5,4% 9,8%	2,6% 0,6% 5,8% 9,9%
Со стороны кожи Сыпь	2,2%	2,1%	2,1%	1,3%	1,2%

ЦБС – целекоксиб в дозе 100–200 мг 2 раза в сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки;

НАП – напроксен в дозе 500 мг 2 раза в день;

ДКФ – диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в день;

ИБУ – ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в день.

Последующие побочные реакции были зарегистрированы у 0,1–1,9% пациентов, применявших целекоксиб (100–200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, молотая, сухость во рту, стоматит, тенезмы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обострение АГ, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда.

Организм в целом: обострение аллергии, аллергическая реакция, боль в груди, киста, генерализованные отеки, отек лица, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги в ногах, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушение частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: ощущение усиленного сердцебиения, тахикардия.

Со стороны печени и желчевыделительной системы: нарушение функции печени, повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ.

Со стороны метаболизма и питания: повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинфосфокиназы, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение содержания креатинина, повышение щелочной фосфатазы, повышение массы тела.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышение аппетита, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожной ткани: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, изменения со стороны кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.

Нарушения в месте применения: паникулит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

Следующие серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивалась) были зарегистрированы в

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, желудочно – кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит.

Организм в целом: сепсис, внезапное летальное последствие.

Со стороны печени и желчевыделительной системы: желчнокаменная болезнь.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения .

Со стороны центральной и периферической нервной системы: атаксия, суицид.

Со стороны мочевыделительной системы: ОПН.

Исследование долгосрочной безопасности применения целекоксиба для лечения артрита.

Гематологические расстройства. Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/дл) была ниже у пациентов, применявших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5%) по сравнению с пациентами, применявшими диклофенак в дозе 75 мг 2 раза. в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в день (1,9%). Такая меньшая частота реакций при применении целекоксиба сохранялась как на фоне приема ацетилсалициловой кислоты, так и без нее.

Прекращение применения препарата/серьезные побочные реакции. Суммарная частота прекращения применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена из-за побочных реакций за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана-Майера, составляла 24%, 29% и 26% соответственно. Частота серьезных побочных реакций (т. е. приводящих к госпитализации или представляющих угрозу жизни пациента, или иным образом представляющих собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи, в различных исследуемых группах пациентов не отличалась (8%, 7% и 8% соответственно).

Исследование применения препарата в лечении ювенильного ревматоидного артрита.

В клиническом исследовании принимали участие пациенты с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет, применялся целекоксиб или напроксен. 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, 82 пациента применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациента применяли напроксен в дозе 7,5 мг/кг. . Наиболее распространенными побочными реакциями (³ 5%), регистрировавшимися у пациентов, применявших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Наиболее распространенными побочными реакциями (³ 5%), регистрировавшимися у пациентов, применявших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение. Во время этого исследования с применением целекоксиба в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не наблюдалось значимых различий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.

В открытой расширенной фазе описанного выше исследования 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была подобна показателю, полученному ранее; не наблюдалось никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.

Побочные реакции, возникающие у ³5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределены по системно-органным классам (% от количества пациентов с побочными реакциями).

Классы систем и органов	Все дозы 2 раза в сутки
	Целекоксиб 3 мг/кг N=77	Целекоксиб 6 мг/кг N=82	Напроксен 7,5 мг/кг N=83
Любая реакция	64	70	72
Со стороны органов зрения	5	5	5
Со стороны желудочно - кишечного тракта	26	24	36
Боли в животе без дополнительных уточнений	4	7	7
Боль в верхней части живота	8	6	10
Рвота без дополнительных уточнений	3	6	11
Диарея без дополнительных уточнений	5	4	8
Тошнота	7	4	11
Общие расстройства	13	11	18
Пирексия	8	9	11
Инфекции	25	20	27
Назофарингит	5	6	5
Травма и отравление	4	6	5
Результаты лабораторных анализов*	3	11	7
Со стороны костно – мышечной системы	8	10	17
Артралгия	3	7	4
Со стороны нервной системы	17	11	21
Головные боли без дополнительных уточнений	13	10	16
Головокружение (за исключением вертиго)	1	1	7
Со стороны дыхательной системы	8	15	15
Кашель	7	7	8
Со стороны кожи и подкожных тканей.	10	7	18

* Отклонения от нормы результатов лабораторных анализов, включающих увеличенное активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурию (без дополнительных уточнений), повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенное артериальное давление, , пониженный гематокрит, наличие гематурии, пониженный уровень гемоглобина, отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминазы (без дополнительных уточнений), отклонение от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений).

Другие исследования проводились до выхода препарата на рынок.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. Исследовали применение препарата в дозах до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были подобны тем, о которых сообщали в исследованиях лечения остеоартрита/ревматоидного артрита.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью в результате хирургической операции в полости рта все участники получили разовую дозу исследуемого препарата. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедического хирургического вмешательства исследовали применение целекоксиба в дозах до 600 мг/сут. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после хирургического ортопедического вмешательства был альвеолярный остит после экстракции зуба (постэкстракционный луночковый альвеолит).

Исследование PreSAP и исследование применения целекоксиба для профилактики аденомы.

Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов. Влияние целекоксиба на пациентов в исследовании применения этого препарата для профилактики аденомы и исследовании PreSAP составило 400–800 мг/сут в течение периода до 3 лет.

Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем при исследованиях препарата для лечения артрита, которые проводили до выхода препарата на рынок (продолжительность лечения – до 12 недель). В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, применявших целекоксиб по сравнению с пациентами, участвовавшими в исследованиях препарата для лечения артрита, проведенных до выхода препарата на рынок.

Побочные реакции	Целекоксиб (от 400 до 800 мг/сут), N=2285	Платебо N=1303
Диарея	10,5%	7,0%
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	4,7%	3,1%
Тошнота	6,8%	5,3%
Рвота	3,2%	2,1%
Одышка	2,8%	1,6%
Артериальная гипертензия	12,5%	9,8%
Нефролитиаз	2,1%	0,8%

Следующие дополнительные побочные реакции наблюдали в ≥ 0,1% и -контролируемых исследованиях по профилактике полипов:

Со стороны центральной и периферической нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: лабиринтит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Результаты лабораторных анализов: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови.

Травма, отравление и усложнение процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Опыт применения препарата после выхода на рынок.

После выхода на рынок целекоксиба были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от группы неопределенного количества пациентов, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с влиянием препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Организм в целом: анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчевыделительной системы: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Со стороны метаболизма и питания: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: асептический менингит, агевизия (вкусовая анестезия), аносмия (потеря обоняния), летальное внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны почек: интерстициальный нефрит.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы №10, №10х2 в блистерах в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Фармацевтическая компания Здоровье».

Адрес

Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины