ТРУВАДА®

Состав

Действующие вещества: эмтрицитабин; тенофовира дизопроксила фумарат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила;

Другие составляющие: натрия кроскармелоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, Opadry II Light Blue Y-30-10671-A (индигокармин (Е 132) алюминиевого лака; гипромелотан1 лак; ;триацетин).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-голубого цвета, капсуловидной формы, с тиснением «GILEAD» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях.

Код ATX J05A R03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Эмтрицитабин – это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозид монофосфатный (нуклеотидный) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют активность, которая специфична к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита B.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться при сочетании вместе в клетках. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию ДНК-цепи.

Как эмтрицитабин, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих, нет показаний митохондриальной токсичности in vitro и in vivo .

Антивирусная активность in vitro

Синергическая антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro . Дополнение к синергическим эффектам наблюдалось в комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы и нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность

In vitro. Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов в связи с развитием M184V/I мутаций с эмтрицитабином или K65R мутации с тенофовиром. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I были кросс-резистентными к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R может быть отобрана абакавиром или диданозином и приводит к сниженной чувствительности к этим веществам, а также к ламивудину, эмтрицибину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, имеющим мутацию K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата. Кроме того, замещение K70E в ВИЧ-1 обратной транскриптазе отбирается тенофовиром и приводит к значительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

Пациенты с ВИЧ-1, у которых было обнаружено 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations – TAMs ), включавших либо мутацию обратной транскриптазы M41L, либо L210W, проявляли уменьшенную чувствительность к тенофовир.

In vivo. В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) у пациентов, ранее не получавших лечение антиретровирусными препаратами, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной РНК ВИЧ > 400 копий/мл на 48, 46 неделе или на момент преждевременного прекращения введения изучаемого препарата. По состоянию на 144-ю неделю:

· Согласно проведенному анализу, мутация M184V/I развилась в 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов, которым применяли эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат/эфавиренз, и в 10 из 29 (34,5%) изолятов, проанализированы у пациентов, которым применяли ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение p

· ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или K70E.

· Генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у 13 из 19 (68%) пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат/эфавиренз по сравнению с 21 из 29 (72%) пациентов.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения препарата Трувада детям младше 12 лет не установлены.

Не проводилось клинических исследований Трувады с участием педиатрических пациентов с ВИЧ-1. Клиническая эффективность и безопасность Трувады была установлена в исследованиях, проведенных с применением эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в качестве монотерапии.

Исследование эмтрицитабина.

При применении младенцам и детям от 4 месяцев у большинства пациентов, принимавших эмтрицитабин, достигнуто или поддерживается полное угнетение РНК ВИЧ-1 плазмы крови через 48 недель (у 89% достигнуто ≤ 400 копий/мл и 77% достигнуто ≤ 50 копий/м ).

Исследование тенофовира дизопроксила фумарата .

В исследовании GS-US-104-0321 87 ВИЧ-1-инфицированным пациентам в возрасте от 12 до 18 лет был назначен тенофовир дизопроксила фумарат (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с оптимизированной предыдущей схемой (OBR) недель. Из-за ограничения исследования преимущество применения тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с плацебо на основе анализа уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 24 неделе не зафиксировано. Однако ожидается польза для пациентов-подростков по данным экстраполяции данных взрослых и сравнительных фармакокинетических данных (см. раздел «Фармакокинетика») .

У пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом или плацебо, средние Z-показатели МЩК поясничного отдела позвоночника составляли -1,004 и -0,809, а средние Z-показатели МЩК всего тела составляли -0,866 и -0,584 для тен. Средние изменения на 48 неделю (конец двойной слепой фазы) составляли -0,215 и -0,165 по Z-показателям МЩК поясничного отдела позвоночника и -0,254 и -0,179 по Z-показателям МЩК всего тела при применении тенофовира дизопроксила фумарата или фумарата. Средний коэффициент МЩК был меньше при применении тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с плацебо. На 48 неделе шесть подростков, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат, и один подросток, принимавший плацебо, имели значительную потерю МЩК поясничного отдела позвоночника (определено как > 4%). У 28 пациентов, 96 недель получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, Z-показатели МЩК снизились до -0,341 для поясничного отдела позвоночника и -0,458 для всего тела.

В исследовании GS-US-104-0352 97 пациентов, ранее проходивших лечение в возрасте от 2 до 12 лет со стабильной супрессией вируса с помощью режима с применением ставудина или зидовудина, были рандомизированы для замены ставудина или зидовудина тенофовира дизопроксила фумаратом (n ) или продление исходного режима лечения (n = 49) в течение 48 недель. На 48 неделе 83% пациентов в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и 92% пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели ВИЧ-1 РНК концентрацию

Поступали сообщения о понижении МЩК у педиатрических пациентов. У пациентов, получавших терапию тенофовиром дизопроксила фумаратом или ставудином или зидовудином, средние Z-показатели МЩК поясничного отдела позвоночника составляли -1,034 и -0,498, а средние Z-показатели МЩК всего тела составляли -0,486 и -0,471 и. Средние изменения на 48-й неделе (конец рандомизированной фазы) составляли 0,032 и 0,087 для Z-показателей МЩК поясничного отдела позвоночника и -0,184 и -0,027 для Z-показателей МЩК всего тела в случае применения тенофовина дизопроксила фумарата и фумарата. Средние изменения на 48 неделе в поясничном отделе позвоночника сходны в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и ставудином или зидовудином. Общий коэффициент изменения МЩК всего тела в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом ниже, чем в лечении ставудином или зидовудином. Лечение только тенофовира дизопроксила фумаратом без применения ставудина или зидовудина приведет к значительной (>4%) потере МЩК поясничного отдела позвоночника на 48 неделе. Z-показатель МЩК снизился на -0,012 для поясничного отдела позвоночника и -0,338 для всего тела у 64 человек, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом в течение 96 недель. Z-показатели МЩК не корректируются в соответствии с ростом и массой тела пациента.

В исследовании GS-US-104-0352 8 из 89 педиатрических пациентов (9,0%), подвергшихся влиянию тенофовира дизопроксила фумарата, прекратили клинические исследования лекарственного средства из-за нарушений со стороны мочевыделительной системы. Были проведены клинические лабораторные исследования по проксимальной почечной тубулопатии с участием пяти пациентов (5,6%), четверо из которых прекратили лечение тенофовира дизопроксил фумаратом (средний срок влияния тенофовира дизопроксила фумарата – 331 неделя).

Фармакокинетика

Абсорбция

Биоэквивалентность одной таблетки Трувады, покрытой пленочной оболочкой, и одной твердой капсулы эмтрицитабина по 200 мг + одной таблетки тенофовира дизопроксила фумарата, покрытой пленочной оболочкой, по 300 мг было установлено после приема натощак однократной дозы здоровыми. После перорального приема Трувады здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывались, а тенофовира дизопроксила фумарат превращался в тенофовир. Максимальная концентрация эмтрицитабина и тенофовира достигается в сыворотке через 0,5–3,0 ч после приема натощак. Прием Трувады с пищей приводил к задержке примерно на три четверти часа достижения максимальных концентраций тенофовира. Увеличивались значения AUC и Cmax тенофовира примерно на 35% и 15% соответственно при приеме с богатой жирами или легкой пищей по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется прием Трувады с едой.

Распределение

После введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял примерно 1,4 л/кг и 800 мл/кг соответственно. После перорального приема эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир в значительной степени распределяются по всему организму. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или с белками сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл. .

Биотрансформация

Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (приблизительно 4% дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Также эмтрицитабин не ингибировал уридин-5'-дифосфоглюкуронил трансферазу, фермент, отвечающий за глюкуронидацию.

Вывод

Эмтрицитабин главным образом выводится почками, при этом полная доза выявляется в моче (около 86%) и фекалиях (около 14%). 13% дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде 3 метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составил 307 мл/мин. После перорального введения период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70–80% дозы выводится в неизмененном состоянии с мочой. Воображаемый средний клиренс тенофовира составляет примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс – примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира с участием пациентов пожилого возраста (возрастом от 65 лет) не проводились.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола подобна.

Этническое происхождение

Нет клинически важной фармакокинетической разности эмтрицитабина в зависимости от этнической группы пациентов. Фармакокинетика тенофовира не была специально изучена в разных этнических группах.

Дети

Исследования фармакокинетики препарата Трувада не проводились с участием детей и подростков (до 18 лет). Стационарную фармакокинетику тенофовира определяли у 8 ВИЧ-1-инфицированных пациентов-подростков (12–18 лет) с массой тела ≥ 35 кг и у 23 ВИЧ-1-инфицированных детей (возрастом от 2 до 12 лет). Влияние тенофовира у педиатрических пациентов, получавших пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) до максимальной дозы 245 мг, было сходным с влиянием ежедневные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата). Фармакокинетические исследования не проводились с тенофовиром дизопроксилом (в виде фумарата) с участием детей в возрасте до 2 лет. Фармакокинетика эмтрицитабина у грудных детей, детей младшего возраста и подростков (возрастом от 4 месяцев до 18 лет) подобна той, что наблюдается у взрослых.

Ожидается, что фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира (в виде тенофовира дизопроксила фумарата) будет одинаковой у ВИЧ-1-инфицированных и неинфицированных подростков на основе подобной экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у ВИЧ-1-инфицированных ВИЧ-1-инфицированных и неинфицированных взрослых.

Почечная недостаточность

Нет достаточных данных по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушенной функцией почек после одновременного приема этих препаратов отдельно или в составе Трувады. Параметры фармакокинетики определялись главным образом после приема разовых доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ-неинфицированными пациентами с различными степенями почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности определялась в соответствии с исходными значениями клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин; незначительные нарушения – при CrCl = 50–79 мл/мин; умеренные нарушения – при CrCl = 30–49 мл/мин и тяжелые нарушения – при CrCl = 10–29 мл/мин). Средняя (%CV - коэффициент вариации) экспозиция эмтрицитабина увеличивалась с 12 мкг·ч/мл (25%) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг·ч/мл (6%), 25 мкг·ч/мл (23%) и 34 мкг/ч/мл (6%) у лиц с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (%CV) экспозиция тенофовира увеличивалась с 2185 нг•ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг•ч/мл (30%), 6009 нг•ч/мл (42%). и 15 985 нг•ч/мл (45%) у лиц с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования Трувады у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренной почечной недостаточностью приведет по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням Cmin.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (END-stage renal disease – ESRD), требующих гемодиализа, экспозиция препарата значительно увеличивалась: в течение 72 часов – до 53 мкг•ч/мл (19%) эмтрицитабина и в течение 48 часов – до 42 857 нг•ч/мл (29%) тенофовира.

Было проведено небольшое клиническое исследование оценки безопасности, антивирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином с участием ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина 50–60 мл/мин прием препарата один раз в сутки приводил к 2–4-кратному повышению экспозиции тенофовира и к ухудшению функции почек.

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у педиатрических пациентов с нарушениями функции почек не изучена. Нет данных для получения рекомендаций по дозе (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика Трувады у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась.

Фармакокинетика эмтрицитабина не исследована у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита типа В (HBV), с разными степенями печеночной недостаточности. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у инфицированных HBV пациентов была аналогична фармакокинетике у пациентов без HBV и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 245 мг тенофовира дизопроксила применялась не инфицированными ВИЧ пациентами с различными степенями печеночной недостаточности, которые определялись в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что для этих пациентов нет необходимости корректировать дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8%) и 2050 нг·ч/мл (50,8%) соответственно у пациентов без печеночной недостаточности по сравнению с 289 нг/мл (46%) и 2310 нг·ч/мл (43,5%) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 нг/мл (24,8%) и 2740 нг·ч/мл (44%) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Показания

Труваду назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых. Препарат также назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков в возрасте от 12 до 18 лет со стойкостью к ингибиторам обратной транскриптазы или токсичностью, исключающей применение препаратов первого ряда (см. раздел Фармакодинамика).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Противопоказано детям до 12 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых

Поскольку Трувада содержит эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, возникающие при применении этих веществ отдельно, могут возникнуть и при применении Трувады. Фармакокинетика в стационарном состоянии эмтрицитабина и тенофовира не оказывала влияния, если эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применялись вместе, в отличие от применения каждого лекарственного препарата отдельно.

Исследования in vitro и клинического фармакокинетического взаимодействия показали, что возможность опосредованных CYP450 взаимодействий эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами является низкой.

Одновременное применение не рекомендуется

Труваду не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Особенности применения»). Труваду не следует принимать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение Трувады и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные препараты, выводимые почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в первую очередь выводятся почками, одновременное применение Трувады с другими лекарственными средствами, выводимыми путем активной тубулярной секреции (например с цидофовиром), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или применяемых одновременно лекарственных средств. конкуренцию за этот путь выведения.

Следует избегать применения Трувады с одновременным или недавним приемом нефротоксических лекарственных средств, в том числе с аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином-2 (см. раздел «Особенности применения.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между лекарственным средством Трувада или его отдельным компонентом (-ами) и другими медицинскими препаратами представлены в таблице 1 ниже (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», дважды в сутки – «bid» и один раз в сутки – «qd»). Если таковые имеются, 90% доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 1. Взаимодействия между лекарственным средством Трувада или его компонентом(ами) и другими лекарственными препаратами

Лекарственные препараты по направлениям лечения	Воздействие на уровень концентрации лекарственных препаратов Среднее значение процентного изменения AUC, Cmax, Cmin с 90% доверительными интервалами, если таковые имеются (механизм)	Рекомендации по одновременному применению с Трувадой (эмтрицитабин 200 мг, тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг)
АНТИИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА
Антиретровирусные
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавир/тенофовир дизопроксила фумарат (300 мг qd/100 мг qd/300 мг qd)	Атазанавир: AUC: ↓ 25% (↓ 42 к ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 к ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 к ↑ 10) Тенофовир: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усугублять связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая почечные нарушения. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Атазанавир/ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовано.
Дарунавир/ритонавир/тенофовир дизопроксила фумарат (300 мг qd/100 мг qd/300 мг qd)	Дарунавир: AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усугублять связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая почечные нарушения. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Дарунавир/ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовано.
Лопинавир/ритонавир/тенофовир дизопроксила фумарат (400 мг bid/100 мг bid/300 мг qd)	Лопинавир / Ритонавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 32% (↑ 25 к ↑ 38) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 к ↑ 66)	Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усугублять связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая почечные нарушения. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Лопинавир/ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовано.
NRTIs
Диданозин/тенофовир дизопроксила фумарат	Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к 40–60% повышению системной экспозиции диданозина.	Одновременное применение Трувады и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Повышенная экспозиция диданозина может увеличить риск связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина в дозе 400 мг/сут связывалось с существенным снижением числа лимфоцитов CD4, возможно, из-за увеличения внутриклеточного взаимодействия фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Сниженную дозу диданозина 250 мг, применяемую одновременно с тенофовировой дизопроксилом, связывали с высокими темпами вирусологической неэффективности во время терапии несколькими контролируемыми комбинациями для лечения ВИЧ-1-инфекции.
Диданозин/эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовано
Ламивудин/тенофовир дизопроксила фумарат	Ламивудин: AUC: ↓ 3% (↓ 8 к ↑ 15) Сmax: ↓ 24% (↓ 44 до ↓ 12) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↓ 4% (↓ 15 к ↑ 8) Сmax: ↓ 102% (↓ 96 к ↑ 108) Cmin: NC	Ламивудин и Труваду не следует вводить одновременно (см. раздел «Особенности применения»)
Эфавиренз/тенофовир дизопроксила фумарат	Эфавиренз: AUC: ↓ 4% (↓ 7 к ↓ 1)↓ Сmax: 4% (↓ 9 к ↑ 2) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↓ 1% (↓ 8 к ↑ 6) Сmax: ↑ 7% (↓ 6 к ↑ 22) Cmin: NC	Корректировка дозы эфавиренза не требуется
АНТИИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА
Противовирусные препараты при вирусе гепатита В (HBV)
Адефовира дипивоксил/тенофовира дизопроксила фумарат	Адефовира дипивоксил: AUC: ↓ 11% (↓ 14 к ↓ 7) Сmax: ↓ 7% (↓ 13 к ↓ 0) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↓ 2% (↓ 5 к ↑ 0) Сmax: ↓ 1% (↓ 7 к ↑ 6) Cmin: NC	Адефовиру дипивоксил и Труваду не следует вводить одновременно (см. раздел «Особенности применения»).
Противовирусные препараты при вирусе гепатита С (HСV)

Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг qd) + атазанавир/ритонавир (300 мг qd/100 мг qd) + Эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг qd) 1	Ледипасвир: AUC: ↑ 96% (↑ 74 к ↓ 121) Сmax: ↑ 68% (↑ 54 к ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 к ↑ 150) Софосооружение: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 к ↑ 49) Атазанавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 к ↑ 84) Ритонавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 к ↑ 64) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 47% (↑ 37 к ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 к ↑ 57)	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек и отсутствия альтернативной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг qd) + даровир/ритонавир (800 мг qd/100 мг qd) + Эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг qd) 1	Ледипасвир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Софосооружение: AUC: ↓ 27% (↓ 35 к ↓ 18) Сmax: ↓ 37% (↓ 48 до ↓ 25) GS-331007 2 : AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Дарунавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 к ↑ 63) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 50% (↑ 42 к ↑ 59) Сmax: ↑ 64% (↑ 54 к ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 к ↑ 70)	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и даранавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек и отсутствия альтернативной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг qd) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг qd)	Ледипасвир: AUC: ↓ 34% (↓ 41 к ↓ 25) Сmax: ↓ 34% (↓ 41 к ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 к ↑ 24) Софосооружение: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98% (↑ 77 к ↑ 123) Сmax: ↑ 79% (↑ 56 к ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 к ↑ 197)	Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила фумаратом, включая нарушение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг qd) + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг qd)	Ледипасвир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Софосооружение: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Рылпивирин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% (↑ 31 к ↑ 50) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 к ↑ 110)	Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила фумаратом, включая нарушение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг qd) + долутегравир (50 мг qd) + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг qd)	Софосооружение: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-331007 2 AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Долутегравир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65% (↑ 59 к ↑ 71) Сmax: ↑ 61% (↑ 51 к ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 к ↑ 126)	Корректировка дозы не требуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила фумаратом, включая нарушение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг qd) + атазанавир/ритонавир (300 мг qd/100 мг qd) + Эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг qd)	Софосооружение: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 к ↑ 49) Велпатасвир: AUC: ↑ 142% (↑ 123 к ↑ 164) Сmax: ↑ 55% (↑ 41 к ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 к ↑ 350) Атазанавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 к ↑ 61) Ритонавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 к ↑ 44) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 55% (↑ 43 к ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 к ↑ 48)	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг qd) + даровир/ритонавир (800 мг qd/100 мг qd) + Эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг qd)	Софосооружение: AUC: ↓ 28% (↓ 34 до ↓ 20) Сmax: ↓ 38% (↓ 46 до ↓ 29) GS-331007 2 : AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax: ↓ 24% (↓ 35 до ↓ 11) Cmin: ↔) Дарунавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% (↑ 33 к ↑ 44) Сmax: ↑ 55% (↑ 45 к ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 к ↑ 59)	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и даранавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг qd) + лопинавир/ритонавир (800 мг qd/200 мг qd) + Эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг qd)	Софосооружение: AUC: ↓ 29% (↓ 36 к ↓ 22) Сmax: ↓ 41% (↓ 51 к ↓ 29) GS-331007 2 : AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax: ↓ 30% (↓ 41 к ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 к ↑ 85) Лопинавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 42% (↑ 27 к ↑ 57) Cmin: ↔	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг qd) + ралтегравир (400 мг bid) + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг qd)	Софосооружение: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 к ↑ 48) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% (↑ 34 к ↑ 45) Сmax: ↑ 46% (↑ 39 к ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 к ↑ 79)	Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила фумаратом, включая нарушение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг qd) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг qd)	Софосооружение: AUC: ↔ Сmax: ↑ 38% (↑ 14 к ↑ 67) GS-331007 2 : AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↓ 53% (↓ 61 к ↓ 43) Сmax: ↓ 47% (↓ 57 до ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 до ↓ 48) Эфавиренз: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81% (↑ 68 к ↑ 94) Сmax: ↑ 77% (↑ 53 к ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 к ↑ 143)	Одновременный прием софосбувира/велпатасвира и эфавиренза снижает концентрацию в плазме велпатасвира. Одновременный прием софосбувира/велпатасвира в схемах лечения, содержащих эфавиренз, не рекомендуется.
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг qd) + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг qd)	Софосооружение: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Рылпивирин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% (↑ 34 к ↑ 46) Сmax: ↑ 44% (↑ 33 к ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 к ↑ 92)	Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила фумаратом, включая нарушение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мг qd) 3 + даровир (800 мг qd) + ритонавир (100 мг qd) + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг qd)	Софосооружение: AUC: ↔ Сmax: ↓ 30% Cmin: N/A GS-331007 2 : AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: N/A Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Воксилапревер: AUC: ↑ 143% Сmax: ↑ 72% Cmin: ↑ 300% Дарунавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ритонавир: AUC: ↑ 45% Сmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% Сmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови в результате одновременного применения тенофовира дизопроксил фумарата, софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и даранавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксил фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбровир (400 мг qd) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг qd)	Софосооружение: AUC: ↔ Сmax: ↓ 19% (↓ 40 к ↑ 10) GS-331007 2 : AUC: ↔ Сmax: ↓ 23% (↓ 30 к ↑ 16) Эфавиренз: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 25% (↑ 8 к ↑ 45) Cmin: ↔	Корректировка дозы не требуется.
Рибавирин/тенофовир дизопроксила фумарат	Рыбавирин: AUC: ↑ 26% (↑ 20 к ↑ 32) Сmax: ↓ 5% (↓ 11 к ↑ 1) Cmin: NC	Корректировка дозы рибавирина не требуется.
Антивирусные препараты при вирусе герпеса
Фамцикловир/эмтрицитабин	Фамцикловир: AUC: ↓ 9% (↓ 16 к ↓ 1) Сmax: ↓ 7% (↓ 22 к ↑ 11) Cmin: NC Эмтрицитабин AUC: ↓ 7% (↓ 13 к ↓ 1) Сmax: ↓ 11% (↓ 20 к ↑ 1) Cmin: NC	Корректировка дозы фамцикловира не требуется.
Антимикобактериальные препараты
Рифампицин/тенофовир дизопроксила фумарат	Тенофовир: AUC: ↓ 12% (↓ 16 к ↓ 8) Сmax: ↓ 16% (↓ 22 к ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (↓ 12 к ↓ 9)	Корректировка дозы не требуется.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/этинилестрадиол/тенофовир дизопроксила фумарат	Норгестимат: AUC: ↓ 4% (↓ 32 к ↑ 34) Сmax: ↓ 5% (↓ 27 к ↑ 24) Cmin: NC Этинилэстрадиол: AUC: ↓ 4% (↓ 9 к ↑ 0) Сmax: ↓ 6% (↓ 13 к ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (↓ 9 к ↑ 6)	Корректировка дозы норгестимата/ этинилэстрадиола не требуется.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Такролимус/тенофовир дизопроксила фумарат/эмтрицитабин	Такролимус: AUC: ↑ 4% (↓ 3 к ↑ 11) Сmax: ↑ 3% (↓ 3 к ↑ 9) Cmin: NC Эмтрицитабин: AUC: ↓ 5% (↓ 9 к ↓ 1) Сmax: ↓ 11% (↓ 17 к ↓ 5) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↑ 6% (↓ 1 к ↑ 13) Сmax: ↑ 13% (↑ 1 к ↑ 27) Cmin: NC	Корректировка дозы такролимуса не требуется.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон/тенофовир дизопроксила фумарат	Метадон: AUC: ↑ 5% (↓ 2 к ↑ 13) Сmax: ↑ 5% (↓ 3 к ↑ 14) Cmin: NC	Корректировка дозы метадона не требуется.

NC – не просчитано

Н/Д – не применяется

¹ Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало подобные результаты.

² Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

³ Исследование, проведенное с дополнительной концентрацией воксилапревира 100 мг для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа С.

Особенности применения

Передача ВИЧ

Поскольку не доказано, что эффективное угнетение вируса антиретровирусным лечением Трувада существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры по предотвращению передачи следует принять в соответствии с национальными рекомендациями.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1

Следует избегать применения Трувады уже леченным антиретровирусными препаратами пациентам со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R (см. раздел Фармакодинамика).

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C

ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом B или C, проходящие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует обратиться к текущим инструкциям по лечению ВИЧ для контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B(HBV) и C(HCV).

Назначая сопутствующую антивирусную терапию в связи с гепатитом B или C, следует также обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных препаратов (см. раздел «Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром»).

Тенофовир (дизопроксила фумарат) предназначен для лечения вируса гепатита В, а эмтрицитабин демонстрирует динамику борьбы с вирусом гепатита В в фармакодинамических исследованиях, однако безопасность и эффективность применения Трувады для лечения пациентов с хроническим инфицированием HBV не были установлены.

Прекращение лечения Трувадой пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым ухудшением течения гепатита. За пациентами, имеющими сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и прекращающими прием Трувады, должно быть установлено тщательное наблюдение путем как клинического, так и последующего лабораторного исследования, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Болезни печени

Безопасность и эффективность применения Трувады пациентам с ранее существовавшим значительным нарушением функции печени не были установлены. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с печеночными нарушениями, и у этих пациентов нет необходимости в корректировке дозы. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась. Учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина маловероятно, что пациенты с печеночным нарушением потребуют корректировки дозы Трувады (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

ВИЧ-инфицированные пациенты с ранее существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения болезни печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Воздействие на почки и кости у взрослых

Воздействие на почки.

Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем сочетания клубочковой фильтрации и активной секреции канальцев. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата (см. «Побочные реакции » ).

Наблюдение за почками.

Прежде чем приступить к лечению инфекции ВИЧ-1 Трувадой, рекомендуется определить уровень клиренса креатинина у всех пациентов. У пациентов без факторов риска заболевания почек рекомендуется проводить наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и фосфата в сыворотке крови) в течение 2–4 недель после трехмесячного применения и каждые 3–6 месяцев после этого. У пациентов с риском заболевания почек следует чаще проверять функцию почек.

См. раздел См. также «Одновременный прием других медицинских препаратов» ниже.

Лечение почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Если уровень фосфата в сыворотке составляет способ применения и дозы») . Ограниченные данные клинических исследований позволяют предположить, что длительные интервалы между приемами не оптимальны и могут привести к повышенной токсичности и, возможно, неизвестной реакции. Более того, в небольшом клиническом исследовании у пациентов с клиренсом креатинина от 50 до 60 мл/мин, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с эмтрицитабином каждые 24 часа, был в 2–4 раза повышен уровень тенофовира и ухудшилась. «Фармакологические свойства») . Поэтому необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск и внимательно следить за функцией почек, если Труваду принимают пациенты с клиренсом креатинина .

Воздействие на кости.

Костные аномалии, например остеомаляция, которые могут проявляться постоянной болью или усилением боли в костях и иногда были одной из причин переломов, могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией, вызванной тенофовиром дизопроксилом (см. раздел «Побочные реакции»). Тенофовира дизопроксила фумарат может быть причиной снижения минеральной плотности костей (МЩК).

Если возникают подозрения или выявляются костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Лечение ВИЧ-1-инфекции

В обеих группах пациентов на 144-й неделе контролируемого клинического исследования (GS-99-903), сравнивавшего тенофовира дизопроксила фумарат со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом у неантиретровирусных пациентов, наблюдалось незначительное снижение МЩК. Снижение МЩК позвоночника и изменения биомаркеров костей по сравнению с исходным уровнем были значительно выше в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом в течение 144 недель. Снижение МЩК бедра было значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель этого исследования не наблюдалось повышенного риска переломов или клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

В других исследованиях (проспективных и поперечных разрезах) наиболее выраженное снижение МЩК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы, содержащей повышенный уровень ингибитора протеазы. В целом с учетом костных нарушений, связанных с тенофовиром дизопроксилом, а также имеющихся ограниченных данных о длительном влиянии такого препарата на состояние костей и риске переломов, необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Воздействие на почки и кости в педиатрических группах

Существует неопределенность, связанная с длительным влиянием тенофовира дизопроксила фумарата на кости и токсичность почек. Кроме того, невозможно полностью определить оборачиваемость токсичности почек. Поэтому рекомендуется применить мультидисциплинарный подход к каждому конкретному случаю для определения соотношения пользы и риска лечения, и принять решение о надлежащем наблюдении во время лечения (включая решение о его прекращении) и рассмотреть необходимость дополнительных мер.

Воздействие на почки.

Были сообщения о побочных реакциях в виде проксимальной почечной тубулопатии у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 12 лет в клиническом исследовании GS-US-104-0352 (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Наблюдение за почками.

Перед началом лечения следует оценить функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) и контролировать их во время лечения так же, как у ВИЧ-1-инфицированных взрослых (см. выше).

Контроль функции почек.

Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет

Одновременный прием других медицинских препаратов и риск почечной токсичности.

Применяются те же рекомендации, что и для взрослых (см. раздел «Одновременный прием других медицинских препаратов» ниже) .

Почечная недостаточность.

Не рекомендуется лечение Трувадой пациентов в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек (см. «Способ применения и дозы»). Лечение Трувадой не следует начинать у педиатрических больных с нарушением функции почек, а также его следует прекратить у тех педиатрических больных, у которых развилась почечная недостаточность при лечении Трувадой.

Воздействие на кости.

Тенофовира дизопроксила фумарат может вызвать снижение МЩК. Последствия изменений МЩК, связанных с тенофовиром дизопроксила фумаратом, для здоровья костей и риска переломов в долгосрочной перспективе на сегодня не определены (см. раздел «Фармакодинамика»). Если у педиатрических пациентов было обнаружено нарушение функций костей или подозрение на них, необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела пациента и повышение уровня липидов и глюкозы в сыворотке крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны с лечением и образом жизни. В некоторых случаях наблюдается влияние лечения на уровень липидов, но нет существенных доказательств увеличения массы тела вследствие приема какого-либо конкретного лекарства. В разработанных инструкциях по лечению ВИЧ-инфекции внесена рекомендация по контролю за уровнями липидов и глюкозы в крови. При клинической необходимости следует лечить нарушение уровня липидов.

Нарушение митохондриальной функции вследствие внутриутробного воздействия

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут оказывать существенное влияние на митохондриальную функцию, что наиболее связано со ставудином, диданозином, зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это предпочтительно касается схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто кратковременны. Редко поступали сообщения о некоторых начинавшихся неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты следует рассмотреть в отношении любого ребенка, подвергшегося внутриутробному влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, если в отношении него было вынесено клиническое заключение неизвестной этиологии, особенно неврологические выводы. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci . Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления возможны спустя много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, принимающие Труваду или любую другую антиретровирусную терапию, могут дальше быть инфицированы оппортунистическими инфекциями и иметь другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому должны оставаться под постоянным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Одновременный прием других медицинских препаратов

Следует избегать приема Трувады при одновременном или недавнем применении нефротоксического лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременное применение Трувады и нефротоксических средств избежать невозможно, контролировать функцию почек необходимо еженедельно.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска нарушения функции почек, выявлены случаи ОПН после начала приема больших доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При применении Трувада с НПВП функцию почек следует внимательно контролировать.

Более высокий риск ухудшения функции почек наблюдается у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Эти пациенты нуждаются в четком контроле за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска поражения почек необходимо тщательно оценить одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Труваду не следует назначать одновременно с другими медицинскими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) . Труваду не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Применение с ледипасвиром и софосбувиром, софосбувиром и велпатасвиром или софосбувиром, велпатасвиром и воксилапревиром.

Установлено, что применение тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при применении вместе с ВИЧ-схемой дизопрокида.

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при одновременном применении ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением, особенно в отношении пациентов с повышенным риском дисфункции почек. У пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир одновременно с тенофовиром дизопроксила фумаратом и усиленным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать побочные реакции, связанные с тенофовиру дизопрокси.

Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина.

Одновременный прием тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тройная терапия нуклеозидами

Поступали сообщения о высоком уровне вирусологической недостаточности и возникновении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, когда лечение тенофовира дизопроксила фумаратом сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином один раз в сутки. Существует тесное структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином и сходство в фармакокинетике и фармакодинамике этих двух препаратов. Поэтому те же проблемы могут проявляться, если Труваду принимают с третьим нуклеозидным аналогом.

Пациенты пожилого возраста

Действие Трувады не исследовали у лиц старше 65 лет. Лица старше 65 лет часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при приеме Трувады этими пациентами.

Дополнительные вещества

Трувада содержит моногидрат лактозы. Пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать это лекарственное средство.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке. То есть он практически безнатриев.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Большое количество данных относительно беременных (более 1000 завершенных беременностей) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксилом. Исследования на животных действия эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила не показывают репродуктивной токсичности. Поэтому применение Трувады возможно в период беременности, если это необходимо.

Период кормления грудью

Эмтрицитабин и тенофовир были обнаружены в грудном молоке человека. Нет достаточной информации о последствиях влияния эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому Труваду не следует применять в период кормления грудью.

Как правило, рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью детей при любых обстоятельствах во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность

Нет данных о влиянии Трувады на человека. Исследования на животных не указывают на вредное влияние эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако пациентам следует проинформировать, что возможно головокружение во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Способ применения и дозы

Труваду должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков от 12 лет с массой тела не менее 35 кг: одна таблетка один раз в сутки.

Для лечения инфекции ВИЧ-1 доступны отдельные препараты эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, если возникает необходимость при прекращении применения или изменения дозы одного из компонентов Трувады. Смотрите "Краткую характеристику лекарственного средства" для этих лекарственных средств.

Если прошло менее 12 часов с момента пропуска обычного приема Трувады, дозу следует принять как можно скорее и восстановить нормальный режим применения. Если от последнего приема Трувады прошло более 12 часов и уже почти пришло время для приема следующей дозы, пропущенную дозу принимать не нужно, необходимо восстановить обычную дозировку по графику.

Если в течение 1 часа после приема Трувады возникает рвота, следует принять другую таблетку. Если рвота возникает спустя более 1 часа после приема Трувады, принимать еще одну дозу не нужно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости менять дозу (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечные нарушения. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, и влияние эмтрицитабина и тенофовира увеличивается у пациентов с нарушением функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Взрослые с почечной недостаточностью. Можно применять Труваду пациентам с клиренсом креатинина (CrCl)

Таблица 2. Рекомендации по дозировке для взрослых с почечной недостаточностью

Лечение инфекции ВИЧ - 1
Незначительные почечные нарушения (CrCl 50–80 мл/мин)	Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствуют в пользу приема препарата Трувада один раз в сутки (см. «Особенности применения»).
Почечные нарушения средней тяжести (CrCl 30-49 мл/мин)	Рекомендуется применение Трувады каждые 48 часов на основе моделирования фармакокинетических данных одной дозы для эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у не инфицированных ВИЧ инфекцией лиц с различными степенями почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).
Острая почечная недостаточность (CrCl	Прием Трувады не рекомендуется, поскольку соответствующего уменьшения дозы невозможно достичь с помощью комбинированного лекарства.

Педиатрические пациенты с почечной недостаточностью. Не рекомендуется лечение Трувадой пациентов до 18 лет с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночные нарушения. Для пациентов с нарушением функции печени корректировка дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети. Безопасность и эффективность применения Трувады детям младше 12 лет не были установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения и дозы

Пероральное применение. Следует принимать таблетки Трувада во время еды.

Таблетки Трувада можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Трувады детям младше 12 лет не были установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Передозировка

При передозировке за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»); при необходимости следует применять стандартное поддерживающее лечение.

До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира могут удаляться с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Побочные реакции

Профиль безопасности

В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием взрослых (GS-01-934, см. раздел «Фармакодинамика») наиболее частыми побочными реакциями, вероятно связанными с эмтрицитабином и/или тенофовиром дизопроксила фумаратом, были тошнота ). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в данном исследовании отвечал предыдущему опыту применения отдельно каждого из этих веществ с другими антиретровирусными препаратами.

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции, возможно, были связаны с влиянием компонентов Трувады и наблюдались в клинических исследованиях и после выхода препарата на рынок у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, перечисленные в таблице 3 ниже систем органов и частоты. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке убывания серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 3. Побочные реакции, относящиеся к отдельным компонентам Трувады, на основе клинического исследования и постмаркетингового опыта

Частота	Эмтрицитабин	Тенофовира дизопроксила фумарат
Нарушение кровеносной и лимфатической системы
Часто	Нейтропения
Нечасто	Анемия 2
Со стороны иммунной системы
Часто	Аллергические реакции
Нарушение питания и обмена веществ
Очень часто	Гипофосфатемия 1
Часто	Гипергликемия, гипертриглицеридемия
Нечасто	Гипокалиемия 1
Редко	Лактоацидоз
Психические расстройства
Часто	Бессонница, аномальные сновидения
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль	Головокружение
Часто	Головокружение	Головная боль
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Диарея, тошнота	Диарея, рвота, тошнота
Часто	Повышенный уровень амилазы, включая повышенный уровень амилазы поджелудочной железы, повышенный уровень липазы сыворотки, рвота, боль в животе диспепсия	Боли в животе, вздутие живота, метеоризм
Нечасто	Панкреатит
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто	Повышенный аспартат аминотрансферазы (АСТ) и/или повышенный уровень аланина аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке, гипербилирубинемия	Повышенный уровень трансаминаз
Редко	Жировая дегенерация печени, гепатит
Со стороны кожи и подкожной целлюлярной ткани
Очень часто	Сыпь
Часто	Везикулобулезная сыпь, гнойничковая сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) 2
Нечасто	Ангионевротический отек 3
Редко	Ангионевротический отек
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани
Очень часто	Повышенный уровень креатинкиназы
Нечасто	Острый некроз скелетных мышц 1,3 , мышечная слабость 1
Редко	Остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов) 1,3 , миопатия 1
Со стороны мочевыделительной системы
Нечасто	Повышенный уровень креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия, в т. ч. с синдромом Фанкони
Редко	Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый некроз канальцев, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит) 3 нефрогенный несахарный диабет
Системные нарушения и нарушения, относящиеся к способу приема
Очень часто	Астения
Часто	Боль, астения

¹ Побочная реакция может возникнуть вследствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

² Анемия была частой, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) было очень часто, когда эмтрицитабин применялся педиатрическим пациентам.

³ Эта побочная реакция была определена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых или клинических исследованиях лечения ВИЧ эмтрицитабином у детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовира дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших эмтрицитабин в пределах рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 1563) или тенофовира дизопроксила фумарат в пределах рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 7 319).

Описание отдельных побочных реакций

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Трувада может привести к нарушению почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов снижение клиренса креатинина полностью не исчезло, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами) имеют повышенный риск возникновения неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. см. раздел «Особенности применения»).

Лактоацидоз . Зарегистрированы случаи лактоацидоза при применении тенофовира дизопроксила отдельно или в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с соответствующей предрасположенностью, а именно пациенты с декомпенсированной болезнью печени или пациенты, одновременно применяющие лекарства, вызывающие лактоацидоз, имеют повышенный риск развития тяжелого лактоацидоза во время лечения тенофовира дизопроксилом, иногда с летальным исходом.

Метаболические характеристики. Во время антиретровирусной терапии масса тела пациента и уровень липидов в крови и глюкозы могут возрастать (см. раздел «Особенности применения») .

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут произойти спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ или в случае длительного применения комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Применение Трувады пациентам старше 65 лет не изучали. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому при лечении Трувадой пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Оценка побочных реакций в отношении эмтрицитабина базируется на трех педиатрических исследованиях (n = 169), во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты в возрасте от 4 месяцев до 18 лет проходили лечение эмтрицитабином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами: впервые проходящие пациенты (123), те, которые уже проходили лечение (n = 46). Кроме побочных реакций, о которых сообщали у взрослых, анемия (9,5%) и изменения цвета кожи (31,8%) чаще случались в клинических исследованиях у детей, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции», Сводная таблица побочных реакций).

Оценка побочных реакций по поводу тенофовира дизопроксила фумарата базируется на двух рандомизированных исследованиях (исследования GS-US-104-0321 и GS-US-104-0352), во время которых 184 ВИЧ-1-инфицированные пациенты детского возраста (от 2 до 18 лет) проходили лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n=93) или плацебо/активным компаратором (n=91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Лечение длилось в течение 48 недель (см. раздел «Фармакодинамика») . Побочные реакции у педиатрических пациентов, проходивших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях применения тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. раздел «Побочные реакции», Сводная таблица побочных реакций и раздел «Фармакодинамика»).

У педиатрических пациентов сообщалось о понижении плотности костной ткани. У ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) показатели Z ЩКТ при применении тенофовира дизопроксила фумарата были ниже, чем при применении плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей (в возрасте от 2 до 15 лет) показатели Z ЩКТ, зафиксированные после перехода на тенофовира дизопроксила фумарат, были ниже, чем в случае продолжения лечения по схеме, содержащей ставудин или зидовудин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

В рамках исследования GS-US-104-0352 89 педиатрических пациентов со средним возрастом 7 лет (от 2 до 15 лет) принимали тенофовиру дизопроксила фумарат в среднем в течение 331 недели. 8 из 89 пациентов (9,0%) прекратили клинические исследования лекарственного средства из-за нарушений со стороны мочевыделительной системы. Были проведены клинические лабораторные исследования по проксимальной почечной тубулопатии с участием пяти пациентов (5,6%), четверо из которых прекратили лечение тенофовира дизопроксил фумаратом. У 7 пациентов замерили скорость клубочковой фильтрации (GFR) в пределах от 70 до 90 мл/мин/1,73 м ² . Из них у трех пациентов выявили клинически значительное снижение GFR во время терапии, что улучшилось после прекращения применения тенофовира дизопроксила фумарата.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью . Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется внимательно контролировать почечную функцию у всех взрослых с почечной недостаточностью, принимающих Труваду (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Принимать Труваду не рекомендуется педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ/вируса гепатита типа B или типа C. Профиль побочных реакций эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у ограниченного количества ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита типов В (n = 13) и С (n = 2 в течение исследования GS-01-934, был аналогичным тому, что наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ, без сопутствующей инфекции. Однако, как следует ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) наблюдалось более часто, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения исцеления. После прекращения лечения у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. «Особенности применения»).

Сообщение о подозрении на побочные реакции

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Если у вас возникли вопросы о безопасности препарата, обратитесь к представителю заявителя:

Представительство компании Delta Medical Promotions AG

08132, Украина, Киевская область,

Киево-Святошинский район, г. Вишневое, ул. Черновола, 43.

Тел.: 044 593 33 55

Факс: 044 593 33 54

Адрес эл. почты: pvg@deltaswiss.eu

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток в полиэтиленовых флаконах с крышкой с защитой от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гилеад Сайенсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Адрес

ИДА Бизнес и Технолоджи Парк, Карригтохилл, Ко. Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Корк, Ирландия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины