ТАМОВИР

Состав

Действующее вещество: ganciclovir;

1 флакон содержит ганцикловира (в форме ганцикловира натрия) 500 мг;

Другие составляющие: раствор натрия гидроксида, кислота хлористоводородная.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

Лиофилизат: лиофилизированный порошок белого цвета;

Приготовленный раствор: бесцветный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Ганцикловир. Код ATX J05A B06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ганцикловир – синтетический нуклеозидный аналог 2'-дезоксигуанозина, подавляющий репликацию вирусов герпеса как in vitro , так и in vivo . К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека, как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV- 8), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирус ветряной оспы (Varicella zoster ), вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных цитомегаловирусной инфекцией.

В инфицированных ЦМВ клетках ганцикловир сначала фосфорилируется вирусной протеинкиназой UL97 к ганцикловиру монофосфата. Следующее фосфорилирование осуществляется с помощью нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который подлежит медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных цитомегаловирусом человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловира составляет соответственно 18 и 6–24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено угнетением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному их удлинению.

Противовирусная активность.

Противовирусная ИС50 в отношении цитомегаловируса, определенная in vitro , находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность.

Возможность развития вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, повторно демонстрирующих плохой клинический ответ или у которых сохраняется стойкое выделение вирусов в течение терапии. Устойчивость цитомегаловируса к ганцикловиру может развиться после длительного лечения или профилактики ганцикловиром при выборочной мутации гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, и/или менее часто гена вирусной полимеразы (UL54). Вирусы, содержащие мутации в гене UL97, резистентны только к ганцикловиру, тогда как вирусы с мутацией в UL54 могут демонстрировать перекрестную устойчивость к другим антивирусным средствам, действие которых направлено на вирусную полимеразу.

Дети.

В проспективном исследовании 36 пациентов детского возраста (от 6 месяцев до 16 лет) с тяжелым иммунодефицитом (больные ВИЧ и ЦМВ-инфекцией) получали ганцикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг в сутки в течение 2 дней, после чего получали ганцикловир перорально в среднем 32 недели. Ганцикловир был эффективным, при этом профиль токсичности был подобен таковому у взрослых. Снижение обнаружения ЦМВ методом посева или полимеразной цепной реакции было связано с применением ганцикловира. Нейтропения была единственной тяжелой побочной реакцией на ганцикловир, наблюдавшуюся во время исследования; и хотя ни один ребенок не нуждался в прекращении лечения, 4 из них было необходимо лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) для сохранения абсолютного числа нейтрофилов на уровне > 400 клеток/мм ³ .

В ретроспективном исследовании 122 детей (в возрасте от 16 дней до 18 лет, средний возраст – 2,5 года), перенесших трансплантацию печени, получали не менее 14 дней ганцикловир в дозе 5 мг/кг внутривенно дважды в сутки, после чего проводился превентивный мониторинг. ЦМВ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). У 43 пациентов риск развития ЦМВ считался высоким, а у 79 – обычным. Бессимптомная ЦМВ-инфекция была выявлена с помощью ПЦР у 34,4% пациентов и чаще наблюдалась у тех, кто имел высокий риск, чем у реципиентов с обычным риском (58,1% по сравнению с 21,8%, р = 0,0001) . У 12 пациентов (9,8%) возникла ЦМВ-инфекция (у 8 из группы высокого риска по сравнению с 4 из группы обычного риска, р = 0,03). У 3 пациентов наблюдалось острое отторжение в течение 6 месяцев после выявления ЦМВ, но у 13 пациентов ЦМВ-инфекции предшествовало отторжение. Случаев смерти, вызванной ЦМВ-инфекцией, не было. В общей сложности 38,5% пациентов не получали противовирусные препараты после проведения начальной послеоперационной профилактики.

В ретроспективном анализе безопасность и эффективность ганцикловира сравнивали с соответствующими характеристиками валганцикловира у 92 детей (в возрасте от 7 месяцев до 18 лет, средний возраст – 9 лет), перенесших трансплантацию почек и/или печени. Все дети получали ганцикловир по 5 мг/кг внутривенно дважды в сутки в течение 2 нед после трансплантации. Дети, которых лечили до 2004 года, получали ганцикловир перорально от 30 мг/кг/дозу до 1 г/дозу трижды в сутки (n = 41), тогда как дети, леченные после 2004 года, получали валганцикловир в дозе до 900 мг один раз в день (n = 51). Общая частота ЦМВ составила 16% (15 из 92 пациентов). Время до возникновения ЦМВ-инфекции было сравнимо в обеих группах.

В рандомизированном контролируемом исследовании 100 новорожденных (возрастом ≤ 1 месяца) с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией с поражением ЦНС в течение 6 недель получали ганцикловир 6 мг/кг внутривенно каждые 12 часов или не получали лечения. Из 100 пациентов, включенных в исследование, 42 отвечали всем критериям исследования и имели результаты аудиометрического обследования и на исходном уровне, и через 6 месяцев последующего наблюдения. Из них 25 получали ганцикловир и 17 не получали лечение. У 21 из 25 пациентов, получавших ганцикловир, слух по сравнению с начальным уровнем до 6 месяцев улучшился или остался на нормальном уровне по сравнению с 10 из 17 пациентов из контрольной группы (84% и 59% соответственно p = 0,06). Ни у одного из пациентов, получавших ганцикловир, слух по сравнению с начальным уровнем до 6 месяцев не ухудшился по сравнению с 7 пациентами в контрольной группе (связана с ганцикловиром).

В рандомизированном контролируемом исследовании III фазы 100 новорожденных (возрастом от 3 до 33 дней, средний возраст – 12 дней) с тяжелой симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией с поражением ЦНС получали ганцикловир по 6 мг/кг внутривенно дважды в день в течение 6 недель (n ) или не получали противовирусное лечение (n=52). У новорожденных, получавших ганцикловир, на 6 и 12 месяцах улучшились результаты развития нервной системы по сравнению с теми, кто не получал противовирусное лечение. Хотя пациенты, получавшие ганцикловир, имели меньшую задержку и больше нормальных неврологических показателей, большинство из них все же отставали от показателей нормального развития в возрасте 6 недель, 6 или 12 месяцев. В этом исследовании безопасность не оценивали.

В ретроспективном исследовании изучали эффект противовирусной терапии на отсроченную тугоухость у новорожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией (в возрасте 4–34 месяца, средний возраст 10,3±7,8 месяца, средний возраст – 8 месяцев). В исследовании с участием 21 младенца с нормальным слухом во время рождения у всех участников развивалась отсроченная тугоухость. Противовирусное лечение состояло из:

- внутривенное применение ганцикловира в дозе 5 мг/кг ежедневно в течение 6 недель с последующим пероральным применением валганцикловира в дозе 17 мг/кг дважды в сутки в течение 6 недель, а затем один раз в сутки до достижения возраста 1 год, или

- пероральное применение валганцикловира в дозе 17 мг/кг дважды в сутки в течение 12 недель, а затем один раз в сутки в течение 9 месяцев.

Ни у одного ребенка не было необходимости в установлении кохлеарного имплантата, а слух улучшился у 83% ушей, пораженных тугоухостью на исходном уровне. Нейтропения была единственным побочным эффектом, о котором сообщалось, и ни у одного пациента не было необходимости в прекращении лечения.

Фармакокинетика

Системная экспозиция.

Системная экспозиция (AUC0-∞), наблюдавшаяся у взрослых пациентов с пересаженной печенью после однократной внутривенной инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 ч, составляла в среднем 50,6 мкг × ч/мл (CV% 40). У пациентов этой популяции максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составила в среднем 12,2 мкг/мл (CV% 24).

Деление.

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела. Равновесный объем распределения находится в пределах 0,54-0,87 л/кг. Связь с белками плазмы крови составляла 1–2% при концентрации ганцикловира 0,5 и 51 мкг/мл. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость, где может достигать концентрации 24-67% от плазменной.

Биотрансформация.

Ганцикловир не метаболизируется в значительной степени.

Вывод.

Ганцикловир выводится преимущественно путем почечной экскреции через клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию в неизмененном виде. У больных с нормальной функцией почек более 90% внутривенно введенной дозы ганцикловира выделяется в мочу в неизмененном виде в течение 24 часов.

Средний системный клиренс находится в диапазоне от 2,64±0,38 мл/мин/кг (n=15) до 4,52±2,79 мл/мин/кг (n=6), а почечный клиренс – от 2, 57±0,69 мл/мин/кг (n=15) до 3,48±0,68 мл/мин/кг (n=20), что соответствует 90–101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73±1,29 (n=6) до 3,98±1,78 (n=8) часов.

Линейность/нелинейность.

Введенный внутривенно ганцикловир демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне доз 1,6–5,0 мг/кг.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Общий клиренс ганцикловира линейно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени наблюдался средний системный клиренс 2,1, 1 и 0,3 мл/мин/кг. У пациентов с нарушением функции почек увеличен период полувыведения. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени период полувыведения увеличивался до 10 раз (информацию о коррекции дозы, необходимой для пациентов с нарушением функции почек, см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Пациенты на гемодиализе.

Гемодиализ продолжительностью 4 ч снижает концентрацию ганцикловира в плазме крови после внутривенного и перорального введения примерно на 50%.

При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения во время диализа – 3,3–4,5 часа. Фракция ганцикловира, удаляемая за один сеанс гемодиализа, составляет от 50 до 63%. Показатели клиренса ганцикловира во время постоянного диализа были более низкими (4,0–29,6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма выводится больший процент принятой дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Безопасность и эффективность ганцикловира не изучались у пациентов с нарушением функции печени. Не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на фармакокинетику ганцикловира, поскольку он выводится почками. Поэтому особые рекомендации по изменению дозировки отсутствуют (см. «Способ применения и дозы»).

Дети.

Фармакокинетику ганцикловира, который вводили внутривенно в дозе 200 мг/м ² , изучали в двух исследованиях с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 16 лет после трансплантации печени (n = 18) и почки (n = 25) и оценивали с использованием популяционной модели.

Клиренс креатинина (КлКр) был идентифицирован как статистически значимая независимая переменная (ковариата) для клиренса ганцикловира, а рост пациента – как статистически значимая независимая переменная для клиренса ганцикловира, объема распределения в равновесном состоянии и периферийного объема. Когда такие ковариаты как КлКр и рост были добавлены к модели, были обнаружены очевидные отличия в фармакокинетике ганцикловира между разными возрастными группами, а возраст, пол и типы трансплантации органа не были значимыми ковариатами в этих популяциях. В таблице 1 приведены расчетные фармакокинетические показатели по возрастным группам.

Таблица 1. Фармакокинетические показатели ганцикловира после внутривенного введения с расчетом дозы по ППТ (200 мг/м ² ) у пациентов с пересаженной печенью или почкой, представленные как медианы (минимальное максимальное значение).

Показатели	возраст	возраст от 6 до	возраст от ≥ 12 до ≤ 16 лет
n=17	n = 9	n=17
Клиренс (л/час)	4,23 (2,11–7,92)	4,03 (1,88–7,8)	7,53 (2,89–16,8)
Vcent(л)	1,83 (0,45–5,05)	6,48 (3,34–9,95)	12,1 (3,6–18,4)
Vperiph(л)	5,81 (2,9–11,5)	16,4 (11,3–20,1)	27 (10,6–39,3)
VSS (л)	8,06 (3,35–16,6)	22,1 (14,6–30,1)	37,9 (16,5–57,2)
AUC0-24h (мкг × ч/мл)	24,3 (14,1–38,9)	40,4 (17,7–48,6)	37,6 (19,2–80,2)
Cmax (мкг/мл)	12,1 (9,17–15)	13,3 (4,73–15)	12,4 (4,57–30,8)

Кроме того, фармакокинетические показатели ганцикловира во время внутривенного применения в соответствии со схемой дозировки, одобренной для взрослых (5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 ч), изучались в небольшой группе новорожденных и детей от 9 месяцев до 12 лет с нормальной функцией почек. n=10, средний возраст 3,1 года). Экспозиция, определяемая как среднее значение AUC0-∞ в день 1 (n = 10) и AUC0-12 в день 14 (n = 7), составляла 19,4 ± 7,1 и 24,1 ± 14,6 мкг×ч /мл с показателями Cmax 7,59 ± 3,21 мкг/мл (день 1) и 8,31 ± 4,9 мкг/мл (день 14) соответственно. С применением дозировки по массе тела в этом исследовании наблюдалась тенденция к более низкой экспозиции у детей младшего возраста. У детей до 5 лет средние величины AUC0-∞ в день 1 (n = 7) и AUC0-12h в день 14 (n = 4) составляли 17,7 ± 5,5 и 17,1 ± 7,5 мкг×ч /мл.

Режим дозирования ганцикловира для внутривенного применения, рассчитываемый по показателю ППТ и функции почек (3 × ППТ × КлКр), является производным от режима дозирования детям валганцикловира и обеспечивает подобные величины экспозиции ганцикловира у детей от рождения до 16 лет (см. таблицу 2).

Табл.

Показатели	возраст 4 мес.	возраст от ³ 4 мес. до £2 лет	возраст от > 2 до 6 лет	возраст от ³ 6 до 12 лет	возраст от ³ 12 до £ 16 лет	Все пациенты
Количество детей в модели	781	384	86	96	126	1 473
Медиана	55,6	56,9	54,4	51,3	51,4	55,4
Средняя величина	57,1	58,0	55,1	52,6	51,8	56,4
Мин.	24,9	24,3	16,5	23,9	22,6	16,5
Макс.	124,1	133,0	105,7	115,2	94,1	133,0
Пациенты с AUC 40 мкг × ч/мл	89 (11%)	38 (10%)	13 (15%)	23 (24%)	28 (22%)	191 (13%)
Пациенты с AUC 40-60 мкг × ч/мл	398 (51%)	195 (51%)	44 (51%)	41 (43%)	63 (50%)	741 (50%)
Пациенты с AUC > 60 мкг × ч/мл	294 (38%)	151 (39%)	29 (34%)	32 (33%)	35 (28%)	541 (37%)

AUC = площадь под кривой плазменная концентрация – время; ППТ = площадь поверхности тела; КлКр = клиренс креатинина; макс. = максимум; мин. = минимум.

* Моделирование было выполнено с использованием валидированной фармакокинетической модели для популяции детей и демографических данных детей, получавших лечение валганцикловиром или ганцикловиром в клинических исследованиях (n = 1473 записей данных).

Пациенты пожилого возраста.

Исследования у лиц старше 65 лет не проводили.

Показания

Препарат показан взрослым и подросткам в возрасте от 12 лет для:

Лечение цитомегаловирусной инфекции у пациентов с иммунодефицитами; предупреждение цитомегаловирусной инфекции путем превентивной терапии у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органа или химиотерапии рака).

Препарат также показан детям с рождения для:

Предупреждение цитомегаловирусной инфекции путем универсальной профилактики у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например после трансплантации органа или химиотерапии рака).

Следует руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему применению противовирусных средств.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или другим компонентам препарата. Период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Предостережение при приготовлении раствора ганцикловира

Поскольку ганцикловир считается потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, обращаться с препаратом следует с осторожностью.

Следует предотвращать ингаляцию либо прямого контакта с порошком, содержащимся во флаконах, либо прямого контакта восстановленного раствора с кожей или слизистыми оболочками. Раствор препарата щелочной (рН примерно 11). Приготовление раствора рекомендуется производить в полиэтиленовых перчатках и защитных очках.

При попадании ганцикловира на кожу или слизистые это место необходимо тщательно промыть водой с мылом; глаза необходимо промывать стерильной или проточной водой, если стерильной нет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Фармакокинетические взаимодействия.

Пробенецид.

При одновременном применении пробенецида с пероральным ганцикловиром наблюдалось статистически значимое снижение почечного клиренса ганцикловира (20%), что, в свою очередь, приводило к статистически значимому росту экспозиции (40%). Эти изменения согласуются с механизмом взаимодействия, включающим конкуренцию за почечную канальцевую секрецию. Таким образом, в случае применения такой комбинации пациентов следует тщательно наблюдать проявления токсичности ганцикловира.

Диданозин.

Установлено, что при одновременном применении диданозина и в/в или пероральном введении ганцикловира концентрация диданозина в плазме крови устойчиво повышается. При введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивается на 38–67%. Клинически значимых изменений концентрации ганцикловира при этом не было. Однако с учетом повышения плазменной концентрации диданозина в присутствии ганцикловира в случае применения такой комбинации пациентов необходимо тщательно наблюдать проявления токсичности диданозина (см. раздел «Особенности применения»).

Другие антиретровирусные средства: изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме ганцикловира. Как следствие, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не ожидаются.

Фармакодинамические взаимодействия.

Имипенем/циластатин.

У больных, одновременно получающих ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти средства необходимо применять в комбинации с ганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск (см. раздел «Особенности применения»).

Зидовудин.

Зидовудин и ганцикловир могут приводить к нейтропении и анемии. Фармакодинамическое взаимодействие может возникнуть при одновременном применении этих средств. Некоторые пациенты могут плохо переносить сопутствующее лечение полными дозами этих средств (см. раздел «Особенности применения»).

Остальные возможные взаимодействия.

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими средствами, которые могут оказывать миелосупрессивное действие или приводить к возникновению почечной недостаточности. К ним относятся: антибактериальные средства (например, дапсон, пентамидин, флуцитозин, амфотерицин В, триметоприм/сульфаметоксазол); иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус, микофенолат мофетил); антинеопластические средства (например, винкристин, винбластин, доксорубицин и гидроксимочевина); нуклеозиды (в том числе зидовудин, ставудин и диданозин), аналоги нуклеотида (в частности тенофовир, адефовир). Поэтому указанные лекарственные средства следует применять одновременно с ганцикловиром только в том случае, когда возможная польза от лечения превышает этот риск (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Исследования взаимодействия проводились исключительно у взрослых.

Особенности применения

Риск перекрестной повышенной чувствительности.

В связи с сходством химической структуры ганцикловира, ацикловира и пенцикловира между этими средствами возможны реакции перекрестной повышенной чувствительности. Препарат следует применять с осторожностью пациентам с известной повышенной чувствительностью к ацикловиру или пенцикловиру (или к их неактивным формам (пролекарствам), валганцикловиру или фамцикловиру соответственно).

Риск мутагенного, тератогенного, канцерогенного, фертильного и контрацепция.

Перед началом применения пациента следует предупредить о возможном риске для плода. В исследованиях на животных ганцикловир оказывал мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие, а также подавлял фертильность. Учитывая результаты клинических и доклинических исследований, считается возможным, что ганцикловир может вызвать временное или постоянное ингибирование сперматогенеза (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»).

Ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным действием и может вызвать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования.

При применении препарата и в течение 30 дней после лечения необходимо рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его завершения, если только не доказано, что у женщины-партнера нет риска забеременеть (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные» реакции»).

Применение препарата детям и подросткам требует исключительно тщательного рассмотрения из-за возможности удаленной канцерогенности и токсического воздействия на репродуктивную функцию. Следует тщательно рассматривать преимущества лечения в каждом частном случае и четко учитывать риски. Обращайтесь к руководствам по лечению.

Риск миелосупрессии.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с существующей гематологической цитопенией или гематологической цитопенией в анамнезе, связанной с применением лекарственных средств, а также пациентам, получающим радиотерапию.

У больных, применявших ганцикловир, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Препарат не следует применять, если абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25000 в 1 мкл или уровень гемоглобина менее 8 г/дл (см. раздел «Способ применения и дозы. Особые рекомендации по дозировке» и «Побочные реакции» »).

При применении препарата рекомендуется мониторировать развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов. Усиленный гематологический мониторинг может быть необходим пациентам с нарушением функции почек, а также новорожденным и младенцам (см. раздел «Побочные реакции»). В течение первых 14 суток рекомендуется проводить исследование количества лейкоцитов (желательно дифференцированный подсчет) через день; у пациентов с низким исходным уровнем нейтрофилов (

Пациентам, у которых развивается тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия и/или тромбоцитопения, рекомендуется лечение гематопоэтическими факторами роста и/или прерывания лечения ганцикловиром.

Применение пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек имеют повышенный риск развития токсичности (особенно гематологической токсичности).

Во время применения препарата таким пациентам рекомендуется проводить коррекцию дозы (см. раздел «Способ применения и дозы. Особые рекомендации по дозировке» и «Фармакокинетика в особых группах больных»).

Применение с другими лекарственными средствами.

У больных, получающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описан развитие судорог, поэтому препарат не следует применять одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) ).

Одновременное применение ганцикловира и диданозина или средств, оказывающих миелосупрессивное (например, зидовудин) или нефротоксическое действие, следует тщательно контролировать, поскольку одновременное применение может привести к развитию аддитивной токсичности (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Вспомогательные вещества.

Один флакон препарата 500 мг содержит 2 ммоль (43 мг) натрия. Это следует учитывать пациентам, контролирующим уровень натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Фертильность.

В небольшом клиническом исследовании с участием пациентов после трансплантации почек, получавших валганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции в течение периода до 200 дней, продемонстрировано влияние валганцикловира/ганцикловира на сперматогенез со снижением густоты спермы и подвижности сперматозоидов, которые определялись. Этот эффект был обратным и примерно через шесть месяцев после прекращения применения валганцикловира средняя густота спермы и подвижность восстановились до уровней, сравнимых с наблюдаемыми в группах контроля, не получавших лечение.

В исследованиях на животных ганцикловир вызывал нарушение фертильности у самцов и самок мышей, а также подавлял сперматогенез и вызывал атрофию яичек у мышей, крыс и собак при применении в дозах, считавшихся клинически значимыми.

Учитывая результаты клинических и доклинических исследований, считается возможным, что ганцикловир может вызывать временное или постоянное угнетение сперматогенеза у человека (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность.

Нет данных по безопасности применения ганцикловира беременным. Однако ганцикловир быстро проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных применение ганцикловира было связано с возникновением репродуктивной токсичности и тератогенностью. Препарат не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническая необходимость лечения женщины превышает возможный тератогенный риск для плода.

Контрацепция мужчин и женщин.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и не менее 30 дней после лечения, поскольку возможно возникновение репродуктивной токсичности и тератогенности. Пациентам-мужчинам необходимо рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции в течение и, по меньшей мере, 90 дней после лечения ганцикловиром, если только не доказано, что у женщины-партнера нет риска забеременеть.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли ганцикловир в грудное молоко у людей, однако нельзя исключить, что ганцикловир может проникать в грудное молоко и вызвать серьезные нежелательные реакции у ребенка. Данные, полученные в ходе исследований на животных показывают, что ганцикловир экскретируется в молоко в период лактации у крыс. При применении препарата следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Применение ганцикловира может оказывать существенное влияние на управление автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для введения, преимущественно с использованием пластиковой канюли и в вену с адекватным током крови. Не следует применять быстрые или болюсные инъекции! Токсичность ганцикловира может возрастать из-за чрезмерных уровней в плазме крови. Внутримышечные и подкожные инъекции препарата могут привести к тяжелому раздражению тканей в связи с высоким рН (9–11) раствором ганцикловира.

Дозировка.

Лечение ЦМВ-инфекции.

Взрослые и подростки от 12 лет с нормальной функцией почек:

– индукционное лечение: препарат применять в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) в течение 14-21 дня.

– поддерживающее лечение: у больных, у которых не восстановилась иммунная система, и в связи с чем сохраняется риск рецидива, можно применить поддерживающее лечение – в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 ч, однократно ежедневно в течение 7 дней или у дозе 6 мг/кг ежедневно в течение 5 дней в неделю. Продолжительность поддерживающего лечения определяют индивидуально, следует обратиться в местные руководства по лечению.

– лечение прогрессирующего заболевания: любому пациенту с прогрессированием ЦМВ-инфекции как во время проведения поддерживающего лечения, так и после отмены применения ганцикловира лечение можно восстановить по схеме индукционного лечения.

Дети с рождения до 12 лет.

Имеющаяся сегодня информация о применении препарата детям изложена в разделе «Фармакологические свойства», однако никаких рекомендаций по дозировке нельзя предоставить.

Предупреждение ЦМВ-инфекции путём превентивной терапии.

Взрослые и подростки в возрасте ≥ 12 лет с нормальной функцией почек:

– индукционное лечение: препарат применять в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 12 часов, в течение 7–14 дней.

- поддерживающее лечение: препарат применять в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 ч однократно ежедневно в течение 7 дней или в дозе 6 мг/кг однократно ежедневно в течение 5 дней в неделю. Продолжительность профилактики определяется на основе риска ЦМВ-инфекции; следует обратиться в местные руководства по лечению.

Дети с рождения и в возрасте до 12 лет.

Имеющиеся в настоящее время данные применения препарата у детей описываются в разделе «Фармакологические свойства», однако никакие рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены.

Предупреждение ЦМВ-инфекции путём универсальной профилактики.

Взрослые и подростки от 16 лет.

Препарат применять в 5 мг/кг путем в/в инфузии в течение 1 ч однократно ежедневно, в течение 7 дней или в дозе 6 мг/кг однократно ежедневно в течение 5 дней в неделю. Продолжительность профилактики определяют на основе риска ЦМВ-инфекции; следует обратиться в местные руководства по лечению.

Дети с рождения до ≤ 16 лет.

Имеющаяся сегодня информация о применении препарата детям изложена в разделе «Фармакологические свойства», однако никаких рекомендаций по дозировке нельзя предоставить.

Рекомендуемая однократная суточная доза ганцикловира, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение одного часа, рассчитывают на основе площади поверхности тела (ППТ), определенной по формуле ППТ Мостеллера (Mostellar) и клиренса креатинина (КлКр), определенного по формуле Шварца (Schwartz). Формулы расчета приведены ниже. Продолжительность универсальной профилактики следует определять индивидуально с учетом риска развития ЦМВ-инфекции.

Доза для детей (мг) = 3×ППТ×КлКр (см. ниже формулу ППТ Мостеллера и формулу КлКр Шварца).

Если рассчитанный по формуле Шварца КлКр превышает 150 мл/мин/1,73 м ² тогда максимальная величина, которую следует применять в формуле, составляет 150 мл/мин/1,73 м

Где k = 0,33 для пациентов по возрасту

Приведенные величины k основываются на определении креатинина сыворотки методом Яффе (Jaffe) и могут потребовать корректировки при использовании ферментативных методов.

Рекомендуется регулярно просматривать сывороточные уровни креатинина, рост и массу тела пациента и при необходимости изменять дозу.

Пациенты с нарушением функции почек.

Дети (с рождения до 16 лет) с нарушением функции почек, получающих профилактическую дозу ганцикловира, рассчитанную по формуле 3×ППТ×КлКр, не требуют дополнительной коррекции дозы, поскольку эта доза уже скорректирована с учетом клиренса креатинина.

Пациентам в возрасте от 12 лет с нарушением функции почек, получающих превентивную терапию и лечение ЦМВ-инфекции в дозе, рассчитанной на основе массы тела, дозу ганцикловира следует корректировать с учетом клиренса креатинина, как показано в таблице ниже.

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек

Клиренс креатинина (мл/мин)	Индукционная доза	Поддерживающая доза
> 70	5 мг/кг каждые 12 часов	5 мг/кг/сут
50-69	2,5 мг/кг каждые 12 часов	2,5 мг/кг/сут
25-49	2,5 мг/кг/сут	1,25 мг/кг/сут
10-24	1,25 мг/кг/сут	0,625 мг/кг/сут
1,25 мг/кг 3 раза/неделя после гемодиализа	0,625 мг/кг 3 раза/неделя после гемодиализа

Клиренс креатинина (мл/мин) можно рассчитывать по креатинину сыворотки крови по следующей формуле:

(140 – возраст [ лет ] × масса тела [ кг ] )

Для мужчин = 72×0,011×креатинин сыворотки крови [мкмоль/л]

Для женщин = 0,85× показатель для мужчин.

Поскольку пациентам с нарушением функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы, следует контролировать уровень креатинина сыворотки крови или расчетный клиренс креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность применения ганцикловира не изучались у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией (см. раздел «Особенности применения» до начала терапии).

Если при применении препарата наблюдается значительное уменьшение количества клеток крови, следует рассмотреть возможность лечения гематопоэтическими факторами роста и/или прерывания лечения ганцикловиром (см. Особенности применения и Побочные реакции).

Пациенты пожилого возраста.

Эффективность и безопасность ганцикловира у пожилых людей не изучалась. Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек нередко снижена, препарат необходимо применять с учетом функции почек (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Существует ограниченный опыт лечения детей младше 12 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Сообщенные побочные реакции были подобны тем, что наблюдались у взрослых. Однако применение ганцикловира детям требует чрезвычайной осторожности в результате возможного длительного канцерогенного действия и репродуктивной токсичности. Преимущество от лечения должно превалировать риски. Препарат не показан для лечения врожденной и неонатальной ЦМВ-инфекции.

Способ применения и дозы

Внимание!

Препарат следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 1 ч в концентрации, не превышающей 10 мг/мл. Нельзя вводить путем быстрой или болюсной внутривенной инъекции, поскольку токсичность ганцикловира может расти из-за его чрезмерного уровня в плазме крови.

Препарат нельзя вводить путем внутримышечной или подкожной инъекции, поскольку это может привести к тяжелому раздражению тканей из-за высокого рН (~11) раствора ганцикловира (см. раздел «Побочные реакции»).

Нельзя превышать рекомендованные дозы препарата, частоту или скорость инфузии.

Препарат – это лиофилизат (порошок) для раствора для инфузий. После восстановления является бесцветным прозрачным раствором.

Инфузию следует проводить в вену с соответствующим током крови, желательно через пластиковую канюлю.

Приготовление концентрата следует производить в асептических условиях.

Приготовление восстановленного концентрата:

1. снять колпачок для того, чтобы иметь доступ к центральной части резиновой пробки;

2. набрать в шприц 10 мл воды для инъекций и медленно перенести во флакон через центр резиновой пробки; нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парабены (парагидроксибензоаты), поскольку они не совместимы с препаратом;

3. мягко стряхнуть флакон, чтобы обеспечить полное смачивание лиофилизата;

4. мягко вращать флакон круговыми движениями в течение нескольких минут, для того чтобы получить полностью восстановленный раствор;

5. тщательно осмотреть восстановленный раствор для обнаружения механических примесей перед разведением совместимым растворителем.

Восстановленный концентрат является бесцветным прозрачным раствором.

Приготовление конечного разбавленного раствора для инфузий.

Из флакона отобрать нужный объем, рассчитанный по массе тела больного, и затем развести в 100 мл соответствующего инфузионного растворителя.

Не рекомендуется использовать инфузионные растворы с концентрацией выше 10 мг/мл.

С препаратом совместимы следующие инфузионные растворы: 0,9% раствор хлорида натрия; 5% раствор декстрозы; раствор Рингера и раствор Рингера-лактата.

Не следует смешивать препарат с другими средствами для в/в применения.

Разбавленный раствор не следует вводить внутривенно дольше 1 ч, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Раствор, восстановленный водой для инъекций, продемонстрировал химическую и физическую стабильность в течение 12 часов при хранении при температуре 25 ºC. Восстановленный раствор не следует хранить в холодильнике или замораживать.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно. Иначе срок и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя.

Разбавленный раствор для инфузий демонстрировал химическую и физическую стабильность в течение 24 ч при температуре 2–8 °C. Готовый раствор для инфузий не следует замораживать. С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий препарата следует использовать немедленно. Иначе срок и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя. При этом срок годности не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если восстановление и разведение происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Любые неиспользованные препараты или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Дети

Существует ограниченный опыт лечения детей до 12 лет (см. разделы «Фармакологические свойства», «Показания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Способ применения и дозы», «Передозировка», "Побочные реакции").

Передозировка

Симптомы.

О случаях передозировки ганцикловиром, некоторые со смертельным исходом, сообщалось во время проведения клинических исследований и послерегистрационного применения препарата. Большинство сообщений не были связаны с возникновением каких-либо побочных реакций или включали одну или более побочных реакций из перечисленного ниже:

– гематологическая токсичность: миелосупрессия, в частности панцитопения, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, аплазия костного мозга;

– гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;

– почечная токсичность: усиление гематурии у больных с имеющимися до этого нарушениями функции почек, ОПН, повышение уровня креатинина;

– желудочно-кишечная токсичность: абдоминальная боль, диарея, рвота;

– нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Лечение.

Ганцикловир выводится во время гемодиализа; таким образом, для снижения его уровня в плазме крови пациентов, которым введено избыточное количество препарата, можно применять гемодиализ (см. раздел Фармакокинетика).

Дополнительная информация об особых группах пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Ожидается, что передозировка ганцикловиром может привести к повышению почечной токсичности у пациентов с почечной недостаточностью (см. «Особенности применения»).

Дети.

Конкретная информация отсутствует.

Побочные реакции

Общий профиль сохранности.

Примечание: валганцикловир является неактивной формой (пролекарства) ганцикловира, и побочные реакции, связанные с применением валганцикловира, можно ожидать при применении ганцикловира. Ганцикловир для перорального применения больше не производится, но побочные реакции, о которых сообщали во время его применения, можно ожидать у пациентов, получающих ганцикловир внутривенно. Поэтому перечень включает побочные реакции, которые наблюдались при внутривенном или пероральном применении ганцикловира или валганцикловира.

У пациентов с ганцикловиром/валганцикловиром наиболее серьезными и частыми побочными реакциями были нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Другие побочные реакции приведены ниже.

Частота побочных реакций, приведенная ниже, получена из объединенных данных группы ВИЧ-инфицированных пациентов (n=1704), получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром. Исключение составляет агранулоцитоз, гранулоцитопения и анафилактическая реакция; данные об их частоте, полученные во время постмаркетингового периода. Побочные реакции приведены в соответствии с классами систем органов MedDRA, их частота определена по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов, перенесших трансплантацию органов, за исключением того, что об отслоении сетчатки сообщалось только у ВИЧ-инфицированных пациентов с ЦМВ-ретинитом. Однако есть определенные отличия в частоте некоторых реакций. Внутривенное применение ганцикловира связано с меньшим риском возникновения диареи по сравнению с пероральным применением валганцикловира. О повышении температуры тела, кандидозных инфекциях, депрессии, тяжелой нейтропении (АКН

Инфекции и инвазии:

Очень часто – кандидозные инфекции, в частности кандидоз полости рта, инфекции верхних отделов респираторного тракта; часто – сепсис, грипп, воспаление подкожной клетчатки (целлюлит), инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия; часто – тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; нечасто – недостаточность костного мозга; редко – агранулоцитоз*, апластическая анемия, гранулоцитопения*.

Со стороны иммунной системы:

Часто – повышенная чувствительность; редко – анафилактические реакции*.

Со стороны обмена веществ, метаболизма :

Очень часто – снижение аппетита; часто – снижение массы тела.

Со стороны психики:

Часто – депрессия, спутанность сознания, тревога; нечасто – возбуждение, психотические расстройства, нарушение мышления, галлюцинации.

Со стороны нервной системы:

Очень часто – головная боль; часто – бессонница, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, судороги, головокружение; нечасто – тремор.

Со стороны органов зрения:

Часто – отек роговицы, отслойка сетчатки, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазах, нарушение зрения, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

Часто – боль в ушах; нечасто – глухота.

Со стороны сердца:

Нечасто – аритмия.

Со стороны сосудов :

Часто – гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения :

Очень часто – одышка, кашель.

Со стороны пищеварительного тракта :

Очень часто – диарея, тошнота, рвота, абдоминальная боль; часто – абдоминальная боль в верхней части живота, запор, метеоризм, дисфагия, диспепсия, ощущение растяжения живота, язвы в полости рта, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Часто повышение уровня щелочной фосфатазы и АСТ плазмы крови, нарушение функции печени, повышение уровня АЛТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

Очень часто – дерматит; часто – ночное потение, зуд, сыпь, алопеция; нечасто – сухость кожи, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани :

Часто – боли в мышцах, боли в суставах, боли в спине, судороги в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы : часто снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина плазмы крови; нечасто – гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто – мужское бесплодие.

Общие расстройства и реакции в месте введения:

Очень часто – лихорадка, слабость; часто – боль, озноб, недомогание, астения, реакции в месте инъекции; нечасто – боль в грудной клетке.

* Информация о частоте побочных реакций получена во время постмаркетингового применения, все остальные категории по частоте основываются на данных, полученных во время клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций.

Нейтропения.

Риск возникновения нейтропении невозможно предположить на основе количества нейтрофилов перед лечением. Нейтропения обычно возникает в течение первой или второй недели индукционного лечения и после применения кумулятивной дозы ≤200 мг/кг. Количество клеток обычно нормализуется в течение 2–5 дней после прекращения применения ганцикловира или снижения его дозы (см. «Особенности применения»).

Тяжелая нейтропения.

О тяжелой нейтропении чаще сообщалось у ВИЧ-инфицированных пациентов (14%), получавших поддерживающую терапию валганцикловиром, ганцикловиром перорально или внутривенно (n = 1704), чем у пациентов после трансплантации органов, получавших валганцикловир или ганцикловир. У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир для перорального применения до 100 дней после трансплантации, частота тяжелой нейтропении составляла 5% и 3% соответственно, тогда как у пациентов, получавших валганцикловир до 200 дней после трансплантации, частота тяжелой нейтропении 1

Тромбоцитопения.

Пациенты с низким исходным количеством тромбоцитов (

Судороги.

У пациентов, одновременно принимавших имипенем-циластатин и ганцикловир, наблюдались судороги (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отслойка сетчатки .

Об этой побочной реакции сообщалось только во время исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ганцикловир для лечения ЦМВ-ретинита.

Реакции в месте инъекции.

У пациентов, применяющих ганцикловир, часто возникают реакции в месте инъекции. Препарат следует применять в соответствии с рекомендациями, изложенными в разделе «Способ применения и дозы» с целью снижения риска местного раздражения тканей.

Дети.

Официальные исследования безопасности применения ганцикловира детям в возрасте ≤ 12 лет не проводились, однако на основе опыта применения валганцикловира, неактивной формы (пролекарства) ганцикловира, общий профиль безопасности активной формы у детей и взрослых пациентов сходен. Нейтропения возникает чаще у детей, но корреляции между нейтропенией и инфекциями у детей нет. Более высокий риск развития цитопений у новорожденных и младенцев требует тщательного контроля числа клеток крови в этих возрастных группах.

Существуют только ограниченные данные по применению валганцикловира или ганцикловира новорожденным или младенцам с ВИЧ/СПИДом или симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, однако профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности валганцикловира/ганцикловира.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за балансом польза/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Ганцикловир нельзя смешивать с другими вводимыми внутривенно препаратами. Ганцикловир выпадает в осадок в растворах, содержащих парабен.

Упаковка

По 500 мг во флаконе; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Мефар Илочь Сан. А. Ш., Турция/

Mefar Ilac San. AS, Turkey.

Адрес

Рамозаноглу Мах. Энсар Джадд. № 20, 34906 Курткой – Пендик/Стамбул, Турция/

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Курткой – Пендик/Иstanbul, Турция.

Заявитель

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/

WORLD MEDICINE, LLC, Украина.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины