ГЕНВОЯ®

Состав

Действующие вещества: элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин, тенофовира алафенамид.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 150 мг элвитегравир, количество кобицистата на кремния диоксиде, эквивалентное 150 мг кобицистата, 200 мг эмтрицитабина и количество тенофовира алафенамида фумарата, эквивалентную эквивалентную;

Другие составляющие:

Ядро таблетки: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид; натрия лаурилсульфат; магния стеарат; пленочная оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, индигокармин алюминиевый лак (E 132), железа оксид желтый (E 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, в форме капсулы, с гравировкой GSI с одной стороны и 510 с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения; противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, в том числе в комбинациях.

Код ATX J05A R18.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Элвитегравир – ингибитор переноса цепи интегразой ВИЧ-1. Интеграза является кодированным ферментом ВИЧ-1, необходимым для репликации вируса. Ингибирование интегразы предупреждает интеграцию ДНК ВИЧ-1 с геномной ДНК хозяина, блокируя образование провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.

Кобицистат является выборочным необратимым ингибитором ферментов цитохрома P450 (CYP) подсемейства CYP3A. Угнетение опосредованного CYP3A метаболизма кобицистатом повышает системное действие субстратов CYP3A, таких как элвитегравир, при этом биодоступность ограничивается, а период полувыведения сокращается за счет метаболизма, зависимого от CYP3A.

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы и нуклеозидный аналог 2-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами, в результате чего образуется трифосфат эмтрицитабина. Трифосфат эмтрицитабина ингибирует репликацию ВИЧ через проникновение в вирусную ДНК путем обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву ДНК-цепи. Эмтрицитабин оказывает действие на ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вирус гепатита В.

Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы и неактивной фосфоноамидатной формой тенофовира (аналог 2-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид может проникать к клеткам, а за счет повышенной стабильности в плазме и внутриклеточной активации через гидролиз с помощью катепсина А тенофовира алафенамид является более эффективным, чем тенофовира дизопроксил, что связано с концентрацией тенофовира в мононуклеарных клетках. и других клетках-мишенях (ВИЧ) и макрофагах. Внутриклеточный тенофовир далее фосфорилируется, превращаясь в фармакологически активный метаболит – дифосфат тенофовира. Дифосфат тенофовира ингибирует репликацию ВИЧ через проникновение в вирусную ДНК путем обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву ДНК-цепи. Тенофовир оказывает действие на ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вирус гепатита В.

Противовирусное действие in vitro.

Элвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточных культурах. Совместное противовирусное действие элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида сохранялось в ходе исследований в присутствии кобицистата.

Противовирусная активность элвитегравир в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ‑1 оценивалась на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах, а также на лимфоцитах периферической крови, а значение эффективной концентрации для угнетения 50% вирусов (EC70) нмоль. Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении ВИЧ-1 из монофилетических групп A, B, C, D, E, F, G и O (значения EC50 варьировались в диапазоне от 0,1 до 1,3 нмоль), а также в отношении ВИЧ ‑2 (значение EC50 составляло 0,53 нмоль).

Кобицистат не обладал заметной противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1 и не антагонизировал противовирусный эффект элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, клеточной линии MAGI CCR5, а также на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения EC50 эмтрицитабина варьировались в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в клеточной культуре по отношению к ВИЧ-1 из монофилетических групп A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 варьировались в диапазоне от 0,007 до 0,075 мкмоль), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность по ВИЧ- 2 (значения EC50 варьировались в диапазоне от 0,007 до 1,5 мкмоль).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, мононуклеарных клетках периферической крови, первичных моноцитах/макрофагах, а также на лимфоцитах CD4+-T. Значения EC50 тенофовира алафенамида варьировались в диапазоне от 2,0 до 14,7 нмоль. Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении ВИЧ-1 всех монофилетических групп (M, N и O), включая подтипы A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 варьировались в диапазоне от 0,10 до 12 ,0 нмоль), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения EC50 варьировались в диапазоне от 0,91 до 2,63 нмоль).

Резистентность.

In vitro.

Сниженная чувствительность к элвитегравиру чаще всего связана с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Кроме того, в выборке клеточных культур наблюдались дополнительные мутации интегразы, как H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. Штаммы ВИЧ-1 с резистентными к ралтегравиру замещениями T66A/K, Q148H/K и N155H продемонстрировали перекрестную резистентность к элвитегравиру.

Поскольку у кобицистата нет противовирусной активности, продемонстрировать резистентность к нему in vitro невозможно.

Сниженная чувствительность к эмтрицитабину связана с мутациями M184V/I в обратной транскриптазе ВИЧ-1.

Штаммы ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к тенофовиру алафенамида обнаруживают мутацию K65R в обратной транскриптазе ВИЧ-1; кроме того, в обратной транскриптазе ВИЧ-1 временно наблюдалась мутация K70E. Штаммы ВИЧ-1 с мутацией K65R имеют существенно пониженную чувствительность к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.

Применение пациентам, не получавшим предварительное лечение.

В рамках объединенного анализа проводилось генотипирование на штаммах ВИЧ-1, выделенных из плазмы крови пациентов, не проходивших антиретровирусную терапию, получавших препарат Генвоя в ходе исследований третьей фазы GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111. и в которых был зафиксирован показатель РНК ВИЧ-1 ≥ 400 копий/мл на момент подтверждения вирусологической неэффективности лечения, на 144 нед или в момент досрочного прекращения приема препарата. До 144 недели развитие одной или нескольких первичных мутаций, связанных с резистентностью к элвитегравиру, эмтрицитабину или тенофовиру алафенамида, наблюдалось у полученных у 12 из 22 пациентов штаммах ВИЧ-1, для которых имелись данные по генотипам на основе четного сравнения в начале, и в штаммах, показавших отсутствие эффекта лечения препаратом Генвоя (получены у 12 из 866 пациентов [1,4%]), сравнивавшихся с 12 из 20 штаммов, выделенных в момент констатации отсутствия эффекта лечения, у пациентов с данными генотипов, что подлежат оценке и проходили терапию элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом (12 из 867 пациентов [1,4%]). В штаммах ВИЧ-1, полученных от 12 пациентов, проходивших лечение препаратом Генвоя и у которых развилась резистентность, возникли мутации обратной транскриптазы M184V/I (n = 11) и K65R/N (n = 2), а также мутации интегразы T66T/ A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) и N155H (n = 2). В штаммах ВИЧ-1 от 12 пациентов, проходивших терапию элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом и у которых развилась резистентность, возникли мутации обратной транскриптазы M184V/I (n = 9), K6 (n = 1), а также мутации интегразы E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) и N155H/S (n = 3). У большинства штаммов ВИЧ-1 от пациентов из обеих лечебных групп, у которых развились мутации резистентности к элвитегравиру, также развились мутации резистентности одновременно к эмтрицитабину и элвитегравиру.

В рамках фенотипического анализа пациентов по выборке, подлежавшей окончательному анализу на резистентность, было установлено, что 7 из 22 пациентов (32%) группы, проходившей лечение препаратом Генвоя, имели штаммы ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к элвитегравиру по сравнению со штаммами ВИЧ ‑1 от 7 из 20 пациентов (35%) группы, проходившей терапию элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом, а штаммы ВИЧ‑1 от 8 пациентов (36%) группы, проходившей лечение препаратом Генвоя, имели сниженную эмтрицитабина по сравнению со штаммами ВИЧ-1 от 7 пациентов (35%) группы, проходившей терапию элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом. У 1 пациента группы, проходившей лечение препаратом Генвоя (1 из 22 [4,5%]), и 2 пациентов группы, проходившей терапию элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом (2 с 20 [10%]), было обнаружена пониженная чувствительность к тенофовиру.

Применение пациентам с недостаточным вирусологическим ответом.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с недостаточным вирусологическим ответом, которые были переведены с курса лечения эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом и третьим агентом (GS-US-292-0109, n = 959), было выявлено 3 пациента с рез препарата Генвоя (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) до 96-й недели.

Применение пациентам с сопутствующей инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ

В клиническом исследовании с участием лиц с вирусологической супрессией ВИЧ и сопутствующим хроническим гепатитом В, получавших препарат Генвоя в течение 48 недель (GS-US-292-1249, n = 2), двое участников были отобраны для анализа резистентности. У этих пациентов с ВИЧ-1 или ВГВ не было обнаружено аминокислотных замен, связанных с резистентностью к какому-либо компоненту препарата Генвоя.

Перекрестная резистентность у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, не получавших предварительного лечения или имеющих недостаточный вирусологический ответ.

Устойчивые к элвитегравиру вирусы демонстрируют разную степень перекрестной резистентности к ралтегравиру – ингибитору переноса цепи интегразой, в зависимости от типа и количества мутаций. Вирусы, обнаруживающие мутации T66I/A, сохраняют чувствительность к ралтегравиру, тогда как большинство других паттернов продемонстрировали пониженную чувствительность к ралтегравиру. Вирусы, обнаруживающие мутации резистентности к элвитегравир или ралтегравир, сохраняют чувствительность к долутегравир.

Устойчивые к эмтрицитабину вирусы с замещением M184V/I обладали перекрестной резистентностью к ламивудину, однако оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутации K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, однако сохраняли чувствительность к зидовудину.

Фармакокинетика

Абсорбция.

После перорального приема во время еды у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, пиковые концентрации в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 часа - для элвитегравир, 3 часа - для кобицистата, 3 часа - для эмтрицитабина и 1 час - для тенофовира алафенамида. Значения средней максимальной концентрации в состоянии равновесия Cmax, площади под фармакокинетической кривой AUCtau и окончательной концентрации Ctrough [среднее значение ± SD (среднеквадратическое отклонение)] элвитегравир у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, составляли соответственно 1,7 мкг/0, 23 ± 7,5 мкг/мл и 0,45 ± 0,26 мкг/мл, что обеспечивало коэффициент ингибирования на уровне ~ 10 (отношение Ctrough к IC95, скорректированное с учетом связывания с белками, для «дикого типа») вируса ВИЧ-1, не поддающегося культивированию). Подходящие значения средней максимальной концентрации в состоянии равновесия Cmax, площади под фармакокинетической кривой AUCtau и окончательной концентрации Ctrough [среднее значение ± SD (среднеквадратическое отклонение)] кобицистата составляли 1,1 ± 0,40 мкг/мл, 8,3 •г/мл и 0,05±0,13 мкг/мл; эмтрицитабина – 1,9±0,5 мкг/мл, 13±4,5 мкг•г/мл и 0,14±0,25 мкг/мл. Значения средней максимальной концентрации в состоянии равновесия Cmax и площади под фармакокинетической кривой AUCtau тенофовира алафенамида составляли соответственно 0,16±0,08 мкг/мл и 0,21±0,15 мкг/г/мл.

Значения Cmax и AUC элвитегравир повысились на 22% и 36% – в случае приема с низкокалорийной пищей и на 56% и 91% – с пищей с высоким содержанием жира, по сравнению с приемом натощак. Действие кобицистата не изменялось при приеме низкокалорийной пищи, и хотя при приеме с пищей с высоким содержанием жира отмечалось умеренное снижение значений Cmax и AUC на 24% и 18% соответственно, это не влияло на способность кобицистата усиливать фармакологические свойства элвитегравир. Действие эмтрицитабина не изменялось при приеме низкокалорийной пищи или пищи с высоким содержанием жира. По сравнению с приемом натощак, прием препарата Генвоя с низкокалорийной пищей (~400 ккал, 20% жира) или пищей с высоким содержанием жира (~800 ккал, 50% жира) не влиял в целом на экспозицию тенофовира алафенамида в клинически значимом. AUC было примерно на 15% и 18% выше при приеме с низкокалорийной пищей или пищей с высоким содержанием жира соответственно, по сравнению с приемом натощак).

Деление.

Элвитегравир на 98–99% связывается с белками плазмы крови человека и такое связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Коэффициент отношения средней концентрации препарата в плазме крови к средней концентрации препарата в крови составил 1,37.

Кобицистат на 97–98% связывается с белками плазмы крови человека, а коэффициент отношения средней концентрации в плазме крови к средней концентрации в крови составил 2.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека in vitro было зафиксировано на уровне

Связывание тенофовира с белками плазмы крови in vitro человека было зафиксировано на уровне ex vivo в образцах, отобранных в ходе клинических исследований, было зафиксировано примерно на уровне 80%.

Биотрансформация.

Элвитегравир сначала проходит процесс окислительного метаболизма с участием CYP3A, а затем подвергается глюкуронизации с участием ферментов UGT1A1/3. После перорального приема усиленного [ ¹⁴ C]-элвитегравир доминирующим препаратом в плазме крови был элвитегравир, обеспечивавший ~ 94% циркулирующей радиоактивности. Метаболиты ароматической и алифатической гидроксиляции или глюкуронизации присутствуют в незначительном количестве, что дает значительно более низкую противовирусную активность по отношению к ВИЧ-1 и не способствует противовирусной активности элвитегравир в целом.

Кобицистат метаболизируется путем опосредованного окисления с участием CYP3A (основное) и CYP2D6 (вспомогательное) и не подвергается глюкуронизации. После перорального приема [ ^14C ]-кобицистата 99% циркулирующей радиоактивности в плазме крови обеспечивались по-прежнему за счет кобицистата.

Результаты исследований in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов CYP человека. После перорального приема [ ¹⁴ C]-эмтрицитабина полное выведение дозы этого препарата происходило с мочой (~86%) и калом (~14%). 13% дозы выводилось с мочой в виде трех гипотетических метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина предполагает окисление тиольной группы, что приводит к образованию диастереоизомеров 3-сульфоксида (~9% дозы), а также конъюгации с глюкуроновой кислотой, что приводит к образованию 2-O-глюкуронида (~4% дозы). Других метаболитов, которые могли быть идентифицированы, не обнаружено.

Метаболизм является основным путем выведения тенофовира алафенамида из организма человека – > 80% пероральной дозы. Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что тенофовир алафенамид метаболизируется к тенофовиру (основной метаболит) с участием катепсина A в мононуклеарных клетках периферической крови (в том числе лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с участием карбоксилестеразы-1 в гепатоцитах. В условиях in vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток, что приводит к образованию тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется, превращаясь в активный метаболит – дифосфат тенофовира. В рамках клинических исследований с участием людей пероральная доза тенофовира алафенамида 10 мг в составе препарата Генвоя обусловила более чем 4-кратную концентрацию дифосфата тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови и более чем на 90% низшую концентрацию тенофовира в плазме крови 4 тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в составе терапии элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом.

В условиях in vitro тенофовир алафенамид не метаболизируется с участием CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется с участием CYP3A4. После приема вместе с умеренным модельным препаратом эфавирензом – индуктором CYP3A – действие тенофовира алафенамида существенно не изменялось. После приема тенофовира алафенамида радиоактивность в плазме крови, обусловленная [ ¹⁴ C], показала профиль зависимости от времени, согласно которому тенофовира алафенамид был наиболее представленным препаратом в течение первых нескольких часов, а мочевая кислота – остальное время.

Вывод.

После перорального приема [ ¹⁴ C]-элвитегравир/ритонавир 94,8% дозы выводилось с калом, который согласуется с гепатобилиарной экскрецией элвитегравир; 6,7% введенной дозы выводилось с мочой. Средняя продолжительность конечного периода полувыведения элвитегравира из плазмы крови после введения дозы в рамках терапии элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом составляет примерно 12,9 часа.

После перорального приема [ ^14C ]-кобицистата 86% и 8,2% дозы выводились с калом и мочой соответственно. Средняя продолжительность конечного периода полувыведения кобицистата из плазмы крови после введения дозы в рамках терапии элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом составляет примерно 3,5 часа, а связанное с этим действие кобицистата обеспечивает окончательную концентрацию элвита. в IC95, скорректированном с учетом связывания с белками, для «дикого типа» вируса ВИЧ-1, не поддающегося культивированию.

Экскреция эмтрицитабина осуществляется преимущественно почками с полным выведением дозы с мочой (около 86%) и калом (около 14%). 13% дозы эмтрицитабина выводилось с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составил 307 мл/мин. После перорального приема период полувыведения эмтрицитабина длится около 10 часов.

Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизмененном виде — это вспомогательный путь, обеспечивающий выведение менее 1% дозы с мочой. Тенофовир алафенамид выводится главным образом после превращения в процессе метаболизма в тенофовир. Тенофовир алафенамид и тенофовир имеют средний период полувыведения из плазмы крови продолжительностью 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика в особых популяциях

Возраст, пол и этническая принадлежность.

Не выявлено никаких клинически значимых расхождений как в фармакокинетических параметрах усиленного кобицистатом элвитегравир, так и в фармакокинетических параметрах кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида в зависимости от пола или этнической принадлежности пациентов.

Действие элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, зафиксированное у 24 подростков в возрасте от 12 до 18 лет, получавших препарат Генвоя в рамках исследования GS-US-292-0106, было подобным пациентам. , не получавших предварительного лечения, после приема препарата Генвоя (таблица 1).

Таблица 1. Фармакокинетика элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида у подростков и взрослых, не проходивших антиретровирусной терапии

Подростки от 12 до 18 лет, ≥ 35 кг					Взрослые
Генвоя					Генвоя
EVG a	COBI a	FTC a	TAF b	TFV b	EVG e	COBI e	FTC e	TAF f	TFV f
AUCtau (нг•г/мл)	23 840,1 (25,5)	8 240,8 (36,1)	14 424,4 (23,9)	242,8 (57,8)	275,8 (18,4)	22 797,0 (34,7)	9 459,1 (33,9)	11 714,1 (16,6)	206,4 (71,8)	292,6 (27,4)
Cmax (нг/мл)	2 229,6 (19,2)	1 202,4 (35,0)	2 265,0 (22,5)	121,7 (46,2)	14,6 (20,0)	2 113,1 (33,7)	1 450,3 (28,4)	2 056,3 (20,2)	162,2 (51,1)	15,2 (26,1)
Cmax (нг/мл)	300,8 (81,0)	25,0 (180,0) d	102,4 (38,9) b	Н/Д	10,0 (19,6)	287,3 (61,7)	20,6 (85,2)	95,2 (46,7)	Н/Д	10,6 (28,5)

EVG – элвитегравир; COBI – кобицистат; FTC – эмтрицитабин; TAF – тенофовира алафенамида фумарат; TFV – тенофовир.

Н/Д – данные отсутствуют.

Данные представлены как среднее значение (коэффициент вариации в процентах).

^a n =24 подростка.

^b n =23 подростка.

^c AUClast.

^dn = 15 подростков.

ⁿ = 19 взрослых.

^f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослый.

Среднее влияние элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у детей от 8 до 25 кг; n = 23), получавших препарат Генвоя в исследовании GS-US-292-0106, был выше (от 20 до 80%), чем среднее влияние, наблюдаемое у взрослых (таблица 2).

Таблица 2. Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у детей и взрослых с вирусологической супрессией

Дети от 8 до 12 лет, ≥ 25 кг					Взрослые
Генвоя					Генвоя
EVG a	COBI a	FTC a	TAF a	TFV a	EVG e	COBI e	FTC e	TAF f	TFV f
AUCtau (нг•ч/мл)	33 813,9 (57,8) b	15 890,7 (51,7) c	20 629,2 (18,9) b	332,9 d (44,8)	440,2 (20,9)	22 797,0 (34,7)	9 459,1 (33,9)	11,714,1 (16,6)	206,4 (71,8)	292,6 (27,4)
Cmax (нг/мл)	3 055,2 (38,7)	2 079,4 (46,7)	3 397,4 (27,0)	313,3 (61,2)	26,1 (20,8)	2 113,1 (33,7)	1 450,3 (28,4)	2 056,3 (20,2)	162,2 (51,1)	15,2 (26,1)
Ctau (нг/мл)	370,0 (118,5)	96,0 (168,7)	114,9 (24,1)	Н/Д	15,1 (24,9)	287,3 (61,7)	20,6 (85,2)	95,2 (46,7)	Н/Д	10,6 (28,5)

EVG – элвитегравир; COBI – кобицистат; FTC – эмтрицитабин; TAF – тенофовира алафенамида фумарат; TFV – тенофовир,

Н/Д – данные отсутствуют.

Данные представлены как среднее значение (коэффициент вариации в процентах).

^a n =23 детей.

^b n =22 детей.

^c n =20 детей.

^d AUClast.

ⁿ = 19 взрослых.

^f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослый.

Нарушение функции почек.

В ходе соответствующих исследований фазы 1 усиленного кобицистатом элвитегравир или тенофовир алафенамида 1 мл/мин и менее 30 мл/мин). В отдельном исследовании фазы 1 с применением только эмтрицитабина средний показатель системного действия эмтрицитабина был выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (ожидаемый клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (33,7 мкг г / мл), чем у участников с нормальной (11,8 мкг • г/мл). Безопасность применения препарата Генвоя пациентам с тяжелым нарушением функции почек (ожидаемый клиренс креатинина больше или равен 15 мл/мин и менее 30 мл/мин) не было установлено.

Концентрация эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ожидаемый клиренс креатинина менее 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе, получавших препарат Генвоя в исследовании GS-US-292-1825. почек. Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравир, кобицистат или тенофовир алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не наблюдалось. Новых проблем по безопасности у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе, получавших препарат Генвоя, не выявлено (см. раздел «Побочные реакции»).

Данные относительно фармакокинетических свойств элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида при применении пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ожидаемый клиренс креатинина менее 15 мл/мин), не находившиеся на хроническом гемотерапии. Безопасность применения элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида таким пациентам не была установлена.

Нарушение функции печени.

Элвитегравир и кобицистат метаболизируются и выводятся преимущественно через печень. Фармакокинетические параметры усиленного кобицистатом элвитегравир исследовались у неинфицированных ВИЧ-1 пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по Чайлду-Пью). Не было выявлено никаких клинически значимых расхождений в фармакокинетических параметрах элвитегравир или кобицистата между пациентами, страдающими печеночной недостаточностью средней степени, и пациентами с нормальной функцией печени. Влияние тяжелой печеночной недостаточности (класс С по Чайлду-Пью) на фармакокинетику элвитегравир или кобицистат не исследовалось.

Фармакокинетика эмтрицитабина не исследовалась у пациентов с нарушением функции печени; впрочем, участие печеночных ферментов в метаболизме эмтрицитабина не существенно, поэтому влияние печеночной недостаточности должно быть ограничено.

Среди пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени клинически значимые изменения фармакокинетических параметров тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира не наблюдались. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью общая концентрация тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме меньше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. После коррекции с учетом связывания с белками концентрация несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови при тяжелой печеночной недостаточности и нормальной функции печени сходна.

Одновременное инфицирование пациентов с ВИЧ вирусом гепатита B и/или гепатита C.

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была в полной мере оценена у пациентов, инфицированных также вирусом гепатита B и/или гепатита C. Ограниченные данные популяционного анализа фармакокинетики (n = 4) показали, что инфицирование вирусом гепатита B и/или C не имело клинически на действие усиленного элвитегравир.

Беременность и послеродовой период

Результаты, полученные в проспективном исследовании (IMPAACT P1026s), показали, что лечение по схемам, содержащим кобицистат и элвитегравир, во время беременности приводит к более низкой концентрации элвитегравира и кобицистата (таблица 3).

Таблица 3. Данные исследования IMPAACT P1026s относительно изменения в фармакокинетических параметрах элвитегравир и кобицистат у женщин, получавших лечение по схемам, содержащим кобицистат и элвитегравир, во время второго и третьего триместров беременности, на основе парного сравнения с данными в послеродовой период

Парное сравнение с данными в послеродовой период, n	Средний % изменения фармакокинетических параметров элвитегравируа			Средний % изменения фармакокинетических параметров кобицистатуа
	AUC24	Cmax	C24	AUC24	Cmax	C24
2Т/ЧП, n = 14	↓ 24 % б	↓ 8 %	↓ 81 % б	↓ 44 % б	↓ 28 % б	↓ 60 % б
3Т/ЧП, n = 24	↓ 44 % б	↓ 28 % б	↓ 89 % б	↓ 59 % б	↓ 38 % б	↓ 76 % б

2T – второй триместр; 3T – третий триместр; PP – послеродовой период.

^А Парное сравнение

^Б P ,1 по сравнению с послеродовым периодом

Показания

Препарат Генвоя предназначен для лечения инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) без каких-либо известных мутаций, связанных с резистентностью к ингибиторам интегразы, эмтрицитабина или тенофовира:

взрослых и подростков от 12 лет с массой тела не менее 35 кг; детей от 6 лет с массой тела не менее 25 кг, у которых альтернативные режимы терапии не применяются из-за токсичности.

См. раздел разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ препарата.

Противопоказано применять одновременно с лекарственными средствами, в значительной степени зависящими от клиренса CYP3A и для которых повышенная концентрация в плазме связана с серьезными или опасными для жизни явлениями. Таким образом, препарат Генвоя не следует применять одновременно с лекарственными средствами, включающими, в частности, следующие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

альфа-1-адреноблокаторы: альфузозин; антиаритмические препараты: амиодарон, квинидин; производные алкалоидов спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин; препараты для усиления моторики желудочно-кишечного тракта: цизаприд; Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА: ловастатин, симвастатин; нейролептические/антипсихотические средства: пимозид, луразидон; ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа: силденафил для лечения легочной гипертензии; седативные/снотворные препараты: мидазолам для перорального приема, триазолам.

Противопоказано одновременное применение с лекарственными средствами, сильнодействующими индукторами CYP3A, в связи с вероятностью потери вирусологического ответа и развития резистентности к препарату Генвоя. Поэтому препарат Генвоя не следует применять вместе с лекарственными средствами, включающими, в частности, следующие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; антимикобактериальные препараты: рифампицин; растительные препараты: зверобой (Hypericum perforatum).

Противопоказано одновременное применение с этексилатом дабигатрана и субстратом P-гликопротеина (P-gp) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Препарат Генвоя не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами антиретровирусного действия. Поэтому информация о взаимодействии с другими антиретровирусными препаратами (в том числе с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы) не предоставляется (см. раздел «Особенности применения»). Исследования по изучению взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Препарат Генвоя не следует принимать одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения вирусной инфекции гепатита В.

Элвитегравир.

Элвитегравир метаболизируется главным образом с участием CYP3A, поэтому лекарственные средства, стимулирующие или подавляющие CYP3A, могут влиять на действие элвитегравир. Прием препарата Генвоя одновременно с лекарственными средствами, стимулирующими CYP3A, может привести к снижению концентрации элвитегравир в плазме крови и уменьшению терапевтического эффекта препарата Генвоя (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», часть «Противопоказано» совместное применение»). Поскольку элвитегравир может стимулировать CYP2C9 и/или индуцированные ферменты уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы, он может снизить концентрацию этих субстратов в плазме крови.

Кобицистат.

Кобицистат является сильным необратимым ингибитором CYP3A и субстратом ферментов CYP3A. Кроме того, кобицистат является слабым ингибитором CYP2D6 и метаболизируется, в незначительной степени, с участием CYP2D6. Лекарственные средства, подавляющие CYP3A, могут снизить клиренс кобицистата, что приведет к повышению концентрации кобицистата в плазме крови.

Лекарственные средства, имеющие сильную зависимость от метаболизма с участием CYP3A и характеризующиеся высоким пресистемным метаболизмом, наиболее подвержены значительному усилению действия в случае их приема вместе с кобицистатом (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») , часть «Противопоказанное совместное применение»).

Кобицистат представляет собой ингибитор таких транспортеров: P-gp, белок резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортный полипептид органических анионов (OATP) 1B1 и OATP 1B3. Прием вместе с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, может привести к повышению концентрации этих средств в плазме крови.

Эмтрицитабин.

Результаты лабораторных и клинических исследований фармакокинетики взаимодействия лекарственных средств продемонстрировали, что возможность опосредованного CYP взаимодействия между эмтрицитабином и другими лекарственными средствами является низкой. Прием эмтрицитабина вместе с лекарственными средствами, выводимыми путем активной канальцевой секреции, может повысить концентрацию эмтрицитабина и/или принимаемого вместе с ним лекарственного средства. Лекарственные средства, ослабляющие функцию почек, могут повысить концентрацию эмтрицитабина.

Тенофовир алафенамид.

Тенофовира алафенамида транспортируется P-gp и BCRP. Лекарственные средства, оказывающие значительное влияние на активность P-gp и BCRP, могут привести к изменениям в процессе всасывания тенофовира алафенамида. Вместе с тем, при одновременном применении с кобицистатом в составе препарата Генвоя обеспечивается практически максимальное угнетение P-gp кобицистатом, что приводит к повышению доступности тенофовира алафенамида и обусловленного этим действия, что сравнимо с действием 25 мг тенофовира алафенамида, который принимается отдельно. Следовательно, дальнейшего усиления действия тенофовира алафенамида после приема Генвоя, в случае его сочетания с другим ингибитором P-gp и/или BCRP (например, кетоконазолом), не ожидается. Ввиду данных исследований in vitro системное действие тенофовира in vivo не должно усиливаться при одновременном применении тенофовира алафенамида с ингибиторами ксантиноксидазы (например фебуксостатом). Результаты лабораторных и клинических исследований фармакокинетики взаимодействия лекарственных средств продемонстрировали, что возможность опосредованного CYP взаимодействия между тенофовиром алафенамидом и другими лекарственными средствами является низкой. Тенофовир алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором CYP3A в условиях in vivo . Тенофовир алафенамид является субстратом OATP в условиях in vitro . К ингибиторам OATP и BCRP относится циклоспорин.

Противопоказано совместное применение.

Прием препарата Генвоя вместе с некоторыми лекарственными средствами, метаболизируемыми главным образом с участием CYP3A, может привести к повышению концентрации этих средств в плазме крови, что обуславливает возможное возникновение серьезных или опасных для жизни нежелательных реакций, таких как периферический вазоспазм или ишемия (например, в при применении дигидроэрготамина, эргометрина, эрготамина), миопатии, включая рабдомиолиз (например, при применении симвастатина, ловастатина), длительное или усиленное седативное состояние или угнетение респираторной функции (например, при применении мидазолама для перорального приема) или триазолам. Прием препарата Генвоя вместе с другими лекарственными средствами, метаболизируемыми главным образом с участием CYP3A, например: амиодарон, квинидин, цизаприд, пимозид, луразидон, альфузозин и силденафил – для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказан (см.

Прием препарата Генвоя вместе с некоторыми лекарственными средствами, стимулирующими CYP3A, например: зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum ), рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, может привести к существенному снижению концентрации кобицистата и элвитегравира. и формирование резистентности (см. раздел «Противопоказания » ).

Остальные виды взаимодействий.

Кобицистат и тенофовир алафенамид не являются ингибиторами ферментов UGT1A1 человека в условиях in vitro . Есть ли кобицистат, эмтрицитабин или тенофовира алафенамид ингибиторами других ферментов UGT, пока неизвестно.

Взаимодействия между компонентами Генвоя и лекарственными средствами, которые могут быть применены вместе с ним, описаны ниже в таблице 4 (повышение обозначается символом «↑», снижение – «↓», отсутствие изменений – «↔»). Описанные взаимодействия базируются на результатах исследований, проведенных с применением препарата Генвоя или его компонентов (элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид) в качестве отдельных средств и/или в сочетании, или представляют собой возможные формы взаимодействия лекарственных средств с препаратом Генвоя.

Таблица 4. Взаимодействие между отдельными компонентами препарата Генвоя и другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по терапевтическим направлениям	Воздействие на уровень концентрации лекарственных средств. Среднее значение процентного изменения показателей AUC, Cmax и Cmin 1		Рекомендации по одновременному применению лекарственных препаратов с препаратом Генвоя
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Противогрибковые средства
Кетоконазол (200 мг дважды в день)/элвитегравир (150 мг один раз в день) 2	Элвитегравир: AUC: ↑ 48% Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔ Концентрация кетоконазола и/или кобицистата может повышаться при их приеме вместе с препаратом Генвоя.		Если кетоконазол принимается вместе с препаратом Генвоя, то его максимальная дневная доза не должна превышать 200 мг в день. При совместном применении препаратов необходимо проявлять осторожность, а также рекомендуется осуществлять клинический контроль.
Итраконазол 3 Вориконазол 3 Внеконазол 3 Флуконазол	Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Концентрация итраконазола, флуконазола и внеконазола может повышаться при их приеме вместе с кобицистатом. Концентрация вориконазола может повышаться или уменьшаться при его приеме вместе с препаратом Генвоя.		При одновременном применении с препаратом Генвоя следует осуществлять клинический контроль. Если итраконазол принимается одновременно с препаратом Генвоя, то его максимальная дневная доза не должна превышать 200 мг в день. Для обоснования применения вориконазола одновременно с препаратом Генвоя рекомендуется оценить соотношение риска и пользы.
Антимикобактериальные препараты
Рифабутин (150 мг через день)/элвитегравир (150 мг один раз в день)/кобицистат (150 мг один раз в день)	Прием рифабутина, сильнодействующего индуктора CYP3A, может привести к существенному снижению концентрации кобицистата и элвитегравир в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта и формированию резистентности. Рифабутин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ 25-O-дезацетил-рифабутин AUC: ↑ 525% Cmin: ↑ 394% Cmax: ↑ 384% Элвитегравир: AUC: ↓ 21% Cmin: ↓ 67% Cmax: ↔ Кобицистат: AUC: ↔ Cmin: ↓ 66% Cmax: ↔		Прием рифабутина вместе с препаратом Генвой не рекомендуется. Если такое сочетание необходимо, рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в определенные дни (например, понедельник – среда – пятница). Усиленный мониторинг связанных с рифабутином нежелательных реакций, в том числе нейтропении и увеита, обоснованно необходимым из-за ожидаемого повышения действия дезацетил-рифабутина. Дальнейшее уменьшение дозы рифабутина не исследовалось. Следует учитывать, что дозированный прием по 150 мг два раза в неделю может не обеспечить оптимальное действие рифабутина, вызвав риск формирования резистентности к рифамицину и неэффективности лечения.
Лекарственные средства для лечения гепатита С
Ледипасвир (90 мг один раз в день)/софосбувир (400 мг один раз в день)/элвитегравир (150 мг один раз в день)/кобицистат (150 мг один раз в день)/эмтрицитабин (200 мг один раз в день)/ тенофовира алафенамид (10 мг один раз в день) 5	Ледипасвир: AUC: ↑ 79% Cmin: ↑ 93% Cmax: ↑ 65% Софосооружение: AUC: ↑ 47% Cmin: Н/Д Cmax: ↑ 28% Метаболит софосбувира GS‑566500: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Метаболит софосбувира GS‑331007: AUC: ↑ 48% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↔ Элвитегравир: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Кобицистат: AUC: ↑ 53% Cmin: ↑ 225% Cmax: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Тенофовир алафенамид: AUC: ↔ Cmin: Н/Д Cmax: ↔		В случае совместного применения корректировки доз ледипасвира/софосбувира и препарата Генвоя не требуется.
Софосбувир (400 мг один раз в день)/велпатасвир (100 мг один раз в день)/элвитегравир (150 мг один раз в день)/кобицистат (150 мг один раз в день)/эмтрицитабин (200 мг один раз в день)/ тенофовира алафенамид (10 мг один раз в день) 5	Софосооружение: AUC: ↑ 37% Cmin: Н/Д Cmax: ↔ Метаболит софосбувира GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmin: ↑ 58% Cmax: ↔ Велпатасвир: AUC: ↑ 50% Cmin: ↑ 60% Cmax: ↑ 30% Элвитегравир: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Кобицистат: AUC: ↔ Cmin: ↑ 103% Cmax: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Тенофовир алафенамид: AUC: ↔ Cmin: Н/Д Cmax: ↓ 20%		В случае совместного применения корректировки доз софосбувира/велпатасвира и препарата Генвоя не требуется.
Софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400/100/100 мг + 100 мг один раз в день) 7 /элвитегравир (150 мг один раз в день)/кобицистат (150 мг один раз в день)/эмтрицитабин (200 мг один раз в день) )/тенофовира алафенамид (10 мг один раз в день) 5	Софосооружение: AUC: ↔ Cmin: Н/Д Cmax: ↑ 27% Метаболит софосбувира GS- 331007: AUC: ↑ 43% Cmin: Н/Д Cmax:↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Воксилапревер: AUC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax:↑ 92% Элвитегравир: AUC: ↔ Cmin: ↑ 32% Cmax: ↔ Кобицистат: AUC: ↑ 50% Cmin: ↑ 250% Cmax: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Тенофовир алафенамид: AUC: ↔ Cmin: Н/Д Cmax: ↓ 21%		В случае совместного применения корректировки доз софосбувира/велпатасвира/ воксилапревира и препарата Генвоя не требуется.
Макролидные антибиотики
Кларитромицин		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Концентрация кларитромицина и/или кобицистата может изменяться при их приеме вместе с препаратом Генвоя.	Дозировка кларитромицина должна определяться в зависимости от клиренса креатинина пациента с учетом эффекта кобицистата на клиренс креатинина и показатель креатинина сыворотки крови (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с клиренсом креатинина больше или на уровне 60 мл/мин: Корректировка дозы кларитромицина не требуется. Пациенты с клиренсом креатинина в диапазоне от 30 мл/мин до 60 мл/мин: доза кларитромицина должна быть снижена на 50%.
Телитромицин		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Концентрация телитромицина и/или кобицистата может изменяться при их приеме вместе с препаратом Генвоя.	Рекомендуется осуществлять клинический контроль.
ПРОТИВОСУЩЕСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Карбамазепин (200 мг два раза в день)/элвитегравир (150 мг один раз в день)/кобицистат (150 мг один раз в день)		Прием вместе с карбамазепином, сильнодействующим индуктором CYP3A, может привести к существенному снижению концентрации кобицистата в плазме крови. Элвитегравир: AUC: ↓ 69% Cmin: ↓ 97% Cmax: ↓ 45% Кобицистат: AUC: ↓ 84% Cmin: ↓ 90% Cmax: ↓ 72% Карбамазепин: AUC: ↑ 43% Cmin: ↑ 51% Cmax: ↑ 40% Карбамазепин-10,11-эпоксид: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 41% Cmax: ↓ 27%	Карбамазепин уменьшает концентрацию элвитегравир и кобицистата в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта и формированию резистентности. Прием препарата Генвоя вместе с карбамазепином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
ГЛЮКОКОРТИКОЕДЫ
Все кортикостероиды, кроме средств для наружного применения
Кортикостероиды метаболизируются главным образом с участием CYP3A (в частности бетаметазон, будезонин, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон)		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Плазменные концентрации этих лекарственных средств могут повышаться при одновременном применении с препаратом Генвоя, что приводит к снижению концентрации кортизола в сыворотке крови.	Одновременное применение препарата Генвоя и кортикостероидов, метаболизирующихся при участии CYP3A (например флутиказона пропионата или других ингаляционных и назальных кортикостероидов), может повышать риск развития системного действия кортикостероидов, следствием чего, в частности синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников. Не рекомендуется одновременное применение с кортикостероидами, которые метаболизируются при участии CYP3A, если только потенциальная польза для пациента не превышает риска; в таком случае следует тщательно контролировать состояние больного с наличием системного эффекта кортикостероидов. Следует рассмотреть возможность применения других кортикостероидов, которые в меньшей степени зависят от метаболизма с участием CYP3A, например, белометазона для интраназального или ингаляционного применения, особенно длительного.
АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА
Антацидная суспензия с содержанием магния/алюминия (20 мл, разовая доза)/элвитегравир (50 мг, разовая доза)/ритонавир (100 мг, разовая доза)		Элвитегравир (прием антацидной суспензии через ±2 часа): AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Элвитегравир (одновременный прием): AUC: ↓ 45% Cmin: ↓ 41% Cmax: ↓ 47%	Концентрация элвитегравир в плазме крови уменьшается при приеме антацидных средств в связи с локальным связыванием в желудочно-кишечном тракте, а не из-за изменения желудочного показателя pH. Рекомендуется делать перерыв между приемом Генвоя и антацидных средств продолжительностью не менее 4 часов. Информация о других средствах, уменьшающих кислотность (например, антагонистов рецептора H2 и ингибиторов протонной помпы), приведена в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», часть «Исследования, проведенные с применением других лекарственных средств».
ДИЕТИЧЕСКИЕ ДОБАВКИ
Поливитаминные препараты		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось.	Поскольку нельзя исключать эффект катионного связывания элвитегравир в случае приема Генвоя вместе с поливитаминными препаратами, рекомендуется делать перерыв между приемом Генвоя и поливитаминных препаратов продолжительностью по меньшей мере 4 часа.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Метформин		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Кобицистат вызывает обратимое угнетение MATE1, поэтому в случае приема метформина вместе с препаратом Генвоя его концентрация может повыситься.	Рекомендуется осуществлять тщательный контроль состояния пациентов, принимающих препарат Генвоя, и корректировать дозу метформина.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон (80 – 120 мг)/ элвитегравир (150 мг один раз в день)/кобицистат (150 мг один раз в день)	Метадон: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Кобицистат: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Элвитегравир: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔		Корректировка дозы метадона не требуется.
Бупренорфин/налоксон (от 16/4 до 24/6 мг)/элвитегравир (150 мг один раз в день)/кобицистат (150 мг один раз в день)	Бупренорфин: AUC: ↑ 35% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↑ 12% Налоксон: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28% Кобицистат: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Элвитегравир: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔		Корректировка дозы бупренорфина/налоксона не требуется.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРОТИВОЗАПРАВЛЯЮЩИЕ СРЕДСТВА
Дроспиренон/этинилестрадиол (3 мг/0,02 мг разовая доза)/кобицистат (150 мг один раз в день)	Взаимодействие с препаратом Генвой не исследовали. Ожидаемое значение для дроспиренона: AUC: ↑		При одновременном применении препаратов, содержащих кобицистат, плазменные концентрации дроспиренона могут увеличиваться. Рекомендуется клинический мониторинг из-за возможной гиперкалиемии. Следует с осторожностью использовать препарат Генвоя одновременно с гормональными контрацептивами. Последние должны содержать не менее 30 мкг этинилэстрадиола, а также дроспиренон или норгестимат в виде прогестагена, или пациентам следует применять другие надежные методы контрацепции (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Длительные эффекты существенного увеличения влияния прогестагена неизвестны.
Норгестимат (0,180/0,215/0,250 мг один раз в день)/этинилэстрадиол (0,025 мг один раз в день)/ эмтрицитабин/тенофовир алафенамид (200/25 мг один раз в день) 6	Норелгестромин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Норгестрел: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Этинилэстрадиол: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Норгестимат (0,180/0,215 мг один раз в день)/этинилэстрадиол (0,025 мг один раз в день)/элвитегравир (150 мг один раз в день)/кобицистат (150 мг один раз в день)	Норгестимат: AUC: ↑ 126% Cmin: ↑ 167% Cmax: ↑ 108% Этинилэстрадиол: AUC: ↓ 25% Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔ Элвитегравир: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Дигоксин (0,5 мг, разовая доза)/кобицистат (150 мг, многократная доза)		Дигоксин: AUC: ↔ Cmax: ↑ 41%	Рекомендуется осуществлять контроль уровня дигоксина при его приеме вместе с препаратом Генвоя.
Дизопирамид Флекаинид Системный лидокаин Мексилетин Пропафенон		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Концентрация этих антиаритмических препаратов может повышаться при их приеме вместе с кобицистатом.	При одновременном применении с препаратом Генвоя необходимо проявлять осторожность, а также рекомендуется осуществлять клинический контроль.
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Метопролол Тимолол		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Концентрация бета-адреноблокаторов может повышаться при их приеме вместе с кобицистатом.	Рекомендуется осуществлять клинический контроль, ведь при приеме этих препаратов одновременно с препаратом Генвоя может возникнуть необходимость снижения дозы.
Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Концентрация блокаторов кальциевых каналов может повышаться при их приеме вместе с кобицистатом.	Рекомендуется проводить клинический контроль терапевтического эффекта и нежелательных реакций при приеме этих лекарственных средств одновременно с препаратом Генвоя.
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА
Бозентан		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Прием вместе с препаратом Генвоя может привести к ослаблению действия элвитегравир и/или кобицистата, а также к потере терапевтического эффекта и формированию резистентности.	Может быть целесообразно применение альтернативных антагонистов рецепторов эндотелина.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Добигатран		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Совместимое применение с препаратом Генвоя может повышать плазменные концентрации дабигатрана аналогично эффектам, наблюдаемым при применении других мощных ингибиторов P-gp.	Одновременное применение Генвоя и дабигатрана противопоказано.
Апиксабан Ривароксабан Эдоксабан		Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Генвоя не исследовалось. Совместное применение с препаратом Генвой может повышать плазменные концентрации DOAC, вследствие чего возможно повышение риска кровотечения.	Не рекомендуется одновременно применять апиксабан, ривароксабан или эдоксабан и препарат Генвоя.
Варфарин		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Совместное применение с препаратом Генвой может влиять на концентрацию варфарина.	При одновременном применении с препаратом Генвоя рекомендуется контролировать международный нормализационный индекс (МНИ). Контроль МНИ следует продолжать в течение первых недель после прекращения лечения Генвоем.
ИНГАЛЯЦИОННЫЙ БЕТА-АГОНИСТ
Сальметерол		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Прием вместе с препаратом Генвоя может привести к повышению концентрации сальметерола в плазме крови, что приводит к возникновению серьезных или опасных для жизни нежелательных реакций.	Одновременный прием сальметерола и препарата Генвоя не рекомендуется.
ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КОА
Розувастатин (10 мг, разовая доза)/элвитегравир (150 мг один раз в день)/кобицистат (150 мг один раз в день)	Элвитегравир: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Розувастатин: AUC: ↑ 38% Cmin: Н/Д Cmax: ↑ 89%		При одновременном применении с элвитегравиром и кобицистатом концентрация розувастатина временно повышается. При приеме розувастатина вместе с препаратом Генвоя изменять дозировку не нужно.
Аторвастатин (10 мг разовая доза)/элвитегравир (150 мг один раз в день)/кобицистат (150 мг один раз в день)/эмтрицитабин (200 мг один раз в день)/тенофовира алафенамид (10 мг один раз в день)	Аторвастатин: AUC: ↑160% Cmin: NC Cmax: ↑132% Элвитегравир: AUC: « Cmin: « Cmax: «		При одновременном применении с элвитегравиром и кобицистатом концентрации аторвастатина повышаются. При одновременном применении с препаратом Генвоя следует приступить к приему аторвастатина в наименьшей возможной дозе, контролируя состояние пациента.
Питавастатин	Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. При совместном применении с элвитегравиром и кобицистатом концентрация питастатина может повышаться.		При приеме препарата Генвоя вместе с питастатином следует проявлять осторожность.
Правостатин Флувастатин	Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Ожидается, что при сочетанном применении с элвитегравиром и кобицистатом концентрация этих ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА временно повысится.		При приеме одновременно с препаратом Генвоя изменять дозировку не нужно.
Ловастатин Симвастатин	Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось.		Прием препарата Генвоя одновременно с ловастатином и симвастатином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА
Силденафил Тодолафил Варденафил	Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Ингибиторы фермента фосфодиэстеразы типа 5 метаболизируются главным образом с участием CYP3A. Прием вместе с препаратом Генвоя может привести к повышению концентрации силденафила и тадалафила в плазме крови, вследствие чего могут возникнуть побочные реакции, обусловленные ингибиторами фермента фосфодиэстеразы 5 типа.		Одновременный прием препарата Генвоя с силденафилом для лечения легочной гипертензии противопоказан. При приеме препарата Генвоя одновременно с тадалафилом для лечения легочной гипертензии следует проявлять осторожность, в том числе рассмотреть возможность уменьшения дозы. Для лечения эректильной дисфункции рекомендуется одновременное применение с препаратом Генвоя разовой дозы силденафила не более 25 мг через 48 часов, варденафила – не более 2,5 мг через 72 часа или тадалафила – не более 10 мг через 72 часа.
АНТИДЕПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА
Сертралин (50 мг, разовая доза)/элвитегравир (150 мг один раз в день)/кобицистат (150 мг один раз в день)/эмтрицитабин (200 мг один раз в день)/тенофовир алафенамид (10 мг один раз в день) 5		Элвитегравир: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Тенофовир алафенамид: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Сертралин: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔	Одновременное применение препарата Генвоя не влияет на концентрацию сертралина. Корректировка доз не требуется.
Трициклические антидепрессанты Тразодон Селективный ингибитор обратного захвата серотонина Есциталопром		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Концентрация антидепрессивных препаратов может повышаться при их приеме вместе с кобицистатом.	Рекомендуется с осторожностью постепенно подбирать дозу антидепрессантов и контролировать ответную реакцию на прием этих препаратов.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин Сиролимус Такролимус		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Концентрация этих иммунодепрессивных средств может повышаться при их приеме вместе с кобицистатом.	При одновременном применении с препаратом Генвоя рекомендуется осуществлять терапевтический контроль.
СЕДАТИВНЫЕ/СНОДИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Буспирон Клорозепат Диазепам Эстазолом Флурозепом Лорозепом Триазолам Золпидем		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Триазолам метаболизируется главным образом с участием CYP3A. Прием вместе с препаратом Генвоя может привести к повышению концентрации этого лекарственного средства в плазме крови, что приводит к возникновению серьезных или опасных для жизни нежелательных реакций. Концентрация других бензодиазепинов, в том числе диазепама, может повышаться при их приеме вместе с препаратом Генвоя. Учитывая наличие путей выведения лоразепама, не опосредованных CYP, влияние сочетанного применения с препаратом Генвоя на концентрацию этого препарата в плазме крови не ожидается.	Одновременное применение Генвоя вместе с триазоламом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении с другими седативными/снотворными средствами может возникнуть необходимость уменьшения доз, так что рекомендуется осуществлять контроль уровня концентрации.
Мидазолам для перорального приема (2,5 мг, разовая доза)/тенофовира алафенамид (25 мг один раз в день) Мидазолам для внутривенного введения (1 мг, разовая доза)/тенофовира алафенамид (25 мг один раз в день)		Мидазолом: AUC: ↔ Cmax: ↔ Мидазолам метаболизируется главным образом с участием CYP3A. Из-за присутствия кобицистата прием вместе с препаратом Генвоя может привести к повышению концентрации этого лекарственного средства в плазме крови, что приводит к возникновению серьезных или опасных для жизни нежелательных реакций.	Одновременное применение Генвоя с пероральным мидазоламом противопоказано (см. раздел «Противопоказания » ).
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Колхицын		Взаимодействие ни с одним из компонентов препарата Генвоя не исследовалось. Прием вместе с препаратом Генвой может привести к повышению концентрации этого лекарственного средства в плазме крови.	Может возникнуть необходимость уменьшения доз колхицина. Пациентам с нарушениями функции почек или печени не следует принимать препарат Генвоя вместе с колхицином.

Н/Д – данные отсутствуют.

NC – не рассчитано.

DOAC – пероральный антикоагулянт прямого действия.

¹ При наличии данных, полученных в ходе исследований взаимодействия лекарственных средств.

² Эти исследования проводились с применением элвитегравира, усиленного ритонавиром.

³ Эти лекарственные средства относятся к одному классу, следовательно, есть возможность предположить подобные формы взаимодействия.

⁴ Данное исследование проводилось с применением элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.

⁵ Это исследование проводилось с применением препарата Генвоя.

⁶ Это исследование проводилось с применением эмтрицитабина/тенофовира алафенамида.

⁷ Это исследование проводилось с применением дополнительной дозы воксилапревира, которая составляет 100 мг, для достижения влияния воксилапревира, ожидаемого у пациентов с инфекцией ВХС.

Исследования, проводимые с применением других лекарственных средств.

Согласно результатам исследований взаимодействия лекарственных средств, проведенных с применением препарата Генвоя или компонентов препарата Генвоя, не наблюдалось и не ожидается никаких клинически значимых форм взаимодействия между компонентами препарата Генвоя и такими лекарственными средствами, как энтекавир, фамцикловир, рибавирин, фамотидин и омепразол.

Особенности применения

Препарат Генвой содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами, такими как непереносимость галактозы, полный дефицит лактазы или глюкозогалактозная мальабсорбция, не следует принимать это лекарственное средство.

Несмотря на то, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией продемонстрировало существенное снижение риска передачи половым путем, остаточный риск исключать все же нельзя. С целью предупреждения передачи вируса следует принимать меры предосторожности, предусмотренные национальными нормативными документами.

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ-1 и вирусом гепатита В или С.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, проходящие антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску возникновения тяжелых или потенциально летальных нежелательных реакций, связанных с функцией печени.

Безопасность и эффективность применения Генвоя для пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита C (HCV), не определялись. Тенофовир алафенамид активен в отношении вируса гепатита B (HBV).

Прекращение терапии препаратом Генвоя у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. У пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, прекращающих прием препарата Генвоя, следует проводить тщательный клинический и лабораторный контроль показателей как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.

Заболевание печени.

Безопасность и эффективность применения Генвоя для пациентов с существенными основными нарушениями печени не определялись.

Для пациентов с печеночной дисфункцией, в том числе с хроническим активным гепатитом, характерна повышенная частота возникновения нарушений функции печени в ходе комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), поэтому их состояние следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов появляются признаки ухудшения картины заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Масса тела и параметры метаболизма.

В ходе антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях это может свидетельствовать о лечебном эффекте, тогда как для увеличения массы тела нет убедительных доказательств того, что оно может быть связано с каким-либо конкретным лечением. В вопросе контроля уровня липидов и глюкозы в крови необходимо обращаться к установленным рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена следует лечить так, как принято в клинической практике.

Митохондриальная дисфункция.

Было установлено, что нуклеоз(т)идные аналоги могут в разной степени влиять на функцию митохондрий, что наиболее отчетливо проявлялось при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются данные о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-отрицательных младенцев, которые подвергались действию нуклеозидных аналогов in utero и/или после рождения; это предпочтительно касается схем лечения, содержащих зидовудин. Основными нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические расстройства (анемия, нейтропения), нарушение обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Такие состояния, как правило, носят временный характер. Также в редких случаях сообщалось о развитии неврологических расстройств с поздним началом (гипертонус, судороги, неадекватное поведение). Имеют ли такие неврологические расстройства временный или постоянный характер, пока неизвестно. Эти результаты следует рассматривать в отношении любого ребенка, который подвергался действию нуклеоз(т)идных аналогов in utero и имеет тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, в частности неврологические. Данные не влияют на действующие в стране рекомендации по применению антиретровирусной терапии беременным женщинам с целью предупреждения наследственной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент назначения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или окончательные условно-патогенные микроорганизмы и вызвать серьезные клинические заболевания или усиление симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после назначения КАРТ. Подходящие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Любые симптомы воспалительных процессов следует исследовать и в случае необходимости назначить лечение.

Также сообщалось о развитии аутоиммунных расстройств (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) на фоне иммунной реактивации; однако указанная продолжительность периода до проявления таких расстройств более изменчива, и такие состояния могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, принимающих препарат Генвоя или другие антиретровирусные препараты, могут также развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны постоянно находиться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными болезнями.

Остеонекроз.

Хотя считается, что этиология остеонекроза многофакторна (включая лечение кортикостероидами, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи развития этого заболевания фиксировались прежде всего у пациентов, которые имели развернутую картину ВИЧ-заболевания и/или проходили длительное лечение. препаратами. Пациентам следует порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они жалуются на ломоту и боль в суставах, скованность или осложненность подвижности суставов.

Нефротоксичность.

Потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного действия тенофовира в малых дозах в связи с дозированным приемом тенофовира алафенамида нельзя исключать.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе

Применение препарата Генвоя обычно следует избегать, но иногда оно возможно для взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (ожидаемый клиренс креатинина менее 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе, если потенциальная польза превосходит потенциальные риски (см. способ применения и дозы). В исследовании применения препарата Генвоя у ВИЧ-1-инфицированных взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (ожидаемый клиренс креатинина менее 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе эффективность сохранялась в течение 48 недель, но концентрация эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов. . Несмотря на то, что не выявлены новые проблемы безопасности, последствия увеличения концентрации эмтрицитабина остаются неопределенными (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Прием вместе с другими лекарственными средствами.

Некоторые лекарственные средства не принимают вместе с препаратом Генвоя (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат Генвоя не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами антиретровирусного действия (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Препарат Генвоя не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, используемые для лечения инфекции ВГВ (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Требования по контрацепции.

Пациенткам репродуктивного возраста следует либо принимать гормональные противозачаточные средства, содержащие не менее 30 мкг этинилэстрадиола и дроспиренон или норгестимат как прогестоген, либо применять альтернативный надежный метод контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «За беременности или кормления грудью»). Не следует применять препарат Генвоя одновременно с пероральными противозачаточными средствами, содержащими другие прогестагенные вещества (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ожидается, что концентрация дроспиренона в плазме крови увеличится после применения вместе с препаратом Генвоя. Рекомендуется осуществлять клинический мониторинг из-за возможности развития гиперкалиемии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Дети

В клиническом исследовании (GS‑US‑292‑0106), где препарат Генвоя применяли 23 ВИЧ‑1‑инфицированным детям, средний возраст которых составлял 10 лет (диапазон от 8 до 11 лет), среднее влияние элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тен тенофовира алафенамида был выше (20–80%), чем наблюдавшийся у взрослых (см. разделы «Показания» и «Фармакокинетика»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для мужчин и женщин.

Применение препарата Генвоя должно сопровождаться применением эффективных средств контрацепции (см. разделы «Особенности применения» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » ).

Беременность.

Соответствующие и строго контролируемые исследования применения препарата Генвоя или его компонентов с участием беременных женщин не проводились. Данные по применению препарата Генвоя беременным женщинам почти отсутствуют (менее 300 результатов беременности). Вместе с тем, большой объем данных относительно беременных женщин (более 1000 пациенток) свидетельствует об отсутствии мальформативной или фетальной/неонатальной токсичности, связанной с приемом эмтрицитабина.

Результаты исследований, проводимых на животных, не указывают на прямые или опосредованные неблагоприятные эффекты элвитегравир, кобицистата или эмтрицитабина, которые применялись отдельно, на фертильность, беременность, развитие плода, роды или послеродовое развитие. Исследования применения тенофовира алафенамида, проведенные на животных, продемонстрировали отсутствие неблагоприятных эффектов тенофовира алафенамида на фертильность, беременность или развитие плода.

Было продемонстрировано, что лечение кобицистатом и элвитегравиром во время второго и третьего триместра беременности приводит к снижению концентрации элвитегравир (см. раздел «Фармакологические свойства»). Уровень кобицистата уменьшается и может не обеспечивать достаточное усиление. Существенное снижение концентрации элвитегравир может привести к вирусологической неудаче лечения и повышению риска передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку. Таким образом, терапию препаратом Генвоя не следует начинать во время беременности, а женщин, забеременевших во время терапии препаратом Генвоя, следует перевести на альтернативную схему лечения (см. подраздел «Дозировка» и раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание.

Пока неизвестно, попадают ли препараты элвитегравир, кобицистат или тенофовир алафенамид в грудное молоко. Эмтрицитабин попадает в грудное молоко. Результаты исследований на животных показали, что элвитегравир, кобицистат и тенофовир алафенамид попадают в молоко.

Нет достаточной информации о влиянии элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на новорожденных/младенцев. Следовательно, препарат Генвоя не следует применять при грудном вскармливании.

Чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребенку, ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется не вскармливать своих детей грудным молоком ни при каких обстоятельствах.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии препарата Генвоя на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В ходе исследований на животных не выявлено никакого влияния элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на спаривание или на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациенты должны знать, что во время лечения препаратом Генвоя фиксировались случаи головокружения.

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозировка.

Взрослые и дети от 6 лет с массой тела не менее 25 кг.

Следует принимать одну таблетку один раз в день во время еды.

Если пациент пропустил прием дозы препарата Генвоя и прошло не более 18 часов, следует как можно скорее принять препарат Генвоя во время еды и восстановить стандартную схему приема. Если с момента, когда нужно было принимать дозу прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а нужно просто восстановить стандартную схему приема.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 ч после приема Генвоя, следует принять еще одну таблетку.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста корректировка дозы Генвоя не требуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек.

Для взрослых и детей (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг) с клиренсом креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин корректировка дозы Генвоя не требуется.

Лечение препаратом Генвоя следует прекратить у пациентов, CrCl которых снизился до менее 30 мл/мин в течение курса лечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Взрослым с терминальной стадией почечной недостаточности (ожидаемый клиренс креатинина менее 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе корректировка дозы Генвоя не требуется. Применение препарата Генвой обычно следует избегать, однако оно возможно для этих пациентов, если считается, что потенциальная польза преобладает потенциальные риски (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). В дни гемодиализа препарат Генвоя следует принимать после завершения процедуры гемодиализа.

Применение препарата Генвоя следует избегать пациентам с ожидаемым клиренсом креатинина, являющимся большим или равным 15 мл/мин и менее 30 мл/мин, или меньшим 15 мл/мин, не находящимся на хроническом гемодиализе, поскольку для таких пациентов не была установлена безопасность применение препарата Генвоя.

Для предоставления рекомендаций по дозировке для детей до 12 лет с нарушением функции почек или для детей до 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности данные отсутствуют.

Нарушение функции печени.

Для пациентов, страдающих печеночной недостаточностью легкого (класс А по Чайлду-Пью) или средней степени (класс В по Чайлду-Пью), корректировка дозы препарата Генвоя не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду-Пью) применение препарата Генвоя не исследовалось; следовательно, применение препарата Генвоя для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Генвоя детям до 6 лет или с массой тела менее 25 кг не установлена. Данные отсутствуют.

Беременность.

Лечение кобицистатом и элвитегравиром во время беременности приводит к более низкой концентрации элвитегравир (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Таким образом, не следует начинать терапию препаратом Генвоя во время беременности, а забеременевших во время терапии препаратом Генвоя следует перевести на альтернативную схему лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Способ применения и дозы

Препарат Генвоя следует принимать перорально один раз в день во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, не следует жевать или измельчать. Пациенты, которые не могут проглотить целую таблетку, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за другой, обеспечивая прием всей дозы.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Генвоя детям до 6 лет или с массой тела менее 25 кг не установлена. Данные отсутствуют.

Передозировка

При передозировке следует контролировать состояние пациента с целью выявления признаков токсического действия (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение передозировки препаратом Генвоя состоит в общих поддерживающих мерах, в том числе в контроле показателей жизненно важных функций, а также в наблюдении за клиническим состоянием пациента.

Поскольку элвитегравир и кобицистат в значительной степени связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что их можно существенно вывести с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин выводится с помощью гемодиализа, который обеспечивает выведение примерно 30% дозы эмтрицитабина за 3-часовой сеанс диализа, начатый в течение 1,5 ч после дозированного приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно выводится с помощью гемодиализа с коэффициентом выведения на уровне примерно 54%. Пока неизвестно, можно ли вывести эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Анализ нежелательных реакций базируется на данных по безопасности препарата, полученных в ходе всех исследований второй и третьей фаз с участием 2396 пациентов, получавших лечение препаратом Генвоя, и постмаркетингового применения. Чаще всего в ходе клинических исследований в течение 144 недель сообщалось о таких побочных реакциях, как тошнота (11%), диарея (7%) и головная боль (6%) (обобщены данные клинических исследований GS-US-292-0104 и GS-US- 292-0111 в рамках третьей фазы с участием 866 взрослых пациентов, не проходивших предварительного лечения и получавших препарат Генвоя).

Побочные реакции, отмеченные в таблице 5, сгруппированы по классам системы органов, а также по частоте возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от

≥ 1/100 к

Таблица 5. Список нежелательных реакций

Частота	Нежелательная реакция
Со стороны кровеносной и лимфатической систем
Нечасто:	Анемия 1
Со стороны психики
Часто:	Нарушение сна
Нечасто:	Суицидальные идеи и попытки самоубийства (у пациентов с наличием депрессии или психического заболевания в анамнезе), депрессия 2
Со стороны нервной системы
Возникают часто:	Головная боль, головокружение
Со стороны пищеварительного тракта
Очень часто:	Тошнота
Часто:	Диарея, рвота, боль в животе, метеоризм
Нечасто:	Диспепсия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто:	Сыпь
Нечасто:	Ангионевротический отек 3,4 , зуд, крапивница 4
Общие нарушения и нарушения в месте введения
Часто:	Утомляемость

¹ Эта нежелательная реакция не наблюдалась в ходе проведения клинических исследований препарата Генвоя третьей фазы, однако была обнаружена во время клинических или постмаркетинговых (пострегистрационных) исследований эмтрицитабина, применявшегося в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

² Эта нежелательная реакция не наблюдалась в ходе проведения клинических исследований препарата Генвоя третьей фазы, однако была обнаружена во время клинических исследований элвитегравир, применявшегося в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

³ Эта нежелательная реакция была обнаружена во время постмаркетингового наблюдения по применению лекарственных препаратов, содержащих эмтрицитабин.

⁴ Эта нежелательная реакция была обнаружена во время постмаркетингового наблюдения по применению лекарственных препаратов, содержащих тенофовира алафенамид.

Информация о некоторых побочных реакциях.

Параметры метаболизма.

В ходе лечения антиретровирусными препаратами может наблюдаться повышение веса, а также уровня липидов и глюкозы в крови (см. «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о развитии аутоиммунных расстройств (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако продолжительность периода до проявления таких расстройств варьируется, такие состояния могут возникать много месяцев спустя после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз.

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов, имеющих общеизвестные факторы риска, развернутую картину ВИЧ-заболевания или длительное лечение антиретровирусными препаратами. Частота таких случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Изменение уровня креатинина в сыворотке крови.

Кобицистат вызывает повышение уровня креатинина сыворотки крови из-за угнетения канальцевой секреции креатинина, не влияя при этом на гломерулярную функцию почек. В ходе клинических исследований препарата Генвоя уровень креатинина сыворотки крови повышался в начале второй недели лечения и оставался неизменным в течение 144 недель. У пациентов, не получавших предварительного лечения, изменение этого показателя по сравнению с начальным значением в среднем на 0,04±0,12 мг/дл (3,5±10,6 мкмоль/л) наблюдалось после 144 недель лечения. На 144 неделе среднее увеличение по сравнению с начальным значением в группе пациентов, принимавших препарат Генвоя, было меньше, чем в группе пациентов, принимавших элвитегравир 150 мг/кобицистат 150 мг/эмтрицитабин 200 мг/дизопроксила тенофовир (в форме фумарата) 2 E/C/F/TDF) (разница – 0,04; p

Изменение результатов лабораторных анализов уровня липидов.

В ходе исследований с участием пациентов, не получавших предварительного лечения, увеличение от начального значения наблюдалось на 144 неделе в обеих лечебных группах в таких параметрах липидного спектра натощак, как общий холестерин, прямой холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛНП)- и липопротенов ЛВП), а также триглицериды. На 144 неделе среднее увеличение этих параметров по сравнению с начальными значениями было больше в группе пациентов, принимавших препарат Генвоя, по сравнению с группой пациентов, проходивших терапию E/C/F/TDF (p

Пациенты младенческого возраста.

Безопасность применения препарата Генвоя оценивалась в течение 48 недель у инфицированных ВИЧ-1 подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг с отсутствием предварительного лечения (GS-US-292-0106, n = 50) или с вирусологической супрессией (GS- US‑292‑1515, n=50), а также у детей с вирусологической супрессией в возрасте от 8 до 12 лет с массой тела ≥ 25 кг (GS‑US‑292‑0106, n=23). Показатели безопасности применения препарата у 50 пациентов детского возраста, проходивших лечение препаратом Генвоя, были подобны показателям безопасности его применения у взрослых пациентов.

Остальные особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек.

В ходе открытого клинического исследования (GS-US-292-0112) в течение 144 недель оценивали безопасность применения препарата Генвоя 248 ВИЧ-инфицированным пациентам, которые либо не получали предварительное лечение (n=6), либо имели недостаточный вирусологический ответ (n=242) , которые страдали почечной недостаточностью легкой и средней степени (скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле Кокрофта – Голта [eGFRCG]: 30-69 мл/мин). Показатели безопасности применения препарата Генвоя у пациентов, страдающих почечной недостаточностью легкой и средней степени, были похожи на показатели у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность применения Генвоя у 55 ВИЧ-1-инфицированных пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (eGFRCGGS-US-292-1825). Новых проблем по безопасности у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе, получавших препарат Генвоя, не выявлено (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В

Безопасность применения препарата Генвоя оценивалась у 72 пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, которые в то время получали лечение ВИЧ-инфекции в ходе открытого клинического исследования (GS‑US‑292‑1249) продолжительностью 48 недель, где пациенты изменили другую антиретровирусную терапию. (включавшей тенофовира дизопроксил у 69 из 72 больных) препаратом Генвоя. Этот ограниченный опыт позволяет сделать вывод о том, что показатели безопасности применения препарата Генвоя у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, были подобны показателям у пациентов, инфицированных только ВИЧ-1.

Сообщения о возможных побочных реакциях.

Очень важно сообщать о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет проводить дальнейший контроль соотношения пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Работникам сферы здравоохранения следует сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности (Государственный экспертный центр Министерства здравоохранения Украины).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Держать флакон плотно закрытым.

Хранить при температуре ниже 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности (ПВЩ) с полипропиленовым колпачком с полной резьбой и защитой от открытия детьми, имеющий мембрану из алюминиевой фольги для индукционного запайки. Каждый флакон содержит 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, а также отдельный контейнер с силикагелевым влагопоглотителем и спиральный полиэфирный фиксатор. 1 флакон с 30 таблетками, покрытыми плёночной оболочкой, в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гилеад Сайенсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Адрес

ИДА Бизнес и Технолоджи Парк, Карригтохилл, Ко. Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Корк, Ирландия.

Заявитель

Гилеад Сайенсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Местонахождение заявителя.

ИДА Бизнес и Технолоджи Парк, Карригтохилл, Ко. Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Корк, Ирландия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины