ГИОТРИФ®

Состав

Действующее вещество: афатиниб;

1 таблетка содержит 20 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг афатиниба (в виде дималеата);

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; кросповидон; магния стеарат;

Состав пленочной оболочки таблеток по 20 мг: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), тальк, полисорбат 80;

Состав пленочной оболочки таблеток по 30 мг, 40 мг и 50 мг: гипромелоза 2910, макрогол 400, диоксид титана (Е 171), тальк, полисорбат 80, индигокармин алюминиевый лак 11–14 % (Е 132).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 20 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до слегка желтоватого цвета, с гравировкой символа компании Boehringer Ingelheim на одной стороне и T20 на другой стороне.

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 30 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировкой символа компании Boehringer Ingelheim на одной стороне и T30 на другой стороне.

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 40 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой символа компании Boehringer Ingelheim на одной стороне и T40 на другой стороне.

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 50 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировкой символа компании Boehringer Ingelheim на одной стороне и T50 на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATХ L01Е B03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Афатиниб является мощным, селективным, необратимым блокатором протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов всех гомо- и гетеродимеров, образованных членами семейства ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbВ3 и ErbВ4).

Фармакодинамические эффекты

Аберантная передача сигналов ErbB, которая активируется мутацией рецептора и/или амплификацией и/или чрезмерной экспрессией лиганда рецептора, способствует развитию злокачественного фенотипа. Мутация EGFR определяет тот или иной молекулярный подтип рака легких.

На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяемый в качестве монопрепарата, эффективно блокирует передачу сигнала рецепторам ErbB и приводит к ингибированию роста опухоли или регрессу опухоли. В доклинических и клинических исследованиях особую чувствительность к лечению афатинибом обнаружили опухоли немелкоклеточного рака легкого (НИРЛ) с частыми активирующими мутациями EGFR (Del 19, L858R) и несколькими менее распространенными мутациями EGFR в экзонах 18 (18) (18). Ограниченная доклиническая и/или клиническая активность наблюдалась в отношении опухолей НДРЛ с инсерционными мутациями в экзоне 20.

Появление вторичной мутации T790M является основным механизмом приобретенной резистентности к афатинибу, а дозировка аллеля, содержащая T790M, коррелирует со степенью резистентности in vitro . Мутации Т790М выявляют приблизительно у 50% опухолей пациентов после прогрессирования заболевания при лечении афатинибом. В этих случаях EGFR-ингибиторы тирозинкиназы, ориентированные на Т790М, можно рассматривать как следующую линию лечения. В ходе доклинических исследований также предполагали другие потенциальные механизмы резистентности к афатинибу, амплификацию гена МЭТ наблюдали клинически.

Клиническая эффективность и безопасность

Анализ эффективности применения лекарственного средства ГИОТРИФ пациентам, не получавшим EGFR-ингибиторы тирозинкиназы и у которых диагностированы опухоли с менее распространенными мутациями EGFR (LUX-Lung 2, 3 и 6)

В трех клинических исследованиях ГИОТРИФа с участием пациентов с проспективным генотипом опухоли (фаза 3 исследования LUX-Lung 3 и 6, а также фаза 2 исследования LUX-Lung 2 с одной группой) были проанализированы данные 75 пациентов, которые не получали ингибиторы тирозинкина. у которых диагностированы аденокарциномы легких (стадия IIIb–IV) с менее распространенными мутациями EGFR, которые были определены как все мутации, отличные от мутаций Del 19 и L858R. Пациентам назначали ГИОТРИФ 40 мг (все три испытания) или 50 мг (LUX-Lung 2) перорально один раз в сутки.

У пациентов с опухолями, содержащими мутации G719X (N = 18), L861Q (N = 16) или замену мутации S768I (N = 8), подтвержденный ответ опухоли на лечение составил 72,2%, 56,3%, 75,0 % соответственно, а медиана продолжительности ответа – 13,2 месяца, 12,9 месяца и 26,3 месяца соответственно.

У больных с опухолями, содержащими вставки 20 экзона (N = 23), подтвержденный ответ опухоли на лечение составил 8,7%, а средняя продолжительность ответа – 7,1 месяца. У пациентов с опухолями, имеющими первичную T790M мутацию (N = 14), подтвержденный ответ опухоли на лечение составил 14,3%, а медиана продолжительности ответа – 8,3 месяца.

Эффективность лекарственного средства по отношению к опухолям с отрицательным результатом теста на мутации EGFR не устанавливалась.

Дети.

ГИОТРИФ не исследовали в педиатрической практике по показанию ГДРЛ.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального применения препарата ГИОТРИФ Cmax афатиниба достигалась примерно через 2–5 часов. Значения Cmax и AUC0-∞ увеличивались несколько больше, чем пропорционально дозе в диапазоне от 20 мг до 50 мг препарата ГИОТРИФ. Системная концентрация афатиниба снижалась на 50% (Cmax) и 39% (AUC0-∞) при одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с такими показателями при приеме натощак. На основе данных популяционной фармакокинетики, полученных в ходе клинических испытаний с различными типами опухолей, наблюдалось среднее снижение на 26% значений AUC0-∞ при приеме пищи в течение 3 ч до или 1 ч после применения ГИОТРИФа. Следовательно, пищу не следует употреблять в течение не менее 3 часов до и, по крайней мере, 1 часа после приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Распределение

В опытах in vitro связывание афатиниба с белками плазмы составляет около 95%. Афатиниб связывается с белками как нековалентно (традиционное связывание белков), так и ковалентно.

Биотрансформация

Метаболические реакции, катализируемые ферментами, оказывают незначительное влияние на афатиниб в опытах in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатинина являются продукты ковалентной связи с белками.

Вывод

У человека афатиниб выводится в первую очередь с фекалиями. После приема раствора для перорального применения, содержащего 15 мг афатиниба, 85,4% этой дозы было обнаружено в кале и 4,3% в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% выводимой дозы. Конечный период полувыведения афатиниба составлял примерно 37 часов. Таким образом, равновесная концентрация афатиниба в плазме крови достигается в течение 8 дней после его многократного применения, что приводит к 2,77-кратному (AUC0-∞) и 2,11-кратному (Cmax) накоплению вещества. У пациентов с афатинибом более 6 месяцев конечный период полувыведения составлял 344 часа.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Менее 5% однократной дозы афатиниба выводится почками. Выведение афатиниба было сравнимо у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев, применявших 40 мг препарата ГИОТРИФ однократно. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (n = 8; eGFR 30-59 мл/мин/1,73 м², согласно формуле модификации диеты при заболеваниях почек (МДЗН)) выведение составляло 101% (Cmax) и 122% (AUC0-tz ) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; eGFR 15–29 мл/мин/1,73 м², согласно формуле МДЗН), выведение составляло 122% (Cmax) и 150% (AUC0-tz) по сравнению со здоровыми добровольцами. На основе данных исследования и популяционной фармакокинетики данных, полученных в исследованиях с различными типами опухолей, было сделано заключение, что подбор начальной дозы для пациентов с легкой (eGFR 60–89 мл/мин/1,73 м²), умеренной (eGFR 30–59 мл/мин/1,73м²) или тяжелой (eGFR 15–29 мл/мин/1,73м²) не требуется почечной недостаточностью, но следует контролировать состояние пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Анализ популяционной фармакокинетики в особых группах пациентов» ниже) и раздел "Способ применения и дозы"). Не исследовали применение ГИОТРИФа пациентам с eGFR

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой (класс А по Чайлду – Пью) или умеренной (класс B по Чайлду – Пью) печеночной недостаточностью концентрация препарата была подобна таковой у здоровых добровольцев после приема 50 мг препарата ГИОТРИФ. Это согласуется с данными популяционной фармакокинетики, полученными в ходе клинических испытаний с разными типами опухолей (см. Анализ популяционной фармакокинетики в особых группах пациентов). Нет необходимости в коррекции начальной дозы для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика афатиниба не изучалась у пациентов с тяжелой (класс C по Чайлду – Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Анализ популяционной фармакокинетики у особых групп пациентов

Анализ популяционной фармакокинетики проводился с участием 927 пациентов, больных раком (764 с НДРЛ), получавших монотерапию препаратом ГИОТРИФ. Корректировка начальной дозы не считалась необходимой для любой из указанных ниже групп.

Возраст

Значительного влияния возраста пациента на фармакокинетику афатиниба не наблюдалось (диапазон: 28–87 лет).

Масса тела

Концентрация препарата в плазме крови (AUCτ,ss) была больше на 26% у пациента с массой тела 42 кг и меньше на 22% у пациента, масса тела которого 95 кг, по сравнению с соответствующим показателем у пациента с массой тела 62 кг (медиа масса тела пациентов в общей популяции).

Пол

У пациентов женского пола концентрация препарата в плазме крови была на 15% выше (AUCτ,ss, с поправкой на массу тела), чем у пациентов мужского пола.

Роса

Расовая принадлежность не влияла на фармакокинетику афатиниба, учитывая данные анализа популяционной фармакокинетики у пациентов монголоидной, европеоидной и негроидной рас. Данные по отношению к пациентам негроидной расы ограничены.

Почечная недостаточность

Концентрация афатиниба умеренно возрастала со снижением клиренса креатинина (CrCL, вычислено по формуле Кокрофта – Голта), т. е. на 6% и 20% для пациентов с CrCL 90 мл/мин и 120 мл/мин соответственно по сравнению с таким показателем у пациента с CrCL 79 мл/мин (медиана CrCL пациентов в исследуемой группе).

Печеночная недостаточность

Пациенты с легкой и умеренной недостаточностью печени, установленной по результатам печеночных проб, не показали никаких значительных изменений в концентрации афатиниба. Данные о пациентах с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью ограничены.

Другие характеристики/особенности пациента

Другими выявленными характеристиками/особенностями, влияющими на концентрацию афатиниба, были: показатель общего состояния пациента по шкале ECOG, уровни лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и общий белок. Отдельные размеры воздействия этих ковариант были признаны не имеющими клинического значения. Курение и употребление алкоголя (ограниченные данные) в анамнезе или наличие метастазов в печени не оказывали существенного влияния на фармакокинетику афатиниба.

Другие сведения о лекарственных взаимодействиях

Взаимодействия с системами транспорта лекарственных средств

Данные исследований in vitro показали, что лекарственные взаимодействия афатиниба из-за ингибирования транспортеров OATР1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и OCT3 считаются маловероятными.

Взаимодействие с ферментами системы цитохрома P450 (CYP)

Было обнаружено, что в организме человека катаболируемые ферментами метаболические реакции играют незначительную роль в метаболизме афатиниба. Приблизительно 2% дозы афатиниба были метаболизированы с помощью FMO3, а CYP3A4-зависимое N-деметилирование было слишком низким, чтобы его можно было определить количественно. Афатиниб не является ингибитором или индуктором CYP-ферментов. Таким образом, это лекарственное средство вряд ли будет взаимодействовать с другими лекарственными средствами, снижающими активность или метаболизируемыми CYP-ферментами.

Влияние ингибирования УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1) на афатиниб

Данные исследований in vitro показали, что лекарственные взаимодействия афатиниба в результате ингибирования UGT1A1 считаются маловероятными.

Показания

Как монотерапия для лечения:

· местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких (НИРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у больных, ранее не получавших ингибиторы тирозинкиназы EGFR;

· местнораспространенного или метастатического плоскоклеточного НДРЛ у больных с прогрессированием заболевания на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к афатинибу или любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Взаимодействие с лекарственными транспортными системами

Воздействие ингибиторов P-gp и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ) на афатиниб.

Исследования in vitro показали, что афатинин является субстратом P-gp и БРРМЗ. При применении ритонавира – мощного ингибитора P-gp и БРРМЗ – по 200 мг дважды в сутки в течение 3 дней за 1 час до разовой дозы 20 мг препарата ГИОТРИФ экспозиция афатиниба повысилась на 48% (площадь под кривой (AUC0-∞)) и 39% (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax)). Вместе с тем при применении ритонавира одновременно или через 6 ч после приема 40 мг препарата ГИОТРИФ относительная биодоступность афатиниба составляла соответственно 119% (AUC0-∞) и 104% (Cmax) и 111% (AUC0-∞) и 105% (Cmax). Таким образом, рекомендуется применять мощные ингибиторы P-gp (включая ритонавир, циклоспорин А, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) с максимальным интервалом между дозами или после 2 − приема препарата ГИОТРИФ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Воздействие индукторов P-gp на афатиниб

Предварительный прием рифампицина – мощного индуктора P-gp – по 600 мг один раз в сутки в течение 7 дней после применения разовой дозы 40 мг препарата ГИОТРИФ уменьшал содержание вещества в плазме крови на 34% (AUC0-∞) и 22% (Cmax). Мощные индукторы P-gp (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum )) могут уменьшать концентрацию афатиниба (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие афатининиба на субстраты P-gp

Данные исследований in vitro указывают на то, что афатинин является умеренным ингибитором P-gp. Однако, учитывая клинические данные, считается маловероятным, что лечение ГИОТРИФом приводит к изменениям концентраций других субстратов P-gp в плазме крови.

Взаимодействие с БРРМЗ

Данные исследований in vitro указывают на то, что афатинин является субстратом и ингибитором транспортного БРРМЗ. Афатиниб может повышать биодоступность принимаемых внутрь субстратов БРРМЗ (включая розувастатин и сульфасалацин).

Воздействие пищи на афатиниб

Одновременный прием продуктов питания с высоким содержанием жиров и препарата ГИОТРИФ приводил к существенному снижению экспозиции афатиниба: примерно на 50% относительно Cmax и на 39% относительно AUC0-∞. Это лекарственное средство не рекомендуется принимать вместе с пищей (см. «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Особенности применения

Оценка статуса мутации EGFR

При оценке статуса мутации EGFR пациента важно выбрать хорошо проверенную и надежную методику, чтобы избежать ложных отрицательных или ложных положительных определений.

Диарея

Сообщалось о случаях диареи, включая тяжелую диарею, при лечении ГИОТРИФом (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея может приводить к дегидратации с нарушением функции почек или без него; в редких случаях это приводило к смерти. Диарея 3-й степени тяжести чаще всего возникала в течение первых 6 недель лечения.

Профилактическое лечение диареи, включая должное восстановление потери воды организмом и одновременное применение противодиарейных средств, имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии, и должно начинаться при появлении первых признаков диареи. Лечение заключается в применении противодиарейных лекарственных средств (например, лоперамида), дозу которых при необходимости следует повышать до максимальной рекомендуемой. Противодиарейные лекарственные средства должны быть легкодоступны для пациентов, лечение может быть начато при первых признаках диареи и продолжаться до отсутствия признаков диареи в течение 12 часов. Пациентам с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом ГИОТРИФ (см. Способ применения и дозы). При развитии обезвоживания организма может возникнуть потребность во введении электролитов и жидкости.

Кожные реакции

У пациентов, проходивших лечение этим лекарственным средством, фиксировались случаи сыпи/акне (см. раздел «Побочные реакции»). Обычно сыпь проявляется как легкая или умеренная, эритематозная и угревая и может возникать или ухудшаться под действием солнечных лучей. Пациентам, вынужденным находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и использовать солнцезащитный крем. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может продолжить лечение ГИОТРИФом. Пациентам с выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы (см. Способ применения и дозы), дополнительные терапевтические мероприятия и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций.

Также сообщалось о буллезной сыпи, волдырях и эксфолиативных изменениях, включая единичные случаи, указывающие на синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, пузырей или эксфолиативных изменений лечение этим лекарственным средством следует прервать или прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек

У женщин, пациентов с более низкой массой тела и пациентов с сопутствующими нарушениями функции почек наблюдалась повышенная экспозиция афатиниба (см. раздел «Фармакологические свойства»). Это могло привести к более высокому риску развития побочных реакций, в частности диареи, сыпи/угревой сыпи и стоматита. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) .

Сообщалось о развитии ИЗЛ или ИЗЛ-подобных состояний (таких как легочная инфильтрация, пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), в т. ч. с летальным исходом, у пациентов, принимавших ГИОТРИФ для лечения НИРЛ. Ассоциированные с препаратом ИЗЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0,7% пациентов, принимавших ГИОТРИФ, во время всех клинических исследований (включая 0,5% пациентов с ИЗЛ-подобным нежелательным явлением ≥ 3 степени тяжести по CTCAE). Популяция пациентов с ИЗЛ в анамнезе не изучалась.

Всем пациентам с острым началом и/или с невыясненным усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) следует проводить тщательное обследование для исключения ИЗЛ. До завершения этого обследования прием препарата следует прервать. Если диагноз ИЗЛ подтверждается, ГИОТРИФ следует отменить. При необходимости следует назначать соответствующее лечение (см. «Способ применения и дозы»).

Тяжелые нарушения функции печени

Во время лечения этим лекарственным средством фиксировались случаи печеночной недостаточности, в т. ч. летальные, у менее 1% пациентов. У таких пациентов сопутствующие факторы риска включали заболевания печени в анамнезе и/или сопутствующие патологии, связанные с прогрессированием основного злокачественного процесса. Пациентам с заболеваниями печени в анамнезе рекомендуется периодическая проверка функции печени. В опорных исследованиях повышение показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), характерные для нарушения функции печени 3-й степени тяжести, наблюдались у 2,4% (LUX-Lung-3) и 1,6% (LUX-Lung 8) пациентов с нормальными исходными функциональными пробами печени, получавших лекарственное средство в дозе 40 мг/сут. В исследовании LUX-Lung-3 повышение уровней АЛТ/АСТ, характерное для нарушения функции печени 3-й степени тяжести, наблюдалось в 3,5 раза чаще у пациентов с исходными функциональными пробами печени, выходящими за пределы нормы. В исследовании LUX-Lung 8 повышение уровней АЛТ/АСТ, характерное для нарушения функции печени 3-й степени тяжести, у пациентов с исходными функциональными пробами печени, выходивших за пределы нормы, не наблюдалось (см. раздел «Побочные реакции»). В случае ухудшения функции печени (см. «Способ применения и дозы») может потребоваться прерывание лечения препаратом. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом ГИОТРИФ следует прекратить.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Во время лечения ГИОТРИФом у 0,2% пациентов во время проведения всех рандомизированных контролируемых клинических исследований сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта, в т. ч. летальной. В большинстве случаев перфорация желудочно-кишечного тракта была связана с другими известными факторами риска, в частности с использованием сопутствующих препаратов, таких как кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) или антиангиогенные средства, сопутствующая язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в анамнезе. дивертикулярная болезнь в анамнезе, возраст пациента или метастазы в кишечнике на участках перфорации. Пациентам, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта во время приема лекарственного средства ГИОТРИФ, применение этого препарата следует навсегда прекратить.

Кератит

В случае возникновения или усугубления симптомов, таких как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен немедленно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом следует прервать или прекратить. При диагностировании кератита необходимо тщательно взвесить пользу и риски продолжения лечения. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе это лекарственное средство следует применять с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также использование контактных линз (см. раздел «Побочные реакции»).

Функция левого желудочка сердца

Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. На основе данных клинических испытаний не было обнаружено доказательств того, что это лекарственное средство оказывает нежелательное действие на сердечные сокращения. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца это лекарственное средство не изучалось. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать ФВЛЖ, перед назначением препарата и во время лечения рекомендуется оценивать ФВЛЖ. В случае развития при лечении симптомов поражения сердца следует проводить мониторинг состояния сердца, включая оценку ФВЛЖ.

Если значения фракции выброса левого желудочка опускаются ниже нижней границы нормы, установленной в этом медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.

Взаимодействие с P-гликопротеином (P-gp)

Одновременное лечение сильными индукторами P-gp может снизить концентрацию афатиниба (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, лактазной недостаточности или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом ГИОТРИФ следует принимать меры предосторожности во избежание беременности. Во время терапии и в течение минимум 1 месяца после приема последней дозы следует использовать адекватные средства контрацепции.

Беременность

Учитывая механизм действия, все лекарственные средства, влияющие на EGFR, потенциально могут приводить к порокам развития плода.

Время, необходимое для полного выведения афатиниба, неизвестно. Существует ограниченное количество данных по применению этого лекарственного средства беременным женщинам. Таким образом, риск для человека неизвестен. Если препарат применяется во время беременности или если пациентка беременеет во время или после лечения ГИОТРИФом, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью

Имеющиеся данные о фармакокинетике у животных показали экскрецию афатиниба в грудное молоко (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая это, вполне вероятно, что афатиниб экскретируется в грудное молоко человека. Риск для кормящего грудью ребенка не может быть исключен. Женщинам следует рекомендовать не кормить грудью при приеме этого лекарственного средства.

Фертильность

Исследования фертильности при участии человека при применении афатиниба не проводились. Имеющиеся данные доклинической токсикологии показали влияние на репродуктивные органы при более высоких дозах. Поэтому нежелательное влияние этого лекарственного средства на фертильность человека не может быть исключено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

ГИОТРИФ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или другими механизмами. Во время лечения некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях со стороны органов зрения, таких как конъюнктивит, сухость глаз, кератит (см. «Побочные реакции»), которые могут негативно влиять на способность пациента управлять транспортным средством или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом ГИОТРИФ следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Перед началом лечения ГИОТРИФ необходимо установить статус мутации EGFR (см. раздел «Особенности применения»).

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз в сутки.

Это лекарственное средство не принимают во время еды. Еду не следует употреблять за 3 ч до и по крайней мере в течение 1 ч после приема этого лекарственного средства (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Лечение ГИОТРИФом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимости препарата пациентом (см. табл. 1).

Повышение дозы

В случае переносимости препарата ГИОТРИФ в начальной дозе 40 мг/сут в течение первого цикла лечения (21 день при НДРЛ с положительным результатом теста на мутации EGFR и 28 дней при плоскоклеточном НДРЛ), то есть в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других побочных (степень тяжести >1 по классификации CTCAE (Единые терминологические критерии побочных реакций)), вызванных препаратом, дозу можно увеличить до 50 мг/сут. Дозу не следует увеличивать тем пациентам, которым раньше дозу уменьшали. Максимальная доза составляет 50 мг в сутки.

Коррекция дозы при побочных реакциях

Симптоматические побочные реакции (например тяжелая/непрерывная диарея или побочные реакции со стороны кожи) можно успешно сдерживать путем перерыва в лечении и уменьшении дозы препарата или прекращения лечения ГИОТРИФом, как указано в таблице 1 (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции »).

Таблица 1. Коррекция дозы при побочных реакциях

Побочная реакция в соответствии с классификацией CTCAE	Рекомендации по дозировке
1 или 2 степень тяжести	Перерыв не требуется b	Дозировка не меняется
2 степень тяжести (длительные с или непереносимые реакции) или > 3 степень тяжести	Перерыв к снижение степени тяжести до 0/1 b	Восстановление со снижением дозы на 10 мг d

^a Критерии оценки степени тяжести наиболее частых побочных явлений Национального института исследования рака.

^b В случае диареи следует немедленно применять противодиарейные лекарственные средства (например, лоперамид) и продолжать до прекращения диареи.

^c > 48 часов диареи и/или > 7 дней высыпания.

^d Если пациент не переносит дозу 20 мг/сут, следует рассмотреть вопрос о полном прекращении лечения ГИОТРИФом.

Если у пациента развиваются острые или усиливающиеся хронические респираторные симптомы, следует учесть возможность развития интерстициального заболевания легких (ИЗЛ). Если наличие ИЗЛ подтверждается, лечение ГИОТРИФом следует отменить и при необходимости начать соответствующее лечение (см. раздел «Особенности применения»).

Пропущенная доза

Пропущенную дозу следует принять в тот же день, как только пациент упомянет об этом. Однако, если следующую дозу необходимо принять в следующие 8 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Прием ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp)

Если пациенту необходимо применять ингибиторы P-gp, препараты следует принимать в установленной очередности, то есть дозу ингибитора Р-gp следует принимать через наибольший возможный интервал после приема препарата ГИОТРИФ, т. е. 12 ч (при дозе P-gp 1 раз в сутки) после приема препарата ГИОТРИФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Было выявлено увеличение выведения афатиниба у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел Фармакокинетика). Коррекция начальной дозы не требуется для пациентов с легкой (eGFR 60–89 мл/мин/1,73 м²), умеренной (eGFR 30–59 мл/мин/1,73 м²) или тяжелой (eGFR 15–29 мл/мин/ 1,73 м2) почечной недостаточностью. В случае непереносимости необходим мониторинг пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR 15–29 мл/мин/1,73 м²) и коррекция дозы ГИОТРИФа.

ГИОТРИФ не рекомендован пациентам с eGFR

Пациенты с печеночной недостаточностью

Концентрация афатиниба существенно не отличалась у пациентов с легкой (класс А по Чайлду – Пью) или умеренной (класс B по Чайлду – Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакологические свойства»). Коррекция начальной дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Это лекарственное средство не изучалось у пациентов с тяжелой (класс C по Чайлду – Пью) печеночной недостаточностью, поэтому таким пациентам применение ГИОТРИФа не рекомендовано (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Это лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Если прием целых таблеток невозможен, их можно диспергировать примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Остальные жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать суспензию в течение 15 минут, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Получившуюся суспензию нужно выпить немедленно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсию можно также ввести через желудочный зонд.

Дети.

ГИОТРИФ не применяют в педиатрической практике по показанию ГДРЛ. Учитывая это, лечение детей этим лекарственным средством не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы

Высокие дозы афатиниба, применявшие ограниченное количество пациентов во время клинических исследований фазы I, составляли 160 мг один раз в сутки в течение 3 дней и 100 мг один раз в сутки в течение 2 нед. Побочными реакциями, которые наблюдались при таких дозах, были дерматологические (сыпь/угревая сыпь) и желудочно-кишечные (в основном диарея). Передозировка у 2 здоровых подростков вследствие проглатывания по 360 мг афатиниба (вместе с другими лекарственными средствами) привела к различным побочным реакциям, таким как тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (у

Лечение

Специфического антидота при передозировке этого лекарственного средства не существует. При подозрении на передозировку следует прекратить прием препарата ГИОТРИФ и начать поддерживающую терапию.

Если показано, выведение неабсорбированного афатиниба возможно путем вызывания рвоты или промывания желудка.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Побочные реакции на лекарственное средство, как правило, связаны с ингибирующим действием афатининиба на EGFR. В таблице 2 приведены обобщенные данные обо всех побочных реакциях. Наиболее частыми побочными реакциями были диарея и побочные реакции со стороны кожи (см. раздел «Особенности применения»), а также стоматит и паронихия (см. также таблицы 3 и 4). В целом снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы») приводило к сокращению частоты общих побочных явлений.

В случае применения препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг в связи с побочной реакцией дозу снижали 57% пациентов в рамках исследования LUX-Lung 3 и 25% пациентов в рамках исследования LUX-Lung 8. Процент пациентов, прекративших прием лекарственного средства связи с такими побочными реакциями, как диарея и сыпь/акне, составил 1,3% и 0% в рамках исследования LUX-Lung 3 и 3,8% и 2,0% в рамках исследования LUX-Lung 8 соответственно.

ИЗЛ-подобные побочные реакции наблюдались у 0,7% пациентов, принимавших афатиниб. Поступали сообщения о буллезных сыпях, волдырях и эксфолиативных изменениях кожи, включая единичные случаи, указывающие на синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, хотя эти побочные реакции могли иметь другую этиологию (см. раздел «Особенности применения»).

Список побочных реакций

В таблице 2 даны побочные реакции по частоте возникновения в соответствии с результатами всех исследований НИРЛ и постмаркетингового опыта применения ГИОТРИФа в суточных дозах 40 мг или 50 мг в качестве монотерапии.

Классификация частоты побочных реакций: очень частые (> 1/10); частые ( > 1/100 к > 1/1 000 к > 1/10 000 к

Таблица 2. Сводные данные по побочным реакциям и их частоте

Класс систем органов	Очень часто (≥ 1/10)	Части (≥ 1/100 –	Нечастые (≥ 1/1000 –	Единичные (> 1/10 000 к
Инфекции и инвазии	Паронихия 1	Цистит
Метаболические нарушения и нарушения питания	Снижение аппетита	Обезвоживание Гипокалиемия
Со стороны нервной системы	Нарушение вкусовой чувствительности
Со стороны органов зрения	Конъюнктивит Сухость глаз	Кератит
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Кровотечение из носа	Ринорея	Интерстициальное заболевание легких
Со стороны пищеварительной системы	Диарея Стоматит 2 Тошнота Рвота	Диспепсия Хейлит	Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта
Со стороны гепатобилиарной системы	Повышение уровня аланинаминотрансферазы Повышение уровня аспартатаминотрансфе-разы
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпи 3 Акнеформный дерматит 4 Прурит 5 Сухость кожи 6	Ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), поражение ногтей 8	Синдром Стивенса – Джонсона 7 Токсичный эпидермальный некролиз 7
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Спазмы мышц
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нарушение функции почек/ почечная недостаточность
Общие расстройства	Пирексия
Нарушения, обнаруженные при исследованиях	Снижение массы тела

¹ Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложа.

² Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых, образование язв в полости рта, эрозию слизистых ротовой полости, эрозию слизистых, язву слизистых.

³ Включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются сыпи.

⁴ Включает акне, пустулезные угри, акнеформный дерматит.

⁵ Включает прурит, генерализованный прурит.

⁶ Включает в себя сухость кожи, образование трещин на коже.

⁷ Основываясь на постмаркетинговом опыте.

⁸ Включает поражение ногтей, онихолиз, токсичность ногтей, онихоклазию, врастание ногтей, синдром наперстка, онихомадез, изменение окраски ногтей, дистрофию ногтей, бугристость и онихогрифоз.

Описание отдельных побочных реакций

Очень частые побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании LUX-Lung 3 и LUX-Lung 7 у по меньшей мере 10% пациентов, лечившихся препаратом ГИОТРИФ, обобщены в таблицах 3 и 4 по степени тяжести в соответствии с Едиными терминологическими критериями побочных реакций Национального института Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

Таблица 3. Очень частые побочные реакции в исследовании LUX-Lung 3

Побочные реакции по классам систем органов	ГИОТРИФ (40 мг/сут) N=229			Пеметрексед/ Цисплатин N=111
Степень по NCI-CTC	Все ступени, %	3,%	4,%	Все ступени, %	3,%	4,%
Инфекции и инвазии
Паронихия 1	57,6	11,4
Метаболические нарушения и нарушения питания
Снижение аппетита	20,5	3,1	53,2	2,7
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Кровотечение из носа	13,1	0,9	0,9
Со стороны пищеварительной системы
Диарея	95,2	14,4	15,3
Стоматит 2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9
Хейлит	12,2	0,9
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Сыпи 3	70,3	14	6,3
Акнеформный дерматит 4	34,9	2,6
Сухость кожи 5	29,7	0,4	1,8
Прурит 6	19,2	0,4	0,9
Нарушения, обнаруженные при исследованиях
Снижение массы тела	10,5	9,0

¹ Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложа.

² Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых, образование язв в полости рта, эрозию слизистых ротовой полости, эрозию слизистых, язву слизистых.

³ Включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются сыпи.

⁴ Включает акне, пустулезные угри, акнеформный дерматит.

⁵ Включает в себя сухость кожи, образование трещин на коже.

⁶ Включает прурит, генерализованный прурит.

Таблица 4. Очень часто ПР в исследовании LUX-Lung 7

Побочные реакции по классам систем органов	ГИОТРИФ (40 мг/сут) N=160			Гефитиниб N=159
Степень по NCI-CTC	Все ступени, %	3,%	4,%	Все ступени, %	3,%	4,%
Инфекции и инвазии
Паронихия 1	57,5	1,9	17,0	0,6
Цистит 2	11,3	1,3	7,5	1,3	0,6
Метаболические нарушения и нарушения питания
Снижение аппетита	27,5	1,3	24,5	1,9
Гипокалиемия 3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Ринорея 4	19,4	7,5
Кровотечение из носа	18,1	8,8
Со стороны пищеварительной системы
Диарея	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1
Стоматит 5	64,4	4,4	27,0
Тошнота	25,6	1,3	27,7	1,3
Рвота	19,4	0,6	13,8	2,5
Диспепсия	10,0	8,2
Со стороны гепатобилиарной системы
Повышение уровня аланинаминотрансферазы	11,3	27,7	8,8	0,6
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Сыпи 6	80,0	7,5	67,9	3,1
Сухость кожи	32,5	39,6
Прурит 7	25,6	25,2
Акнеформный дерматит 8	23,8	1,9	32,1	0,6
Общие расстройства
Пирексия	13,8	6,3
Нарушения, обнаруженные при исследованиях
Снижение массы тела	10,0	0,6	5,7	0,6

¹ Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложа.

² Включает цистит, инфекции мочевыводящих путей.

³ Включает гипокалиемию, понижение уровня калия в крови.

⁴ Включает ринорею, воспаление слизистых носа.

⁵ Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых, язвенный стоматит, эрозию слизистых ротовой полости.

⁶ Включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются сыпи.

⁷ Включает прурит, генерализованный прурит.

⁸ Включает акнеформный дерматит, акне.

Отклонения в функциональных пробах печени

У пациентов, принимавших ГИОТРИФ в дозе 40 мг, наблюдались отклонения в функциональных пробах печени (в том числе повышение АЛТ и АСТ). Такие повышения в большинстве случаев были временными и не приводили к прекращению лечения. Повышение АЛТ до степени 2 (превышение верхнего предела нормы (ВМН) от 2,5 до 5,0 раза) наблюдалось в

Описание отдельных побочных реакций

Очень частые побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании LUX-Lung 8, по меньшей мере, у 10% пациентов, лечившихся препаратом ГИОТРИФ, обобщены в таблице 5 по степени тяжести в соответствии с Едиными терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute-Comte , NCI-CTC).

Таблица 5. Очень частые побочные реакции в исследовании LUX-Lung 8*

Побочные реакции по классам систем органов	ГИОТРИФ (40 мг/сут) N=392			Эрлотиниб N=395
Степень по NCI-CTC	Все ступени, %	3,%	4,%	Все ступени, %	3,%	4,%
Инфекции и инвазии
Паронихия 1	11,0	0,5	5,1	0,3
Метаболические нарушения и нарушения питания
Снижение аппетита	24,7	3,1	26,1	2,0
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Стоматит 2	30,1	4,1	10,6	0,5
Хейлит	20,7	1,5	16,2	1,0	0,3
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Сыпи 3	60,7	5,4	56,7	8,1
Акнеформный дерматит 4	14,0	1,3	18,0	2,5

^{* Указано относительное количество пациентов с побочными реакциями с любой причинно-следственной связью.}

¹ Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложа.

² Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых, образование язв в полости рта, эрозию слизистых ротовой полости, эрозию слизистых, язву слизистых.

³ Включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются сыпи.

⁴ Включает акне, пустулезные угри, акнеформный дерматит.

Отклонения в функциональных пробах печени

У пациентов, принимавших ГИОТРИФ в дозе 40 мг, наблюдались отклонения в функциональных пробах печени (в том числе повышение АЛТ и АСТ). Такие повышения в большинстве случаев были временными и не приводили к прекращению лечения. Повышение АЛТ до степени 2 наблюдалось у 1% пациентов, а повышение до степени 3 – у 0,8% пациентов, получавших ГИОТРИФ (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

По 7 таблеток в перфорированном блистере; каждый блистер в ламинированном алюминиевом саше с пакетом десиканта; по 4 алюминиевых саше в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG.

Адрес

Бингер Штрассе 173, 55216, Ингельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины