ТЕГРАД

Состав

Действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравир в форме долутегравир натрия;

Другие составляющие: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, натрия стеарилфумарат, оболочка Opadry II Pink 85F540088: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), полиэтилен2 желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой «Н» с одной стороны и «D 13» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Прочие противовирусные средства. Код ATХ J05A X12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Фармакодинамические эффекты

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами

Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. К тому же, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравир и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравир.

Фармакокинетика

Фармакокинетика (ФК) долутегравир аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицирующих лиц. Вариабельность ФК долутегравир низкая или средняя. В исследованиях фазы I среди здоровых добровольцев КВb% для AUC и Cmax колебался от ~20 до 40%, а Ct - от 30 до 65% во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) ниже, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2-3 ч после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания в тело гравира. Биодоступность долутегравир зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-¥) долутегравир на 33%, 41% и 66%, увеличивали Cmax на 46%, 52% и 67%, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам ингибиторов интегразы. Таким образом, таблетки долутегравир рекомендуется применять при приеме пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой связывающей способностью (> 99%) с белками плазмы крови, установленной на основе данных in vitro . Видимый объем распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме крови колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (35 г/л), что наблюдается у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и на данный момент находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме крови). и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10% соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составила соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме крови; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (1% дозы). 53% от общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32% общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравир (18,9% общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловом углероде (3% общей дозы). дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого угнетения (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3 BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не являлся субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Вывод

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, установленных на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравир зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем доз-пропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировке от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравир является дозопропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг 2 раза в сутки концентрация в течение 24 ч приблизительно удваивалась по сравнению с таковой при дозировке 50 мг 1 раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир как монотерапию. Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВИЧ-1 2,5 log10 в 11-й день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Моделирование ФК/ФД с использованием объединенных данных клинических исследований у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы позволяют предположить, что увеличение дозы от 50 мг 2 раза в сутки до 100 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность долутегравира у пациентов с резистентностью к ингибиторам. и ограниченными вариантами лечения из-за расширенной резистентности к нескольким классам. Клинические данные о безопасности и эффективности дозы 100 мг 2 раза в день отсутствуют. Одновременное применение с атазанавиром заметно увеличивает экспозицию долутегравир, и его не следует использовать в сочетании с такой высокой дозой, поскольку безопасность с результирующим влиянием долутегравир не была установлена.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика долутегравир у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза таблеток долутегравир 50 мг 1 раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравира у сравнимой с концентрацией которые перорально получали таблетки долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравир с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравир.

Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества – это второстепенный путь выведения долутегравир. Исследование фармакокинетики долутегравира проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr 30 мл/мин) и здоровых добровольцев из группы контроля. Концентрация долутегравир уменьшалась примерно на 40% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой пациентам с почечной недостаточностью. Таблетки долутегравир не исследовали у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравир предпочтительно метаболизируется и выводится печенью. 1 дозу долутегравир 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-Пью) и 8 здоровым взрослым из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику таблеток долутегравир не исследовали.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравир, отсутствуют. В мета-анализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях среди здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), которые обеспечивают слабый метаболизм долутегравир, имели клиренс долутегравир, на 32% ниже и AUC на 46% выше. , имеющие генотипы, ассоциируемые с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1 (n=41).

Пол

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравира.

Роса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравира. Фармакокинетика долутегравира после однократной дозы перорально у японских пациентов сходна с наблюдаемыми параметрами у западных (США) пациентов.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены.

Показания

Теград показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей младше 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, однако не ограничиваясь, фампридином (также известным как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравир.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния всех факторов, уменьшающих концентрацию долутегравира.

Долутегравир предпочтительно выводится благодаря метаболизму под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравира и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 1). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, подавляющими эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира уменьшается определенными антацидными препаратами (см. таблицу 1).

Влияние долутегравир на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и in vitro данных, не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок - переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампридин), метформин) (см. таблицу 1).

In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАО in vivo , угнетение ОАТ1 in vivo маловероятно. Угнетение OAT3 не исследовалось in vivo . Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в таблице 1, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозировки – Cτ).

Таблица 1

Взаимодействие препаратов

Группы лекарственных средств	Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)	Рекомендации по одновременному применению
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ-1
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы	Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % Cmax ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Этравирин ↔ (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы снижал плазменную концентрацию долутегравира. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этравирином без усиленных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI) (см. информацию ниже в таблице).
Лопинавир/ритонавир+этравирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔	Нет необходимости в коррекции дозы
Дарунавир/ритонавир+этравирин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 12 % Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔	Нет необходимости в коррекции дозы
Эфавиренц	Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Эфавиренц ↔ (исторические контроли) (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцем. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопросы об альтернативных комбинациях, не включающих эфавиренц (см. раздел «Особенности применения»).
Невирапин	Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается аналогичное уменьшение влияния, которое наблюдается при применении эфавиренца, в связи с индукцией)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопросы об альтернативных комбинациях, не включающих невирапин (см. раздел «Особенности применения»).
Рылпивирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Рылпивирин ↔	Нет необходимости в коррекции дозы
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Тенофовир ↔	Нет необходимости в коррекции дозы
Ингибиторы протеазы
Атазанавир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % Cmax ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторические контроли) (угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы. Теград не следует дозировать выше 50 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром (см. раздел «Фармакокинетика» ) из-за отсутствия данных.
Атазанавир/ ритонавир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % Cmax ↑ 34 % Cτ ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы. Теград не следует дозировать выше 50 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром (см. раздел «Фармакокинетика» ) из-за отсутствия данных.
Типранавир/ритонавир (TPV+RTV)	Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, следует избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).
Фосампренавир/ритонавир (FPV+RTV)	Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих фосампренавир/ритонавир.
Дарунавир/ ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % C24 ↓ 38 % (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Лопинавир/ ритонавир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 %	Нет необходимости в коррекции дозы.
ДРУГИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Даклатасвир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % Cmax ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Даклатасвир ↔	Даклатасвир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови до клинически значимой степени. Долутегравир не изменял концентрацию даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы.
ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ
Блокаторы калиевых каналов
Фампридин (также известный как далфампридин)	Фампридин ↑	Одновременное применение долутегравира может вызывать судороги из-за повышения концентрации фампридина в плазме крови из-за ингибирования транспортера OCT2. Одновременное применение не изучалось. Одновременное применение фампридина с долутегравиром противопоказано.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Cτ ↓ 73 %	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Альтернативы карбамазепина необходимо использовать там, где это возможно, для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI).
Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал	Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается аналогичное уменьшение в экспозиции, как наблюдалось с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этими метаболическими индукторами. Альтернативные комбинации, не включающие эти метаболические индукторы, необходимо использовать там, где это возможно, для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI).
Азольные противогрибковые препараты
Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол	Долутегравир ↔ (не исследовали)	Нет необходимости в коррекции дозы. На основе данных о других ингибиторах CYP3A4, существенного повышения не ожидается.
Растительные препараты
Зверобой	Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается аналогичное уменьшение в экспозиции, как наблюдалось с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении со зверобоем. Альтернативные комбинации, не включающие зверобой, необходимо использовать там, где это возможно, для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI).
Антациды и биодобавки
Антациды, содержащие магний/алюминий	Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравир (по меньшей мере, через 2 ч после или за 6 ч до его приема).
Биодобавки с кальцием	Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Биодобавки с кальцием, железом или поливитаминами необходимо принимать отдельно от долутегравир (по меньшей мере, через 2 часа после или за 6 часов до его приема).
Биодобавки с железом	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Поливитамины	Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Кортикостероиды
Преднизон	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %	Нет необходимости в коррекции дозы.
Противодиабетические препараты
Метформин	Метформин ↑ При одновременном применении с долутегравиром 50 мг 1 раз в сутки: Метформин AUC ↑ 79 % Cmax ↑ 66 % При одновременном применении с долутегравиром 50 мг 2 раза в сутки: Метформин AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111 %	Может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении одновременного применения долутегравир с метформином, чтобы поддерживать гликемический контроль. У пациентов с умеренным нарушением функции почек необходимо корректировать дозу метформина при одновременном применении с долутегравиром из-за увеличенного риска развития лактоацидоза, вызванного повышенной концентрацией метформина. (см. раздел «Особенности применения»).
Противотуберкулезные препараты
Рифампицин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Cτ ↓72 % (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, следует избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).
Рифабутин	Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (EE) и Норрелгестромин (NGMN)	Долутегравир ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 %	Долутегравир не оказывал фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром.
Анальгетики
Метадон	Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↔ 0 % Cτ ↓ 1 %	Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов.

Дети

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых пациентов.

Особенности применения

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особую обеспокоенность.

Принимая решение о применении долутегравира в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравир существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+>2 от G140A/C/S/S, E1. Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам ингибиторов класса интегразы.

Реакции завышенной чувствительности.

При применении долутегравир сообщали о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, вызывающие подозрение о возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая, но не ограничиваясь, сильная сыпь или сыпь, сопровождающаяся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадка, общее недомогание, утомляемость, боли в мышцах или суставах, образование волдырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми по поводу возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii . Любые воспалительные симптомы следует оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также были сообщения об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях восстановления иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравир начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. · раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентам необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействие препаратов.

Если у пациента существует резистетность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо предотвратить действие факторов, уменьшающих влияние долутегравир. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, уменьшающих концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/питонавир, виратвир/ритонавир, некоторые противоэпилептические препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Под влиянием долутегравира повышалась концентрация метформина. Может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении одновременного применения долутегравир с метформином, чтобы поддерживать гликемический контроль (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при одновременном применении с долутегравиром. Рекомендуется аккуратный подход, поскольку такое сочетание может увеличить риск развития лактоацидоза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (стадия 3а [CrCl] (клиренс креатинина) 45–59 мл/мин). В таком случае необходимо рассмотреть снижение дозы метформина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщали у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАР. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность суставов или затруднение движений.

Масса тела и метаболические характеристики

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровень липидов и глюкозы крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболеванием и изменением образа жизни. Что касается повышения уровня липидов, то в некоторых случаях демонстрация эффекта лечения, тогда как нет веских доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Мониторинг уровня липидов и глюкозы крови следует проводить с соблюдением рекомендаций по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими требованиями.

Ламивудин и долутегравир.

Была исследована комбинированная схема лечения с применением долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и ламивудина 300 мг 1 раз в сутки. Этот режим подходит только для лечения инфекции ВИЧ-1, когда нет известной или подозреваемой резистентности к классу ингибиторов интегразы или ламивудина.

Теград содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины реродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста перед применением препарата долутегравир следует проконсультировать о потенциальном риске дефектов нервной трубки (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром.

Беременность

В исследовании наблюдения результатов рождаемости в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение дефектов нервной трубки: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных во время 3591 родов (0,19%; 95% ДИ 0,09%, 0,40%) среди матерей, которые соблюдали схемы лечения, содержащую долутегравир, с момента оплодотворения по сравнению с 21 случаем на 19 361 роды (0,11 %: 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у матерей, которые соблюдали схему лечения, не содержащую долутегравир, с момента оплодотворения.

В этом же исследовании два новорожденных, матери которых принимали долутегравир в период беременности, на 4448 родов (0,04%) имели дефект нервной трубки, по сравнению с пятью случаями на 6748 (0,07%) родов среди матерей, придерживавшихся схемы. лечение, не содержащее долутегравир.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5-1 случаев на 1000 живорожденных (0,05-0,1%). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (приблизительно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в течение I триместра в период лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приема долутегравир и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения, учитывая срок беременности и критический период развития дефекта нервной трубки.

Данные, проанализированные из реестра случаев приема антиретровирусных лекарственных средств в период беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более 600 женщин, принимавших долутегравир в период беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса риска дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравир на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных.

Более 1000 результатов влияния долутегравир на женщин во ІІ или ІІІ триместре свидетельствует об отсутствии повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во ІІ или ІІІ триместре беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах.

Информации о влиянии на долутегравир на новорожденных/младенцев недостаточно.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев во избежание передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии долтегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования, которые изучали способность долутегравир влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиле нежелательных реакций при принятии решения о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

ТЕГРАД назначает врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозы

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1 без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) для перорального применения 1 раз в сутки.

Теград можно применять 2 раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (например, эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

При наличии документально подтвержденной резистентности, включающей Q148 + ≥2 вторичные мутации с G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделирование показывает, что увеличение дозы можно рассматривать для пациентов с ограниченными возможностями лечения (менее двух активных агентов) благодаря расширенному сопротивлению нескольких классов.

При принятии решения о применении долутегравир таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы.

Пропущенная дозировка.

Если пациент пропускает дозу Теграда, он должен принять препарат как можно скорее при условии, что следующую дозу не следует принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу следует принимать в течение 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу и должен вернуться в обычный режим дозировки.

Дети от 12 лет

Для детей в возрасте от 12 до 18 лет, масса тела по меньшей мере 40 кг, инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 1 раз в сутки. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы недостаточно данных для рекомендуемой дозы долутегравира у подростков.

Пациенты пожилого возраста

Существует ограниченное количество данных по применению долутегравир пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства того, что пациентам пожилого возраста необходима другая доза, чем младшим взрослым пациентам, отсутствуют.

Почечная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (Clcr (клиренс креатинина))

Печеночная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с печеночной недостаточностью, легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью). Данные о пациентах с печеночной недостаточностью отсутствуют (класс С по шкале Чайлда-Пью); следовательно, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью.

Способ применения и дозы

Пероральное применение.

Теград можно применять вне зависимости от еды. Если резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Теград необходимо применять одновременно с приемом пищи, чтобы увеличить его влияние (особенно у пациентов с мутациями Q148).

Дети.

Препарат применять детям от 12 лет. Безопасность и эффективность применения таблеток долутегравир детям до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовали. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение Теграда детям, недостаточно.

Передозировка

В настоящее время опыт передозировки долутегравир ограничен.

Ограниченный опыт отдельных более высоких доз (до 250 мг у здоровых людей) не выявил каких-либо конкретных симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны в качестве побочных реакций.

Дальнейшие инструкции по оказанию помощи при отравлении должны быть по клиническим показаниям или в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра. Специфическое лечение при передозировке долутегравир отсутствует. При передозировке пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир значительно связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности

Самой тяжелой нежелательной реакцией, которая наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включающая сыпь и тяжелое влияние на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13%), диарея (18%) и головные боли (13%).

Список побочных реакций.

Побочные реакции, которые считаются связанными с применением долутегравира, указаны по классам систем организма и абсолютной частотой их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - ), нечасто (≥1/1000 - ≥1/10000 -

Таблица 2

Побочные реакции

Системы организма	Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации (см. Особенности применения)*
Психические нарушения	Часто	Бессонница, патологические сны, депрессия, тревожность
	Нечасто	Суицидальные мысли*, попытки самоубийства* (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе), панический приступ
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Головокружение
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота, диарея
	Часто	Рвота, метеоризм, боли в верхней части живота, боли в животе, ощущение дискомфорта в животе
Со стороны гепатобилиарной системы	Нечасто	Гепатит
	Редко	Острая печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина**
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Часто	Сыпь, зуд
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Нечасто	Артралгия, миалгия
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Часто	Утомляемость
Отклонение показателей лабораторных анализов от нормы	Часто	Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

* см. ниже в подразделе «Некоторые нежелательные реакции»;

** в сочетании с повышением уровней трансаминаз.

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от начального показателя, что составило 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было сходным при разных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследованиях фазы III пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С разрешалось включать при условии, что начальные биохимические показатели функции печени не превышают в 5 раз верхний предел нормы (ULN). В общем, профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/ или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»). ).

Синдром иммунной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщали об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические характеристики

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основе ограниченных данных у детей от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определенных у взрослых.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С и защищать от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По 10 таблеток в блистере; по 8 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Адрес

Юнит III, Формулейшн Забор № 22 – 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины