РИФАМПИЦИН, ИЗОНИАЗИД, ПИРАЗИНАМИД И ЭТАМБУТОЛА ГИДРОХЛОРИД ТАБЛЕТКИ

Состав

Действующие вещества: рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутол гидрохлорид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит рифампицина 150 мг, изониазида 75 мг, пиразинамида 400 мг, этамбутола гидрохлорида 275 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, крахмал прежелатинизированный, кислота аскорбиновая, желатин, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; покрытие Wincoat WT-MPAQ-01266P brown*.

*Состав покрытия Wincoat WT-MPAQ-01266P brown: спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), лецитин соевый, ксантановая камедь.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета, с риской с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Комбинированные противотуберкулезные средства. Код ATX J04A M06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Комбинированный противотуберкулезный препарат, действие которого обусловлено составными компонентами.

Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, оказывает бактериостатическое, а в высоких дозах — и бактерицидное действие, проявляет активность в отношении М. tuberculosis (как внутриклеточных, так и внешнеклеточных) и является противотуберкулезным препаратом первого ряда. Рифампицин подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу, отвечающую за синтез генома бактерий.

Изониазид – противотуберкулезный препарат, производное соединение изоникотиновой кислоты. Изониазид проявляет высокую активность в отношении микобактерий туберкулеза, особенно делящихся с высокой интенсивностью. Положительный результат лечения наблюдается при комбинировании изониазида с другими противотуберкулезными препаратами. Механизм действия – угнетение синтеза миколиевой кислоты, являющейся компонентом клеточной стенки бактерии. Для М. tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация (МИК) изониазида составляет 0,05–0,025 мг. Резистентность к изониазиду возникает быстро, когда его применяют в качестве монотерапии.

Рифампицин и изониазид – бактерицидные противотуберкулезные средства. Они особенно активны против быстрорастущих внеклеточных микобактерий, а также оказывают внутриклеточное бактерицидное действие.

Рифампицин активен против микобактерий туберкулеза, растущих медленно и периодически.

Рифампицин действует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу чувствительных штаммов. Он взаимодействует с бактериальной РНК-полимеразой, не подавляя ферментные системы макроорганизма.

Изониазид активен в отношении туберкулезной палочки, количество которой быстро растет.

Спектр антимикробного действия и распространенность резистентности микобактерий к рифампицину и изониазиду у некоторых видов может отличаться географически и изменяться со временем. Поэтому полезно располагать информацией о распространенности местной резистентности, особенно для лечения тяжелых инфекций. Эти данные могут только сориентировать по поводу вероятной чувствительности бактериального штамма к антибиотикам.

Этамбутол — химиотерапевтический препарат, оказывающий бактериостатическое действие в отношении микобактерий туберкулеза, резистентных к другим противотуберкулезным средствам. Механизм туберкулостатического действия связан с торможением синтеза нуклеиновых кислот в бактериальной клетке. Этамбутол активен почти до всех штаммов М. tuberculosis , в том числе и к М. bovis и M. kansasii .

Антибактериальная эффективность этамбутола варьируется от бактериостатической до бактерицидной в зависимости от его концентрации. Этамбутол оказывает бактерицидное действие в концентрациях 6–8 мкг/мл и более, меньшие концентрации проявляют бактериостатическую эффективность.

Этамбутол действует на микобактерии, расположенные внеклеточно и внутриклеточно в макрофагах. Внутриклеточные эффективные концентрации в 7 раз превышают внеклеточные.

Информация о механизме действия в доступной литературе отличается. Микобактерии быстро поглощают этамбутол, когда этамбутол добавляют к культурам в фазе экспоненциального роста. Этамбутол нарушает синтез липидов у микобактерий как в фазе быстрого роста, так и у пассивных возбудителей, таким образом, механизм действия не зависит от фазы роста. Значительное угнетение роста происходит только через 24 часа.

Естественная резистентность M. tuberculosis и bovis к этамбутолу встречается очень редко, приобретенная развивается медленно, но на нее трудно повлиять.

Совместимая резистентность с другими антимикобактериальными химиотерапевтическими средствами встречается очень редко, поэтому этамбутол действует на микобактерии, устойчивые к другим химиотерапевтическим средствам (например, изониазиду, рифампицину, стрептомицину, пиразинамиду и другим).

Этамбутол также используется, если микобактерии чувствительны к другим антимикобактериальным химиотерапевтическим средствам или необходима повторная терапия, обычно указывающая на проблему резистентности.

Активность против атипичных микобактерий сильно варьирует и всегда должна проверяться путём тестирования на резистентность.

Этамбутол не действует на другие бактерии, вирусы или грибки.

Пиразинамид – действует на микобактерии, устойчивые к туберкулостатическим препаратам I и II ряда. Оказывает бактерицидное действие в кислой среде. Для выявления своей активности он превращается в активную форму под действием ферментов – пиразинкарбоновую кислоту. Хорошо проникает в очаг туберкулезного поражения; активность вещества не снижается в кислой среде казеозных масс, поэтому ее следует назначать при казеозных лимфаденитах, туберкуломах и казеозно-пневмонических процессах. При лечении одним пиразинамидом быстро развивается резистентность, поэтому пиразинамид следует комбинировать с другими туберкулостатическими препаратами. МИК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. Пиразинамид не действует на атипичные микобактерии.

Пиразинамид оказывает бактерицидное и стерилизационное действие против M. tuberculosis в кислом диапазоне рН, M. africanum и M. microti . Он особенно эффективен в отношении медленно пролиферирующих внутриклеточных патогенов и проявляет выраженный постантибиотический эффект. In vitro пиразинамид неэффективен против большинства штаммов M. bovis и нетуберкулезных микобактерий (например, M. kansasii, M. smegmatis, M. avium ). Существует перекрестная резистентность к морфазинамиду, производному пиразинамида, но не к другим противотуберкулезным средствам.

Точный механизм действия пиразинамида неизвестен. Пиразинамид превращается в пиразинкарбоновую кислоту, обладающую антимикобактериальным действием. Возможной мишенью пиразинкарбоновой кислоты является рибосомный белок S1 (RpsA).

Приобретенная резистентность чувствительных патогенов из клинических изолятов составляет > 80% случаев, вызванных мутациями pncA гена или его промоторного участка. Этот ген кодирует фермент пиразинамидазу, который превращает пиразинамид в его активную бактерицидную форму пиразинкарбоновую кислоту.

Иногда также выявляли мутации в гене rpsA. Этот ген кодирует рибосомный белок S1, предполагаемую мишень пиразинкарбоновой кислоты. У резистентных штаммов основной механизм резистентности еще не известен.

Распространенность приобретенной резистентности к возбудителям M. tuberculosis, M. africanum и комплексу Mycobacterium tuberculosis изменяется локально.

Вышеупомянутые возбудители туберкулеза обычно чувствительны к пиразинамиду.

Фармакокинетика

Рифампицин

Всасывание. Всасывание в пищеварительном тракте происходит быстро и практически полностью. Одновременный прием пищи снижает всасывание рифампицина. Максимальные концентрации в плазме крови, составляющие примерно 10 мкг/мл, достигаются в течение 2–3 ч после приема разовой дозы 600 мг рифампицина натощак.

Деление. Воображаемый объем распределения составляет 0,8 л/кг у взрослых. Связывание с белками сыворотки составляет около 80%.

Хорошо проникает в макрофаги.

Тканевая диффузия высока в легких, печени и почках; средняя в других тканях и низкая только при менингите. Рифампицин легко проникает через плацентарный барьер.

Биотрансформация . Рифампицин метаболизируется преимущественно к деацетилрифампину, имеющему такую же антибактериальную активность. Рифампицин индуцирует свой метаболизм.

Элиминация. Период полувыведения из плазмы крови зависит от дозы: примерно 2,5 ч после однократной дозы 300 мг, 3–4 ч после приема 600 мг и примерно 5 ч после приема 900 мг. После повторного ежедневного приема в течение нескольких дней биодоступность рифампицина снижается, а период полувыведения уменьшается до 1–2 часов после повторных доз 600 мг. Благодаря ферментативному индукционному воздействию на печень рифампицин ускоряет ее метаболизм; в результате его системный клиренс увеличивается после повторного введения. Большая часть препарата выводится с желчью; 80% выведенного количества составляет метаболит деацетилрифампицина.

Рифампицин также обнаруживается в моче. От 150 до 900 мг (4–18%) в зависимости от дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Выведение с молоком составляет около 2 мкг/мл после приема 600 мг, а со слюной в среднем 0,5 мкг/мл после приема 600 мг.

Особые группы пациентов. У пожилых пациентов концентрации в плазме крови такие же, как у молодых пациентов. При нарушении функции почек период полувыведения увеличивается только при дозах, превышающих 600 мг/сут. При диализе коррекция дозы не требуется.

При нарушении функции печени концентрация в плазме крови повышается, а период полувыведения увеличивается. При наличии тяжелых нарушений функции печени может потребоваться корректировка дозы.

Изониазид

Максимальная концентрация изониазида достигается через 1–2 ч после перорального приема. На 3 часа эффективная концентрация в плазме крови должна составлять от 1 до 2 мкг/мл. Изониазид хорошо диффундирует по всему организму, включая плевру, легкие, мокроту, слюну, спинномозговую, перитонеальную и асцитную жидкости. Изониазид также проникает через плацентарный барьер. Его концентрация в молоке идентична концентрации в плазме крови.

Изониазид метаболизируется преимущественно путем ацетилирования к ацетиллизониазиду. Этот метаболизм генетически обусловлен: существуют медленные ацетиляторы и быстрые ацетиляторы.

Ацетиллизониазид затем превращается в ацетилгидразин, проявляющий гепатотоксический эффект. Ацетилгидразин, в свою очередь, ацетилируется к диацетилгидразину, который не является токсичным. Период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем 1 час у «быстрых ацетиляторов» и 3 часа у «медленных ацетиляторов».

От 75% до 95% введенной дозы выводится в течение 24 часов с мочой, преимущественно в форме метаболитов. Другие пути выведения (с калом, слюной) количественно незначительны.

Пиразинамид

Пиразинамид легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пиковые концентрации в плазме крови наблюдаются примерно через 2 ч после перорального приема и составляют 33 мкг/мл после 1,5 г и 59 мкг/мл после 3 г.

Затем концентрация в сыворотке крови снижается, а период полувыведения из плазмы крови составляет около 9–10 часов.

Около 30% выводится с мочой в виде пиразиноевой кислоты, а 4% в виде неизмененного пиразинамида в течение 24 часов.

Всасывание. Пиразинамид перорально быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные сывороточные концентрации (приблизительно 33 мкг/мл после введения 1,5 г пиразинамида и примерно 65 мкг/мл после введения 3 г пиразинамида) достигаются через 1–3 часа. Минимальная угнетающая концентрация пиразинамида для большинства штаммов M. tuberculosis дикого типа составляет от 6,25 мкг/мл до 50 мкг/мл при pH 5,5.

При применении однократной дозы 1,5 г пиразинамида в сутки достигаются более эффективные уровни сыворотки, чем после 3 доз по 0,5 г пиразинамида в сутки.

Деление. Пиразинамид хорошо проникает в ткани и жидкости. Эффективные концентрации были обнаружены в печени, почках, легких, цереброспинальной жидкости, периферических нервных клетках, а также в макрофагах.

In vitro 15% пиразинамида превращается в альфа-1-кислый гликопротеин и 40% полностью связывается с альбумином плазмы. Данные in vivo недоступны.

Биотрансформация. Пиразинамид превращается в пиразинкарбоновую кислоту под действием микросомальной дезаминазы, а затем при участии ксантиноксидазы гидроксилируется до 5-гидроксипиразинкарбоновой кислоты. 5-гидроксипиразинкарбоновая кислота и ее многочисленные метаболиты выводятся почками.

Вывод. Около 4% пиразинамида выводится почками в неизмененном виде, 36% – в виде пиразинамидкарбоновой кислоты, а остальные – в форме метаболитов. Период полувыведения составляет 9–10 ч при нормальной функции почек и около 26 ч при хронической почечной недостаточности.

Линейность. Сывороточные концентрации пиразинамида прямо пропорциональны дозе в диапазоне от 0,5 до 3 г.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек выведение пиразинамида происходит медленнее (t1/2 примерно 26 ч) и концентрация в сыворотке возрастает. Ограничение выведения пиразинкарбоновой кислоты может привести к задержке мочевой кислоты, что повышает риск артралгии.

Пиразинамид и его метаболиты легко выводятся с помощью гемодиализа. От 31,5% до 45% принятого пиразинамида удаляется с помощью гемодиализа.

С другой стороны, выведение пиразинамида при непрерывном перитонеальном диализе умеренно и составляет 10–12 %.

Пациенты, находящиеся на диализе, должны принимать пиразинамид за 4–6 часов до или сразу после диализа (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс был снижен и, следовательно, продлен период полувыведения пиразинамида. Также наблюдалось увеличение значения AUC в 3 раза и удвоение периода полувыведения пиразинкарбоновой кислоты.

Этамбутола гидрохлорид

Этамбутол легко всасывается после приема внутрь. Всасывание препарата не ухудшается приемом пищи. После однократной дозы 25 мг/кг массы тела в течение 4 ч достигается пиковая концентрация в плазме крови до 5 мкг/мл, через 24 ч концентрация снижается до менее чем 1 мкг/мл. Большая часть дозы выводится в неизмененном виде с мочой и до 20% с калом в течение 48 часов. От 8 до 15% дозы обнаруживается в моче в виде неактивных метаболитов.

Этамбутол легко диффундирует в эритроциты и спинномозговую жидкость при воспалении мозговых оболочек. Также сообщалось, что препарат проникает через плаценту.

Всасывание. После перорального приема этамбутол быстро всасывается, концентрации в сыворотке пропорциональны принятой дозе. Пиковые концентрации в сыворотке крови (около 5 мг/л после приема 15 мг/кг перорально) достигаются через 2 часа.

При парентеральном введении этамбутола фаза абсорбции отсутствует, и доза сразу доступна системно.

Деление. Этамбутол быстро выводится из плазмы крови. В зависимости от концентрации он связывается с белками сыворотки крови и обладает хорошей диффузией в различных тканях и клетках. Он хорошо распределяется в легочной ткани и скапливается в таких клетках, как эритроциты и макрофаги. В эритроцитах этамбутол остается связанным в течение более длительного периода при 2–4-кратной концентрации в плазме крови. Считается, что эритроциты представляют собой своеобразный резервуар, из которого медленно высвобождается этамбутол. Концентрация в макрофагах увеличивается в 7 раз по сравнению с внеклеточным пространством.

У здоровых людей этамбутол плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, но в литературе есть данные об адекватных концентрациях в ликворе у пациентов с туберкулезным менингитом.

Этамбутол проникает в кровоток плода. В пуповинной крови определяется 32% сывороточной концентрации.

Биотрансформация и выведение. Биологический период полувыведения у пациентов со здоровыми почками составляет (2)–4–(6) часов. В первые несколько часов после перорального приема этамбутол практически не метаболизируется, только 15% выводится с мочой в виде неактивных метаболитов.

После введения средние 24-часовые значения выделения в моче составляют (50)–70–80% дозы, примерно 0,8% дозы выводится с фекалиями в течение 48 часов. Этамбутол предпочтительно фильтруется в почечных клубочках и в незначительной степени секретируется почечными канальцами. В случае снижения клиренса креатинина ниже 100 мл/мин следует ожидать накопления этамбутола, если дозировка остается неизменной. Поскольку нормальная функция почек важна для элиминации, риск накопления возрастает в зависимости от степени ее нарушения, поэтому необходима коррекция дозы. Этамбутол подвергается выведению с помощью гемодиализа, менее эффективно применение перитонеального диализа.

Показания

Для лечения легочного и внелегочного туберкулеза в интенсивной (начальной) фазе терапии.

Противопоказания

Применение лекарственного средства противопоказано:

• пациентам с повышенной чувствительностью к рифампицину, изониазиду, пиразинамиду, этамбутолу или любому из вспомогательных веществ;

• при печеночной недостаточности, в т. ч. при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по классификации Чайлда – Пью); при острых заболеваниях печени (например гепатит) и в течение 6 месяцев после выздоровления от гепатита;

• пациентам с порфирией;

• во время оперативных вмешательств с применением общего наркоза;

• при одновременном применении с биктегравиром, кобицистатом, даклатасвиром, дасабувиром, деламанидом, гразопревиром/элбасвиром; ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром, изовуконазолом, ледипасвиром, луразидоном, мидостаурином, омбитасвиром/паритапревиром, празиквантелом, рилпивирином, софосбувиром, велпатасвиром, вориконазолом, воксилапревиром;

• пациентам с невритом зрительного нерва;

• пациентам с нарушениями зрения в анамнезе, за исключением случаев, когда клиническое обследование определяет, что препарат можно применять.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Рифампицин и изониазид

Противоинфекционные средства и МНО (международное нормализованное отношение – стандарт определения протромбинового индекса)

Сообщалось о многочисленных случаях повышения активности антагониста витамина К у пациентов, получавших антибактериальные средства. Факторами риска являются выраженные инфекционные или воспалительные заболевания, преклонный возраст и тяжелое состояние пациента. В этих условиях сложно отличить последствия инфекционной патологии и ее лечения при возникновении дисбаланса МНB.

Следует избегать одновременного применения рифампицина с другими антибиотиками, вызывающими витамин-К-зависимую коагулопатию, такими как цефазолин (или другие цефалоспорины N-метилтиотетразола с боковой цепью), поскольку это может повлечь за собой серьезные нарушения коагуляции и привести к летальным последствиям (особенно высоких дозах). При одновременном применении рекомендуется усилить мониторинг МНB.

Индукция ферментов

Рифампицин является мощным индуктором метаболических ферментов, включая цитохромы P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4, UDP-глюкуронозилтрансфераз (UGT). Исследования in vitro и in vivo показали, что рифампицин также индуцирует транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-gp), резистентный белок к раку молочной железы (BCRP) и мультирезистентный белок 2 (MRP2). Многие лекарства являются субстратами для, по меньшей мере, одного или нескольких ферментов и/или их транспортеров. Рифампицин может ускорять метаболизм и, таким образом, снижать активность определенных вводимых одновременно препаратов или повышать активность вводимых вместе (когда требуется метаболическая активация), и поэтому, вероятно, индуцирует взаимодействие клинически важных препаратов со многими препаратами разных классов. В начале введения этих препаратов или при прекращении их применения может потребоваться корректировка дозирования этих препаратов для поддержания оптимальной концентрации в крови, учитывая, что индукционный эффект достигает максимального уровня примерно через 15 дней и сохраняется через 1–2 недели после прекращения приема рифампицина.

Противопоказания (см. раздел «Противопоказания»)

Взаимодействия, связанные с рифампицином

Биктегравир

Очень значительно снижение концентрации биктегравир, что может привести к потере его эффективности.

Кобицистат

Риск понижения эффективности кобицистата из-за усиления метаболизма рифампицином.

Даклатасвир

Снижение концентрации даклатасвира в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Дособувир

Риск снижения концентрации дасабувира в плазме из-за действия рифампицина.

Деламанид

Снижение концентрации деламанида в плазме крови за счет усиления его метаболизма в печени рифампицином.

Ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром (ампренавир, атазанавир, даравир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, саквинавир, типранавир)

Очень значительно снижение концентрации ингибитора протеазы в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Комбинация саквинавира + ритонавира: риск тяжелой гепатоцеллюлярной токсичности.

Гразопревер/элбасвир

Риск снижения концентрации гразопревира и элбасвира под действием рифампицина с возможным влиянием на их эффективность.

Изовуконазол

Снижение концентрации изовуконазола в плазме крови вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином.

Ледипасвир

Значительное снижение концентрации ледипасвира в плазме крови вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином.

Луразидон

Снижение концентрации луразидона в плазме крови путем усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Мидостаурин

Снижение концентрации мидостаурина под действием рифампицина.

Омбитасвир/паритапреверь

Снижение концентрации в плазме крови при двойной терапии путем усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Празиквантел

Очень значительно снижение концентрации празиквантела в плазме крови с риском неэффективности лечения вследствие усиления печеночного метаболизма празиквантела рифампицином.

Рылпивирин

Значительное снижение концентрации рилпивирина в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Софосбровир

Риск снижения концентрации софосбувира в плазме крови из-за снижения всасывания рифампицина в кишечнике.

Велпатасвир

Снижение концентрации велпатасвира в плазме крови под действием рифампицина с возможным влиянием на эффективность.

Вориконазол

Значительное снижение концентрации вориконазола в плазме крови с риском потери эффективности в результате усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Воксилапревер

Снижение плазменных концентраций воксилапревира под влиянием рифампицина с риском потери эффективности.

Нерекомендованные комбинации (см. раздел «Особенности применения»)

Взаимодействия, связанные с изониазидом

Карбамазепин

Повышение концентрации карбамазепина в плазме крови с признаками передозировки вследствие угнетения его метаболизма в печени.

Дисульфирам

Нарушения поведения и координации.

Взаимодействия, связанные с рифампицином

Абиратерон

Значительное снижение концентрации абиратерона в плазме крови с риском снижения эффективности.

Апиксабан, дабигатран, ривароксабан

Снижение плазменных концентраций апиксабана, дабигатрана или ривароксабана под влиянием рифампицина с риском снижения терапевтического эффекта.

Апремиласт

Снижение концентрации апремиласта в плазме крови вследствие усиления метаболизма рифампицином.

Апрепитант

Очень значительно снижение концентрации апрепитанта.

Аторвастатин, симвастатин

Очень значительно снижение концентрации аторвастатина или симвастатина в плазме крови за счет усиления их метаболизма в печени рифампицином.

Атоваквон

Снижение концентрации атоваквона в плазме крови индуктором фермента.

Бедаквилин

Снижение концентрации бедаквилина в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином.

Бозентан

Риск снижения концентрации бозентана в плазме крови, значительного для рифампицина.

Клопидогрель

Сильная индукция CYP2C19, что приводит как к повышению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови, так и к угнетению тромбоцитов, что, в частности, усиливает риск кровотечения. Поэтому одновременное применение клопидогреля и рифампицина не рекомендуется.

Циклофосфамид

Риск повышения плазменных концентраций активного метаболита циклофосфамида под действием рифампицина и его токсичности.

Ципротерон, применяемый как гормональный контрацептив

Риск понижения эффективности ципротерона. Следует использовать дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) в течение всего срока действия комбинации и один цикл после прекращения приема рифампицина.

Доцетаксел

Понижение концентрации цитотоксического продукта из-за усиления его метаболизма рифампицином с риском понижения эффективности.

Долутегравир, при резистентности к классу ингибиторов интегразы

Снижение концентрации долутегравир в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином.

Дронедарон

Значительное снижение концентрации дронедарона путем усиления метаболизма без существенного изменения активного метаболита.

Эстрогенные и гестагенные контрацептивы

Снижение эффективности гормонального контрацептива за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Следует использовать дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) в течение всего периода одновременного применения и в течение одного менструального цикла после прекращения применения рифампицина.

Этопозид

Снижение концентрации этопозида в плазме крови рифампицином. Если комбинация необходима, необходим клинический мониторинг и может потребоваться корректировка дозы этопозида при одновременном применении и через 1–2 недели после прекращения применения рифампицина.

Фентанил

Снижение концентрации фентанила в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. При применении рифампицина следует отдать предпочтение другому опиоиду.

Флуконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противоинфекционных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике за счет действия противогрибкового азола).

Иделализыб

Снижение концентрации иделализиба в плазме крови вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (дутастерид, финастерид)

Снижение плазменных концентраций ингибиторов 5-альфа-редуктазы под действием рифампицина. Если комбинации невозможно избежать, необходим тщательный клинический мониторинг.

Метаболизированные ингибиторы тирозинкиназы

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности ингибитора тирозинкиназы за счет усиления его метаболизма рифампицином.

Иринотекан

Вероятно снижение плазменных концентраций активного метаболита иринотекана с риском неэффективности цитотоксической терапии.

Итраконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противоинфекционных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике за счет действия противогрибкового азола).

Ивакофтор

Значительное снижение концентрации ивакафтора в плазме крови с риском потери эффективности.

Кетоконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противоинфекционных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике за счет действия противогрибкового азола).

Мацитентан

Уменьшение концентрации мацитентана в плазме крови путем усиления метаболизма рифампицином.

Миансерин

Риск утраты эффективности миансерина.

Мидазолом

Риск отсутствия эффекта мидазолама при значительном снижении его концентрации в плазме крови вследствие усиления его метаболизма в печени.

Налоксегол

Снижение концентрации налоксегола под влиянием рифампицина.

Невирапин

Снижение концентрации невирапина в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Нимодипин

Снижение концентрации кальция антагониста в плазме крови за счет усиления его метаболизма в печени. Необходимо клиническое наблюдение за пациентом и может потребоваться коррекция дозы антагониста кальция во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Олапариб

Снижение, возможно, очень значительное, концентрации олапариба в плазме крови путем усиления его печеночного метаболизма под действием рифампицина.

Оксикодон

Понижение концентрации оксикодона в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином. Может потребоваться корректировка дозы оксикодона.

Поклитаксел

Понижение концентрации цитотоксического продукта из-за усиления его метаболизма рифампицином с риском понижения эффективности.

Внеконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности двух противоинфекционных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике противогрибковым азолом).

Цветиапин

Очень значительно снижение концентрации кветиапина в плазме крови вследствие усиления его метаболизма в печени индуктором с риском неэффективности.

Хинин

Риск потери эффективности хинина из-за усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Ралтегравир

Снижение концентрации ралтегравир под действием рифампицина. Если комбинации невозможно избежать, следует рассмотреть возможность удвоения ралтегравирной дозы.

Ранолазин

Очень значительно снижение концентрации ранолазина.

Регорафениб

Снижение концентрации регорафениба в плазме крови вследствие усиления метаболизма рифампицином.

Ролопитант

Очень значительно снижение концентрации ролапитанта с риском потери эффективности.

Сертралин

Риск неэффективности исцеления антидепрессантами.

Тенофовир алафенамид

Снижение концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови из-за снижения всасывания рифампицина. Следует проводить клинический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 нед после прекращения применения рифампицина.

Телитромицин

Очень значительно снижение концентрации телитромицина в плазме крови с риском неэффективности противоинфекционного лечения вследствие усиления печеночного метаболизма телитромицина рифампицином.

Тикагрелор

Значительное снижение концентрации тикагрелора в плазме крови вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином с риском снижения терапевтического эффекта.

Улипристал

Риск снижения эффекта улипристала из-за повышения его печеночного метаболизма рифампицином. Следует отдать предпочтение альтернативному лекарственному средству, на метаболизм которого рифампицин не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние.

Вемурафениб

Риск понижения концентрации вемурафениба в плазме крови со понижением эффективности.

Цитотоксические алкалоиды барвинка

Рифампицин снижает концентрацию барвинка алкалоидов в плазме крови с возможным влиянием на эффективность.

Висмодегиб

Риск понижения концентрации висмодегиба в плазме крови вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Зидовудин

Снижение концентрации зидовудина в плазме крови вдвое путем усиления его метаболизма рифампицином. Если комбинации невозможно избежать, необходим усиленный клинический и биологический мониторинг.

Комбинации, по применению которых есть оговорки

Взаимодействия, связанные с изониазидом

Галогенсодержащие летучие анестетики

Потенцирование гепатотоксического действия изониазида с усилением образования токсических метаболитов изониазида. В случае плановой операции, как мера пресечения, следует прекратить лечение изониазидом за неделю до операции и восстановить его только через 15 дней.

Глюкокортикоиды (кроме гидрокортизона в заместительной терапии)

При одновременном применении с преднизолоном наблюдалось снижение концентрации изониазида в плазме крови. Механизм возникновения взаимодействия обусловлен повышением метаболизма изониазида в печени и снижением уровня глюкокортикоидов. Необходим клинико-биологический мониторинг.

Кетоконазол

Снижение концентрации кетоконазола в плазме крови.

Рекомендуется распределить дозы обоих противоинфекционных средств как минимум на 12 часов. Необходимо следить за концентрацией кетоконазола в плазме крови и, если нужно, корректировать дозу.

Фенитоин и фосфенитоин

При одновременном применении с изониазидом наблюдалась передозировка фенитоина (снижение метаболизма). Необходим тщательный клинический мониторинг, определение концентрации фенитоина в плазме крови и возможно коррекция его дозы во время лечения изониазидом и после его прекращения.

Пиразинамид

При одновременном применении возможно усиление гепатотоксических эффектов. Необходим клинико-биологический мониторинг.

Рифампицин

Усиление гепатотоксического действия изониазида (усиление образования токсических метаболитов изониазида см. в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Необходим клинический и биологический мониторинг этой комбинации. При гепатите прием изониазида следует прекратить.

Ставудин

Повышенный риск возникновения периферической нейропатии из-за присоединения побочных эффектов. Требуется регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале лечения.

Взаимодействия, связанные с рифампицином

Вальпроевая кислота и вальпромид

Риск возникновения судорожных приступов из-за повышения печеночного метаболизма вальпроата рифампицином. Необходим клинико-биологический мониторинг и возможно коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Афатиниб

Снижение концентрации афатиниба в плазме крови в результате усиления его метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 нед после его прекращения.

Альбендозол

Значительное снижение концентрации альбендазола и его активного метаболита в плазме крови под действием рифампицина с риском снижения эффективности. Необходим клинический мониторинг терапевтического ответа и может потребоваться коррекция дозы альбендазола при совместном применении с рифампицином и после его прекращения.

Андрогены (андростанолон, норетандролон, тестостерон)

Риск понижения концентрации андрогена в плазме крови и, как следствие, понижения его эффективности из-за усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический и биологический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 нед после прекращения применения рифампицина.

Антагонисты кальциевых каналов (кроме нимодипина)

Понижение концентрации антагониста кальция в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма. Необходимо клиническое наблюдение и возможно коррекция дозы антагониста кальция во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Антиаритмические средства класса IA (дизопирамид, гидрохинидин, хинидин)

Снижение концентрации в плазме крови и эффективность антиаритмического средства (усиление его метаболизма в печени).

Необходим клинический мониторинг, ЭКГ и возможно мониторинг концентрации антиаритмического препарата в плазме крови. В случае необходимости следует корректировать дозы антиаритмического препарата во время лечения рифампицином и после его прекращения (из-за риска передозировки антиаритмического средства).

Антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол, флуиндион)

Снижение эффекта антагониста витамина К путём повышения его метаболизма в печени рифампицином. Необходим более частый контроль МНО. Может потребоваться адаптация дозы антагониста витамина К во время лечения рифампицином и через 8 дней после его прекращения.

Арипипразол

Снижение концентрации арипипразола в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение и может потребоваться корректировка дозы арипипразола во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения приема рифампицина.

Базедоксифен

Снижение плазменных концентраций базедоксифена под действием рифампицина. Необходим мониторинг любых признаков, указывающих на потерю эффективности (кровотечение).

Буспирон

Снижение концентрации буспирона в плазме крови путем усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг наблюдения и может потребоваться коррекция дозы буспирона во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Карбамазепин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности карбамазепина вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг, контроль концентрации в плазме крови и коррекция дозы карбамазепина во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Карведилол

Значительное снижение концентрации карведилола в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический мониторинг и коррекция дозы карведилола при лечении рифампицином. После прекращения приема рифампицина существует риск повышения концентрации карведилола в плазме крови, что требует снижения дозы и тщательного клинического наблюдения.

Каспофунгин

Снижение концентрации каспофунгина в плазме крови. При лечении рифампицином со 2-го дня следует поддерживать дозу 70 мг/сут.

Кларитромицин

Снижение концентрации в плазме крови и риск снижения эффективности кларитромицина, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов, в связи с усилением его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг.

Клозапин

Риск неэффективности антипсихотической терапии (снижение концентрации клозапина в плазме крови из-за усиления его печеночного метаболизма). Требуется клинический мониторинг и может потребоваться увеличение дозы клозапина во время лечения рифампицином.

Ципротерон, применяемый как антиандроген

Риск понижения эффективности ципротерона. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться корректировка дозировки ципротерона во время комбинированного лечения и после его прекращения.

Дапсон

Повышенное влияние метаболита гидроксиламина, ответственного за побочные эффекты, включая метгемоглобинемию, гемолитическую анемию, агранулоцитоз и гемолиз.

Деферасирокс

Риск понижения концентрации деферасирокса в плазме крови. Следует контролировать сывороточный ферритин во время и после лечения рифампицином. Рекомендуемая корректировка дозы деферасирокса, если требуется.

Дигоксин

Умеренное понижение концентрации дигоксина. Необходим клинический мониторинг и ЭКГ.

Дизопирамид

Риск понижения концентрации дизопирамида рифампицином. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться корректировка дозы дизопирамида во время комбинированного лечения и через 1–2 нед после прекращения приема рифампицина.

Долутегравир, при отсутствии резистентности к классу ингибиторов интегразы

Корректировка дозы долутегравир до 50 мг дважды в сутки во время комбинированного лечения и через неделю после его прекращения.

Снижение концентрации долутегравир в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином.

Эфавиренц

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности эфавиренца вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале комбинированного лечения.

Эналаприл

Снижение влияния активных метаболитов эналаприла. В зависимости от клинического состояния пациента может потребоваться корректировка доз.

Глюкокортикоиды

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности кортикостероидов за счет усиления печеночного метаболизма рифампицином; последствия особенно значимы у больных аддисонией, которые лечатся гидрокортизоном, и в случае трансплантации. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозировки кортикостероидов при лечении рифампицином и после его прекращения.

Существует риск снижения эффективности гидрокортизона из-за усиления его метаболизма. Последствия такого явления серьезны, если гидрокортизон применяют как заместительную терапию или в случае трансплантации. Необходим клинический и биологический мониторинг, а также коррекция дозы гидрокортизона при комбинированном лечении и после отмены рифампицина.

Галоперидол

Риск снижения концентрации галоперидола в плазме крови и его терапевтической эффективности из-за усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходимо клиническое наблюдение и может потребоваться коррекция дозы при лечении рифампицином и после его прекращения.

Тиреоидные гормоны

Риск клинического гипотиреоза у пациентов с гипотиреозом из-за усиления метаболизма гормонов Т3 и Т4. Необходим мониторинг сывороточных концентраций Т3 и Т4 и может потребоваться корректировка дозы тиреоидных гормонов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Иммунодепрессанты

Снижение концентрации в крови и эффективность иммунодепрессантов из-за усиления их печеночного метаболизма рифампицином. Рекомендуемое увеличение дозы иммунодепрессанта с контролем концентрации в крови и снижение дозы после прекращения приема рифампицина.

Изониазид

Повышение гепатотоксичности изониазида (усиление образования токсических метаболитов изониазида). Необходим клинический и биологический мониторинг этой комбинации. При гепатите прием изониазида следует прекратить.

Ивабрадин

Риск снижения эффективности ивабрадина вследствие усиления метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и коррекция дозы ивабрадина во время комбинированного лечения и после отмены рифампицина.

Левоноргестрел

При применении левоноргестрела для экстренной контрацепции наблюдается значительное понижение концентрации левоноргестрела в плазме крови с риском потери эффективности. Если индукционный препарат применялся в течение последних 4 недель, следует рассмотреть возможность применения негормональной контрацепции (медной внутриматочной спирали [ВМС]). Если применение ВМС невозможно, следует назначать двойную дозу левоноргестрела.

Линезолид

Риск понижения эффективности линезолида вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться увеличение дозы линезолида при лечении рифампицином.

Маравирок

Если одновременно не применяется мощный ингибитор CYP3A4, наблюдается снижение концентрации маравирока под действием рифампицина. В таком случае дозу маравирока следует увеличить до 600 мг дважды в день.

Метадон

Снижение концентрации метадона в плазме крови с риском появления синдрома отмены за счет усиления его печеночного метаболизма. Следует увеличить частоту приема метадона (2-3 раза в день вместо одного раза).

Метронидазол

Снижение концентрации метронидазола в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться коррекция дозы метронидазола при лечении рифампицином и после его прекращения.

Минералокортикоиды

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности кортикостероидов за счет усиления их печеночного метаболизма рифампицином; последствия особенно значимы у больных аддисонией, которые лечатся гидрокортизоном, и в случае трансплантации.

Необходим клинический и биологический мониторинг, а также коррекция дозировки кортикостероидов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Монтелукаст

Риск понижения эффективности монтелукаста вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться корректировка доз противоастматических средств при лечении рифампицином и после его прекращения.

Морфин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности морфина и его активного метаболита. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться коррекция дозы морфина при лечении рифампицином и после его прекращения.

Нинтеданиб

Снижение концентрации нинтеданиба в плазме крови из-за снижения абсорбции рифампицина. Необходим клинический мониторинг при применении комбинации.

Парацетамол

Одновременное применение парацетамола и рифампицина увеличивает риск гепатотоксичности.

Пиоглитазон

Снижение концентрации глитазона в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином. Необходим клинический и биологический мониторинг, а также коррекция дозы глитазона во время лечения рифампицином и его отмены.

Неконтрацептивные прогестины (с эстрогеном или без)

Снижение эффективности прогестагена. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться коррекция дозы гормонального лечения во время приема индуктора и после его прекращения.

Пропафенон

Снижение концентрации пропафенона в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Требуется клинический мониторинг и ЭКГ. Может потребоваться корректировка дозы пропафенона во время комбинированного лечения и после прекращения приема рифампицина.

Тербинафин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности тербинафина за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Необходим клинический мониторинг. Может потребоваться коррекция дозы тербинафина во время лечения рифампицином.

Теофиллин и аминофиллин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности теофиллина (усиление метаболизма путем индукции ферментов).

Рекомендуемое клиническое наблюдение. При необходимости следует корректировать дозу теофиллина во время лечения рифампицином и после его отмены.

Тиогабин

Снижение концентрации тиагабина в плазме крови путем усиления его печеночного метаболизма. При сочетании с рифампицином может потребоваться увеличение дозы тиагабина.

Витамин D

При лечении рифампицином наблюдалось снижение концентрации витамина D. Может потребоваться коррекция дозировки витамина D.

Золпидем

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности золпидема в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности следует использовать другое снотворное лекарственное средство.

Зопиклон

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности зопиклона из-за усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности следует применять другое снотворное лекарственное средство.

Взаимодействия, которые нужно принимать во внимание

Взаимодействия, связанные с рифампицином

Бортезомиб

Понижение концентрации цитотоксического продукта из-за усиления его метаболизма рифампицином с риском понижения эффективности.

Кабазитаксел

Понижение концентрации цитотоксического продукта из-за усиления его метаболизма рифампицином с риском понижения эффективности.

Экземестан

Риск понижения эффективности экземестана из-за усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Метформин

Снижение концентрации метформина под влиянием рифампицина.

Метопролол, пропранолол

Снижение концентрации и эффективности бета-блокатора в плазме крови (усиление его печеночного метаболизма).

Перемпанель

Значительное снижение (до двух третей) концентрации перемпанеля.

Тамоксифен

Риск неэффективности тамоксифена из-за усиления метаболизма рифампицином.

Пиразинамид

Нежелательные реакции взаимодействия могут возникнуть при сочетании со следующими препаратами:

Действующее вещество/группа действующих веществ	Взаимодействие	Рекомендации
Анальгетики
Ацетилсалициловая кислота (АСК)	Косвенное взаимодействие: Дозы АСК ≥ 3000 мг/сут способствуют выведению мочевой кислоты, Дозы АСК 75–2000 мг/сут угнетают выведение мочевой кислоты, а также пиразинамида (см. Особенности применения), то есть возможно усиленное угнетение выведения мочевой кислоты.	Тщательный мониторинг уровня мочевой кислоты.
Противодиабетические средства
Противодиабетические средства	Непрямое воздействие на противодиабетический эффект: Пиразинамид ускоряет снижение уровня сахара в крови и приводит к колебаниям уровня сахара в крови.	Мониторинг уровня глюкозы в крови.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин	Уровень циклоспорина в сыворотке крови ▼, иммуносупрессивное действие ▼	Тщательный мониторинг уровня циклоспорина в сыворотке крови.
Противотуберкулезные лекарственные средства
Рифампицин	Рифампицин и пиразинамид: гепатотоксичность ▲, Рифампицин: плазменный клиренс ▲, AUC▼.	До и во время лечения рекомендуется проводить тесты функции печени (см. раздел «Особенности применения»), коррекция дозы рифампицина или пиразинамида не требуется.
Урикозурические препараты
Пробенецид	Выделение мочевой кислоты ▼, выведение ▼.	Тщательный мониторинг уровня мочевой кислоты.
Противовирусные средства
Зидовудин	Пиразинамид: сывороточный уровень ▼, терапевтический эффект ▼	Тщательный мониторинг уровней пиразинамида в сыворотке крови.

Другие взаимодействия

Пиразинамид может противодействовать препаратам с урикозурическими свойствами, таким как аскорбиновая кислота и контрастные вещества. В таком случае рекомендуется тщательный контроль состояния пациента. Во время лечения пиразинамидом не следует употреблять алкоголь, а также следует соблюдать осторожность при одновременном применении потенциально гепатотоксических средств, поскольку в обоих случаях риск гепатотоксичности повышается.

Этамбутола гидрохлорид

На эффективность этамбутола влияют следующие лекарственные средства: гидроксид алюминия и подобные антациды замедляют и/или уменьшают всасывание этамбутола.

Описано ослабление терапевтического эффекта этамбутола спермином, спермидином, магнием.

Другие взаимодействия

Пациенты, страдающие алкоголизмом и лечащиеся дисульфирамом, имеют повышенный риск поражения зрения при лечении этамбутолом.

Воздействие на лабораторные исследования

При достаточной концентрации в сыворотке крови этамбутол реагирует с фентоламином и дает ложноположительные результаты при диагностике феохромоцитомы.

Особенности применения

Рифампицин и изониазид

Применение рифампицина и изониазида может вызвать нарушение функции печени.

Изониазид может вызвать судороги при передозировке (у медленных ацетиляторов) или у пациентов, склонных к возникновению судорог. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и при необходимости применять противосудорожные средства.

Изониазид может повысить уровень фенитоина в крови и вызвать признаки токсичности, сопровождающиеся нистагмом, атаксией, спутанностью сознания (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Во время лечения и даже в течение нескольких месяцев после лечения изониазидом может возникнуть гепатит в тяжелой форме, иногда с летальным исходом. Риск развития гепатита зависит от возраста пациента.

Лечение следует немедленно прекратить, если появляются признаки и симптомы поражения печени, такие как: усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота. Продолжение лечения может привести к серьезному поражению печени. При применении изониазида следует тщательное наблюдение за пациентами с хроническим заболеванием печени или тяжелой почечной недостаточностью.

Сообщалось о случаях умеренного и тяжелого холестаза во время лечения рифампицином. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если у них появляются такие симптомы, как зуд, потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, желтая окраска склеры или кожи, потемнение мочи. При подтверждении холестаза применение препарата следует прекратить.

Серьезные буллезные реакции: сообщалось о случаях серьезных буллезных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона (ССД), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз или ТЭН), иногда с летальным исходом, во время лечения противотуберкулезными средствами (см. раздел «Побочные реакции») . Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах кожных реакций и тщательно наблюдать за их состоянием. В случае появления симптомов ССД или ТЭН (прогрессирующая сыпь, которая часто сопровождается появлением пузырей и поражениями слизистой) пациенту следует немедленно обратиться к врачу. Лечение препаратом следует прекратить, если невозможно установить этиологию таких проявлений.

Во время лечения противотуберкулезными препаратами наблюдались тяжелые системные реакции гиперчувствительности, включая случаи с летальным исходом, такие как медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел «Побочные реакции»).

Важно отметить, что могут возникать ранние симптомы гиперчувствительности, такие как лихорадка, лимфаденопатия или отклонение лабораторных показателей (включая гипереозинофилию, нарушение функции печени), без явных проявлений сыпи.

При появлении таких признаков или симптомов пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу.

Лечение следует прекратить, если невозможно установить причину появления указанных симптомов.

Лекарственное средство, как правило, не следует применять в комбинации со следующими препаратами:

Абиратерон, апиксабан, атоваквон, апремиласт, апрепитант, аторвастатин, бедаквилин, бозентан, некоторые препараты, разжижающие кровь, такие как клопидогрель (относительно антагонистов витамина К см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») , ципротерон (применяется как гормональный контрацептив), дабигатран, дисульфирам, доцетаксел, долутегравир (только в случае резистентности к ингибиторам интегразы), дронедарон, этопозид, фентанил, флуконазол, иделализиб, дутастеринди, дутастериды, дутастериды кетоконазол, мацитентан, миансерин, мидазолам, налоксегол, невирапин, нимодипин, олапариб, оксикодон, паклитаксел, посаконазол, кветиапин, хинин, ралтегравир, ранолазин, регорафениб, симвароксалин, терап, контрацептивы, вемурафениб, цитотоксические алкалоиды барвинка, висмодегиб, зидовуды н, ривароксабан, ролапитант, сертралин, симвастатин, тенофовир алафенамид (см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Парадоксальная реакция

После начального улучшения во время лечения симптомы туберкулеза могут снова ухудшиться. У этих пациентов наблюдалось клиническое или рентгенологическое ухудшение имеющихся туберкулезных поражений или развитие новых поражений. Эти реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев после начала противотуберкулезного лечения. Посевы обычно отрицательные и такие реакции обычно не указывают на неэффективность лечения.

Причина этой парадоксальной реакции пока неизвестна, но вероятной причиной является преувеличенная иммунная реакция. При подозрении на парадоксальную реакцию следует, если необходимо, начать симптоматическое лечение для снижения чрезмерной иммунной реакции. Кроме того, рекомендуется продолжить плановое противотуберкулезное лечение.

Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если состояние ухудшается. Симптомы обычно характерны для пораженных тканей. Возможные общие симптомы включают кашель, лихорадку, утомляемость, одышку, головные боли, потерю аппетита, потерю веса или слабость (см. раздел «Побочные реакции»).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) / пневмония

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких или пневмонии у пациентов, принимавших рифампицин и изониазид для лечения туберкулеза. ИЗЛ/пневмония являются опасными для жизни состояниями. Для подтверждения диагноза ИЗЛ/пневмонии следует провести тщательное обследование всех пациентов с внезапным началом и/или непонятным усилением легочных симптомов (одышка с сухим кашлем) и лихорадкой. Если установлен диагноз ИЗЛ/пневмония, в случае тяжелых проявлений (дыхательной недостаточности и острого респираторного дистресссиндрома) прием препарата следует прекратить навсегда и, если нужно, начать соответствующее лечение.

Рифампицин является мощным индуктором транспортеров и ферментов, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Это может уменьшить или увеличить влияние применяемых одновременно лекарственных средств и, следовательно, повлиять на их эффективность и безопасность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому пациентам не рекомендуется принимать какие-либо другие лекарственные средства без предварительной консультации врача.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать только при крайней необходимости, с осторожностью и под тщательным контролем.

Следует проводить регулярное клиническое и биологическое наблюдение за пациентами из-за риска усиления печеночной токсичности при применении комбинации изониазида и рифампицина:

Общий анализ крови (в т. ч. контроль количества тромбоцитов), например, на 8-й день, в конце 1-го месяца, затем с большими интервалами (раз в 2 месяца), мониторинг функции печени (трансаминазы, билирубин).

При появлении признаков клеточного поражения печени (гепатита) лечение препаратом следует прекратить.

Поскольку случаи гепатита, связанные с применением изониазида, чаще встречаются у пациентов от 35 лет, этой категории пациентов рекомендуется измерять концентрацию трансаминаз в начале лечения, а затем по крайней мере 1 раз в месяц в течение лечения.

Существуют другие факторы, повышающие риск развития гепатита, включая ежедневное употребление алкоголя, хроническое заболевание печени, введение лекарств, принадлежность женщин к африканской и латиноамериканской этнических групп.

В некоторых случаях гипербилирубинемия может возникнуть в первые дни лечения в результате конкуренции на клеточном уровне между рифампицином и билирубином за печеночную экскрецию. Изолированная и умеренная гипербилирубинемия сама по себе не является показанием для прекращения лечения; решение о прекращении применения препарата следует принимать после повторного тестирования на основе наблюдаемых тенденций и с учетом клинического статуса пациента (см. «Побочные реакции»).

Изменение окраски зубов, мочи, пота, мокроты и слез.

Рифампицин может привести к изменению окраски на желтый, оранжевый, красный, коричневый цвет зубов, мочи, пота, мокроты и слез, о чем следует предупредить пациента. Рифампицин может постоянно окрашивать контактные линзы.

Периферические нейропатии

Чтобы предотвратить возникновение периферических нейропатий, следует проводить регулярный диспансерный неврологический осмотр пациентов, соблюдать особую осторожность при назначении пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Применение пиридоксина (витамин B6) предотвращает или устраняет редкие случаи нейропатии, вызванной действием препарата, особенно у пациентов пожилого возраста или недоедающих.

Нарушение свертывания крови (см. раздел «Побочные реакции»)

Сообщалось о случаях нарушения свертывания крови при применении рифампицина, особенно в сочетании с препаратами класса цефалоспоринов (включая цефазолин). У пациентов из группы риска (пациенты с факторами риска, вызывающими дефицит витамина К или влияющими на другие механизмы свертывания крови) следует осуществлять соответствующий мониторинг. Может потребоваться дополнительное введение витамина К (например, при установленном дефиците витамина К, гипопротромбинемии).

Прерывистое лечение

Проявления гиперчувствительности часто, если не исключительно, связаны с периодическим (прерывистым) применением или повторным прекращением применения рифампицина (см. «Побочные реакции»).

Воздействие на функцию надпочечников

Прием препарата может декомпенсировать латентную недостаточность надпочечников, контролируемую назначением кортикостероидов (см. «Побочные реакции»). Поэтому рекомендуется наблюдать за состоянием таких пациентов и проводить анализ функции коры надпочечников в случае малейшего сомнения.

Влияние на результаты клинических исследований

Рифампицин может замедлять выведение из желчи контрастных веществ, используемых для рентгенологического исследования желчного пузыря.

При лечении рифампицином нельзя применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 в плазме крови.

Рифампицин временно соперничает с билирубином и бромсульфофталеином (BSP). Чтобы избежать ложноположительных результатов, тест с бромсульфофталеином следует проводить утром перед приемом рифампицина.

Поскольку сообщалось о перекрестной реакции с ложноположительными результатами анализа мочи на опиаты у пациентов, получавших рифампицин, в частности при обнаружении методом KIMS (кинетическое взаимодействие микрочастиц в растворе), рекомендуется проверить результаты с помощью таких методов, как газовая хроматография/масс-спектрометрия.

Пиразинамид

Пациентам, страдающим подагрой, пиразинамид следует применять только при неотложных показаниях.

При понижении функции почек (скорость клубочковой фильтрации рекомендуется применять отдельные препараты этамбутола, изониазида, пиразинамида и рифампицина).

Поскольку у пациентов с диализом может наблюдаться накопление пиразинамида в крови, следует контролировать его уровень у таких пациентов.

При применении пиразинамида у больных сахарным диабетом могут возникать трудности с контролем уровня сахара, показатели в сыворотке крови могут быть нестабильными.

Угнетение канальцевой экскреции мочевой кислоты из-за применения пиразинамида может приводить к гиперурикемии (см. раздел «Побочные реакции»). В редких случаях этот эффект может привести к артралгии, особенно у чувствительных пациентов. Поэтому регулярно (каждые 3–4 недели) определять концентрацию мочевой кислоты в крови. При очень высоком уровне мочевой кислоты в крови может потребоваться лечение урикозурическими средствами, например бензбромароном.

Во время лечения пиразинамидом может возникнуть фотосенсибилизация (см. раздел «Побочные реакции»), поэтому пациентам, применяющим пиразинамид, следует избегать влияния прямых солнечных лучей.

Существует повышенный риск гепатотоксических реакций у пациентов, регулярно употребляющих или злоупотребляющих алкоголем.

Перед началом и во время лечения следует регулярно проводить исследования функции печени и почек (примерно каждые 3–4 недели).

У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе или повышенной склонностью к поражению печени (например, алкоголизм) в зависимости от степени поражения необходимо проводить проверку соответствующих лабораторных показателей один или несколько раз в неделю, что важно в первые несколько месяцев лечения. Также может потребоваться снижение дозы пиразинамида. При необходимости коррекции дозы рекомендуется применять отдельные препараты этамбутола, изониазида, пиразинамида и рифампицина.

Если значение уровня сывороточных трансаминаз по крайней мере в три раза превышает предельно допустимое значение для лечения, следует рассмотреть возможность применения только одного или двух противотуберкулезных средств из-за риска возникновения гепатотоксичности. Если во время лечения наблюдается повышение уровня трансаминаз > 100 ЕД/л или концентрации билирубина более чем в 2 раза превышают верхнее значение нормы, лечение пиразинамидом следует прервать или прекратить.

В результате поражения паренхимы печени, которое может возникнуть при лечении пиразинамидом, существует вероятность удлинения времени свертывания крови за счет снижения синтеза факторов свертывания крови.

Пациентам следует предупредить, что прием препарата следует прекратить в случае возникновения каких-либо продромальных признаков гепатотоксичности (например, слабость, анорексия, тошнота, рвота) и проконсультироваться с врачом.

Пиразинамид может влиять на результаты следующих диагностических тестов:

Определение уровня билирубина, мочевой кислоты и тироксина, а также протромбинового времени, активности аминотрансфераз сыворотки крови и сывороточного железа с помощью анализатора Ferrochem II.

Этамбутола гидрохлорид

Этамбутол может вызвать одно- или двусторонний аксиальный ретробульбарный неврит зрительного нерва, что проявляется ухудшением восприятия красного и зеленого цветов, нарушением зрения, центральной скотомой; периаксиальный неврит, проявляющийся ограничением внешних границ поля зрения. Необходимо проводить регулярные офтальмологические осмотры пациентов (визуальный контроль) перед началом лечения и с интервалом раз в 4 недели в течение всего курса лечения. Более частое обследование может потребоваться для пациентов с почечной недостаточностью.

При нарушении функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от определения уровня этамбутола в сыворотке крови.

Этамбутол следует применять с осторожностью пациентам с гиперурикемией и подагрой.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Рифампицин

Исследования на животных показали тератогенное действие высоких доз на крыс и мышей.

Согласно имеющимся на сегодняшний день ограниченным данным, применение рифампицина во время беременности клинически не вызывало никаких особых пороков развития или фетотоксических эффектов. Несмотря на то, что рифампицин проникает через плацентарный барьер и выявляется в пуповинной крови, необходимы дальнейшие исследования для оценки последствий воздействия во время беременности. Следовательно, применение рифампицина во время беременности следует рассматривать только при отсутствии терапевтической альтернативы.

Изониазид

Исследования на животных не выявили тератогенного действия изониазида. При отсутствии тератогенного эффекта у животных не ожидается мальформативный эффект у человека. Известно, что вещества, вызывающие пороки развития у человека, оказались тератогенными у животных при проведении надлежащим образом исследований на двух видах. Применение изониазида ограниченного количества беременных женщин клинически не выявило никаких особых пороков развития или фетотоксических эффектов. Однако необходимы дополнительные исследования для оценки последствий воздействия во время беременности.

Следовательно, применение этой комбинации во время беременности следует рассматривать только при необходимости, помня о том, что у беременных женщин эффективное лечение активного туберкулеза следует продолжать согласно назначению беременности. Препарат желательно одновременно применять с пиридоксином из-за эффектов изониазида.

При применении в конце беременности эта комбинация может привести к раннему кровотечению у матери и новорожденного. При применении рифампицина повышается риск развития кровотечения. Профилактический прием витамина К1 матерью в течение месяца, предшествующего родам, и соответствующее применение ребенку после рождения эффективны. Рекомендуется одновременное применение с пиридоксином.

Пиразинамид

Нет достаточных клинических данных, подтверждающих влияние пиразинамида на беременных женщин.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

Этамбутола гидрохлорид

Этамбутол проникает через плаценту. Данные относительно ограниченного количества беременностей указывают на отсутствие вредного влияния этамбутола в терапевтических дозах на беременность или здоровье плода/новорожденного. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность высоких доз этамбутола.

Период грудного вскармливания

Рифампицин и изониазид

Рифампицин и изониазид проникают в грудное молоко.

Изониазид незначительно связывается с белками плазмы крови, поэтому было продемонстрировано проникновение в грудное молоко с концентрациями, эквивалентными концентрациям в плазме крови матери. Учитывая потенциальный риск дефекта ацетилирования у новорожденного и принимая во внимание нейротоксичность и гепатотоксичность изониазида, грудное кормление не рекомендуется.

Пиразинамид

Грудное вскармливание возможно при лечении пиразинамидом, поскольку концентрации, которые ребенок получает с молоком, слишком низки, чтобы вызвать нежелательные эффекты у младенца.

Однако пиразинамид во время беременности и грудного вскармливания следует применять только после тщательной оценки соотношения риска и пользы.

Этамбутола гидрохлорид

Этамбутол проникает в грудное молоко. Концентрации в грудном молоке соответствуют уровням крови матери.

Этамбутол гидрохлорид во время беременности и грудного вскармливания следует применять только после тщательного анализа соотношения риска и пользы.

Фертильность

Нет данных о влиянии лекарственного средства на фертильность человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Рифампицин и изониазид

Сообщалось о таких побочных реакциях, связанных с применением изониазида: головокружение, расстройства зрения и психотические реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить, что в случае появления вышеупомянутых симптомов они не должны управлять автомобилем, работать с механизмами или заниматься какой-либо деятельностью, где эти симптомы могут подвергать опасности как самого пациента, так и других.

Пиразинамид, этамбутол гидрохлорид

Даже при применении по назначению пиразинамид и этамбутола гидрохлорид могут изменить скорость реакции до такой степени, что способность управлять автотранспортом или другими механизмами ухудшается. Прием пиразинамида в сочетании с алкоголем еще больше изменяет скорость реакции. Быстрая и целенаправленная реакция становится невозможной.

Кроме того, способность управлять автотранспортом или другими механизмами также ухудшается при возникновении расстройств зрения, связанных с применением этамбутола.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено для перорального применения.

Взрослым пациентам следует назначать однократную суточную дозу, желательно натощак, по меньшей мере, за 30 минут до еды или через 2 часа после еды:

Пациентам с массой тела менее 50 кг следует применять 3 таблетки в сутки; пациентам с массой тела 50 кг и более следует применять 4 таблетки в сутки.

Нарушение функции почек

Поскольку для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) может потребоваться корректировка дозы, рекомендуется применять отдельные препараты этамбутола, изониазида, пиразинамида и рифампицина.

Нарушение функции печени

Некоторые данные указывают на то, что фармакокинетика изониазида и рифампицина изменяется у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому за пациентами с нарушением функции печени следует тщательно наблюдать относительно возникновения признаков токсичности. Лекарственное средство не следует применять пациентам с печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Специальный режим дозировки не требуется, но следует учитывать наличие печеночной или почечной недостаточности. Может потребоваться дополнительный прием пиридоксина (витамин B6).

Прерывание лечения

Если лечение было прервано по какой-либо причине, включая несоблюдение режима, лекарственное средство не следует применять для восстановления лечения. Для восстановления лечения этамбутол, изониазид, пиразинамид и рифампицин следует применять отдельно, поскольку рифампицин необходимо повторно применять в меньшей дозе. Следует ознакомиться с официальными рекомендациями по возобновлению лечения противотуберкулезными препаратами.

Дети.

Лекарственное средство не используют детям. К этой категории пациентов следует применять альтернативные лекарственные средства с соответствующей дозировкой.

Передозировка

Рифампицин и изониазид

Симптомы. У взрослых сообщалось о проявлениях передозировки при приеме 9 г рифампицина и о случаях летальной передозировки при приеме 14 г рифампицина.

Наблюдаемые симптомы чаще всего связаны с передозировкой изониазида, летальная доза которого составляет 200 мг/кг.

Признаки и симптомы передозировки возникают в течение 30 минут - 3 часов после приема и включают: тошноту, рвоту, головокружение, расстройства зрения, галлюцинации, покраснение кожных покровов и мочи (из-за содержания рифампицина), гипербилирубинемию, увеличение печени, умеренное повышение уровней луж. .

При передозировке рифампицина сообщалось о случаях артериальной гипотензии, синусовой тахикардии, желудочковой аритмии, судорогах и остановках сердца, некоторые из них с летальным исходом. Наблюдались отеки лица или периорбитальный отек. Минимальная острая летальная или токсическая доза точно не установлена. Минимальная летальная доза сильно отличается, в частности зависит от наличия сопутствующих заболеваний (печеночная недостаточность, злоупотребление алкоголем). Возможно возникновение судорог, комы и гипоксии, которая может привести к летальному исходу.

Типичными лабораторными проявлениями при передозировке являются метаболический ацидоз, кетонурия и гипергликемия.

Лечение. Необходима промывка желудка в специализированном заведении, мероприятия, направленные на борьбу с ацидозом, сердечно-легочная реанимация, назначение противосудорожных средств и высоких доз пиридоксина. В тяжелых случаях лечение может проводиться с помощью гемодиализа.

Пиразинамид

Симптомы. Специфические симптомы передозировки пиразинамида неизвестны. Были сообщения об остром поражении функции печени и гиперурикемии. Кроме того, возможно усиление проявлений известных побочных реакций (см. «Побочные реакции»).

В исследованиях наблюдалось выраженное покраснение и зуд по всей поверхности кожи сразу после приема 4 г пиразинамида, что полностью исчезало в течение нескольких часов и не имело последствий.

Лечение. В экстренных случаях показаны все необходимые меры интенсивной терапии, включая промывание желудка. Специфического антидота не существует.

Пиразинамид и его метаболиты выводятся с помощью гемодиализа.

Этамбутол

Симптомы. Потеря аппетита, рвота, желудочно-кишечные расстройства, лихорадка, головные боли, спутанность сознания и галлюцинации.

Лечение.Специфического антидота не существует.

Из-за быстрого всасывания меры по выведению этамбутола из организма целесообразны только через короткое время после передозировки.

Дальнейшее лечение зависит от симптомов передозировки. Для лечения неврологических и офтальмологических побочных эффектов рекомендуется применение витаминов B1, B6 и B12, калликреина и стероидных лекарственных средств.

Побочные реакции

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 -

Побочные реакции, связанные с применением рифампицина и изониазида.

Рифампицин и изониазид обычно хорошо переносятся в рекомендуемых дозах.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: парадоксальная реакция (повторное появление или появление новых симптомов туберкулеза, клинических и рентгенологических признаков у пациента, у которого ранее наблюдалось улучшение после противотуберкулезного лечения). Такая реакция диагностируется после исключения плохого соблюдения пациентом режима и схемы лечения, резистентности к лечению, побочных реакций от туберкулеза и вторичных бактериальных/грибковых инфекций).

Побочные реакции, связанные с применением рифампицина.

Реакции на рифампицин, возникающие во время непрерывного или периодического лечения:

Инфекции и инвазии

Частота неизвестна: псевдомембранозный колит, гриппоподобный синдром и боли в костях, которые чаще всего возникают между 3-м и 6-м месяцами лечения. Частота синдрома различна, но может возникать у 50 процентов пациентов, получающих лечение раз в неделю в дозах 25 мг/кг или более.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения с пурпурой или без нее обычно связана с периодическим лечением. Это явление обратимо, если лечение приостановить при первых проявлениях пурпуры.

Нечасто: лейкопения.

Частота неизвестна: диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови, иногда с летальным исходом; эозинофилия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, нарушение свертывания крови.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические реакции (крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек), анафилактический шок.

Эндокринные нарушения

Частота неизвестна: декомпенсация латентной надпочечниковой недостаточности или компенсированной лечением кортикостероидами с проявлениями острой надпочечниковой недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны обмена веществ и питания

Частота неизвестна: потеря аппетита.

Психические расстройства

Частота неизвестна: частные случаи психических или психологических расстройств.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Частота неизвестна: известно о случаях летальных церебральных кровоизлияний в случае продолжения или восстановления применения при развитии пурпуры - в таком случае применение рифампицина следует прекратить.

Со стороны органов зрения

Частота неизвестна: изменение окраски слезной жидкости. Рифампицин может окончательно окрашивать контактные линзы.

Со стороны сосудов

Частота неизвестна: шок, вазомоторные реакции, васкулит, кровоизлияния.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Частота неизвестна: одышка, респираторные и астматические расстройства, аномальная окраска мокроты, интерстициальное заболевание легких (включая пневмонию).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота.

Нечасто: диарея.

Частота неизвестна: желудочно-кишечные расстройства, такие как боль в животе, метеоризм, изменение цвета зубов (может быть необратимым).

Гепатобилиарные расстройства

Частота неизвестна: гепатит, гипербилирубинемия, холестаз (см. раздел «Особенности применения»).

Поражение печени или гепатит может наблюдаться как симптом реакции гиперчувствительности на рифампицин чаще всего в течение первого месяца лечения. Могут появиться проявления прямой печеночной токсичности рифампицина (см. раздел «Особенности применения»).

В первые дни лечения может возникнуть транзиторная гипербилирубинемия (см. «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частота неизвестна: мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел «Особенности применения»), реакции гиперчувствительности кожи, зуд или зуд него, крапивница, аллергический дерматит, пемфигоид, изменение окраски пота.

Со стороны костно-мышечной системы

Частота неизвестна: мышечная слабость, миопатия, боли в костях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: ОПН, как правило вследствие некроза почечных канальцев или тубулоинтерстициального нефрита, хроматурия (изменение окраски мочи). Кортикальный некроз.

Беременность, послеродовой и перинатальный периоды

Частота неизвестна: послеродовое кровотечение.

Со стороны репродуктивных органов и молочных желез

Частота неизвестна: нарушение менструального цикла.

Врожденные, семейные и генетические расстройства

Частота неизвестна: порфирия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто: фебрильные эпизоды (лихорадка), озноб.

Частота неизвестна: отек.

Воздействие на результаты лабораторных тестов

Часто: повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Частота неизвестна: снижение АД, повышение уровня креатинина, повышение уровня печеночных ферментов в плазме крови.

Побочные реакции, связанные с применением изониазида.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел «Особенности применения»), сыпь, акне, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса — Джонсона (см. раздел «Особенности применения»), эксфолиатив, пузырчатка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, боль в эпигастрии.

Частота неизвестна: панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения

Гепатотоксичность: относительно частое повышение уровня трансаминаз, билирубинурия, редкие острые гепатиты (с желтухой или без нее), некоторые из которых могут быть с тяжелым течением и иногда с летальным исходом.

Гепатотоксичность усиливается при содействии с рифампицином за счет механизма индукции ферментов. Остальные индукторы ферментов могут иметь такой же эффект (барбитураты).

Сосудистые расстройства

Частота неизвестна: васкулит.

Со стороны нервной системы

Нейротоксичность (вероятно, в связи с дефицитом пиридоксина): периферические нейропатии, проявляющиеся дистальными парестезиями, которые возникают особенно у медленных ацетиляторов, пациентов с расстройствами питания и пациентов, страдающих алкоголизмом.

Судороги.

Психические расстройства

Психические нарушения по типу нервно-психического возбуждения: гиперактивность, эйфория, бессонница.

В случае существования предрасположенности, особенно при сопутствующем применении этионамида, наблюдались маниакальные приступы, острые бред или депрессии.

Анорексия.

Со стороны органов зрения

Неврит и атрофия зрительного нерва.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Горячка.

Со стороны костно-мышечной системы

Миалгия, артралгия.

В особых случаях: ревматоидный синдром, альгодистрофия (синдром «плечет – кисть»), волчовидный синдром.

Со стороны иммунной системы

Многие токсические эффекты связаны с гиперчувствительностью и/или применением высоких доз (более 10 мг/кг).

Реакции гиперчувствительности

Редко: лихорадка, сыпь, акне, желтуха или гепатит, лимфадения, эозинофилия, дискразия крови.

Побочные реакции, связанные с применением пиразинамида.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Очень редко: нарушения системы кроветворения, сидеробластная анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Редко: реакция гиперчувствительности.

Эндокринные нарушения

Очень редко: нарушение функции надпочечников (выведение 17-кетостероидов с мочой).

Нарушение обмена веществ и питания

Часто гиперурикемия (см. раздел «Особенности применения»).

Очень редко: приступы подагры, порфирии, пеллагры.

Со стороны нервной системы

Редко: головная боль, головокружение, возбудимость, бессонница.

Со стороны сосудов

Очень редко: артериальная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: потеря аппетита, тошнота, рвота, изжога, судороги внизу живота, потеря веса.

Со стороны печени и желчных путей

Часто: повышение сывороточных трансаминаз, нарушение функции печени.

Редко выраженная гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: фотосенсибилизация.

Редко: гистамининдуцированные приливы.

Очень редко: мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей:

Редко: Артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Очень редко: тубулоинтерстициальный нефрит.

Побочные эффекты, связанные с применением этамбутола гидрохлорида.

Со стороны нервной системы

Часто очень часто: неврит зрительного нерва (см. также раздел «Особенности применения») возникает, в зависимости от дозы и длительности лечения, после появления первых симптомов и в большей степени в случае почечной недостаточности. Симптомы обычно обратимы после прекращения или прерывания терапии, а время, необходимое для выздоровления, зависит от степени повреждения зрительного нерва. Однако известно также о необратимых повреждениях.

Часто наблюдаются нарушения чувствительности (онемение конечностей), головные боли, головокружение, спутанность сознания, дезориентация и галлюцинация, тремор пальцев.

Со стороны почек

Нечасто: нефротоксические эффекты.

Повышенный уровень мочевой кислоты в крови наблюдается примерно у 50% пациентов, проходивших лечение, особенно у больных подагрой. Предполагается наличие конкурирующего механизма в выведении мочевой кислоты в канальцевом аппарате. Такое явление может возникнуть уже через 24 ч после однократной дозы или через 90 дней терапии и может усиливаться при одновременном применении изониазида и пиридоксина.

Аллергические реакции

Нечасто: экзантема, зуд, лихорадка, лейкопения, синдром Стивенса — Джонсона, тяжелые острые симптомы гиперчувствительности, в том числе анафилактический шок (см. подраздел «Меры при проявлении тяжелых реакций гиперчувствительности» ниже).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Метеоризм, чувство переполненности, дискомфорт в животе и тошнота.

Со стороны кожи и ее производных

Зуд, экзантема и лишай.

Со стороны печени и поджелудочной железы

Нечасто: нарушение функции печени, особенно при высоких дозах этамбутола.

Со стороны системы крови

Редко изменения показателей крови, например тромбоцитопения.

Меры при проявлении тяжелых реакций гиперчувствительности

При тяжелых острых реакциях гиперчувствительности (таких как анафилаксия) лечение этамбутола гидрохлоридом следует немедленно прекратить и принять необходимые неотложные меры, например: применение антигистаминных средств, кортикостероидов, симпатомиметиков и, если нужно, проведение вентиляции легких.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Защищать от действия света и влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в блистере. По 24 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЛЮПИН ЛИМИТЕД.

Адрес

A-28/1, МИДС Индастриал Эриа, Чикалтана, Аурангабад, Махараштра 431210, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины