РИКСУБИС

Состав

Действующее вещество: нонаког гамма*;

1 флакон содержит:

250 МЕ** нонакогу гамма, рекомбинантного фактора коагуляции крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 50 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя;

500 МЕ** нонакогу гамма, рекомбинантного фактора коагуляции крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 100 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя;

1000 МЕ** нонакогу гамма, рекомбинантного фактора коагуляции крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 200 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя;

2000 МЕ** нонакогу гамма, рекомбинантного фактора коагуляции крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 400 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя;

3000 МЕ** нонакогу гамма, рекомбинантного фактора коагуляции крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 600 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя.

Другие составляющие: L-гистидин, натрия хлорид, кальция хлорид, маннитол, сахароза, полисорбат 80.

1 флакон с растворителем содержит воды для инъекций – 5 мл.

_________________________________________________________________________

* Нонаког гамма (рекомбинантный фактор свертывания крови IX (рДНК)) – это очищенный одноцепочечный гликопротеин, содержащий 415 аминокислот. Он производится путем применения технологий рекомбинантных ДНК на линии клеток яичника китайского хомяка.

** Активность (МЕ) определяется методом одностадийного анализа факторов свертывания крови согласно Европейской фармакопее. Специфическая активность препарата РИКСУБИС составляет примерно 200–390 МЕ/мг белка.

Лекарственная форма

Порошок и растворитель для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок; растворитель – прозрачный и бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антигеморрагические средства. Фактор коагуляции крови IX.

Код АТН V02V D04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат РИКСУБИС содержит рекомбинантный фактор коагуляции крови IX (нонаког гамма). Фактор IX является одноцепочечным гликопротеином с молекулярной массой около 68 000 дальтон. Он является витамином К-зависимым фактором свертывания крови и образуется в печени. Фактор IX активируется с участием фактора XIа во внутренней системе коагуляции и комплекса фактора VII/тканевого фактора во внешней системе коагуляции. Активированный фактор IX вместе с активированным фактором VIII активирует фактор Х. Активированный фактор Х превращает протромбин в тромбин. После этого тромбин превращает фибриноген в фибрин, в результате чего образуется тромб.

Фармакодинамика

Гемофилия В связана с полом врожденной патологией системы свертывания крови, возникающей вследствие сниженных уровней фактора IX и вызывающей профузное кровотечение в суставы, мышцы или внутренние органы спонтанно или в результате случайной или хирургической травмы. Заместительная терапия позволяет повысить уровень IX в плазме крови и, таким образом, обеспечивает временную коррекцию дефицита фактора и уменьшает склонность к развитию кровотечений.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика и контроль кровотечения у пациентов в возрасте от 12 лет, ранее получавших лечение

Эффективность препарата РИКСУБИС оценивали в рамках неконтролируемой части комбинированного исследования открытого типа фазы 1/3, в ходе которого 73 пациента в возрасте 12–59 лет, ранее проходили лечение, получали препарат РИКСУБИС для профилактики и/или лечения эпизодов кровотечения «при необходимости». Все пациенты имели тяжелую форму (уровень фактора IX 2%) гемофилии B. Из них 59 человек получали препарат для профилактики РИКСУБИС. Данные, полученные у 56 пациентов, которым вводили препарат РИКСУБИС как минимум в течение 3 месяцев, были включены в массив данных, предназначенных для оценки эффективности профилактики. Еще 14 пациентов получали препарат РИКСУБИС только для лечения эпизодов кровотечения. Пациенты когорты лечения «при необходимости» должны были иметь по крайней мере 12 документально подтвержденных эпизодов кровотечения, требовавших лечение, в течение 12 месяцев до привлечения к участию в исследовании. Средняя продолжительность лечения пациентов когорты лечения «при необходимости» составляла 3,5 ± 1,00 месяца (медиана 3,4; диапазон от 1,2 до 5,1 месяца), средняя общая частота случаев кровотечения за год (англ. annualised bleeding rate (ABR)) составляла 33,9 ± 17,37 с медианой 27,0 и диапазоном от 12,9 до 73,1.

Медиана ABR при профилактике путем применения препарата РИКСУБИС для всех кровотечений составляла 2,0, для спонтанных кровотечений – 0,0 и для кровотечений в суставах – 0,0. У 24 пациентов (42,9%) кровотечений не было.

Всего 249 эпизодов кровотечения были пролечены путем применения препарата РИКСУБИС, 197 из которых были кровотечением в суставах и 52 – кровотечением вне суставов (в мягких тканях, мышцах, полости тела, внутричерепной полости и другие). Из 249 эпизодов кровотечения 163 кровотечения были умеренной степени тяжести, 71 – незначительными и 15 – серьезными. Лечение проводилось с учетом индивидуальных особенностей каждого отдельного пациента, учитывая степень тяжести, причину и месторасположение кровотечения. Большинство (211 эпизодов; 84,7%) из 249 эпизодов кровотечения излечивались 1–2 инфузиями. Гемостатическая эффективность при остановке кровотечения оценивалась как отличная или высокая в 96% всех пролеченных эпизодов кровотечения.

Профилактика и контроль кровотечения у пациентов в возрасте до 12 лет, ранее получавших лечение

Эффективность препарата РИКСУБИС оценивалась в рамках комбинированного исследования фазы 2/3, в ходе которого в общей сложности 23 пациента мужского пола в возрасте 1,8–11,8 года (медиана возраста: 7,10 года), ранее проходили лечение, из них 11 пациентов были в возрасте до 6 лет получали препарат РИКСУБИС для профилактики и контроля эпизодов кровотечения. Все пациенты имели тяжелую (уровень фактора IX 2%) форму гемофилии B. Все 23 пациента получали профилактическое лечение препаратом РИКСУБИС как минимум в течение 3 месяцев и были включены в анализ для оценки эффективности профилактики.

Медиана ABR составляла 2,0, для спонтанных кровотечений – 0,0 и для кровотечений в суставах – 0,0.

У девяти пациентов (39,1%) кровотечения не было.

В общей сложности 26 эпизодов кровотечения были пролечены препаратом РИКСУБИС, 23 из которых были следствием травмы, 2 – спонтанными и 1 – неизвестного происхождения. 19 кровотечений были вне суставов (в мягких тканях, в мышцах, в полости тела, во внутричерепной полости и другие) и 7 – кровотечениями в суставах, один из которых был кровотечением в суставе-мишени. Из всех 26 эпизодов кровотечения 15 эпизодов были незначительными, 9 – умеренной тяжести и 2 – серьезными. Лечение проводилось с учетом индивидуальных особенностей каждого отдельного пациента, учитывая степень тяжести, причину и место кровотечения. Большинство (23; 88,5%) получили лечение 1–2 инфузиями. Гемостатическая эффективность при остановке кровотечения оценивалась как отличная или высокая в 96,2% всех пролеченных эпизодов кровотечения.

Периоперационное лечение

Безопасность и эффективность применения препарата Риксубис в условиях периоперационного лечения оценивались в рамках многоцентрового проспективного открытого неконтролируемого исследования фазы 3 с участием мужчин с тяжелой и умеренной гемофилией В, ранее получавших лечение. Анализ эффективности по протоколу включает 37 хирургических операций, которые включали большие и малые хирургические вмешательства, стоматологическое вмешательство или другое хирургическое инвазионное вмешательство, проведенные на 27 пациентах в возрасте от 17 до 57 лет. Двадцать операций были серьезными, включая 13 ортопедических вмешательств и 3 стоматологических хирургических вмешательств. 17 операций, включая 10 процедур по удалению зубов, считались незначительными. Пациенты, которым производили большие операционные вмешательства, должны были пройти оценку фармакокинетики (ФК). Все пациенты получали дозу на основе последних данных поэтапного прироста восстановления уровня активности фактора IX. Рекомендуемая начальная доза приема препарата РИКСУБИС должна была обеспечить сохранение активности фактора IX в течение операции на уровне 80–100% при проведении больших хирургических вмешательств и на уровне 30–60% при проведении малых операций. Препарат Риксубис вводили путем болюсной инфузии.

В течение всего периода исследования обеспечивалась поддержка гемостаза.

Фармакокинетика

Пациенты в возрасте от 12 лет, ранее получавшие лечение

Рандомизированное слепое контролируемое перекрестное исследование фармакокинетики препарата РИКСУБИС и препарата сравнения было проведено при участии мужчин в состоянии без кровотечения (возраст от 15 лет) в рамках центрального комбинированного исследования фазы 1/3. Пациенты получали тот или иной препарат в виде однократной инфузии. Средняя (± стандартное отклонение) и медианная доза препарата РИКСУБИС в массиве данных анализа по протоколу (n = 25) составляли соответственно 74,69 ± 2,37 и 74,25 МЕ/кг с диапазоном от 71,27 до 79,38 МЕ/ кг. Фармакокинетические параметры рассчитывались на основе показателей измерения активности IX фактора в пробах крови, полученных в течение периода до 72 часов после каждой инфузии.

Оценка фармакокинетики препарата РИКСУБИС была повторена в ходе открытого типа неконтролируемого исследования с участием мужчин, участвовавших в начальном перекрестном исследовании ФК препарата и проходивших профилактику препаратом РИКСУБИС в течение 26 ± 1 нед (среднее ±Б) 0 дней. Диапазон доз препарата РИКСУБИС, примененных в ходе повторного исследования фармакокинетики, составлял от 64,48 до 79,18 МЕ/кг (n=23).

В таблице 1 представлены фармакокинетические параметры у всех пациентов, данные которых можно было оценить (анализ по протоколу).

Таблица 1

Параметр	РИКСУБИС Начальное перекрестное исследование (N = 25)	РИКСУБИС Повторная оценка (N = 23)
AUC0-72 год (МО • год/дл)а Среднее ± стандартное отклонение (СВ) Медиана (диапазон)	1067,81 ± 238,42 1108,35 (696,07–1571,16)	1156,15 ± 259,44 1170,26 (753,85–1626,81)
Прирост обновления уровня активности при Сmax (МО/дл: МО/кг)б Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	0,87 ± 0,22 0,88 (0,53–1,35)	0,95 ± 0,25 0,93 (0,52–1,38)
Период полураспада (ч) Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	26,70 ± 9,55 24,58 (15,83–52,34)	25,36 ± 6,86 24,59 (16,24-42,20)
Cmax (МЕ/дл) Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	66,22 ± 15,80 68,10 (41,70–100,30)	72,75 ± 19,73 72,40 (38,50–106,30)
Среднее время содержания в организме (ч) Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	30,82 ± 7,26 28,93 (22,25–47,78)	29,88 ± 4,16 29,04 (21,32–37,52)
ВССс(дл/кг) Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	2,02 ± 0,77 1,72 (1,10–3,94)	1,79 ± 0,45 1,74 (1,12–2,72)
Клиренс (дл/кгч) Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	0,0644 ± 0,0133 0,0622 (0,0426–0,0912)	0,0602 ± 0,0146 0,0576 (0,0413–0,0945)

А Площадь под кривой «концентрация в плазме-время» через 0–72 часа после инфузии.

Б Рассчитано как показатель (Cmax фактора IX перед началом лечения), разделенный на дозу в единицах МЕ/кг, где Cmax – максимальный показатель измерения активности IX фактора после инфузии.

С Объем распределения в стабильном состоянии.

Поэтапный прирост восстановления уровня активности фактора IX через 30 минут после инфузии определяли для всех пациентов, вовлеченных в комбинированное исследование фазы 1/3, на 1-й день лечения, на визитах к врачу на 5-й, 13-й и 26- и неделю и в момент завершения исследования или прекращения участия в исследовании, если он не совпадает со временем посещения врача на 26-й неделе. Полученные данные свидетельствуют о том, что поэтапный прирост восстановления уровня активности в течение всего времени является стабильным (см. таблицу 2).

Таблица 2

Показатель	1-й день лечения (N = 73)	5-я неделя (N = 71)	13-я неделя (N = 68)	26-я неделя (N = 55)	День завершения/ прекращение исследованияб (N = 23)
Прирост возобновления активности через 30 мин после инфузии (МО/дл: МО/кг)а Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	0,79 ± 0,20 0,78 (0,26–1,35)	0,83 ± 0,21 0,79 (0,46–1,48)	0,85 ± 0,25 0,83 (0,14–1,47)	0,89 ± 0,12 0,88 (0,52–1,29)	0,87 ± 0,20 0,89 (0,52–1,32)

А Рассчитано как показатель (C30 мин фактора IX перед началом лечения), разделенный на дозу в единицах МЕ/кг, где C30 мин показатель измерения активности фактора IX через 30 минут после инфузии.

Б Если не совпадает со временем визита на 26-й неделе.

Педиатрическая популяция (ранее получавшие лечение в возрасте до 12 лет)

В рамках комбинированного исследования фазы 2/3 у 23 педиатрических пациентов мужского пола в состоянии без кровотечения была проведена начальная оценка фармакокинетики препарата РИКСУБИС. Чтобы снизить дискомфорт от частого отбора проб крови у каждого отдельного пациента, они были рандомизированы по двум группам с разной последовательностью отбора проб крови. Средняя доза (± стандартное отклонение) и медиана дозы препарата РИКСУБИС в полном массиве данных анализа (n = 23) составляли соответственно 75,50 ± 3,016 и 75,25 МЕ/кг с диапазоном от 70,0 до 83,6 МЕ/кг. Фармакокинетические параметры рассчитывались на основе показателей измерения активности IX фактора в пробах крови, полученных в течение периода до 72 часов после инфузии.

В таблице 3 представлены фармакокинетические параметры для всех пациентов (полный массив данных анализа).

Таблица 3

Параметр	До 6 лет (N=11)	От 6 до 12 лет (N = 12)	Все (N = 23)
AUCinf (МО • год/дл)а Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	723,7 ± 119,00 717,2 (488–947)	886,0 ± 133,66 863,7 (730–1138)	808,4 ± 149,14 802,9 (488–1138)
Период полураспада (ч) Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	27,67 ± 2,66 27,28 (24,0–32,2)	23,15 ± 1,58 22,65 (21,8–27,4)	25,31 ± 3,13 24,48 (21,8–32,2)
Среднее время содержания в организме (ч) Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	30,62 ± 3,27 30,08 (26,2–36,2)	25,31 ± 1,83 24,74 (23,7–30,3)	27,85 ± 3,73 26,77 (23,7–36,2)
ВССб(дл/кг) Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	3,22 ± 0,52 3,16 (2,65–4,42)	2,21 ± 0,32 2,185 (1,70–2,70)	2,7 ± 0,67 2,69 (1,70–4,42)
Клиренс (дл/кг·ч) Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	0,1058 ± 0,01650 0,1050 (0,081–0,144)	0,0874 ± 0,01213 0,0863 (0,069–0,108)	0,0962 ± 0,01689 0,0935 (0,069–0,144)

А Площадь под кривой «концентрация в плазме времени» с часов до бесконечности.

Б Объем распределения в стабильном состоянии.

Поэтапный прирост восстановления уровня активности фактора IX через 30 минут после инфузии определяли у всех пациентов, вовлеченных в комбинированное исследование фазы 2/3, при оценке начальных фармакокинетических параметров (на 1-й день лечения), в день визитов к врачу на 5- й, 13-ю и 26-ю неделю и в момент завершения исследования или прекращения участия в исследовании, если он не совпадает со временем визита к врачу на 26-ю неделю. Полученные данные свидетельствуют, что поэтапный прирост восстановления активности в течение всего времени является стабильным во всех возрастных педиатрических группах пациентов (см. ниже таблицы 4, 5, 6).

Таблица 4

Поэтапный прирост восстановления активности при применении препарата РИКСУБИС через 30 минут после инфузии у педиатрических пациентов обеих возрастов

Прирост возобновления активности через 30 мин после инфузии	ФК (1-й день лечения) Все (N = 22)	5-й неделя Все (N = 23)	13-й неделя Все (N = 21)	26-й неделя Все (N = 21)
(МО/дл: МО/кг)а Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	0,67 ± 0,16 0,69 (0,31–1,00)	0,68 ± 0,12 0,66 (0,48–0,92)	0,71 ± 0,13 0,66 (0,51–1,00)	0,72 ± 0,15 0,734 (0,51–1,01)

А Рассчитано как показатель (C30 мин фактора IX перед началом лечения), разделенный на дозу в единицах МЕ/кг, где C30 мин показатель измерения активности фактора IX через 30 минут после инфузии.

Таблица 5

Поэтапный прирост восстановления активности при применении препарата РИКСУБИС через 30 минут после инфузии у педиатрических пациентов до 6 лет.

Прирост возобновления активности через 30 мин после инфузии	ФК (1-й день лечения) Все (Н = 10)	5-й неделю, Все (N = 11)	13-й неделю, Все (Н = 10)	26-й неделю, Все (Н = 10)
(МО/дл: МО/кг)а Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	0,59 ± 0,13 0,59 (0,31–0,75)	0,63 ± 0,10 0,6 (0,49–0,80)	0,68 ± 0,12 0,66 (0,51–0,84)	0,65 ± 0,13 0,61 (0,51–0,84)

А Рассчитано как показатель (C30 мин фактора IX перед началом лечения), разделенный на дозу в единицах МЕ/кг, где C30 мин показатель измерения активности фактора IX через 30 минут после инфузии.

Таблица 6

Поэтапный прирост восстановления активности при применении препарата РИКСУБИС через 30 минут после инфузии у педиатрических пациентов от 6 лет до 12 лет

Прирост возобновления активности через 30 мин после инфузии	ФК (1-й день лечения) Все (N = 12)	5-й неделю, Все (N = 12)	13-й неделю, Все (N = 11)	26-й неделю, Все (N = 11)
(МО/дл: МО/кг)а Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	0,73 ± 0,16 0,71 (0,51–1,00)	0,73 ± 0,13 0,70 (0,48–0,92)	0,73 ± 0,14 0,70 (0,54–1,00)	0,8 ± 0,14 0,78 (0,56–1,01)

А Рассчитано как показатель (C30 мин фактора IX перед началом лечения), разделенный на дозу в единицах МЕ/кг, где C30 мин показатель измерения активности фактора IX через 30 минут после инфузии.

Показания

Для лечения и профилактики кровотечения у пациентов с гемофилией В (врожденный дефицит фактора IX).

Препарат РИКСУБИС показан пациентам всех возрастов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».

Известна аллергическая реакция на белки хомяка.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Не сообщалось о взаимодействии лекарственных средств на основе фактора коагуляции крови человека IX (рДНК) с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических средств следует четко указывать название и номер серии применяемого препарата, например, в своем дневнике.

Повышенная чувствительность

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности аллергической природы при применении препарата Риксубис. Лекарственное средство содержит остаточное количество белков хомяка. При возникновении симптомов повышенной чувствительности пациентам или ухаживающим за ними следует рекомендовать немедленно прекратить применение лекарственного средства и обратиться к своему врачу. Пациентов следует ознакомить с ранними симптомами реакции повышенной чувствительности, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, сжатие в груди, дыхание с присвистом, гипотонию и анафилаксию.

Риск является самым высоким на ранних этапах применения концентратов фактора IX у пациентов, ранее не проходивших лечение, особенно у пациентов с высоким риском генных мутаций. В публикациях сообщалось о связи между появлением ингибитора фактора IX и аллергическими реакциями, особенно у пациентов с высоким риском генных мутаций. Учитывая это, пациентов с аллергическими реакциями необходимо проверять на наличие такого ингибитора.

При возникновении шока необходимо оказать стандартную противошоковую медицинскую помощь.

Ингибиторы

После повторного лечения лекарственными средствами на основе фактора коагуляции крови человека IX (рДНК) пациентов необходимо обследовать возникновение у них нейтрализующих антител (ингибиторов), количество которых нужно определять в единицах Бетезда (БО) путем использования соответствующего метода биологического анализа.

В публикациях сообщалось о наличии связи между появлением ингибитора фактора IX и аллергическими реакциями. Учитывая это, пациентов с аллергическими реакциями необходимо проверять на наличие такого ингибитора. Пациенты, у которых появились ингибиторы фактора IX, имеют повышенный риск развития анафилаксии при повторном лечении фактором IX.

В связи с риском развития аллергических реакций при применении концентратов фактора IX первоначальное применение фактора IX должно, по усмотрению лечащего врача, проводиться под контролем, что позволяет обеспечить оказание надлежащей медицинской помощи в случае возникновения аллергических реакций.

Нефротический синдром

После стимулирования индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией В, у которых имелись ингибиторы фактора IX, были зарегистрированы случаи развития нефротического синдрома.

Тромбоэмболия

Из-за потенциального риска возникновения тромботических осложнений необходимо ввести клиническое наблюдение для выявления ранних признаков тромботической и изнурительной коагулопатии путем соответствующего биологического анализа при применении этого препарата пациентам с заболеванием печени, пациентам после операций, новорожденным или пациентам с риском развития тромботических явлений или синдрома диссеминированного внутривенного. -синдрома). В каждом из таких случаев необходимо учитывать преимущества лечения препаратом РИКСУБИС, учитывая их на фоне риска возникновения таких осложнений.

Сердечно-сосудистые заболевания

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями заместительная терапия с применением фактора IX может привести к повышению риска развития сердечно-сосудистой патологии.

Осложнения, связанные с применением катетера

При необходимости применения центрального венозного устройства (ЦИП) следует учитывать возможность возникновения осложнений, связанных с применением ЦИП, включая локальные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Размышления, связанные с наличием вспомогательных веществ

После восстановления это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одном флаконе, то есть практически не содержит натрия. В зависимости от массы тела пациента и назначенной дозировки пациенты могут получать более одного флакона препарата РИКСУБИС, что следует учитывать при соблюдении диеты с контролируемым содержанием натрия.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты от 65 лет не привлекались к участию в клинических исследованиях применения препарата РИКСУБИС. Неизвестно, отличается ли их реакция на такое лечение от реакции младших пациентов. Как и всем остальным пациентам, выбор дозы для лечения пациентов пожилого возраста необходимо осуществлять на индивидуальной основе.

Дети

Приведенные выше оговорки и меры предосторожности касаются лечения как взрослых, так и детей.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные о применении фактора IX женщинам в период беременности отсутствуют или ограничены. Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию животных не производились.

Применять фактор IX во время беременности и кормления грудью следует только в случае, если этот препарат четко показан.

Кормление грудью

Данных по выводу фактора IX или его метаболитов с грудным молоком человека нет.

Фертильность

Информация о влиянии фактора IX на фертильность отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат РИКСУБИС не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение необходимо проводить под наблюдением врача с опытом лечения гемофилии.

Контроль в ходе лечения

В ходе лечения рекомендуется обеспечить надлежащее определение уровней фактора IX как ориентира при назначении дозы для применения и частоты повторных инфузий. Реакция на фактор IX у каждого отдельного пациента может быть разной, с разными показателями периода полураспада и степени восстановления. Пациентам с низкой или избыточной массой тела может потребоваться коррекция дозы, рассчитываемой на основе массы тела. При серьезных хирургических вмешательствах крайне необходимо обеспечивать точный контроль в ходе заместительной терапии путем проведения анализа факторов свертывания крови (активность фактора IX в плазме крови).

Для достижения желаемых уровней активности фактора IX в плазме крови рекомендуется проводить тщательный контроль с помощью соответствующего метода определения активности фактора IX и, если необходимо, осуществлять соответствующую коррекцию дозы и частоты повторных инфузий. При применении одностадийного метода анализа факторов свертывания крови in vitro по показателям тромбопластинового времени (АЧТВ) для определения активности фактора IX в пробах крови пациентов результаты активности фактора IX могут существенно зависеть как от разновидности АЧТВ-реагента, так и от стандарта сравнения, использованных для проведения анализа Это особенно важно при изменении лаборатории и/или реагентов, используемых для анализа.

Дозы

Величина дозы и длительность курса заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX, от месторасположения и степени серьезности кровотечения, а также от клинического состояния, возраста и фармакокинетических параметров фактора IX у пациента, таких как величина прироста восстановления уровня активности фактора IX и периода полураспада.

Применяемое количество единиц фактора IX выражается в международных единицах (МО) в соответствии с действующим стандартом ВОЗ для лекарственных средств на основе фактора IX. Активность фактора IX в плазме крови выражается либо в процентах (по нормальному показателю для плазмы крови человека), либо в международных единицах (согласно Международному стандарту для фактора IX в плазме крови).

Одна международная единица (МО) активности фактора IX равняется показателю активности фактора IX в 1 мл нормальной плазмы крови человека.

Взрослые

Лечение «при необходимости»

Расчет необходимой дозы фактора IX для пациентов в возрасте от 12 лет осуществляется на основе полученного эмпирическим путем заключения о том, что применение одной международной единицы (МЕ) фактора IX на 1 кг массы тела приводит к увеличению активности фактора IX в плазме на 0,9 МЕ/ дл (диапазон от 0,5 до 1,4 МЕ/дл) или на 0,9% нормальной активности.

Необходимая доза определяется по следующей формуле.

Требуется количество единиц

"="

масса тела (кг)

×

желаемый прирост уровня фактора IX (% или МЕ/дл)

×

обратная величина показателя зарегистрированного восстановления активности фактора IX (дл/кг)

Для поэтапного прироста восстановления уровня активности на 0,9 МЕ/дл на 1 МЕ/кг доза рассчитывается по формуле:

Требуется количество единиц

"="

масса тела (кг)

×

желаемый прирост уровня фактора IX (% или МЕ/дл

×

1,1 дл/кг

Величина дозы и частота планируемого применения всегда должны быть направлены на обеспечение клинической эффективности у каждого конкретного пациента.

При наличии приведенных ниже геморрагических явлений показатели активности фактора IX не должны быть ниже указанного уровня активности в плазме крови (% от нормы или МЕ/дл) в течение соответствующего периода времени. Таблицу 7 можно использовать для определения дозы при эпизодах кровотечения и хирургическом вмешательстве.

Таблица 7

Степень тяжести кровотечения/ тип хирургического вмешательства	Необходимый уровень фактора IX, % или МЕ/дл	Частота применения (часы)/ продолжительность лечения (дни)
Кровотечение Ранний гемартроз, кровоизлияния в мышцы или в полость рта.	20–40	Повторяйте каждые 24 часа. По крайней мере 1 день до прекращения кровотечения, о чем свидетельствует отсутствие боли, или до заживления раны.
Более отчетливый гемартроз, кровоизлияния в мышцы или гематома.	30–60	Повторяйте инфузию каждые 24 часа в течение 3–4 дней или дольше до исчезновения боли и устранения сильного функционального нарушения.
Угрожающие для жизни кровотечения	60–100	Повторяйте инфузию каждые 8–24 часа до исчезновения угрозы.
Хирургические операции Малые хирургические операции, включая удаление зубов	30–60	Каждые 24 часа, по крайней мере 1 день до заживления раны.
Большие хирургические операции	80–100 (перед операцией и после нее)	Повторяйте инфузию каждые 8–24 часа до надлежащего заживления раны, после чего проводите лечение по крайней мере еще 7 дней для удержания показателя активности фактора IX на уровне от 30 до 60% (МЕ/дл).

Тщательный контроль течения заместительной терапии особенно важен в случае серьезного хирургического вмешательства или угрожающего жизни кровотечения.

Профилактика

Для длительной профилактики кровотечения у пациентов от 12 лет с тяжелой формой гемофилии B, как правило, применяют дозы от 40 до 60 МЕ фактора IX на 1 кг массы тела с интервалом 3–4 дня. В некоторых случаях в зависимости от фармакокинетики, возраста, фенотипа кровотечения и степени физической активности пациента может потребоваться сократить интервалы между введениями или увеличить дозы препарата.

Непрерывная инфузия

Не вводить препарат РИКСУБИС путем непрерывной инфузии.

Способ применения и дозы

Внутривенное введение.

В случае введения препарата самим пациентом или лицом, ухаживающим за пациентом, их необходимо должным образом научить выполнению такой процедуры.

Препарат РИКСУБИС необходимо вводить со скоростью, обеспечивающей комфортность для пациента, максимум – до 10 мл/мин.

После восстановления препарата его раствор прозрачный, бесцветный, без посторонних механических включений, с pH 6,8–7,2. Показатель осмоляльности – более 240 мосмоль/кг.

Для введения этого препарата необходимо использовать пластиковые шприцы с наконечником Люера.

Препарат РИКСУБИС вводят внутривенно после восстановления порошка в добавляемом растворителе.

• Для приготовления раствора препарата используйте только тот растворитель и приспособления для восстановления препарата (БАКСДЖЕКТ II), содержащиеся в упаковке.
• Для введения препарата следует использовать шприц с наконечником Люера.
• Не используйте приспособление БАКСДЖЕКТ II, если оно повреждено, если повреждена его стерильная система защиты или упаковка или если есть какие-либо признаки ухудшения их состояния.

Восстановление

Используйте асептические способы.

1. Если лекарственное средство хранится в холодильнике, извлеките флаконы с порошком РИКСУБИС и растворителем из холодильника и оставьте их нагреться до комнатной температуры (от 15 °C до 30 °C).
2. Тщательно вымойте руки теплой водой с мылом.
3. Снимите крышки с флаконов с порошком и растворителем.
4. Протрите пробки тампонами со спиртом. Разместите флаконы на ровной чистой поверхности.
5. Откройте упаковку с приспособлением БАКСДЖЕКТ II путем снятия бумажной пленки, не касаясь внутренней поверхности приспособления (рисунок a). Не извлекайте приспособление из упаковки.
6. Переверните упаковку и насадите на пробку флакона с растворителем пластиковый прозрачный штифт. Возьмите упаковку за ее края и снимите упаковку с приспособления БАКСДЖЕКТ II (рисунок b). Не снимайте с приспособления БАКСДЖЕКТ II колпачок синего цвета.
7. Теперь, когда приспособление БАКСДЖЕКТ II подсоединено к флакону с растворителем, переверните систему таким образом, чтобы флакон с растворителем оказался над приспособлением. Насадите белый пластиковый штифт на флаконную пробку с препаратом РИКСУБИС. Под вакуумом растворитель попадет во флакон, содержащий препарат Риксубис (рисунок c).
8. Аккуратно перемешайте до полного растворения порошка. Препарат растворяется быстро (в течение 2 минут). Убедитесь, что РИКСУБИС полностью растворился, в противном случае не весь восстановленный препарат пройдет через фильтр приспособления. Перед применением восстановленные лекарственные средства следует визуально обследовать для выявления твердых частиц и обесцвечивания. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не используйте растворы, помутневшие или содержащие осадок.

Рисунок а

Рисунок b

Рисунок с

Не охлаждайте препарат после восстановления. Используйте его сразу после приготовления.

Применение

Используйте асептические способы.

1. Снимите колпачок синего цвета с приспособления БАКСДЖЕКТ II. Позаботьтесь о том, чтобы не втянуть воздух в шприц. Подсоедините шприц к приспособлению БАКСДЖЕКТ II (рисунок d).
2. Переверните систему (флакон с восстановленным раствором должен быть сверху). Заполните восстановленным раствором шприц, медленно потянув поршень назад (рисунок e).
3. Отсоедините шприц.
4. Подсоедините иглу-бабочку к шприцу. Введите раствор в вену. Раствор нужно вводить медленно, со скоростью, комфортной для пациента, не быстрее 10 мл в минуту.

Рисунок d

Рисунок e

Всегда при применении препарата РИКСУБИС записывайте его название и номер серии (например, в своем дневнике) для того, чтобы сохранить информацию об использованных Вами лекарственных средствах.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или его отходы следует утилизировать по местным правилам.

Химическая и физическая стабильность разведенного, готового к использованию препарата составляет 3 ч при температуре не выше 30 °C. С микробиологической точки зрения, несмотря на то, что разведение исключает микробную контаминацию, следует применять лекарственное средство немедленно. Если лекарство не применено немедленно, срок и условия хранения являются ответственностью потребителя. Не охлаждать.

Дети

Пациенты в возрасте от 12 до 17 лет

Дозировка одинакова для взрослых и детей в возрасте от 12 до 17 лет.

Пациенты до 12 лет.

Лечение «при необходимости»

Расчет необходимой дозы фактора IX для пациентов в возрасте до 12 лет осуществляется на основе полученного эмпирическим путем заключения о том, что применение одной международной единицы (МЕ) фактора IX на 1 кг массы тела приводит к увеличению активности фактора IX в плазме крови на 0,7 МЕ. /дл (диапазон от 0,31 до 1,0 МЕ/дл) или на 0,7% нормальной активности.

Необходимая доза определяется по следующей формуле.

Требуется количество единиц

"="

масса тела (кг)

×

желаемый прирост уровня фактора IX (% или МЕ/дл)

×

обратная величина показателя зарегистрированного восстановления активности (дл/кг)

Для поэтапного прироста восстановления уровня активности на 0,7 МЕ/дл на 1 МЕ/кг доза рассчитывается по формуле:

Требуется количество единиц

"="

масса тела (кг)

×

желаемый прирост уровня фактора IX (% или МЕ/дл)

×

1,4 дл/кг

Для определения дозы при эпизодах кровотечения и хирургическом вмешательстве можно использовать ту же таблицу, что и для взрослых (см. выше таблицу 7).

Профилактика

Диапазон рекомендованных доз при лечении педиатрических пациентов до 12 лет составляет от 40 до 80 МЕ/кг с интервалом 3–4 дня. В некоторых случаях в зависимости от фармакокинетики, возраста, фенотипа кровотечения и степени физической активности пациента может потребоваться сократить интервалы между введениями или увеличить дозы препарата.

Передозировка

Эффекты действия более высоких, чем рекомендованные, дозы препарата РИКСУБИС не описаны.

Побочные реакции

Наблюдались редкие случаи повышенной чувствительности или аллергических реакций (которые могут включать ангионевротический отек, чувство жжения и зуд в месте инфузии, озноб, приток крови к лицу, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, гипотензию, летаргию, нудо, сжатие в груди, звон в ушах, рвота, дыхание с присвистом), иногда могут развиться до тяжелой формы анафилаксии (включая шок), происходившее в тесной временной связи с появлением ингибиторов фактора IX.

После стимулирования индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией В и с аллергическими реакциями в анамнезе, у которых присутствовали ингибиторы фактора IX, были зарегистрированы случаи нефротического синдрома.

Очень редко случаи образования антител к белкам хомяка, сопровождавшихся возникновением реакций повышенной чувствительности.

У пациентов с гемофилией В могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX, что проявляется недостаточной эффективностью лечения. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр лечения гемофилии.

Применение лекарственных средств на основе фактора IX сопровождается потенциальным риском возникновения тромбоэмболических эпизодов, причем выше риск при применении препаратов низкого уровня очистки. Применение препаратов фактора IX низкого уровня очищения сопровождалось случаями инфаркта миокарда, диффузного внутрисосудистого свертывания крови, венозного тромбоза и легочной эмболии. Применение препаратов фактора IX высокого уровня очищения редко сопровождается возникновением таких побочных реакций.

Список побочных реакций в виде таблицы

К участию в клинических исследованиях применения препарата РИКСУБИС было привлечено 99 человек с по крайней мере одним случаем применения препарата, что сопровождалось возникновением в общей сложности 5 побочных реакций. Нижеследующая таблица содержит информацию о побочных реакциях согласно классам систем и органов (КСО) по классификации MedDRA (с применением терминов преимущественного использования).

Частота случаев побочных реакций классифицировалась по следующему принципу: очень часто (> 1/10), часто (от> 1/100 к > 1/1000 к > 1/10000 к

В пределах каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке снижения их тяжести.

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях и спонтанных сообщениях
Класс систем и органов по классификации MedDRA	Побочные реакции	Частота, на одного пациента
Со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительностьа)	Неизвестно
Со стороны нервной системы	Нарушение вкуса	Часто
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Боль в конечностях	Часто

А) ПР (побочная реакция) объясняется ниже в разделе.

Описание отдельных побочных реакций

Повышенная чувствительность

Реакции аллергического типа проявлялись в виде одышки, зуда, генерализованной крапивницы и сыпи.

Дети

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Однако данные о нелеченных пациентах отсутствуют, так как к участию в клинических исследованиях были привлечены только те пациенты, которые раньше проходили лечение. В этой связи исследования иммуногенности в контексте образования ингибиторов у пациентов этой группы риска не проводились.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 30 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Учитывая отсутствие исследований относительно совместимости, этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

При использовании этого лекарственного средства можно использовать только пластиковые шприцы с наконечником Люера. В результате абсорбции фактора IX свертывания крови человека на внутренних поверхностях некоторого оборудования для инфузии дозировка препарата может быть неправильной.

Упаковка

По 1 флакону с порошком (по 250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ, 1500 МЕ 2000 МЕ или 3000 МЕ) в комплекте с 1 флаконом с растворителем (5 мл воды для инъекций) и по 1 приспособлению для разведения БАКСДЖЕКТ II .

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Баксалта Белджиум Мануфектуринг СА/Baxalta Belgium Manufacturing SA.

Местонахождение производителей и адрес места их деятельности

Бульвар Рене Бранкуа 80, Лессин, 7860, Бельгия / Boulevard Rene Branquart 80, Lessines, 7860, Belgium.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины